ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Прогностическое и дифференциально-диагностическое значение степени накопления фтордезоксиглюкозы (SUV) при лимфоме Ходжкина

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

А.А. Рукавицын, С.И. Курбанов, О.А. Рукавицын

ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» МО России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Анатолий Анатольевич Рукавицын, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229; тел.: +7(499)263-53-17; e-mail: rukavitsin46@gmail.com

Для цитирования: Рукавицын А.А., Курбанов С.И., Рукавицын О.А. Прогностическое и дифференциально-диагностическое значение степени накопления фтордезоксиглюкозы (SUV) при лимфоме Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):182–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-182-186

РЕФЕРАТ

Обоснование и цели. Лимфома Ходжкина (ЛХ) остается одним из наиболее курабельных онкогематологических заболеваний лимфоидной ткани. К точным и доступным методам визуализации лимфоидных неоплазий можно отнести позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой, меченной 18-фтором (18F-ФДГ), совмещенную с мультиспиральной компьютерной томографией (КТ). Цели — определить зависимость между степенью накопления 18F-ФДГ (SUV) и результатами противоопухолевого лечения первой линии у больных ЛХ; оценить возможность дифференциальной диагностики ЛХ и диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) по показателю SUV.

Материалы и методы. В исследование включено 76 больных (69 мужчин и 7 женщин) в возрасте 19–75 лет (средний возраст 36,7 года) с диагнозом ДВКЛ (n = 22) и ЛХ (n = 54). Диагноз установлен в период с 2011 по 2015 г. С целью стадирования заболевания перед индукционной химиотерапией выполнялась совмещенная ПЭТ-КТ.

Результаты. При сравнении средних значений SUV в группах больных ЛХ (n = 54) и ДВКЛ (n = 22) выяснилось, что различия имели высокий уровень значимости (p < 0,001). Пациенты с ЛХ имеют более низкое значение средней SUV, чем с ДВКЛ. Анализ результатов ПЭТ выявил корреляцию между вариантом лимфомы и уровнем SUV (p < 0,001). У больных ЛХ выявлена незначительная отрицательная корреляция между увеличением уровня SUV и результатами лечения (p = 0,2).

Заключение. Величина SUV не влияет на исход терапии больных ЛХ по протоколу ABVD, на скорость метаболического ответа и уменьшение опухолевой массы. Однако показатель SUV статистически значимо различается в группах больных ЛХ и ДВКЛ. Эти данные могут быть использованы в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев при разграничении ЛХ и ДВКЛ.

Ключевые слова: SUV, ПЭТ-КТ, лимфома Ходжкина, ДВКЛ.

Получено: 21 ноября 2016 г.

Принято в печать: 23 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 776 с.
    [Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. 776 p. (In Russ)]
  2. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011;117(19):5019–32. doi: 10.1182/blood-2011-01-293050.
  3. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–67. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.
  4. Naumann R, Beuthien-Baumann B, Reiss A, et al. Substantial impact of FDG PET imaging on the therapy decision in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. Br J Cancer. 2004;90(3):620–5. doi: 10.1038/sj.bjc.6601561.
  5. D’souza MM, Jaimini A, Bansal A, et al. FDG-PET/CT in lymphoma. Indian J Radiol Imaging. 2013;23(4):354–65. doi: 10.4103/0971-3026.125626.
  6. Ngeow JYY, Quek RHH, Ng DCE, et al. High SUV uptake on FDG-PET/CT predicts for an aggressive B-cell lymphoma in a prospective study of primary FDG-PET/CT staging in lymphoma. Ann Oncol. 2009;20(9):1543–7. doi: 10.1093/annonc/mdp030.
  7. Schoder H, Noy A, Gonen M, et al. Intensity of 18Fluorodeoxyglucose Uptake in Positron Emission Tomography Distinguishes Between Indolent and Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(21):4643–51. doi: 10.1200/jco.2005.12.072.

 

 

 

 

Утрата экспрессии CD20 при фолликулярной лимфоме после программной противоопухолевой терапии, включающей ритуксимаб: данные литературы и собственное наблюдение

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

О.М. Володина, Н.А. Купрышина, Н.А. Фалалеева, В.А. Доронин, А.В. Моженкова, М.А. Френкель, Е.Н. Сорокин, Н.В. Кокосадзе, Н.Н. Тупицын, Г.С. Тумян, Е.А. Османов

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Ольга Михайловна Володина, аспирант, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-28-54; e-mail: volodi.olga2012@yandex.ru

Для цитирования: Володина О.М., Купрышина Н.А., Фалалеева Н.А. и др. Утрата экспрессии CD20 при фолликулярной лимфоме после программной противоопухолевой терапии, включающей ритуксимаб: данные литературы и собственное наблюдение. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):176–81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-176-181

РЕФЕРАТ

Это первое в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ описание клинического наблюдения фолликулярной лимфомы с утратой экспрессии антигена CD20 в процессе противоопухолевого лечения, включавшего ритуксимаб. Обсуждается тактика дальнейшего ведения подобных пациентов, а также влияние на прогноз приобретенного в процессе иммунохимиотерапии CD20-негативного статуса опухолевыми клетками фолликулярной лимфомы.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, CD20-негативный, ритуксимаб.

Получено: 18 ноября 2016 г.

Принято в печать: 2 февраля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Singh V, Gupta D, Almasan A. Development of Novel Anti-Cd20 Monoclonal Antibodies and Modulation in Cd20 Levels on Cell Surface: Looking to Improve Immunotherapy Response. J Cancer Sci Ther. 2015;7(11):347–58. doi: 10.4172/1948-5956.1000373.
  2. Alduaij W, Illidge TM. The future of anti-CD20 monoclonal antibodies: are we making progress? Blood. 2011;117(11):2993–3001. doi: 10.1182/blood-2010-07-298356.
  3. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2006;7(5):379–91. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70664-7.
  4. Salles G, Mounier N, de Guibert S, et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood. 2008;112(13):4824–31. doi: 10.1182/blood-2008-04-153189.
  5. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106(12):3725–32. doi: 10.1182/blood-2005-01-0016.
  6. Herold M, Haas A, Srock S, et al. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol. 2007;25(15):1986–92. doi: 10.1200/JCO.2006.06.4618.
  7. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26(28):4579–86. doi: 10.1200/JCO.2007.13.5376.
  8. Cartron G, Dacheux L, Salles G, et al. Therapeutic activity of humanized anti-CD20 monoclonal antibody and polymorphism in IgG Fc receptor Fc gamma gene. Blood. 2002;99(3):754–8. doi: 10.1182/blood.V99.3.754.
  9. Van Meerten T, Van Rijn RS, Hol S, et al. Complement-induced cell death by rituximab depends on D20 expression level and acts complementary to antibody-dependent cellular cytotoxicity. Clin Cancer Res. 2006;12(13):4027–35. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0066.
  10. Dayde D, Ternant D, Ohresser M, et al. Tumor burden influences exposure and response to rituximab: pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling using a syngeneic bioluminescent murine model expressing human CD20. Blood. 2009;113(16):3765–72. doi: 10.1182/blood-2008-08-175125.
  11. Smith MR. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance. Oncogene. 2003;22(47):7359–68. doi: 10.1038/sj.onc.1206939.
  12. Ferreri AJ, Dognini GP, Verona C, et al. Re-occurrence of the CD20 molecule expression subsequent to CD20-negative relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica. 2007;92(1):e1–2. doi: 10.3324/haematol.10255.
  13. Clarke LE, Bayerl MG, Ehmann WC, Helm KF. Cutaneous B-cell lymphoma with loss of CD20 immunoreactivity after rituximab therapy. J Cutan Pathol. 2003;30(7):459–62. doi: 10.1034/j.1600-0560.2003.00078.x.
  14. Hiraga J, Tomita A, Sugimoto T, et al. Down-regulation of CD20 expression in B-cell lymphoma cells after treatment with rituximab-containing combination chemotherapies: its prevalence and clinical significance. Blood. 2009;113(20):4885–93. doi: 10.1182/blood-2008-08-175208.
  15. Davis TA, Czerwinski DK, Levy R. Therapy of B-cell lymphoma with anti-CD20 antibodies can result in the loss of CD20 antigen expression. Clin Cancer Res. 1999;5(3):611–5.
  16. Alvaro-Naranjo T, Jaen-Martinez J, Guma-Padro J, et al. CD20-negative DLBCL transformation after rituximab treatment in follicular lymphoma: a new case report and review of the literature. Ann Hematol. 2003;82(9):585–8. doi: 10.1007/s00277-003-0694-1.
  17. Matsuda I, Hirota S. Bone marrow infiltration of CD20-negative follicular lymphoma after rituximab therapy: a histological mimicker of hematogones and B-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(8):9737–41.
  18. Kennedy GA, Tey SK, Cobcroft R, et al. Incidence and nature of CD20-negative relapses following rituximab therapy in aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: a retrospective review. Br J Haematol. 2002;119(2):412–6. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03843.x.

 

Роль поверхностного маркера CD200 в дифференциальной диагностике злокачественных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Ю.В. Миролюбова, Е.А. Стадник, Т.С. Никулина, В.В. Стругов, Т.О. Андреева, Ю.В. Вирц, Р.В. Грозов, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Юлия Владимировна Миролюбова, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: juli9702@yandex.ru

Для цитирования: Миролюбова Ю.В., Стадник Е.А., Никулина Т.С. и др. Роль поверхностного маркера CD200 в дифференциальной диагностике злокачественных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):169–75.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-169-175

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Проточная цитофлюориметрия успешно используется в диагностике злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Однако иногда встречаются атипичные ситуации, сложные для интерпретации, что служит основанием для поиска новых маркеров, имеющих дифференциально-диагностическое значение. Цель — анализ экспрессии СD200 у больных со злокачественными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями.

Материалы и методы. Обследовано 187 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), 14 — с лимфомой из клеток зоны мантии (ЛЗМ), 9 — с лимфомой из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ), 5 — с волосатоклеточным лейкозом (ВКЛ). У 12 человек наличие опухоли не подтвердилось. Пациентам выполняли клинический анализ крови, иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови или костного мозга, цитогенетическое исследование. Части пациентов дополнительно проводилось иммуногистохимическое исследование материала, полученного при трепанобиопсии костного мозга или биопсии лимфатических узлов.

Результаты. У всех больные ХЛЛ и ВКЛ наблюдалась экспрессия CD200, средняя интенсивность флюоресценции была выше по сравнению с другими группами. В группе ЛЗМ преобладали пациенты с отсутствием экспрессии CD200. В то же время в 2 наблюдениях отмечалась промежуточная и отчетливая экспрессия CD200 c умеренной интенсивностью флюоресценции. В группе ЛМЗ экспрессия CD200 была гетерогенной.

Заключение. Отсутствие экспрессии CD200 исключает диагноз типичного ВКЛ и ХЛЛ. В таких ситуациях требуются цитогенетическое и иммуногистохимическое исследования опухолевых клеток для полной верификации диагноза, прежде всего ЛЗМ или ЛМЗ.

Ключевые слова: CD200, проточная цитометрия, диагностика, хронический лимфолейкоз, лимфома из клеток зоны мантии, лимфома из клеток маргинальной зоны, волосатоклеточный лейкоз.

Получено: 7 сентября 2016 г.

Принято в печать: 3 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Купрышина Н.А., Тупицын Н.Н. Проточная цитометрия в онкогематологии. Часть II. Основы и нововведения в диагностике хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2012;5(4):349–54.
    [Kupryshina NA, Tupitsyn NN. Flow cytometry in hematology malignancies. Part II: ABC and news in diagnostics of chronic lymphocytic leukaemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(4):349–54. (In Russ)]
  2. Стадник Е.А., Стругов В.В., Вирц Ю.В., Зарицкий А.Ю. Хронический лимфолейкоз. Рекомендации по диагностике и лечению. Трансляционная медицина. 2012;17:104–15.
    [Stadnik EA, Strugov VV, Virts YuV, Zaritskii AYu. Chronic lymphocytic leukemia. Guidelines for diagnosis and treatment. Translyatsionnaya meditsina. 2012;17:104–15. (In Russ)]
  3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  4. Kohnke T, Wittmann VK, Sauter D, et al. Proposal For a Novel Scoring System For The Diagnosis оf CLL. Blood. 2013;122(21):47–5599 (Plenary Abstracts).
  5. Morice WG, Kurtin PJ, Hodnefield JM, et al. Predictive Value of Blood and Bone Marrow Flow Cytometry in B-Cell Lymphoma Classification: Comparative Analysis of Flow Cytometry and Tissue Biopsy in 252 Patients. Mayo Clin Proc. 2008;83(7):776–85. doi: 10.4065/83.7.776.
  6. Луговская С.А., Кисиличина Д.Г., Почтарь М.Е. и др. Новые маркеры (CD160, CD200, LAIR-1) в диагностике В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2013;6(1):45–52.
    [Lugovskaya SA, Kisilichina DG, Pochtar’ ME, et al. New markers (CD160, CD200, and LAIR-1) in diagnosis of B-cell lymphoproliferative disorders. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):45–52. (In Russ)]
  7. Brunetti L, Di Noto R, Abate G, et al. CD200/OX2, a cell surface molecule with immuno-regulatory function is consistently expressed on hairy cell leukaemia neoplastic cells. Br J Haematol. 2009;145(5):665–78. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07644.x.
  8. Palumbo GA, Parrinello N, Fargione G, et al. CD200 expression may help in differential diagnosis between mantle cell lymphoma and B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res. 2009;33(9):1212–6. doi: 10.1016/j.leukres.2009.01.017.
  9. Dorfman DM, Shahsafaei A. CD200 (OX-2 Membrane Glycoprotein) Expression in B Cell–Derived Neoplasms. Am J Clin Pathol. 2010;134(5):726–33. doi: 10.1309/ajcp38xrrugsqovc.
  10. Sander B. Mantle cell lymphoma: recent insights into pathogenesis, clinical variability, and new diagnostic markers. Semin Diagn Pathol. 2011;28(3):245–55. doi: 10.1053/j.semdp.2011.02.010.
  11. Alapat D, Coviello-Malle J, Owens R, et al. Diagnostic Usefulness and Prognostic Impact of CD200 Expression in Lymphoid Malignancies and Plasma Cell Myeloma. Am J Clin Pathol. 2012;137(1):93–100. doi: 10.1309/ajcp59uorcyzevqo.
  12. El Desoukey NA, Afify RA, Amin DG, et al. CD200 expression in B-cell chronic lymphoproliferative disorders. J Investig Med. 2012;60(1):56–61. doi: 10.2310/jim.0b013e31823908f9.
  13. Pillai V, Pozdnyakova O, Charest K, et al. CD200 flow cytometric assessment and semiquantitative immunohistochemical staining distinguishes hairy cell leukemia from hairy cell leukemia-variant and other B-cell lymphoproliferative disorders. Am J Clin Pathol. 2013;140(4):536–43. doi: 10.1309/ajcpebk31vqqnddr.
  14. Challagundla P, Medeiros LJ, Kanagal-Shamanna R, et al. Differential Expression of CD200 in B-Cell Neoplasms by Flow Cytometry Can Assist in Diagnosis, Subclassification, and Bone Marrow Staging. Am J Clin Pathol. 2014;142(6):837–44. doi: 10.1309/ajcpbv9elxc0ecvl.
  15. Sandes AF, de Lourdes Chauffaille M, Regina C, et al. CD200 Has an Important Role in the Differential Diagnosis of Mature B-Cell Neoplasms by Multiparameter Flow. Cytometry. 2013;86(2):98–105. doi: 10.1002/cyto.b.21128.
  16. McCaughan GW, Clark MJ, Barclay AN. Characterization of the human homolog of the rat MRC OX-2 membrane glycoprotein. Immunogenetics. 1987;25(5):329–35. doi: 10.1007/bf00404426.
  17. Wright GJ, Jones M, Puklavec MJ, et al. The unusual distribution of the neuronal/lymphoid cell surface CD200 (OX2) glycoprotein is conserved in humans. Immunology. 2001;102(2):173–9. doi: 10.1046/j.1365-2567.2001.01163.x.
  18. Kretz-Rommel A, Qin F, Dakappagari N, et al. CD200 expression on tumor cells suppresses antitumor immunity: new approaches to cancer immunotherapy. J Immunol. 2007;178(9):5595–605. doi: 10.4049/jimmunol.178.9.5595.
  19. Moreaux J, Hose D, Reme T, et al. CD200 is a new prognostic factor in multiple myeloma. Blood. 2006;108(13):4194–7. doi: 10.1182/blood-2006-06-029355.
  20. Tonks A, Hills R, White P, et al. CD200 as a prognostic factor in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2007;21(3):566–8. doi: 10.1038/sj.leu.2404559.
  21. Moreaux J, Veyrune JL, Reme T, et al. CD200: a putative therapeutic target in cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2008;366(1):117–22. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.11.103.
  22. Kretz-Rommel A, Bowdish KS. Rationale for anti-CD200 immunotherapy in B-CLL and other hematologic malignancies: new concepts in blocking immune suppression. Expert Opin Biol Ther. 2008;8(1):5–15. doi: 10.1517/14712598.8.1.5.

 

 

Определение минимальной остаточной болезни при В-линейных острых лимфобластных лейкозах с использованием подходов EuroFlow

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

О.А. Безнос, Л.Ю. Гривцова, А.В. Попа, М.А. Шервашидзе, И.Н. Серебрякова, О.Ю. Баранова, Е.А Османов, Н.Н. Тупицын

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Ольга Алексеевна Безнос, младший научный сотрудник, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: 8(916)480-03-35; e-mail: beznos.olga@gmail.com

Для цитирования: Безнос О.А., Гривцова Л.Ю., Попа А.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни при В-линейных острых лимфобластных лейкозах с использованием подходов EuroFlow. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):158–68.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-158-168

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Оценка минимальной остаточной болезни (МОБ) на различных этапах химиотерапии — один из ключевых факторов прогноза и стратификации больных на группы риска при острых лимфобластных лейкозах (ОЛЛ). Основой определения МОБ как на 15-й день, так и на более поздних сроках терапии является выявление бластных клеток с лейкоз-ассоциированным иммунофенотипом. Цель — оценить возможности 8-цветных стандартизованных панелей консорциума EuroFlow и выявить на этапе первичной диагностики индивидуальные критерии мониторинга МОБ.

Материалы и методы. В анализ включены данные по первичному иммунофенотипу и оценке МОБ в процессе химиотерапии у 10 взрослых больных и 35 детей с установленным диагнозом ОЛЛ из B-линейных предшественников.

Результаты. Особенности фенотипа ОЛЛ на этапе первичной диагностики дают возможность наиболее полно охарактеризовать 8-цветные панели EuroFlow. Это позволяет отобрать наиболее информативные комбинации антигенов для дальнейшего мониторинга МОБ. В качестве наиболее часто встречающихся аберрантных иммунофенотипов бластных клеток при ОЛЛ могут быть рекомендованы комбинации с экспрессией антигенов CD58/CD38, CD81/СD9, а также оценка коэкспрессии пан-миелоидных антигенов CD13, CD33. В отношении В-линейных предшественников у детей на 15-й день индукционной химиотерапии кроме оценки количества В-линейных предшественников CD10+ и/или CD34+ целесообразно выявлять популяцию клеток TdT+ сyCD22+.

Заключение. Таким образом, 8-цветные панели EuroFlow позволяют не только детально охарактеризовать первичный иммунофенотип острого лейкоза, но и могут широко использоваться для выявления МОБ на всех этапах химиотерапии.

Ключевые слова: В-линейные острые лимфобластные лейкозы, многоцветная проточная цитометрия, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 14 января 2017 г.

Принято в печать: 29 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al. Clinical significance of minimal residual disease in children acute lymphoblastic leukemia and its relationship to the prognostic factors: a Children’s Oncology Group study. Blood. 2008;111(12):5477–85. doi: 10.1182/blood-2008-01-132837.
  2. Dworzak MN, Froschl G, Printz D, et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;99(6):1952–8. doi: 10.1182/blood.V99.6.1952.
  3. Basso G, Veltroni M, Valsecchi MG, et al. Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol. 2009;27(31):5168–74. doi: 10.1200/jco.2008.20.8934.
  4. Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;100(1);52–8. doi: 10.1182/blood-2002-01-0006.
  5. Coustan-Smith E, Ribeiro RC, Stow P, et al. A simplified flow cytometric assay identifies children with acute lymphoblastic leukemia who have a superior clinical outcome. Blood. 2006;108(1):97–102. doi: 10.1182/blood-2006-01-0066.
  6. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of antracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. Blood. 2000;95(11):3310–22.
  7. Гривцова Л.Ю., Попа А.В., Купрышина Н.А. и др. Оценка минимальной резидуальной болезни при острых лимфобластных лейкозах из В-линейных предшественников у детей методом трехцветной проточной цитометрии. Иммунология гемопоэза. 2008;5(2):8–33.
    [Grivtsova LYu, Popa AV, Kupryshina NA, et al. Detection of minimal residual disease in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with simplified protocols. Immunologiya gemopoeza. 2008;5(2):8–33. (In Russ)]
  8. Гривцова Л.Ю., Попа А.В., Серебрякова И.Н., Тупицын Н.Н. К дальнейшей стандартизации определения остаточных бластных клеток в костном мозге детей с В-линейными острыми лимфобластными лейкозами на 15-й день индукционной терапии. Иммунология гемопоэза. 2011;8(1):35–54.
    [Grivtsova LYu, Popa AV, Serebryakova IN, Tupitsyn NN. To further standardization in detection of residual blasts in bone marrow of children with B-cell acute lymphoblastic leukemia on Day 15 of induction therapy. Immunologiya gemopoeza. 2011;8(1):35–54. (In Russ)]
  9. van Dongen JJM, van der Velden VHJ, Bruggemann M, et al. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood. 2015;125(26):3996–4009. doi: 10.1182/blood-2015-03-580027.
  10. van Dongen JJM, Lhermitte L, Bottcher S, et al. EuroFlow antibody panels for standardized n-dimensional flow cytometric immunophenotyping of normal, reactive and malignant leukocytes. Leukemia. 2012;26(9):1908–75. doi: 10.1038/leu.2012.120.
  11. Локен М.Р., Уэлс Д.А. Определение клеток предшественников. Иммунология гемопоэза. 2010;7(1):8–22.
    [Loken MR, Wells DA. Enumeration of progenitor cells. Immunologiya gemopoeza. 2010;7(1):8–22 (In Russ)]
  12. Гривцова Л.Ю., Тупицын Н.Н. Иммунологическая оценка гемодилюции костного мозга при лабораторных исследованиях (на основании теста М. Локен). Медицинский алфавит. 2015;4(18):67–70.
    [Grivtsova LYu, Tupitsyn NN. Immunological evaluation of bone marrow hemodilution in laboratory test (based on M. Loken’s test). Meditsinskii alfavit. 2015;4(18):67–70. (In Russ)]
  13. Тупицын Н.Н., Гривцова Л.Ю., Купрышина Н.А. Иммунодиагностика опухолей крови на основании многоцветных (8-цветных панелей) Европейского консорциума по проточной цитометрии (Euroflow). Иммунология гемопоэза. 2015;13(1):31–62.
    [Tupitsyn NN, Grivtsova LYu, Kupryshina NA. Haematopoietic malignancies immune diagnostics based on Euroflow Consortium proposals: 8-color flow cytometry. Immunologiya gemopoeza. 2015;13(1):31–62. (In Russ)]
  14. Veltroni M, de Zen L, Sanzari MC, et al.; I-BFM-ALL-FCM-MRD-Study Group. Expression of CD58 in normal, regenerating and leukemic bone marrow B cells: implications for the detection of minimal residual disease in acute lymphocytic leukemia. J Hematol. 2003;88(11):1245–52.
  15. Romero-Ramırez H, Morales-Guadarrama MT, Pelayo R, et al. CD38 expression in early B-cell precursors contributes to extracellular signal-regulated kinase-mediated apoptosis. Immunology. 2014;144(2):271–81. doi: 10.1111/imm.12370.
  16. Tajima F, Deguchi T, Laver JH, et al. Reciprocal expression of CD38 and CD34 by adult murine hematopoietic stem cells. Blood. 2001;97(9):2618–24. doi: 10.1182/blood.V97.9.2618.
  17. Higuchi Y, Zeng H, Ogawa M. CD38 expression by hematopoietic stem cells of newborn and juvenile mice. Leukemia. 2003;17(1):171–4. doi: 10.1038/sj.leu.2402785.
  18. Carsetti R, Rosado MM, Wardmann H. Peripheral development of B cells in mouse and man. Immunol Rev. 2004;197(1):179–91. doi: 10.1111/j.0105-2896.2004.0109.x.
  19. Lamkin T, Brooks J, Annett G, et al. Immunophenotypic differences between putative hematopoietic stem cells and childhood B cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells. Leukemia. 1994;8(11):1871–8.
  20. Chen JS, Coustan-Smith E, Suzuki T, et al. Identification of novel markers for monitoring minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2001;97(7):2115–20. doi: 10.1182/blood.V97.7.2115.
  21. De Waele M, Renmans W, Jochmans K, et al. Different expression of adhesion molecules on CD34+ cells in AML and B-lineage ALL and their normal bone marrow counterparts. Eur J Haematol. 1999;63(3):192–201. doi: 10.1111/j.1600-0609.1999.tb01767.x.
  22. Dworzak MN, Fritsch G, Froschl G, et al. Four-Color Flow Cytometric Investigation of Terminal Deoxynucleotidyl Transferase–Positive Lymphoid Precursors in Pediatric Bone Marrow: CD79a Expression Precedes CD19 in Early B-Cell Ontogeny. Blood. 1998;92(9):3203–9.
  23. Coustan-Smith E, Song G, Clark C, et al. New markers for minimal residual disease detection in acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2011;117(23):6267–76. doi: 10.1182/blood-2010-12-324004.
  24. Barrena S, Almeida J, Yunta M, et al. Aberrant expression of tetraspanin molecules in B-cell chronic lymphoproliferative disorders and its correlation with normal B-cell maturation. Leukemia. 2005;19(8):1376–83. doi: 10.1038/sj.leu.2403822.
  25. Тупицын Н.Н., Гривцова Л.Ю., Купрышина Н.А. Проточная цитометрия в онкогематологии. Часть I. Основы и нововведения в диагностике острых лейкозов. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):42–7.
    [Tupitsyn NN, Grivtsova LYu, Kupryshina NA. Flow cytometry in hematology malignancies. Part I. ABC and news in acute leukemia diagnostics. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):42–7. (In Russ)]
  26. Shoham T, Rajapaksa R, Boucheix C, et al. The Tetraspanin CD81 Regulates the Expression of CD19 During B Cell Development in a Postendoplasmic Reticulum Compartment. J Immunol. 2003;171(8):4062–72. doi: 10.4049/jimmunol.171.8.4062.

 

Значение позитронно-эмиссионной томографии в оптимизации терапии распространенных стадий лимфомы Ходжкина с использованием интенсивной программы ЕАСОРР-14

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Е.А. Демина1, А.А. Леонтьева1, Г.С. Тумян1, Ю.Е. Рябухина1, Е.Г. Медведовская1, О.П. Трофимова1, В.М. Сотников2, В.Б. Ларионова1, Е.В. Парамонова1, Л.В. Манзюк1, Н.В. Кокосадзе1, О.В. Мухортова3, И.П. Асланиди3, А.Ю. Зайцева4, Л.А. Радкевич4, М.С. Рудас5, В.А. Манукова5, Е.А. Османов1

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ул. Профсоюзная, д. 86, корп. 5, Москва, Российская Федерация, 117997

3 ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, 117931, Ленинский пр-т, д. 8, корп. 7, Москва, Российская Федерация, 117931

4 ФГБУ «Клиническая больница № 1 УД Президента РФ», ул. Лосиноостровская, д. 45, Москва, Российская Федерация, 107150

5 ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ», ул. Маршала Тимошенко, д. 15, Москва, Российская Федерация, 121359

Для переписки: Елена Андреевна Демина, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-90-89; e-mail: drdemina@yandex.ru

Для цитирования: Демина Е.А., Леонтьева А.А., Тумян Г.С. и др. Значение позитронно-эмиссионной томографии в оптимизации терапии распространенных стадий лимфомы Ходжкина с использованием интенсивной программы ЕАСОРР-14. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):150–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-150-157

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить значение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в оптимизации терапии распространенных стадий лимфомы Ходжкина (ЛХ) с использованием интенсивной программы EACOPP-14.

Материалы и методы. С ноября 2009 г. по февраль 2015 г. лечение по протоколу ЛХМосква1-3 проведено и оценено у 91 больного ЛХ с распространенными стадиями (IIX–IIE, III–IV). Медиана возраста больных составила 29 лет (диапазон 17–50 лет), мужчин было 42 (46,3 %), женщин — 49 (53,7 %). Лечение включало 6 циклов полихимиотерапии по схеме ЕА(50)СОРР-14 ± лучевая терапия. Лучевое лечение после окончания химиотерапии в суммарной очаговой дозе 30 Гр на зоны остаточных опухолевых поражений и/или исходно больших опухолевых масс получили 66 (72,5 %) больных.

Результаты. ПЭТ, выполненная в период первичной диагностики ЛХ, позволила выявить новые зоны опухолевого поражения без изменения стадии заболевания и программы лечения, а также уточнить зоны и размеры полей планируемой лучевой консолидации. В работе подтверждается прогностическое значение промежуточной ПЭТ у больных с распространенными стадиями ЛХ при интенсивной химиотерапии первой линии. Тактика начала лечения с интенсивной терапии дает больший шанс на выздоровление больным с крайне неблагоприятным прогнозом. После окончания программы лекарственной терапии отрицательные результаты ПЭТ имели большее прогностическое значение, чем положительные. Анализ значения размеров остаточной опухоли в группе ПЭТ-отрицательных больных показал, что рецидивы чаще развивались при остаточной опухоли более 4,5 см по данным КТ.

Заключение. В настоящем исследовании подтверждена правомерность обсуждения вопроса об отказе от лучевой терапии при распространенных стадиях ЛХ у больных с отрицательными результатами ПЭТ и небольшой (< 2,5 см) остаточной опухолью после проведении интенсивной программы химиотерапии ЕАСОРР-14. Такая тактика позволяет избежать целого ряда поздних осложнений лечения.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, распространенные стадии, интенсивная терапия первой линии, ПЭТ.

Получено: 2 января 2017 г.

Принято в печать: 14 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/nejmoa022473.
  2. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4548–54. doi: 10.1200/jco.2008.19.8820.
  3. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi: 10.1016/s1470-2045(13)70341-3.
  4. Hoppe RT. Hodgkin’s disease: Second cancer after treatment Hodgkin’s disease: Complications of therapy and excess mortality. Ann Oncol. 1997;8(1):S115–8. doi: 10.1093/annonc/8.suppl_1.s115.
  5. Шахтарина С.В., Даниленко А.А., Павлов В.В. Злокачественные новообразования у больных лимфомой Ходжкина после лучевой терапии по радикальной программе и комбинированной химиолучевой терапии. Клиническая онкогемотология. 2008;3(1):246–51.
    [Shakhtarina SV, Danilenko AA, Pavlov VV. Secondary malignancies in Hodgkin’s disease patients after radiotherapy and combined chemo-radiotherapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2008;3(1):246–51. (In Russ)]
  6. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина. Практическая онкология. 2007;8(2):96–101.
    [Il’in NV, Vinogradova YuN. Delayed complications of therapy of patients with Hodgkin’s lymphoma. Prakticheskaya onkologiya. 2007;8(2):96–101. (In Russ)]
  7. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al. Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2003;348(24):2396–406. doi: 10.1056/nejmoa022628.
  8. Ferme C, Mounier N, Casasnovas O, et al. Long-term results and competing risk analysis of the H89 trial in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood. 2006;107(12):4636–42. doi: 10.1182/blood-2005-11-4429.
  9. Johnson PWM, Sydes MR, Hancock BW, et al. Consolidation Radiotherapy in Patients With Advanced Hodgkin’s Lymphoma: Survival Data From the UKLG LY09 Randomized Controlled Trial (ISRCTN97144519). J Clin Oncol. 2010;28(20):3352–9. doi: 10.1200/jco.2009.26.0323.
  10. de Wit M, Bohuslavizki KH, Buchert R, et al. 18FDG-PET following treatment as valid predictor for disease-free survival in Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2001;12(1):29–37. doi: 10.1023/a:1008357126404.
  11. Spaepen K, Stroobants S, Dont P, et al. Can positron emission tomography with [(18F)]-fluorodeoxyglucose after first-line treatment distinguish Hodgkin’s disease patients who need additional therapy from others in whom additional therapy would mean avoidable toxicity? Br J Haematol. 2001;115(2):272–8. doi 10.1046/j.1365-2141.2001.03169.x.
  12. Weihrauch MR, Re D, Scheidhauer K, et al. Thoracic positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease. Blood. 2001;98(10):2930–4. doi: 10.1182/blood.v98.10.2930.
  13. Kobe C, Dietlein M, Franklin J, et al. Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;112(10):3989–94. doi: 10.1182/blood-2008-06-155820.
  14. Markova J, Kahraman D, Kobe, et al. Role of [18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in early and late therapy assessment of patients with advanced Hodgkin lymphoma treated with bleomycin, etoposide, adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine and prednisone. Leuk Lymphoma. 2011;53(1):64–70. doi: 10.3109/10428194.2011.603444.
  15. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci I, et al. Early interim FDG-PET overshadows the prognostic role of IPS in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma treated by conventional ABVD therapy. Haematologica. 2007;32(Suppl 5): Abstract C022.
  16. Radford J, Barrington S, Counsell N, et al. Involved field radiotherapy versus no further treatment in patients with clinical stages IA and IIA Hodgkin lymphoma and a ‘negative’ PET scan after 3 cycles ABVD. Results of the UK NCRI RAPID trial. ASH Annual Meeting Abstracts. 2012;120:547.
  17. Raemaekers JM, Andre MP, Federico M, et al. Omitting radiotherapy in early positron emission tomography-negative stage I/II Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol. 2014;32(12):1188–94. doi: 10.1200/jco.2013.51.9298.
  18. Picardi M, De Renzo A, Pane F, et al. Randomized comparison of consolidation radiation versus observation in bulky Hodgkin’s lymphoma with post-chemotherapy negative positron emission tomography scans. Leuk Lymphoma. 2007;48(9):1721–7. doi: 10.1080/10428190701559140.
  19. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. The Lancet. 2012;379(9828):1791–9. doi: 10.1016/s0140-6736(11)61940-5.
  20. Magagnoli M, Marzo K, Balzarotti M, et al. Dimension of residual CT scan mass in Hodgkin’s lymphoma (HL) is a negative prognostic factor in patients with PET negative after chemo+/– radiotherapy. Blood. 2011;118: Abstract 93.
  21. Kobe C, Kuhnert G, Kahraman D, et al. Assessment of Tumor Size Reduction Improves Outcome Prediction of Positron Emission Tomography/Computed Tomograph After Chemotherapy in Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2014;32(17):1776–81. doi: 10.1200/jco.2013.53.2507.
  22. Hutchings M. PET Imaging in Lymphoma. Expert Rev Hematol. 2009;2(3):261–76. doi: 10.1586/ehm.09.21.
  23. Gallamini A, Patti C, Viviani S, et al. Early chemotherapy intensification with BEACOPP in advanced stage Hodgkin lymphoma patients with a interim-PET positive after two ABVD courses. Br J Haematol. 2011;152(5):551–60. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08485.x.
  24. Straus DJ, Pitcher B, Kostakoglu L, et al. Initial Results of US Intergroup Trial of Response-Adapted Chemotherapy or Chemotherapy/Radiation Therapy Based on PET for Non-Bulky Stage I and II Hodgkin Lymphoma (HL) (CALGB/Alliance 50604). Blood. 2015;126(23):578 [Oral and Poster Abstracts].
  25. Press OW, LeBlanc M, Rimsza LM, et al. A phase II trial of response-adapted therapy of stage III-IV Hodgkin lymphoma using early interim FDG-PET imaging: US Intergroup S0816. Hematol Oncol. 2013;31(Suppl 1):137, abstr. 124.
  26. Borchmann P, Haverkamp H, Lohri A, et al. Addition of rituximab to BEACOPPescalated to improve the outcome of early interim PET positive advanced stage Hodgkin lymphoma patients: Second planned interim analysis of the HD18 Study. Blood. 2014;124: Abstract 500.
  27. Cheson BD, Fisher RI, Barrington Sally F, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–67. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.
  28. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. ABVD Alone versus Radiation-Based Therapy in Limited-Stage Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2012;366(5):399–408. doi: 10.1056/nejmoa1111961.
  29. Cheson BD. Role of functional imaging in the management of lymphoma. J Clin Oncol. 2011;29(14):1844–54. doi: 10.1200/jco.2010.32.5225.
  30. Hutchings M. FDG-PET response-adapted therapy: is 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography a safe predictor for a change of therapy? Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(1):87–103. doi: 10.1016/j.hoc.2013.10.008.
  31. Barrington SF, Mikhaeel NG. When should FDG-PET be used in the modern management of lymphoma? Br J Haematol. 2013;164(3):315–28. doi: 10.1111/bjh.12601.
  32. Ansell SM, Armitage JO. Positron Emission Tomographic Scans in Lymphoma: Convention and Controversy. Mayo Clin Proc. 2012;87(6):571–80. doi: 10.1016/j.mayocp.2012.03.006.
  33. Gallamini A, Kostakoglu L. Positron emission tomography/computed tomography surveillance in patients with lymphoma: a fox hunt? Haematologica. 2012;97(6):797–9. doi: 10.3324/haematol.2012.063909.

 

Влияние мутационного статуса IGHV-генов и стереотипности строения BCR на эффективность режима BR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

В.В. Стругов1, Е.А. Стадник1,2, А.М. Румянцев1, Т.О. Андреева1, Ю.В. Вирц1, Ю.В. Миролюбова1, П.А. Бутылин1, А.Ю. Зарицкий1,2

1 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 Клиника факультетской терапии, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Владимир Владимирович Стругов, научный сотрудник, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(812)702-37-49; e-mail: strugov@almazovcentre.ru

Для цитирования: Стругов В.В., Стадник Е.А., Румянцев А.М. и др. Влияние мутационного статуса IGHV-генов и стереотипности строения BCR на эффективность режима BR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):141–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-141-149

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Мутационный статус IGHV-генов является константной биологической характеристикой опухолевых клеток при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ). Данный показатель служит важным предиктором эффективности иммунохимиотерапии. Он включен в разработанный недавно международный прогностический индекс CLL-IPI. Цель — оценить эффективность режима BR у пациентов с различными вариантами строения В-клеточного рецептора (BCR).

Методы. Анализу подвергнуты непосредственные и отдаленные результаты лечения 183 больных ХЛЛ, включенных в российское проспективное наблюдательное исследование BEN-001 (NCT02110394). Медиана возраста пациентов составила 61 год (диапазон 35–79 лет), 53 (29,6 %) из 179 больных были старше 65 лет и 14 (7,8 %) из 179 — старше 75 лет. Отмечалось преобладание мужчин — 110 (61,5 %) из 179 с соотношением мужчин/женщин 1,6:1,0. Большинство пациентов имели поздние стадии заболевания по Binet: B — 116 (67 %) из 173, C — 38 (22 %) из 173. С 2012 по 2015 г. на базе 36 гематологических учреждений РФ пациентам проводилась терапия первой линии по схеме BR в стандартных дозировках. Материалом для анализа мутационного статуса IGHV-генов служила геномная ДНК, выделенная из мононуклеаров периферической крови.

Результаты. Показано, что немутированный вариант ХЛЛ (≥ 98 % идентичности герминальному гену) сильнее других факторов ассоциируется с ухудшением показателей бессобытийной и общей выживаемости при одинаковой частоте полных и МОБ-отрицательных ремиссий.

Заключение. Целесообразно оценивать мутационный статус IGHV у всех пациентов с ХЛЛ, которым в первой линии терапии назначается режим BR.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, ХЛЛ, бендамустин, ритуксимаб, BR, IGHV, мутационный статус, стереотипность.

Получено: 8 января 2017 г.

Принято в печать: 26 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Duhren-von Minden M, Ubelhart R, et al. Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signaling. Nature. 2012;489(7415):309–12. doi: 10.1038/nature11309.
  2. Kikushige Y, Ishikawa F, Miyamoto T, et al. Self-renewing hematopoietic stem cell is the primary target in pathogenesis of human chronic lymphocytic leukemia. Cancer Cell. 2011;20(2):246–59. doi: 10.1016/j.ccr.2011.06.029.
  3. Damm F, Mylonas E, Cosson A, et al. Acquired initiating mutations in early hematopoietic cells of CLL patients. Cancer Discov. 2014;4(9):1088–101. doi: 10.1158/2159-8290.cd-14-0104.
  4. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. doi: 10.1038/nature12477.
  5. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  6. Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA, et al. Clinical effect of stereotyped B-cell receptor immunoglobulins in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective multicentre study. Lancet Haematol. 2014;1(2):e74–84. doi: 10.1016/S2352-3026(14)00005-2.
  7. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):928–42. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30051-1.
  8. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209–16. doi: 10.1200/JCO.2011.39.2688.
  9. Agathangelidis A, Darzentas N, Hadzidimitriou A, et al. Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies. Blood. 2012;119(19):4467–75. doi: 10.1182/blood-2011-11-393694.
  10. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.
  11. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840–7.
  12. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al. Unmutated IgV(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1848–54.
  13. Bomben R, Dal Bo M, Zucchetto A, et al. Mutational status of IgV(H) genes in B-cell chronic lymphocytic leukemia and prognosis: percent mutations or antigen-driven selection? Leukemia. 2005;19(8):1490–2. doi: 10.1038/sj.leu.2403830.
  14. Hamblin TJ, Davis ZA, Oscier DG. Determination of how many immunoglobulin variable region heavy chain mutations are allowable in unmutated chronic lymphocytic leukaemia – long-term follow up of patients with different percentages of mutations. Br J Haematol. 2008;140(3):320–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06928.x.
  15. Davis Z, Forconi F, Parker A, et al. The outcome of Chronic lymphocytic leukaemia patients with 97% IGHV gene identity to germline is distinct from cases with <97% identity and similar to those with 98% identity. Br J Haematol. 2016;173(1):127–36. doi: 10.1111/bjh.13940.
  16. Kryachok I, Abramenko I, Bilous N, et al. IGHV gene rearrangements as outcome predictors for CLL patients: experience of Ukrainian group. Med Oncol. 2012;29(2):1093–101. doi: 10.1007/s12032-011-9872-5.
  17. Ghia P, Stamatopoulos K, Belessi C, et al. Geographic patterns and pathogenetic implications of IGHV gene usage in chronic lymphocytic leukemia: the lesson of the IGHV3-21 gene. Blood. 2005;105(4):1678–85. doi: 10.1182/blood-2004-07-2606.
  18. Ghia EM, Jain S, Widhopf GF 2nd, et al. Use of IGHV3-21 in chronic lymphocytic leukemia is associated with high-risk disease and reflects antigen-driven, post-germinal center leukemogenic selection. Blood. 2008;111(10):5101–8. doi: 10.1182/blood-2007-12-130229.
  19. Marinelli M, Ilari C, Xia Y, et al. Immunoglobulin gene rearrangements in Chinese and Italian patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncotarget. 2016;7(15):20520–31. doi: 10.18632/oncotarget.7819.
  20. Jackson L, Cady CT, Cambier JC. TLR4-mediated signaling induces MMP9-dependent cleavage of B cell surface CD23. J Immunol. 2009;183(4):2585–92. doi: 10.4049/jimmunol.0803660.
  21. Dinkel A, Aicher WK, Haas C, et al. Transcription factor Egr-1 activity down-regulates Fas and CD23 expression in B cells. J Immunol. 1997;159(6):2678–84.
  22. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  23. Stamatopoulos K, Agathangelidis A, Rosenquist R, Ghia P. Antigen receptor stereotypy in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2016;31(2):282–91. doi: 10.1038/leu.2016.322.

Эксцизионные кольца V(D)J-рекомбинации B- и T-клеток как прогностический маркер при В-клеточном хроническом лимфолейкозе

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

И.В. Образцов1,2, М.А. Гордукова3, Н.А. Северина4, Б.В. Бидерман4, С.Ю. Смирнова4, А.Б. Судариков4, Е.А. Никитин5, А.Г. Румянцев1

1 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

2 ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России, ул. Саляма Адиля, д. 2, Москва, Российская Федерация, 123423

3 ГБУЗ «ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ», Шмитовский пр-д, д. 29, Москва, Российская Федерация, 123317

4 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

5 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Игорь Владимирович Образцов, младший научный сотрудник, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; e-mail: igor_obraztsov@yahoo.com

Для цитирования: Образцов И.В., Гордукова М.А., Северина Н.А. и др. Эксцизионные кольца V(D)J-рекомбинации B- и T-клеток как прогностический маркер при В-клеточном хроническом лимфолейкозе. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):131–40.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-131-140

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Эксцизионные кольца Т-клеточного рецептора (TREC*) и κ-делеционного элемента (KREC**) представляют собой внехромосомные структуры ДНК, формирую щиеся в процессе V(D)J-рекомбинации и характеризующие разнообразие антигенного репертуара Ти В-клеток. Цель — определить прогностическое значение эксцизионных колец при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ).

Методы. В работе исследовали содержание эксцизионных колец методом ПЦР в реальном времени у 109 больных ХЛЛ высокого риска и у 16 условно здоровых лиц соответствующего возраста.

Результаты. Содержание KREC у больных ХЛЛ значимо (p < 0,001) снижено по сравнению с контрольной группой. Уровень TREC понижен в группах с немутантными генами вариабельного региона иммуноглобулинов (p < 0,05), с делецией 11q (p < 0,1). Кроме того, показано повышенное (p < 0,05) содержание KREC у носителей мутации NOTCH1 по сравнению с пациентами без таковой. Исследование результатов терапии демонстрирует связь между высоким уровнем TREC и достижением полной ремиссии. Прогностическая ценность показателя подтверждена при ROC-анализе: AUCTREC = 0,713 (p = 0,001).

Заключение. Взаимосвязь между содержанием эксцизионных колец и прогностическими клинико-лабораторными факторами ХЛЛ, а также достижением полной ремиссии дает возможность использования теста для прогнозирования эффекта терапии.

* TREC — T-cell Receptor Excision Circle.

** KREC — Kappa-deleting Recombination Excision Circle

Ключевые слова: ХЛЛ, TREC, KREC, наивные Т-лимфоциты, наивные B-лимфоциты, биомаркеры, предикторы исхода.

Получено: 10 ноября 2016 г.

Принято в печать: 13 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Rai KR, Jain P. Chronic lymphocytic leukemia (CLL)-Then and now. Am J Hematol. 2016;91(3):330–40. doi: 10.1002/ajh.24282.
  2. Nicholas NS, Apollonio B, Ramsay AG. Tumor microenvironment (TME)-driven immune suppression in B cell malignancy. Biochim Biophys Acta. 2016;1863(3):471–82. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.11.003.
  3. Ohshima K. Molecular Pathology of Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma. Oncology. 2015;89(Suppl 1):7–15. doi: 10.1159/000431058.
  4. Best OG, Crassini K, Freeman JA, Mulligan SP; CLL Australian Research Consortium. The clinical significance of hypogammaglobulinaemia and serum immunoglobulin G subclass deficiency in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Scand J Infect Dis. 2013;45(9):729. doi: 10.3109/00365548.2013.809477.
  5. Riches JC, Gribben JG. Understanding the immunodeficiency in chronic lymphocytic leukemia: potential clinical implications. Hematol Oncol Clin North Am. 2013;27(2):207–35. doi: 10.1016/j.hoc.2013.01.003.
  6. Davis JE, Ritchie DS. The passive-aggressive relationship between CLL-B cells and T cell immunity. Leuk Res. 2014;38(10):1160–1. doi: 10.1016/j.leukres.2014.08.005.
  7. Toubert A, Glauzy S, Douay C, et al. Thymus and immune reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in humans: never say never again. Tissue Antigens. 2012;79(2):83–9. doi: 10.1111/j.1399-0039.2011.01820.x.
  8. Pai S-Y. The Immune Response. In: Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia: Elsevier; 2009. рр. 1221–53.
  9. Mensen A, Ochs C, Stroux A, et al. Utilization of TREC and KREC quantification for the monitoring of early T- and B-cell neogenesis in adult patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Transl Med. 2013;11(1):188. doi: 10.1186/1479-5876-11-188.
  10. Ravkov E, Slev P, Heikal N. Thymic output: Assessment of CD4+ Recent Thymic Emigrants and T-Cell Receptor Excision Circles in Infants. Cytometry B Clin Cytom. 2015. doi: 10.1002/cyto.b.21341. [Epub ahead of print]
  11. de Felipe B, Olbrich P, Lucenas JM, et al. Prospective neonatal screening for severe T- and B-lymphocyte deficiencies in Seville. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(1):70–7. doi: 10.1111/pai.12501.
  12. Politikos I, Kim HT, Nikiforow S, et al. IL-7 and SCF Levels Inversely Correlate with T Cell Reconstitution and Clinical Outcomes after Cord Blood Transplantation in Adults. PLoS One. 2015;10(7):e0132564. doi: 10.1371/journal.pone.0132564.
  13. Drylewicz J, Vrisekoop N, Mugwagwa T, et al. Reconciling Longitudinal Naive T-Cell and TREC Dynamics during HIV-1 Infection. PLoS One. 2016;11(3):e0152513. doi: 10.1371/journal.pone.0152513.
  14. Гордукова М.А., Оскорбин И.П., Мишукова О.В. и др. Разработка набора реагентов для количественного определения молекул ДНК TREC и KREC в цельной крови и сухих пятнах крови методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени. Медицинская иммунология. 2015;17(5):467–78. doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-467-478.
    [Gordukova MA, Oskorbin IP, Mishukova OV, et al. Development of real-time multiplex PCR for the quantitative determination of TREC’s and KREC’s in whole blood and in dried blood spots. Medical Immunology (Russia). 2015;17(5):467–78. doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-467-478. (In Russ)].
  15. Motta M, Chiarini M, Ghidini C, et al. Quantification of newly produced B and T lymphocytes in untreated chronic lymphocytic leukemia patients. J Transl Med. 2010;8(1):111. doi: 10.1186/1479-5876-8-111.
  16. Holler C, Zaborsky N, Pinon-Hofbauer J, et al. Diversity of T-Cell Repertoire Predicts Disease Progression in Chronic Lymphocytic Leukaemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2011;11(Suppl 2):S212. doi: 10.1016/j.clml.2011.09.111.
  17. Никитин Е.А. Особенности пациентов с хроническим лимфолейкозом в России — данные Российского регистра больных онкогематологическими заболеваниями. Материалы XII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы». М., 2015. С. 20.
    [Nikitin EA. Characteristics of patients with chronic lymphocytic leukemia in Russia: data from the Russian register for patients with oncohematological diseases. Proceedings of 12th Russian Conference with International Participation ‘Malignant lymphomas’. Moscow; 2015. pр. 20. (In Russ)]
  18. Zubakov D, Liu F, van Zelm MC, et al. Estimating human age from T-cell DNA rearrangements. Curr Biol. 2010;20(22):R970–1. doi: 10.1016/j.cub.2010.10.022.

 

Особенности визуализации различных вариантов лимфомы Ходжкина методом совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

А.С. Субботин1, Н.Г. Афанасьева2

1 ГБУЗ «Челябинский окружной клинический онкологический диспансер», ул. Блюхера, д. 42, Челябинск, Российская Федерация, 454087

2 ФГБОУ «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Воровского, д. 64, Челябинск, Российская Федерация, 454092

Для переписки: Алексей Сергеевич Субботин, ул. Блюхера, д. 42, Челябинск, Российская Федерация, 454087; e-mail: acsubbotin@yandex.ru

Для цитирования: Субботин А.С., Афанасьева Н.Г. Особенности визуализации различных вариантов лимфомы Ходжкина методом совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):61–4.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-61-64

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. ПЭТ-КТ в настоящее время имеет важное клиническое значение при лимфоме Ходжкина (ЛХ) и применяется как для первичного стадирования и рестадирования опухоли, так и для оценки эффективности проводимого лечения. В литературных источниках имеются указания на возможное отсутствие накопления радиофармпрепарата в опухолевой ткани при ЛХ до начала первичного лечения. Низкая метаболическая активность опухолевой ткани до начала лечения затрудняет оценку динамики заболевания в период противоопухолевого воздействия. Цель настоящей работы — определить частоту низкой метаболической активности опухолевой ткани при ЛХ.

Методы. Ретроспективно изучены результаты 131 ПЭТ-КТ всего тела с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ), выполненных пациентам с гистологически верифицированной ЛХ за период с 2011 до 2015 г. Были изучены характеристики накопления ФДГ при различных гистологических типах ЛХ, уровень метаболической активности у больных с наличием симптомов опухолевой интоксикации (В-симптомов).

Результаты. Низкая метаболическая активность наблюдалась у 4 % пациентов с впервые установленной ЛХ. Наиболее высокий уровень метаболической активности определялся при нодулярном склерозе, наиболее низкий — при нодулярной ЛХ с лимфоидным преобладанием. У пациентов с общими симптомами отмечался более высокий уровень метаболической активности радиофармпрепарата.

Заключение. Для ЛХ в целом характерна высокая метаболическая активность опухолевых масс. Для более точной оценки динамики результатов лечения ЛХ целесообразнее проводить первичное стадирование до начала терапии. Это связано с тем, что в ряде случаев исходное низкое накопление ФДГ в опухолевых массах может имитировать отсутствие жизнеспособной опухолевой ткани в пораженных лимфатических узлах при оценке результатов лечения.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, гистологические варианты, ПЭТ-КТ, 18F-фтордезоксиглюкоза.

Получено: 25 августа 2016 г.

Принято в печать: 19 декабря 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. Отдаленные последствия лучевой и комбинированной терапии больных лимфомой Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2008;1(2):131–5.
    [Ilyin NV, Vinogradova YuN. Late side effects after radio- and combined therapy in patients with Hodgkin’s lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2008;1(2):131–5. (In Russ)]
  2. Курпешев О.К., Павлов В.В., Шкляев С.С. Эффективность локальной гипертермии при химиотерапевтическом и/или лучевом лечении рецидивов лимфомы Ходжкина. Сибирский онкологический журнал. 2013;4(58):28–30.
    [Kupreshev OK, Pavlov VV, Shklyaev SS. Efficacy of local hyperthermia in chemotherapy and/or radiation therapy for recurrences of Hodgkin’s lymphoma. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2013;4(58):28–30. (In Russ)]
  3. Гранов А.М., Ильин Н.В. (ред.) Лимфомы. СПб.: РНЦРХТ, 2010. С. 222–40.
    [Granov AM, Il’in NV, eds. Limphomy. (Lymphomas.) Saint Petersburg: RNCRHT Publ.; 2010. pp. 222–40. (In Russ)]
  4. Biggi A, Gallamini A, Chauvie S, et al. International validation study for interim PET in ABVD-treated, advanced-stage Hodgkin lymphoma: interpretation criteria and concordance rate among reviewers. J Nucl Med. 2013;54(5):683–90. doi: 10.2967/jnumed.112.110890.
  5. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol. 2014;32(27):3048–58. doi: 10.1200/jco.2013.53.5229.
  6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.
  7. Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Дергунова Н.И. и др. Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография (ПЭТ-КТ) в онкологии. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. 124 c.
    [Trufanov GE, Ryazanov VV, Dergunova NI, et al. Sovmeschennaya pozitronno-emissionnaya i kompyuternaya tomographiya (PET-KT) v onkologii. (Combined positron emission and computed tomography (PET-CT) in oncology.) Saint-Petersburg: ELBI-SPb.; 2005. 124 p. (In Russ)]
  8. Weiler-Sagie M, Bushelev O, Epelbaum R, et al. 18F-FDG Avidity in Lymphoma Readdressed: A Study of 766 Patients. J Nucl Med. 2010;51(1):25–30. doi: 10.2967/jnumed.109.067892.
  9. Tsukamoto N, Kojima M, Hasegawa M, et al. The usefulness of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18F-FDG-PET) and a comparison of 18F-FDG-PET with 67gallium scintigraphy in the evaluation of lymphoma: relation to histologic subtypes based on the World Health Organization classification. Cancer. 2007;110(3):652–9. doi: 10.1002/cncr.22807.
  10. Elstrom R, Guan L, Baker G, et al. Utility of FDG-PET scanning in lymphoma by WHO classification. Blood. 2003;101(10):3875–6. doi: 10.1182/blood-2002-09-2778.

Диагностика фолликулярной лимфомы педиатрического типа у молодых взрослых (собственные данные)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

А.М. Ковригина, Л.В. Пластинина, С.К. Кравченко, Е.С. Нестерова, Т.Н. Обухова

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Алла Михайловна Ковригина, д-р биол. наук, профессор, Новый Зыковский пр-д, д. 4а. Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-62-12; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com

Для цитирования: Ковригина А.М., Пластинина Л.В., Кравченко С.К. и др. Диагностика фолликулярной лимфомы педиатрического типа у молодых взрослых (собственные данные). Клиническая онкогематология. 2017;10(1):52–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-52-60

РЕФЕРАТ

Цель. Патоморфологическая, иммунофенотипическая и клиническая характеристики выделенной в 2008 г. (классификация ВОЗ) новой клинико-морфологической формы — фолликулярной лимфомы (ФЛ) педиатрического типа у молодых взрослых.

Актуальность. ФЛ — гетерогенная по морфологическим, иммунофенотипическим и молекулярно-генетическим характеристикам нозологическая форма. ФЛ de novo включает трансформированную ФЛ, ФЛ без t(14;18), ФЛ с диффузным ростом, ассоциированную с del(1p.36) и мутацией TNFRSF14. ФЛ педиатрического типа у молодых взрослых мало изучена, представляет особый интерес в спектре клинического разнообразия и молекулярно-биологической разнородности ФЛ в целом.

Методы. Исследован материал биопсии у 5 пациентов (18–25 лет, медиана возраста 22 года, соотношение женщины/мужчины 3:2), прошедших обследование, диагностику и лечение в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ в течение 2012–2016 гг. У 4/5 пациентов диагностирована I клиническая стадия с изолированным вовлечением нёбной миндалины или пахового лимфатического узла; у 1/5 — II клиническая стадия с вовлечением нёбной миндалины и шейного лимфатического узла. На парафиновом материале проведено морфологическое, иммунофенотипическое и FISH-исследования.

Результаты. Морфологическая картина характеризовалась как ФЛ типа 3B (n = 2) и ФЛ 3-го типа с бластоидной морфологией ядер (n = 3). Иммунофенотипические признаки занимают промежуточное положение между ФЛ 3-го типа de novo и трансформированной ФЛ 3-го типа. Реаранжировка BCL-2 не была выявлена ни в одном наблюдении.

Заключение. При сопоставлении полученных собственных данных с представленными в литературе характеристиками ФЛ педиатрического типа у детей особенностью исследованной группы молодых взрослых с ФЛ педиатрического типа стало отсутствие или слабая экспрессия (< 30 % клеток опухолевого субстрата) MUM1. Это, в свою очередь, свидетельствует об отсутствии реаранжировки IRF4 и, возможно, о наличии других генетических аномалий. Выявленные клинические, морфологические, иммунофенотипические характеристики расширяют спектр гетерогенности ФЛ у молодых взрослых.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома педиатрического типа, фолликулярная лимфома, молодые взрослые, патоморфология, иммуногистохимия, MUM1.

Получено: 14 августа 2016 г.

Принято в печать: 27 ноября 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Lennert K, Stein H, Mohri N, et al. Malignant Lymphomas Other than Hodgkin’s Disease: Histology, Cytology, Ultrastructure, Immunology. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag; 1978. 833 p. doi: 10.1016/0092-8674(79)90172-7.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD. Epidemiology of the non-Hodgkin’s lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification. Project Ann Oncol. 1998;9(7):717–20.
  4. Gallagher CJ, Gregory WM, Jones AE, et al. Follicular lymphoma: Prognostic factors for response and survival. J Clin Oncol. 1986;4(10):1470–80.
  5. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol. 1997;15(4):1587–94.
  6. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(17):2426–33. doi: 10.1200/jco.2006.09.3260.
  7. Montoto, S., Fitzgibbon J. Transformation of indolent B-cell lymphomas. J Clin Oncol. 2011;29(4):1827–34. doi: 10.1200/JCO.2010.32.7577.
  8. Hirt C, Weitmann K, Schuler F, et al. Circulating t(14;18)-positive cells in healthy individuals: association with age and sex but not with smoking. Leuk Lymphoma. 2013;54(12):2678–84. doi: 10.3109/10428194.2013.788177.
  9. Weigert O, Kopp N, Lane AA, et al. Molecular ontogeny of donor derived follicular lymphomas occurring after hematopoietic cell transplantation. Cancer Discov. 2012;2(1):47–55. doi: 10.1158/2159-8290.cd-11-0208.
  10. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  11. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Pathogenesis of follicular lymphoma. J Clin Invest. 2012;122(10):3424–31. doi: 10.1172/jci63186.
  12. Katzenberger T, Kalla J, Leich E, et al. A distinctive subtype of t(14;18)-negative nodal follicular non- Hodgkin lymphoma characterized by a predominantly diffuse growth pattern and deletions in the chromosomal region 1p36. Blood. 2009;113(5):1053–61. doi: 10.1182/blood-2008-07-168682.
  13. Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, et al. Genetics of Follicular Lymphoma Transformation. Cell Reports. 2014;6(1):130–40. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.027.
  14. Bouska A, McKeithan TW, Deffenbacher KE, et al. Genome-wide copy-number analyses reveal genomic abnormalities involved in transformation of follicular lymphoma. Blood. 2014;123(11):1681–90. doi: 10.1182/blood-2013-05-500595.
  15. Lorsbach RB, Shay-Seymore D, Moore J, et al. Clinicopathologic analysis of follicular lymphoma occurring in children. Blood. 2002;99(6):1959–64. doi: 10.1182/blood.v99.6.1959.
  16. Swerdlow SH. Pediatric follicular lymphomas, marginal zone lymphomas, and marginal zone hyperplasia. Am J Clin Pathol. 2004;122(Suppl 1):S98–S109. doi: 10.1309/4bknake4d7ct3c1b.
  17. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, et al. Pediatric follicular lymphoma—a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma—Berlin-Frankfurt-Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica. 2010;95(2):253–9. doi: 10.3324/haematol.2009.013177.
  18. Liu Q, Salaverria I, Pittaluga S, et al. Follicular lymphomas in children and young adults: a comparison of the pediatric variant with usual follicular lymphoma. Am J Surg Pathol. 2013;37(3):333–43. doi: 10.1097/pas.0b013e31826b9b57.
  19. Louissaint A, Ackerman A, Dias-Santagata D, et al. Pediatric-type nodal follicular lymphoma: an indolent clonal proliferation in children and adults with high proliferation index and no BCL2 rearrangement. Blood. 2012;120(12):2395–404. doi: 10.1182/blood-2012-05-429514.
  20. Guo Y, Karube K, Kawano R, et al. Low-grade follicular lymphoma with t(14;18) presents a homogeneous disease entity otherwise the rest comprises minor groups of heterogeneous disease entities with Bcl2 amplification, Bcl6 translocation or other gene aberrances. Leukemia. 2005;19(6):1058–63. doi: 10.1038/sj.leu.2403738.
  21. Katzenberger T, Ott G, Klein T, et al. Cytogenetic alterations affecting BCL6 are predominantly found in follicular lymphomas grade 3B with a diffuse large B-cell component. Am J Pathol. 2004;165(2):481–90. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63313-5.
  22. Salaverria I, Siebert R. Follicular lymphoma grade 3B. Best Pract Res Clin Haematol. 2011;24(2):111–9. doi: 10.1016/j.beha.2011.02.002.
  23. Ngan BY, Chen-Levy Z, Weiss LM, et al. Expression in non- Hodgkin lymphoma of the bcl-2 protein associated with the t(14;18) chromosomal translocation. N Engl J Med. 1988;318(25):1638–44. doi: 10.1056/nejm198806233182502.
  24. Adam P, Baumann R, Schmidt J, et al. The BCL2 E17 and SP66 antibodies discriminate 2 immunophenotypically and genetically distinct subgroups of conventionally BCL2-“negative” grade 1/2 follicular lymphomas. Hum Pathol. 2014;44(9):1817–26. doi: 10.1016/j.humpath.2013.02.004.
  25. Lorsbach RB, Shay-Seymore D, Moore J, et al. Clinicopathologic analysis of follicular lymphoma occurring in children. Blood. 2002;99(6):1959–64. doi: 10.1182/blood.v99.6.1959.
  26. Willis SN, Good-Jacobson KL, Curtis J, et al. Transcription Factor IRF4 Regulates Germinal Center Cell Formation through a B Cell–Intrinsic Mechanism. J Immunol. 2014;192(7):3200–6. doi: 10.4049/jimmunol.1303216.
  27. Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10- MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007;109(7):3076–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-045989.
  28. Sweetenham JW, Goldman B, LeBlanc ML, et al. Prognostic value of regulatory T cells, lymphoma-associated macrophages, and MUM-1 expression in follicular lymphoma treated before and after the introduction of monoclonal antibody therapy: a Southwest Oncology Group Study. Ann Oncol. 2010;21(6):1196–202. doi: 10.1093/annonc/mdp460.
  29. Xerri L, Bachy E, Fabiani B, et al; LYSA study. Identification of MUM1 as a prognostic immunohistochemical marker in follicular lymphoma using computerized image analysis. Hum Pathol. 2014;45(10):2085–93. doi: 10.1016/j.humpath.2014.06.019.
  30. Salaverria I, Philipp C, Oschlies I, et al. Translocations activating IRF4 identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting predominantly children and young adults. Blood. 2011;118(1):139–47. doi: 10.1182/blood-2011-01-330795.
  31. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  32. Quintanilla-Martinez L, Sander B, Chan JK, et al. Indolent lymphomas in the pediatric population: follicular lymphoma, IRF4/MUM1+ lymphoma, nodal marginal zone lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Virchows Arch. 2016;468(2):141–57. doi: 10.1007/s00428-015-1855-z.
  33. Jaffe ES. Follicular lymphomas: a tapestry of common and contrasting threads. Haematologica. 2013;98(8):1163–5. doi: 10.3324/haematol.2013.086678.
  34. Martin-Guerrero I, Salaverria I, Burkhardt B, et al. Recurrent loss of heterozygosity in 1p36 associated with TNFRSF14 mutations in IRF4 translocation negative pediatric follicular lymphomas. Haematologica 2013;98(8):1237–41. doi: 10.3324/haematol.2012.073916.
  35. Launay E, Pangault C, Bertrand P, et al. High rate of TNFRSF14 gene alterations related to 1p36 region in de novo follicular lymphoma and impact on prognosis. Leukemia. 2012;26(3):559–62. doi: 10.1038/leu.2011.266.

 

 

Элотузумаб в лечении множественной миеломы (обзор литературы)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

О.М. Вотякова

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Ольга Михайловна Вотякова, канд. мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-92-09; e-mail: omvtk@yandex.ru

Для цитирования: Вотякова О.М. Элотузумаб в лечении множественной миеломы (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(4):438–45.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-438-445

РЕФЕРАТ

Основным методом лечения множественной миеломы на протяжении десятилетий была химиотерапия. Однако значительное увеличение продолжительности жизни больных отмечено после внедрения в клиническую практику талидомида, бортезомиба и леналидомида. Тем не менее болезнь остается неизлечимой и необходима разработка принципиально новых лечебных подходов. Элотузумаб — это гуманизированное моноклональное антитело IgG1, специфической мишенью которого является антиген SLAMF7. Он относится к семейству сигнальных молекул, активирующих лимфоциты. Высокая экспрессия этого антигена выявляется на миеломных клетках. В обзоре представлены механизм действия элотузумаба, доклинические данные и основные клинические исследования.

Ключевые слова: моноклональные антитела, элотузумаб, клинические исследования, множественная миелома.

Получено: 25 мая 2016 г.

Принято в печать: 15 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49(6):1374–403. doi: 10.1016/j.ejca.2012.12.027.
  2. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 2014. 226 с.
    [Davydova MI, Aksel’ EM, eds. Statistika zlokachestvennykh novoobrazovanii v Rossii i stranakh SNG v 2012 g. (Statistics of malignancies in Russia and CIS in) Moscow: Izdatel’skaya gruppa RONTs im. N.N. Blokhina Publ.; 2014. 226 p. (In Russ)]
  3. EER Stat Fact Sheets: Myeloma, 2004–2010. [Internet] Available from: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html. (accessed 25.08.2014).
  4. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008;111(5):2516–20. doi: 10.1182/blood-2007-10-116129.
  5. Madan S, Lacy M, Dispenzieri A, et al. Efficacy of retreatment with immunomodulatory compounds in patients receiving initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2010;116(21): Abstract 1964.
  6. Knopf KB, Duh MS, Lafeuille M-H, et al. Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Bortezomib Re-treatment in Patients with Multiple Myeloma. Clin Lymph Myel 14(5):380–8. doi: 10.1016/j.clml.2014.03.005.
  7. Kumar SK, Therneau TM, Gertz MA, et al. Clinical course of patients with relapsed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2004;79(7):867–74. doi: 10.4065/79.7.867.
  8. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26(1):149–57. doi: 10.1038/leu.2011.196.
  9. San Miguel J, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, Phase III trial. Lancet Oncol. 2013;14(11):1055–66. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2.
  10. Siegel DS, Martin T, Wang M, et al. A Phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapse and refractory multiple myeloma. Blood. 2012;120(14):2817–25. doi: 10.1182/blood-2012-05-425934.
  11. Abdi J, Chen G, Chang H. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4(12):2186–207. doi: 10.18632/oncotarget.1497.
  12. Palumbo A, Sonneveld P. Preclinical and clinical evaluation of elotuzumab, a SLAMF7-targeted humanized monoclonal antibody in development for multiple myeloma. Exp Rev Hematol. 2015;8(4):481–91. doi: 10.1586/17474086.2015.1053866.
  13. Pratt G, Goodyear O, Moss P. Immunodeficiency and immunotherapy in multiple myeloma. Br J Haematol. 2007;138(5):563–79. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06705.x.
  14. Kellner J, Liu B, Kang Y, Li Z. Fact or fiction–identifying the elusive multiple myeloma stem cell. J Hematol Oncol. 2013;7(6):91. doi: 10.1186/1756-8722-6-91.
  15. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al.; ASPIRE Investigators. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372(2):142–52. doi: 10.1056/NEJMoa1411321.
  16. Mentlik JA, Cohen AD, Campbell KS. Combination immune therapies to enhance anti-tumor responses by NK cells. Front Immunol. 2013;23(4):481. doi: 10.3389/fimmu.2013.00481.
  17. Rossi M, Botta C, Correale P, et al. Immunologic microenvironment and personalized treatment in multiple myeloma. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(Suppl 1):S83–93. doi: 10.1517/14712598.2013.799130.
  18. Palumbo A, Cavallo F. Have drug combinations supplanted stem cell transplantation in myeloma? Blood. 2012;120(24):4692–8. doi: 10.1182/blood-2012-05-423202.
  19. Teh BW, Harrison SJ, Pellegrini M, et al. Changing treatment paradigms for patients with plasma cell myeloma: impact upon immune determinants of infection. Blood Rev. 2014;28(2):75–86. doi: 10.1016/j.blre.2014.01.004.
  20. Feyler S, Selby PJ, Cook G. Regulating the regulators in cancer-immunosuppression in multiple myeloma (MM). Blood Rev. 2013;27(3):155–64. doi: 10.1016/j.blre.2013.04.004.
  21. Yi Q. Novel immunotherapies. Cancer J. 2009;15(6):502–10. doi: 10.1097/PPO.0b013e3181c51f0d.
  22. Lonial S, Kaufman J, Laubach J, Richardson P. Elotuzumab: a novel anti-CS1 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(12):1731–40. doi: 10.1517/14712598.2013.847919.
  23. Hsi ED, Steinle R, Balasa B, et al. CS1, a potential new therapeutic antibody target for the treatment of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2008;14(9):2775–84. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4246.
  24. Veillette A. SLAM-family receptors: immune regulators with or without SAP-family adaptors. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2(3):a002469. doi: 10.1101/cshperspect.a002469.
  25. Bouchon A, Cella M, Grierson HL, et al. Cutting edge: activation of NK cell-mediated cytotoxicity by a SAP-independent receptor of the CD2 family. J Immunol. 2001;167(10):5517–21. doi: 10.4049/jimmunol.167.10.5517.
  26. Cruz-Munoz ME, Dong Z, Shi X, et al. Influence of CRACC, a SLAM family receptor coupled to the adaptor EAT-2, on natural killer cell function. Nat Immunol. 2009;10(3):297–305. doi: 10.1038/ni.1693.
  27. Collins SM, Bakan CE, Swartzel GD, et al. Elotuzumab directly enhances NK cell cytotoxicity against myeloma via CS1 ligation: evidence for augmented NK cell function complementing ADCC. Cancer Immunol Immunother. 2013;62(12):1841–9. doi: 10.1007/s00262-013-1493-8.
  28. Tai YT, Dillon M, Song W, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody-dependent cellular cytotoxicity in the bone marrow milieu. Blood. 2008;112(4):1329–37. doi: 10.1182/blood-2007-08-107292.
  29. Veillette A, Guo H. CS1, a SLAM family receptor involved in immune regulation, is a therapeutic target in multiple myeloma. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88(1):168–77. doi: 10.1016/j.critrevonc.2013.04.003.
  30. Moreau Ph, Touzeau K. Elotuzubab for the treatment multiple myeloma. Fut Oncol. 2014;10(6):949–56. doi: 10.2217/fon.14.56.
  31. Benson DM. Jr, Byrd JC. CS1-directed monoclonal antibody therapy for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2012;30(16):2013–5. doi: 10.1200/jco.2011.40.4061.
  32. Balasa B, Yun R, Belmar NA, et al. Elotuzumab enhances natural killer cell activation and myeloma cell killing through interleukin-2 and TNF-a Cancer Immunol Immunother. 2015;64(1):61–73. doi: 10.1007/s00262-014-1610-3.
  33. van Rhee F, Szmania SM, Dillon M, et al. Combinatorial efficacy of anti-CS1 monoclonal antibody elotuzumab (HuLuc63) and bortezomib against multiple myeloma. Mol Cancer Ther. 2009;8(9):2616–24. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-09-0483.
  34. Zonder JA, Mohrbacher AF, Singhal S, et al. A Phase 1, multicenter, open-label, dose escalation study of elotuzumab in patients with advanced multiple myeloma. Blood. 2012;120(3):552–9. doi: 10.1182/blood-2011-06-360552.
  35. Jakubowiak AJ, Benson DM, Bensinger W, et al. Phase I trial of anti-CS1 monoclonal antibody elotuzumab in combination with bortezomib in the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2012;30(16):1960–5. doi: 10.1200/jco.2011.37.7069.
  36. Lonial S, Vij R, Harousseau JL, et al. Elotuzumab in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2012;30(16):1953–9. doi: 10.1200/jco.2011.37.2649.
  37. Eleutherakis-Papaiakovou V, Bamias A, Gika D, et al. Renal failure in multiple myeloma: incidence, correlations, and prognostic significance. Leuk Lymphoma. 2007;48(2):337–41. doi: 10.1080/10428190601126602.
  38. Berdeja J, Jagannath S, Zonder J, et al. Pharmacokinetics and Safety of Elotuzumab Combined With Lenalidomide and Dexamethasone in Patients With Multiple Myeloma and Various Levels of Renal Impairment: Results of a Phase Ib Study. Clin Lymph Myel Leuk. 2016;16(3):129–38. doi: 1016/j.clml.2015.12.007.
  39. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, Refractory myeloma. N Engl J Med. 2003;348(26):2609–17. doi: 1056/nejmoa030288.
  40. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2005;352(24):2487–98. doi: 10.1056/nejmoa043445.
  41. Dimopoulos MA, Chen C, Spencer A, et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. 2009;23(11):2147–52. doi: 10.1038/leu.2009.147.
  42. Jakubowiak A, Offidani M, Pegourie B, et al. Randomized phase 2 study: elotuzumab plus bortezomib/dexamethasone vs bortezomib/dexamethasone for relapsed/refractory MM. 2016;127(23):2833–40. doi: 10.1182/blood-2016-01-694604.
  43. Richardson PG, Jagannath S, Moreau P, et al. Final results for the 1703 phase 1b/2 study of elotuzumab in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. 2014;124(21): Abstract 302.
  44. Phase III Study of Lenalidomide and Dexamethasone With or Without Elotuzumab to Treat Newly Diagnosed, Previously Untreated Multiple Myeloma (ELOQUENT-1). [Internet] Available from: clinicaltrials.gow/ct2/show/NCT01335399. (accessed 21.05.2016).
  45. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015;373(7):621–31. doi: 10.1056/NEJMoa1505654.
  46. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. ELOQUENT-2: A phase III, randomized, open-label study of lenalidomide (Len)/dexamethasone (dex) with/without elotuzumab (Elo) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): Abstract 8508.
  47. Genzen JR, Kawaguchi KR, Furman RR. Detection of a monoclonal antibody therapy (ofatumumab) by serum protein and immunofixation electrophoresis. Br J Haematol. 2011;155(1):123–5. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08644.x.
  48. McCudden CR, Voorhees PM, Hainsworth SA, et al. Interference of monoclonal antibody therapies with serum protein electrophoresis tests. Clin Chem. 2010;56(12):1897–9. doi: 10.1373/clinchem.2010.152116.
  49. Axel AE, McCudden CR, Xie H, et al. Development of clinical assay to mitigate daratumumab, an IgG1K monoclonal antibody, interference with serum immunofixation (IFE) and clinical assessment of M-protein response in multiple myeloma. Cancer Res. 2014;74(19):2563. doi: 10.1158/1538-7445.am2014-2563.
  50. US Food and Drug Administration. Elotuzumab [media release]. [Internet] Available from: http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm474719.htm. (accessed 22.05.2016).
  51. European commission Community register of medicinal products for human usе. [Internet] Available from: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1088.htm. (accessed 22.05.2016).
  52. NCCN Clinical Guidelines Version 3.2016. [Internet] Available from: https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloma.pdf. (accessed 23.05.2016).