ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Неходжкинские лимфомы у детей: 25 лет терапии

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Т.Т. Валиев, А.В. Попа, А.С. Левашов, Е.С. Беляева, Н.С. Куличкина, Б.В. Курдюков, Р.С. Равшанова, Г.Л. Менткевич

НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Каширское ш., д. 24, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Тимур Теймуразович Валиев, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-98-69; e-mail: timurvaliev@mail.ru

Для цитирования: Валиев Т.Т., Попа А.В., Левашов А.С. и др. Неходжкинские лимфомы у детей: 25 лет терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):420–37.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-420-437

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Современные программы полихимиотерапии, в основе которых лежит дифференцированный риск-адаптированный подход, позволили рассматривать неходжкинские лимфомы (НХЛ), ранее считавшимися фатальными, как потенциально излечимые заболевания. Цель настоящей работы — обобщение и анализ результатов лечения НХЛ за 25-летний период.

Методы. В исследование включено 246 больных, проходивших лечение в отделении химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ за 25 лет: с 1.04.1991 по 1.06.2016 г. При В-клеточных НХЛ (n = 130) использовались программы B-NHL-BFM 90/95, а также модифицированная программа B-NHL-BFM 95 (включен ритуксимаб). Больным лимфобластным лейкозом (n = 75) лечение проводилось по протоколам ALL-mBFM 90/95 и ALL IC-BFM 2002. При анапластической крупноклеточной лимфоме (АККЛ) 21 больной получил лечение по протоколу B-NHL-BFM 90/95, 20 — по программе НИИ ДОГ-АККЛ-2007.

Результаты. С учетом клинико-иммунологических особенностей АККЛ авторами был разработан оригинальный протокол НИИ ДОГ-АККЛ-2007. Особое внимание уделялось возможности модификации стандартных программ лечения НХЛ из зрелых В-клеток (В-НХЛ) путем включения ритуксимаба. Показана эволюция в назначении ритуксимаба при В-НХЛ и возможность редукции общего числа блоков полихимиотерапии при поздних стадиях опухоли без снижения результатов лечения.

Заключение. Полученные данные позволяют считать, что внедрение достижений онкоиммунологии, молекулярной биологии и цитогенетики станет основой последующей модификации существующих программ терапии НХЛ.

Ключевые слова: лимфома Беркитта, диффузная В-крупноклеточная лимфома, анапластическая крупноклеточная лимфома, первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома, Т- и В-лимфобластные лимфомы, лечение, дети.

Получено: 12 июня 2016 г.

Принято в печать: 17 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. pp. 439.
  2. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al. The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol. 2005;131(1):39–49. doi: 10.1111/j.1365-2005.05735.x.
  3. Hochberg J, Waxman IM, Kelly KM, et al. Adolescent non-Hodgkin lymphoma and Hodgkin lymphoma: state of the science. Br J Haematol. 2009;144(1):24–40. doi: 10.1111/j.1365-2008.07393.x.
  4. Baccarani M, Corbelli G, Amadori S, et al. Adolescent and adult lymphoblastic leukemia: prognostic features outcome of therapy. А study of 293 patients. Blood. 1982;60(3):677–84.
  5. Gill PS, Meyer PR, Pavlova Z, et al. B-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: clinical, morphologic and immunologic findings. J Clin Oncol. 1986;4(5):737–43.
  6. Bernstein JI, Coleman CN, Strickler JG, et al. Combined modality therapy for adult with small noncleaved cell lymphoma (Burkitt and Burkitt-like type). J Clin Oncol. 1986;4(6):847–58.
  7. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM-90. Blood. 1999;94(10):3294–306.
  8. Patte C, J. Michon, Frappaz D, et al. Therapy of Burkitt and other B-cell acute lymphoblastic leukaemia and lymphoma: experience with the LMB protocols of the SFOP (French Paediatric Oncology Society) in children and adults. Bail Clin Haematol. 1994;7(2):339–48. doi: 10.1016/s0950-3536(05)80206-
  9. Patte C, Philip T, Rodary C, et al. High survival rate in advanced-stage B-cell lymphomas and leukemias without CNS involvement with a short intensive polychemotherapy: results from the French Pediatric Oncology Society of a randomized trial of 216 children. J Clin Oncol. 1991;9(1):123–32.
  10. Sun XF, Su YS, Liu DG, et al. Comparing CHOP, CHOP+HD-MTX, and BFM-90 regimens in the survival rate of children and adolescents with B cell non-Hodgkin’s lymphoma. Ai Zheng. 2004;23(8):933–8.
  11. Muller J, Csoka M, Jakab Z, et al. Hungarian experience with non-Hodgkin’s lymphoma in childhood. Magy Onkol. 2006;50(3):253–9.
  12. Cairo MS, Sposto R, Gerrard M, et al. Advanced stage, increased lactate dehydrogenase, and primary site, but not adolescent age (³ 15 years), are associated with an increased risk of treatment failure in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: results of the FAB LMB 96 study. J Clin Oncol. 2012;30(4):387–93. doi: 10.1200/jco.2010.33.3369.
  13. Schwenn M, Blattner S, Lynch E, et al. HiC-COM: a 2-month intensive chemotherapy regimen for children with stage III and IV Burkitt’s lymphoma and B-cell acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1991;9(1):133–8.
  14. Bowman WP, Shuster JJ, Cook B, et al. Improved survival for children with B-cell acute lymphoblastic leukemia and stage IV small noncleaved-cell lymphoma: a pediatric oncology group study. J Clin Oncol. 1996;14(4):1252–61.
  15. Magrath I, Adde M, Shad A, et al. Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol. 1996;14(3):925–34.
  16. Atra A, Gerrard M, Hobson R, et al. Improved cure rate in children with B-cell acute lymphoblastic leukemia and IV stage B-cell non-Hodgkin lymphoma – results of the UKCCSG 9003 protocol. Br J Cancer. 1998;77(12):2281–5. doi: 10.1038/bjc.1998.379.
  17. Burkhardt B, Oschlies I, Klapper W, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma in adolescents: experiences in 378 adolescent NHL patients treated according to pediatric NHL-BFM protocols. Leukemia. 2011;25(1):153–60. doi: 10.1038/leu.2010.245.
  18. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d’Oncologie Pediatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood. 2001;97(11):3370–9. doi: 10.1182/blood.v97.11.3370.
  19. Patte C, Auperin A, Gerrard M, et al. Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood. 2007;109(7):2773–80. doi: 10.1182/blood-2006-07-
  20. Laver JH, Kraveka JM, Hutchison RE, et al. Advanced-stage large-cell lymphoma in children and adolescents: results of a randomized trial incorporating intermediate-dose methotrexate and high-dose cytarabine in the maintenance phase of the APO regimen: a Pediatric Oncology Group phase III trial. J Clin Oncol. 2005;23(3):541–7. doi: 10.1200/jco.2005.11.075.
  21. Woessmann W, Seidemann K, Mann G.et al. The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood. 2005;105(3):948–58. doi: 10.1182/blood-2004-03-
  22. Gerrard M, Cairo MS, Weston C, et al. Excellent survival following two courses of COPAD chemotherapy. Br J Haematol. 2008;141(6):840–87. doi: 10.1111/j.1365-2008.07144.x.
  23. Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescent patients: treatment and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol. 2003;21(9):1782–19. doi: 10.1200/jco.2003.08.151.
  24. Akbayram S, Dogan M, Akgun C, et al. Use of rituximab in three children with relapsed/refractory Burkitt lymphoma. Target Oncol. 2010;5(4):291–4. doi: 10.1007/s11523-010-0161-
  25. Okur VF, Oguz A, Karadeniz C, et al. Refractoriness to rituximab monotherapy in a child with relapsed/refractory Burkitt non-Hodgkin lymphoma. Pediatr Hematol Oncol. 2006;23(1):25–31. doi: 10.1080/08880010500313298.
  26. Holmberg LA, Maloney D, Bensinger W. Immunotherapy with rituximab/interleukin-2 after autologous stem cell transplantation as treatment for CD20+ non-Hodgkin’s lymphoma. Clin Lymph Myel. 2006;7(2):135–9. doi: 10.3816/clm.2006.n.051.
  27. Cooney-Qualter E, Krailo M, Angiolillo A.et al. A Phase I Study of 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan in Children and Adolescents with Relapsed/Refractory CD20-Positive Non-Hodgkin’s Lymphoma: A Children’s Oncology Group study. Clin Cancer Res. 2007;13(Suppl 18):5652–60. doi: 10.1158/1078-ccr-07-1060.
  28. Richard H, Termuhlen A, Smith L, et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in children with refractory or relapsed lymphoma: results of Children’s Oncology Group Study A5962. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(2):249–58. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.07.002.
  29. Pinkel D, Johnson W, Aur RJ. Non-Hodgkin’s lymphoma in children. Br J Cancer. 1975;2:298–23.
  30. Wollner N, Exelby PR, Lieberman PH. Non-Hodgkin’s lymphoma in children: a progress report on the original patients treated with the LSA2-L2 protocol. Cancer. 1979;44(6):1990–9. doi: 10.1002/1097-0142(197912)44:6<1990::aid-cncr2820440605>3.0.co;2-
  31. Asselin BL, Devidas M, Wang C, et al. Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children’s Oncology Group (POG 9404). Blood. 2011;118(4):874–83. doi: 10.1182/blood-2010-06-
  32. Wiernik P, Goldman J, Dutcher J. Neoplastic disease of the blood. Cambridge; 1216 p.
  33. Tubergen D, Krailo M, Meadows A, et al. Comparison of treatment regimens for pediatric lymphoblastic non-Hodgkin’s lymphoma: a Children’s Cancer Group study. J Clin Oncol Leuk. 1999;13(3):335–42.
  34. Amylon MD, Shuster J, Pullen J, et al. Intensive high-dose asparaginase consolidation improves survival for pediatric patients with T cell acute lymphoblastic leukemia and advanced stage lymphoblastic lymphoma; Pediatr Oncol Group study. Leukemia. 1999;13(3):335–42. doi: 1038/sj.leu.2401310.
  35. Patte C, Philip T, Rodary C, et al. Improved survival rate in children with stage III-IV B-cell non-Hodgkin lymphoma and leukemia using multiagent chemotherapy: results of a study of 114 children from the French Pediatric Oncology Society. J Clin Oncol. 1986;4(8):1219–26.
  36. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Favorable outcome of B-cell acute lymphoblastic leukemia in childhood: a report of three consecutive studies of the BFM group. Blood. 1992;80(10):2471–8.
  37. Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R, et al. Non-Hodgkin’s lymphomas of childhood and adolescence: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage – a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol. 1995;13(2):359–72.
  38. Nachman J, Sather HN, Cherlow JM, et al. Response of children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with and without cranial irradiation: a report from the Children’s Cancer Group. J Clin Oncol. 1998;16(3):920–30.
  39. Tang JY, Xue HL, Chen J, et al. Multi-center trial based on SCMC-ALL-2005 for children’s acute lymphoblastic leukemia. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2013;51(7):495–501.
  40. Tallen G, Ratei R, Mann G, et al. Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. J Clin Oncol. 2010;28(14):2339–47. doi: 10.1200/jco.2009.25.1983.
  41. Dunsmore KP, Devidas M, Linda SB, et al. Pilot study of nelarabine in combination with intensive chemotherapy in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2012;30(22):2753–9. doi: 10.1200/jco.2011.40.8724.
  42. Lambe CU, Averett DR, Paff MT, et al. 2-Amino-6-methoxypurine arabinoside: an agent for T-cell malignancies. Cancer Res. 1995;55(15):3352–6.
  43. Cooper TM, Razzouk BI, Gerbing R, et al. Phase I/II trial of clofarabine and cytarabine in children with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (AAML0523): a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(7):1141–7. doi: 10.1002/pbc.24398.
  44. Schroeder H, Garwicz S, Kristinsson J, et al. Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a population-based study of 315 patients from the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Med Pediatr Oncol. 1995;25(5):372–8. doi: 10.1002/mpo.2950250503.
  45. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favourable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003;198(6):851–62. doi: 10.1084/jem.20031074.
  46. Borgmann A, von Stackelberg A, Hartmann R, et al. Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a matched-pair analysis. 2003;101(10):3835–9. doi: 10.1182/blood.v101.10.3835.
  47. Wheeler K, Richards S, Bailey C, et al. Comparison of bone marrow transplant and chemotherapy for relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: the MRC UKALL X experience. Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Br J Haematol. 1998;101(1):94–103. doi: 10.1046/j.1365-2141.1998.00676.x.
  48. Stein H, Mason DY, Gerdes J, et al. The expression of Hodgkin’s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplasic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from avtivated lymphoid cells. Blood. 1985;66(4):848–58.
  49. Ferreri AJ, Govi S, Pileri SA, Savage KJ. Anaplastic large cell lymphoma, ALK-negative. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;85(2):206–15. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.06.004.
  50. Sibon D, Fournier M, Briere J, et al. Prognostic Factors and Long Term Outcome of 138 Adults with Systemic Anaplastic Large-Cell Lymphoma: a Retrospective Study by the Groupe d’Etude Des Lymphomes De l’Adulte (GELA). Blood. 2010;116: Abstract 322.
  51. Park SJ, Kim S, Lee DH, et al. Primary Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma in Korean Adults: 11 Years’ Experience at Asan Medical Center. Yonsei Med J. 2008;49(4):601–9. doi: 10.3349/ymj.2008.49.4.601.
  52. Wang YF, Yang YL, Gao ZF, et al. Clinical and laboratory characteristics of systemic anaplastic large cell lymphoma in Chinese patients. J Hematol Oncol. 2012;5(1):38. doi: 10.1186/1756-8722-5-38.
  53. Amin HM, Lai R. Pathobiology of ALK+ anaplastic large-cell lymphoma. Blood. 2007;110(7):2259–67. doi: 10.1182/blood-2007-04-060715.
  54. Moreno L, Garzon L, Bautista FJ, et al. Diagnosis of paediatric anaplastic large-cell lymphoma: a historical perspective from a single institution. Clin Transl Oncol. 2009;11(5):318–21. doi: 10.1007/s12094-009-0360-
  55. Le Deley MC, Reiter A, Williams D, et al. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. Blood. 2008;111(3):1560–6. doi: 10.1182/blood-2007-07-
  56. Pillon M, Gregucci F, Lombardi A, et al. Results of AIEOP LNH-97 protocol for the treatment of anaplastic large cell lymphoma of childhood. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(5):828–33. doi: 10.1002/pbc.24125.
  57. Gascoyne RD, Aoun P, Wu D, et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood. 1999;93(11):3913–21.
  58. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral Tcell Lymphoma Project. Blood. 2008;111(12):5496–504. doi: 10.1182/blood-2008-01-
  59. Abramov D, Oschlies I, Zimmermann M, et al. Expression of CD8 is associated with non-common type morphology and outcome in pediatric anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma. Haematologica. 2013;98(10):1547–53. doi: 10.3324/haematol.2013.085837.
  60. Damm-Welk C, Mussolin L, Zimmermann M, et al. Early assessment of minimal residual disease identifies patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Blood. 2014;123(3):334–7. doi: 10.1182/blood-2013-09-
  61. Bonvini P, Gastaldi T, Falini B, et al. Nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK), a novel Hsp90-client tyrosine kinase: down-regulation of NPM-ALK expression and tyrosine phosphorylation in ALK+ CD30+ lymphoma cells by Hsp90 antagonist 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin. Cancer Res. 2002;62(5):1559–66.
  62. Ergin M, Denning MF, Izban KF, et al. Inhibition of tyrosine kinase activity induces caspase-dependent apoptosis in anaplastic large cell lymphoma with NPM-ALK (p80) fusion protein. Exp Hematol. 2001;29(9):1082–90. doi: 10.1016/s0301-472x(01)00688-
  63. Han Y, Amin HM, Franko B, et al. Loss of SHP1 enhances JAK3/STAT3 signaling and decreases proteasome degradation of JAK3 and NPM-ALK in ALK+ anaplastic large-cell lymphoma. Blood. 2006;108(8):2796–803. doi: 10.1182/blood-2006-04-
  64. Ogura M, Tobinai K, Hatake K, et al. Phase I/II study of brentuximab vedotin in Japanese patients with relapsed or refractory CD30-positive Hodgkin’s lymphoma or systemic anaplastic large-cell lymphoma. Cancer Sci. 2014;105(7):840–6. doi: 10.1111/cas.12435.
  65. Mosse YP, Lim MS, Voss SD, et al. Safety and activity of crizotinib for paediatric patients with refractory solid tumours or anaplastic large-cell lymphoma: a Children’s Oncology Group phase 1 consortium study. Lancet Oncol. 2013;14(6):472–80. doi: 10.1016/s1470-2045(13)70095-
  66. Brugieres L, Le Deley MC, Rosolen A, et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: a results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol. 2009;27(6):897–903. doi: 10.1200/jco.2008.18.1487.
  67. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 2001;97(12):3699–706. doi: 10.1182/blood.v97.12.3699.
  68. Woessmann W, Zimmermann M, Lenhard M, et al. Relapsed or refractory anaplastic large-cell lymphoma in children and adolescents after Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM)-type first-line therapy: a BFM-group study. J Clin Oncol. 2011;29(22):3065–71. doi: 10.1200/jco.2011.34.8417.
  69. Goldberg JD, Casulo C, Horwitz The role of hematopoietic stem cell transplantation in peripheral T-cell lymphomas. In: Non-Hodgkin Lymphoma Cancer Drug Discovery and Development. Springer; 2013. pp. 279–93. doi: 10.1007/978-1-4614-5851-7_16.
  70. Giulino-Roth L, Ricafort R, Kernan NA, et al. Ten-year follow-up of pediatric patients with non-Hodgkin lymphoma treated with allogeneic or autologous stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(12):2018–24. doi: 10.1002/pbc.24722.
  71. Woessmann W, Peters C, Lenhard M. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory anaplastic large cell lymphoma of children and adolescents – a Berlin-Frankfurt-Munster group report. Br J Haematol. 2006;133(2):176–82. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06004.x.
  72. Mori T, Takimoto T, Katano N, et al. Recurrent childhood anaplastic large cell lymphoma: a retrospective analysis of registered cases in Japan. Br J Haematol. 2006;132(5):594–7. doi: 10.1111/j.1365-2005.05910.x.
  73. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Тупицын Н.Н. Иммунофенотипирование в диагностике гемобластозов. М.: Триада, 2005. 165 с.
    [Lugovskaya SA, Pochtar’ ME, Tupitsyn NN. Immunofenotipirovanie v diagnostike gemoblastozov. (Immunophenotyping in diagnosis of hemoblastoses.) Moscow: Triada Publ.; 2005. 165 p. (In Russ)]
  74. Курильников А.Я. Мабтера — первые моноклональные антитела в терапии неходжкинских лимфом. Современная онкология. 2002;4(1):25–8.
    [Kuril’nikov AYa. Mabtera: first monoclonal antibodies in therapy of non-Hodgkin’s lymphomas. Sovremennaya onkologiya. 2002;4(1):25–8. (In Russ)]
  75. Reff M, Carner C, Chambers K, et al. Depletion of B-cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood. 1994;83(2):435–45.
  76. Okur FV, Oguz A, Karadeniz C, et al. Refractoriness to rituximab monotherapy in a child with relapsed/refractory Burkitt non-Hodgkin lymphoma. Pediatr Hematol Oncol. 2006;23(1):25–31. doi: 10.1080/08880010500313298.
  77. Marcus R, Hagenbeek A. The therapeutic use of rituximab in non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Haematol. 2007;78(s67):5–14. doi: 10.1111/j.1600-0609.2006.00789.x.
  78. Plosker GL, Figgitt DP. Rituximab. Drugs. 2003;63(8):803–43. doi: 10.2165/00003495-200363080-
  79. Михайлова Н.Б. Роль ритуксимаба в лечении неходжкинских лимфом (реферативный обзор рандомизированных клинических исследований). Современная онкология. 2009;11(3):28–31.
    [Mikhailova NB. Role of rituximab in treatment of non-Hodgkin’s lymphomas (abstract review of randomized clinical trials). Sovremennaya onkologiya. 2009;11(3):28–31. (In Russ)]
  80. Li X, Liu Z, Cao J, et al. Rituximab in combination with CHOP chemotherapy for the treatment of diffuse large B cell lymphoma in China: a 10-year retrospective follow-up analysis of 437 cases from Shanghai Lymphoma Research Group. Ann Hematol. 2012;91(6):837–45. doi: 10.1007/s00277-011-1375-
  81. Thomas DA, Faderl S, O’Brien S, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. 2006;106(7):1569–80. doi: 10.1002/cncr.21776.
  82. Fayad L, Thomas D, Romaguera J. Update of the M. D. Anderson Cancer Center experience with hyper-CVAD and rituximab for the treatment of mantle cell and Burkitt-type lymphomas. Clin Lymph Myel. 2007;8(2):57–62. doi: 10.3816/clm.2007.s.034.
  83. Meinhardt A, Burkhardt B, Zimmermann M, et al. Phase II Window Study on Rituximab in Newly Diagnosed Pediatric Mature B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma and Burkitt Leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(19):3115–21. doi: 10.1200/jco.2009.26.6791.
  84. Bilic E, Femenic R, Conja J, et al. CD20-positive childhood B-non-Hodgkin lymphoma: morphology, immunophenotype and a novel treatment approach: a single center experience. Coll Antropol. 2010;34(1):171–5.
  85. Смирнова Н.В., Мякова Н.В., Белогурова М.Б. и др. Лечение зрелоклеточных В-клеточных неходжкинских лимфом с использованием комбинированной иммунохимиотерапии: возможности оптимизации терапевтической стратегии. Онкогематология. 2015;10(4):15–24. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-15-24.
    [Smirnova NV, Myakova NV, Belogurova MB, et al. Treatment of B-cells non-Hodgkin lymphomas with combined immunochemotherapy: ability to treatment optimization. Oncohematology. 2015;10(4):15–24. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-15-24. (In Russ)]
  86. Miyamoto KI, Kobayashi Y, Maeshima AM, et al. Clinicopathological prognostic factors of 24 patients with B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. Int J Hematol. 2016;103(6):693–702. doi: 1007/s12185-016-1989-z.
  87. Gerrard M, Cairo MS, Weston C, et al. Excellent survival following two courses of COPAD chemotherapy. Br J Haematol. 2008;141(6):840–7. doi: 10.1111/j.1365-2008.07144.x.
  88. Patte C, Auperin A, Gerrard M, et al. Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood. 2007;109(7):2773–80. doi: 10.1182/blood-2006-07-
  89. Stary J, Zimmermann M, Campbell M, et al. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized intercontinental trial ALL IC-BFM 2002. J Clin Oncol. 2014;32(3):174–84. doi: 10.1200/jco.2013.48.6522.

 

Факторы, влияющие на течение и исход хронического лимфолейкоза: данные гематологических стационаров Красноярского края

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

В.И. Бахтина1,2, И.В. Демко2, А.Н. Наркевич2, Д.С. Гущин3

1 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Партизана Железняка, д. 3, Красноярск, Российская Федерация, 660022

2 ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», ул. Партизана Железняка, д. 1, Красноярск, Российская Федерация, 660022

3 КГБУЗ «Норильская межрайонная больница № 1», Солнечный пр-д, д. 7а, Норильск, Российская Федерация, 663300

Для переписки: Варвара Ивановна Бахтина, ул. Партизана Железняка, д. 1, Красноярск, Российская Федерация, 660022; тел. +7(923)357-57-77; е-mail: doctor.gem@mail.ru

Для цитирования: Бахтина В.И., Демко И.В., Наркевич А.Н., Гущин Д.С. Факторы, влияющие на течение и исход хронического лимфолейкоза: данные гематологических стационаров Красноярского края. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):413–19.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-413-419

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — гетерогенное по клиническим проявлениям и биологическим особенностям заболевание. Ко времени первичной диагностики опухоли почти 70 % больных старше 65 лет, большинство из них имеют несколько сопутствующих заболеваний. Цель работы — выявить факторы, влияющие на выживаемость, причины летальности у пациентов с ХЛЛ, по данным гематологических стационаров Красноярского края.

Методы. Для выявления наиболее значимых факторов, влияющих на течение и исход ХЛЛ, проведен ретроспективный анализ данных пациентов, умерших в гематологических стационарах Красноярского края. В течение 6 лет зарегистрировано 45 случаев с летальным исходом. Все пациенты наблюдались у гематолога от времени диагностики заболевания, в течение всего периода лечения и вплоть до летального исхода.

Результаты. Показатели общей и выживаемости без прогрессирования определялись в первую очередь выбором и эффективностью терапии первой линии. Прогрессирование основного заболевания и инфекционные осложнения служили основной причиной летального исхода при ХЛЛ.

Заключение. Большинство больных в качестве терапии первой линии получали неадекватное лечение. Анализ сопутствующих заболеваний демонстрирует возможность проведения таким больным более эффективной противоопухолевой терапии, позволяющей добиться длительных полных ремиссий.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, онкогематологические заболевания, сопутствующие заболевания, выживаемость, лечение.

Получено: 16 мая 2016 г.

Принято в печать: 17 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Gribben JG. How I treat CLL up front. Blood. 2010;115(2):187– doi: 10.1182/blood-2009-08-207126.
  2. Lee JS, Dixon DO, Kantarjian H, et al. Prognosis of chronic lymphocytic leukemia: a multivariate regression analysis of 325 untreated patients. Blood. 1987;69(3):929–36.
  3. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risks factors and impact on survival and treatment. Leuk Lymphoma. 1994;13(3–4):203–14. doi: 10.3109/10428199409056283.
  4. Albertsen PC, Moore DF, Shih W, et al. Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol. 2011;29(10):1335–41. doi: 10.1200/jco.2010.31.2330.
  5. Etienne A, Esterni B, Charbonnier A, et al. Comorbidity is an independent predictor of complete remission in elderly patients receiving induction chemotherapy for acute myeloid leukemia. Cancer. 2007;109(7):1376– doi: 10.1002/cncr.22537.
  6. Kos FT, Yazici O, Civelek B, et al. Evaluation of the effect of comorbidity on survival in pancreatic cancer by using “Charlson Comorbidity Index” and “Cumulative Illness Rating Scale”. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(1–2):36– doi: 10.1007/s00508-013-0453-9.
  7. Della Porta MG, Malcovati L. Clinical relevance of extra-hematologic comorbidity in the management of patients with myelodysplastic syndrome. Haematologica. 2009;94(5):602– doi: 10.3324/haematol.2009.005702.
  8. Wang S, Wong ML, Hamilton N, et al. Impact of age and comorbidity on non-small-cell lung cancer treatment in older veterans. J Clin Oncol. 2012;30(13):1447–55. doi: 11200/jco.2011.39.5269.
  9. Strati P, Chaffe K, Achenbach S, et al. Comorbidity and cause of death in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Cancer Res. 2015;75(15): Abstract 5267. doi: 10.1158/1538-7445.am2015-5267.
  10. Goede V, Paula Cramer P, Busch R, et al. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group trials. 2014;99(6):1095–100. doi: 10.3324/haematol.2013.096792.
  11. Thurmes P, Call T, Slager S, et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocyticleukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49(1):49–56. doi: 10.1080/10428190701724785.
  12. Linn BS, Linn MW, Gurel L. Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc. 1968;16(5):622–6. doi: 10.1111/j.1532-5415.1968.tbx.
  13. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. 2010;376(9747):1164–74. doi: 10.1016/S0140-6736.
  14. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
  15. Anaissie EJ, Kontoyiannis DP, O’Brien S, et al. Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med. 1998;129(7):559– doi: 10.7326/0003-4819-129-7-199810010-00010.
  16. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. 2011;117(11):3016–24. doi: 10.1182/blood-2010-08-304683.
  17. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9583):230–9. doi: 10.1016/s0140-6736(07)61125-8.
  18. Bouvet E, Borel C, Oberic L, et al. Impact of dose intensity on outcome of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen given in the first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. 2013;98(1):65–70. doi: 10.3324/haematol.2012.070755.
  19. Miller MD, Paradis CF, Houck PR, et al. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res. 1992;41(3):237–48. doi: 10.1016/0165-1781(92)90005-n.
  20. Parmlee PA, Thuras PD, Katz IR, et al. Validation of Cumulative Index Rating Scale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc. 1995;43(2):130–7. doi: 10.1111/j.1532-5415.1995.tb06377.x.
  21. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: Development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 1016/0021-9681(87)90171-8.

 

Роль позитронно-эмиссионной томографии в прогнозе результатов высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

В.Г. Потапенко1,2, Н.Б. Михайлова1, Б.И. Смирнов4, И.А. Скороход2, Д.А. Чагинская2, В.В. Рябчикова2, И.А. Самородова2, Э.И. Подольцева2, В.В. Ипатов3, И.В. Бойков3, В.Н. Семелев3, Д.А. Горностаев3, Т.Г. Потапенко5, Т.Г. Кулибаба5, Н.В. Медведева2, Б.В. Афанасьев1

1 ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 Городской гематологический центр, городская клиническая больница № 31, пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

3 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

4 Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ» им. В.И. Ульянова (Ленина), ул. Профессора Попова, д. 5, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197376

5 Санкт-Петербургский государственный университет, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)230-19-33; е-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru

Для цитирования: Потапенко В.Г., Михайлова Н.Б., Смирнов Б.И. и др. Роль позитронно-эмиссионной томографии в прогнозе результатов высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):406–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-406-412

РЕФЕРАТ

Цель. Сравнительный анализ прогностической ценности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с другими факторами прогноза эффективности высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у пациентов с лимфомой Ходжкина.

Методы. Проанализированы данные 84 пациентов с лимфомой Ходжкина, получавших лечение в период с октября 2007 г. по ноябрь 2015 г. Медиана возраста составила 26,6 года (диапазон 10–62 года), медиана наблюдения — 25 мес. (диапазон 1–81 мес.). Исследовано прогностическое значение пола, ответа на первичное лечение, скорости развития рецидивов, варианта химиотерапии второй линии, В-симптомов, размера опухолевых образований (> 5 см при рецидивах непосредственно перед ВДХТ), уровня альбумина и ЛДГ, результата КТ, количества линий химиотерапии, режима кондиционирования перед аутоТГСК, метаболической активности опухоли до ВДХТ (ПЭТ1, n = 82) и после аутоТГСК (ПЭТ2, n = 57).

Результаты. За 2 года общая (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) составили 70,6 и 58,7 %. Прогноз оказался худшим у пациентов с прогрессированием лимфомы по данным КТ ко времени начала ВДХТ. При наличии КТ-ответа ПЭТ-статус лимфомы имел прогностическое значение. 2-летняя ОВ пациентов с ПЭТ1-негативным и ПЭТ1-позитивным статусом составила 82 и 62 % (p = 0,056), а 2-летняя БСВ — 74 и 44 % (p = 0,003) соответственно. У пациентов с ПЭТ2-позитивным и ПЭТ2-негативным статусом 2-летняя ОВ была 65 и 90 % (p = 0,013), 2-летняя БСВ — 52 и 72 % (p = 0,014) соответственно. С точки зрения прогностического значения результаты ПЭТ2 полностью нивелируют значение результатов ПЭТ1. При многофакторном анализе только данные ПЭТ2 имели значение в прогнозировании ОВ.

Заключение. Сохранение чувствительности опухоли к химиотерапии, оцененное с помощью КТ, является самым важным фактором прогноза. При наличии положительной КТ-динамики достижение ПЭТ-негативности до или после ВДХТ/аутоТГСК служит благоприятным прогностическим фактором. Наихудший прогноз имеют пациенты с метаболической активностью опухоли до и после ВДХТ/аутоТГСК.

Ключевые слова: позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, аутоТГСК.

Получено: 23 июня 2016 г.

Принято в печать: 29 августа 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Жуков Н.В., Румянцев А.Г., Усс А.Л. и др. Эффективность и безопасность высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных с неблагоприятным течением лимфомы Ходжкина. Опыт трансплантационных центров России, Украины и республики Беларусь. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2014;13(1): 22–31.
    [Zhukov NV, Rumyantsev AG, Uss AL, et al. Efficacy and safety of high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with unfavorable course of Hodgkin’s lymphoma. Experience of transplantation centers in Russia, Ukraine, and Belarus. Voprosy gematologii, onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2014;13(1):22–31. (In Russ)]
  2. Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И. и др. Клиническая оценка эффективности аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток при лимфомах. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2013;8(4):62–5.
    [Fedorenko DA, Mel’nichenko VYa, Ionova TI, et al. Clinical evaluation of efficacy of autologous hematopoietic stem cell transplantation in lymphomas. Vestnik Natsional’nogo mediko-khirurgicheskogo tsentra im. N.I. Pirogova. 2013;8(4):62–5. (In Russ)]
  3. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol. 2014;32(27):3048–58. doi: 10.1200/jco.2013.53.5229.
  4. Асланиди И.П., Мухортова О.В., Шурупова И.В. и др. Позитронно-эмиссионная томография: уточнение стадии болезни при злокачественных лимфомах. Клиническая онкогематология. 2010;3(2):119–29.
    [Aslanidis IP, Mukhortova OV, Shurupova IV, et al. Positron emission tomography for staging of patients with malignant lymphomas. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(2):119–29. (In Russ)]
  5. Moskowitz СH, Yahalom J, Zelenetz AD. High-dose chemo-radiotherapy for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and the significance of pre-transplant functional imaging. Br J Haematol. 2010;148(6):890–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08037.x.
  6. Nieto Y, Popat U, Anderlini P, et al. Autologous stem cell transplantation for refractory or poor-risk relapsed Hodgkin’s lymphoma: effect of the specific high-dose chemotherapy regimen on outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(3):410–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.10.029.
  7. Schot BW, Zijlstra JM, Sluiter WJ, et al. Early FDG-PET assessment in combination with clinical risk scores determines prognosis in recurring lymphoma. Blood. 2007;109(2):486–91. doi: 10.1182/blood-2005-11-006957.
  8. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine 18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high dose chemotherapy and stem cell transplantation. Blood. 2003;102(1):53–9. doi: 10.1182/blood-2002-12-3842.
  9. Svoboda J, Andreadis C, Elstrom R, et al. Prognostic value of FDG-PET scan imaging in lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2006;38(3):211–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1705416.
  10. Becherer A, Mitterbauer M, Jaeger U, et al. Positron emission tomography with [18F]2-fluoro-D-2-deoxyglucose (FDG-PET) predicts relapse of malignant lymphoma after high-dose therapy with stem cell transplantation. Leukemia. 2002;16(2):260–7. doi: 10.1038/sj.leu.2402342.
  11. Filmont JE, Czernin J, Yap C, et al. Value of F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography for predicting the clinical outcome of patients with aggressive lymphoma prior to and after autologous stem-cell transplantation. Chest. 2003;124(2):608–13. doi: 10.1378/chest.124.2.608.
  12. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin’s lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica. 2012;97(7):1073–9. doi: 10.3324/haematol.2011.056051.
  13. Arai S, Letsinger R, Wong RM, et al. Phase I/II trial of GN-BVC, a gemcitabine and vinorelbine-containing conditioning regimen for autologous hematopoietic cell transplantation in recurrent and refractory Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(8):1145–54. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.02.022.
  14. Castagna L, Bramanti S, Balzarotti M, et al. Predictive value of early 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) during salvage chemotherapy in relapsing/refractory Hodgkin lymphoma (HL) treated with high-dose chemotherapy. Br J Haematol. 2009;145(3):369–72. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07645.x.
  15. Akhtar S, Al-Sugair AS, Abouzied M, et al. Pre-transplant FDG-PET-based survival model in relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: outcome after high-dose chemotherapy and auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2013;48(12):1530–6. doi: 10.1038/bmt.2013.88.
  16. Crocchiolo R, Canevari C, Assanelli A, et al. Pre-transplant 18FDG-PET predicts outcome in lymphoma patients treated with high-dose sequential chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2008;49(4):727–33. doi: 10.1080/10428190701885545.
  17. Gentzler RD, Evens AM, Rademaker AW, et al. F-18 FDG-PET predicts outcomes for patients receiving total lymphoid irradiation and autologous blood stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2014;165(6):793–800. doi: 10.1111/bjh.12824.
  18. Jabbour E, Hosing C, Ayers G, et al. Pretransplant positive positron emission tomography/gallium scans predict poor outcome in patients with recurrent/refractory Hodgkin lymphoma. Cancer. 2007;109(12):2481–9. doi: 10.1002/cncr.22714.
  19. Cohen JB, Hall NC, Ruppert AS, et al. Association of pre-transplantation positron emission tomography/computed tomography and outcome in mantle-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2013;48(9):1212–7. doi: 10.1038/bmt.2013.46.
  20. Dickinson M, Hoyt R, Roberts AW, et al. Improved survival for relapsed diffuse large B cell lymphoma is predicted by a negative pre-transplant FDG-PET scan following salvage chemotherapy. Br J Haematol. 2010;150(1):39–45. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08162.x.
  21. Palmer J, Goggins T, Broadwater G, et al. Early post transplant (F-18) 2-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography does not predict outcome for patients undergoing auto-SCT in non-Hodgkin and Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2011;46(6):847–51. doi: 10.1038/bmt.2010.203.
  22. Alousi AM, Saliba RM, Okoroji GJ, et al. Disease staging with positron emission tomography or gallium scanning and use of rituximab predict outcome for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with autologous stem cell transplantation. Br J Haematol. 2008;142(5):786–92. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07277.x.
  23. Bondly C, Johnston PB, Lowe V, et al. Positive positron emission tomography (PET) pre-autologous stem cell transplant (ASCT) in non-Hodgkin lymphoma (NHL) does not preclude successful outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(2):18–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.11.060.
  24. Qiao W, Zhao J, Xing Y. Predictive value of [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography for clinical outcome in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma prior to and after autologous stem cell transplant. Leuk Lymphoma. 2014;55(2):276–82. doi: 10.3109/10428194.2013.797974.
  25. Sucak GT, Ozkurt ZN, Suyani E, et al. Early post-transplantation positron emission tomography in patients with Hodgkin lymphoma is an independent prognostic factor with an impact on overall survival. Ann Hematol. 2011;90(11):1329–36. doi: 10.1007/s00277-011-1209-0.
  26. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  27. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/jco.2006.09.2403.
  28. David G, Kleinbaum MK. Survival Analysis. A Self-Learning Text. 2nd edition. Springer; 2002. рр. 583. doi: 10.1111/j.1541-0420.2006.00540_18.x.
  29. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Первично-рефрактерное течение лимфомы Ходжкина и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Результаты одноцентрового проспективного исследования. Российский онкологический журнал. 2015;20(3):4–11.
    [Petrova GD, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, et al. Primary refractory Hodgkin’s lymphoma and autologous stem cell transplantation: results of the single-center prospective study. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2015;20(3):4–11. (In Russ)]
  30. Crocchiolo R, Fallanca F, Giovacchini G, et al. Role of 18FDG-PET/CT in detecting relapse during follow-up of patients with Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol. 2009;88(12):1229–36. doi: 10.1007/s00277-009-0752-4.
  31. Gupta D, Lis ChG. Pretreatment Serum Albumin as a Predictor of Cancer Survival: A Systematic Review of the Epidemiological Literature. Nutrition J. 2010;9(1):69–116. doi: 10.1186/1475-2891-9-69.
  32. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина: прогностические признаки сегодня. Современная онкология. 2006;4:4–7.
    [Demina EA. Hodgkin’s lymphoma: prognostic factors today. Sovremennaya onkologiya. 2006;4:4–7. (In Russ)]
  33. Czyz A, Lojko-Dankowska A, Dytfeld D, et al. Prognostic factors and long-term outcome of autologous haematopoietic stem cell transplantation following a uniform-modified BEAM-conditioning regimen for patients with refractory or relapsed Hodgkin lymphoma: a single-center experience. Med Oncol. 2013;30(3):611. doi: 10.1007/s12032-013-0611-y.
  34. Villa D, Seshadri T, Puig N, et al. Second-line salvage chemotherapy for transplant-eligible patients with Hodgkin’s lymphoma resistant to platinum-containing first-line salvage chemotherapy. Haematologica. 2012;97(5):751–7. doi: 10.3324/haematol.2011.047670.
  35. Colpo A, Hochberg E, Chen YB. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. Oncologist. 2012;17(1):80–90. doi: 10.1634/theoncologist.2011-0177.

Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Е.А. Демина

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Елена Андреевна Демина, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7 (499)324-90-89; e-mail: drdemina@yandex.ru

Для цитирования: Демина Е.А. Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):390–405.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405

РЕФЕРАТ

Концепция полной излечимости при лимфоме Ходжкина сформулирована еще в 70-е годы прошлого столетия. Тем не менее у 10–30 % больных развиваются рецидивы, кроме того, не исключается резистентное течение опухоли. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток — современный стандарт лечения при рецидивах и рефрактерных формах лимфомы Ходжкина. Однако длительные ремиссии достигаются только у половины этой категории больных. Токсичность эффективных программ терапии первой линии и недостаточная эффективность программ, применяемых при рецидивах и резистентных формах болезни, служат основанием для поиска новых методов лечения этой злокачественной опухоли. Одним из новых подходов к терапии лимфомы Ходжкина стало создание иммуноконъюгата брентуксимаба ведотина. В настоящем обзоре представлены сведения о фармакологии препарата, механизме противоопухолевого действия, а также результаты крупных международных рандомизированных клинических исследований.

Ключевые слова: брентуксимаб ведотин, лимфома Ходжкина, рецидив, лечение.

Получено: 14 июня 2016 г.

Принято в печать: 17 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. De Vita VT. The consequences of the chemotherapy of Hodgkin’s disease: the 10th David A. Karnofsky memorial lecture. Cancer. 1981;47(1):1–13. doi: 10.1002/1097-0142(19810101)47:1<1::AID-CNCR2820470102>3.0.co;2-2.
  2. Engert A, Younes A, eds. Hematologic malignancies: Hodgkin lymphoma. 2nd edition. A Comprehensive Update on Diagnostics and Clinics. Berlin Heidelberg: Springer; 2015. doi: 10.1007/978-3-319-12505-3.
  3. Horning S, Fanale M, deVos S, et al. Defining a population of Hodgkin lymphoma patients for novel therapeutics: An international effort. Ann Oncol. 2008;19(Suppl 4): Abstract 118.
  4. Falini B, Pileri S, Pizzolo G, et al. CD30 (Ki-1) molecule: A new cytokine receptor of the tumor necrosis factor receptor superfamily as a tool for diagnosis and immunotherapy. Blood. 1995;85(1):1–14.
  5. Matsumoto K, Terakawa M, Miura K, et al. Extremely rapid and intense induction of apoptosis in human eosinophils by anti-CD30 antibody treatment in vitro. J Immunol. 2004;172(4):2186–93. doi: 10.4049/jimmunol.172.4.2186.
  6. Ansell SM, Horwitz SM, Engert A, et al. Phase I/II study of an anti-CD30 monoclonal antibody (MDX-060) in Hodgkin’s lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(19):2764–9. doi: 10.1200/jco.2006.07.8972.
  7. Forero-Torres A, Leonard JP, Younes A, et al. A Phase II study of SGN-30 (anti-CD30 mAb) in Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):171–9. doi: 10.1111/j.1365-2009.07740.x.
  8. Dosio F, Brusa P and Cattel L Immunotoxins and Anticancer Drug Conjugate Assemblies: The Role of the Linkage between Components. 2011;3(12):848–83. doi: 10.3390/toxins3070848.
  9. Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30–monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. 2003;102(4):1458–65. doi: 10.1182/blood-2003-01-0039.
  10. Sutherland MSK, Sanderson RJ, Gordon KA, et al. Lysosomal Trafficking and Cysteine Protease Metabolism Confer Target-specific Cytotoxicity by Peptide-linked Anti-CD30-Auristatin Conjugates. J Biol Chem. 2006;281(15):10540–7. doi: 10.1074/jbc.M510026200.
  11. Katz J, Janik JA, Yones A. Brentuximab vedotin (SGN-35). Clin Cancer Res. 2011;17(20):6428–36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0488.
  12. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival data demonstrating durable responses from a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;126(Suppl 23): Abstract 2736. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.
  13. Gardai SJ, Epp A, Law C-L. Brentuximab vedotin-mediated immunogenic cell death. Cancer Res. 2015;75(15): Abstract 2469. doi: 10.1158/1538-7445.am2015-2469.
  14. Oflazoglu E, Stone IJ, Gordon KA. Macrophages contribute to the antitumor activity of the anti-CD30 antibody SGN-30. Blood. 2007;110(13):4370–2. doi: 10.1182/blood-2007-06-097014.
  15. Fu L, Xinqun Z, Kim E, et al. Relationship between in vivo antitumor activity of ADC and payload release in preclinical models. Cancer Res. 2014;74(19): Abstract 3694. doi: 10.1158/1538-am2014-3694.
  16. Kim YH, Tavallaee M, Sundram U, et al. Phase II Investigator-Initiated Study of Brentuximab Vedotin in Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome With Variable CD30 Expression Level: A Multi-Institution Collaborative Project. J Clin Oncol. 2015;33(32):3750–8. doi: 10.1200/jco.2014.60.3969.
  17. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/jco.2011.38.0410.
  18. Arai S, Fanale M, DeVos S, et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–3. doi: 10.3109/10428194.2013.798868.
  19. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(8):1236–43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.
  20. Lee JJ, Swain SM. Peripheral neuropathy induced by microtubule-stabilizing agents. J Clin Oncol. 2006;24(10):1633–42. doi: 10.1200/jco.2005.04.0543.
  21. Swain SM, Arezzo JC. Neuropathy associated with microtubule inhibitors: Diagnosis, incidence, and management. Clin Adv Hematol Oncol. 2008;6(6):455–67.
  22. Zinzani PL, Corradini P, Gianni AM, et al. Brentuximab Vedotin in CD30-Positive Lymphomas: A SIE, SIES, and GITMO Position Paper. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15(9):507–13. doi: 10.1016/j.clml.2015.06.008.
  23. Rothe A, Sasse S, Goergen H, et al. Brentuximab vedotin for relapsed or refractory CD30 hematologic malignancies: the German Hodgkin Study Group experience. Blood. 2012;120(7):1470–2. doi: 10.1182/blood-2012-05-430918.
  24. Gibb A, Jones C, Bloor A, et al. Brentuximab vedotin in refractory CD30 lymphomas: a bridge to allogeneic transplantation in approximately one quarter of patients treated on a Named Patient Programme at a single UK center. Haematologica. 2013;98(4):611–4. doi: 10.3324/haematol.2012.069393.
  25. Zinzani PL, Viviani S, Anastasia A, et al. Brentuximab vedotin in relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma: the Italian experience and results of its use in daily clinical practice outside clinical trials. Haematologica. 2013;98(8):1232–6. doi: 10.3324/haematol.2012.083048.
  26. Perrot A, Monjanel H, Bouabdallah R, et al. Brentuximab vedotin as single agent in refractory or relapsed CD30-positive Hodgkin lymphoma: the French name patient program experience in 241 patients. Haematologica. 2014;99(s1):498, abstr. S1293.
  27. Perrot A, Monjanel H, Bouabdallah R, et al. Lymphoma Study Association (LYSA). Impact of post-brentuximab vedotin consolidation on relapsed/refractory CD30+ Hodgkin lymphomas: a large retrospective study on 240 patients enrolled in the French Named-Patient Program. 2016;101(4):466–73. doi: 10.3324/haematol.2015.134213. Epub 2016 Jan 14.
  28. Moskowitz CH, Yahalom J, Zelenetz AD, et al. High-Dose Chemo-Radiotherapy for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma and the Significance of Pre-transplant Functional Imaging. Br J Haematol. 2010;148(6):890–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08037.x.
  29. Moskowitz AJ, Schoder H, Gerecitano JF. FDG-PET Adapted Sequential Therapy with Brentuximab Vedotin and Augmented ICE Followed By Autologous Stem Cell Transplant for Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21): Abstract 2099.
  30. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales M-A, et al. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/jco.2012.45.3308.
  31. LaCasce A, Sawas A, Bociek RG, et al. A phase 1/2 single-arm, open-label study to evaluate the safety and efficacy of brentuximab vedotin in combination with bendamustine for patients with Hodgkin lymphoma in the first salvage setting: interim results. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):S161. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.12.257.
  32. Aparicio J, Segura A. Garcera S, et al. ESHAP is an Active Regimen for Relapsing Hodgkin’s Disease. Ann Oncol. 1999;10(5):593–5. doi: 10.1023/A:1026454831340.
  33. Garcia-Sanz R, Sureda A, Alonso-Alvarez S, et al. Evaluation of the Regimen Brentuximab Vedotin Plus ESHAP (BRESHAP) in Refractory or Relapsed Hodgkin Lymphoma Patients: Preliminary Results of a Phase I-II Trial from the Spanish Group of Lymphoma and Bone Marrow Transplantation (GELTAMO). Blood. 2015: Abstract 582.
  34. Bartlett NL, Chen R, Fanale MA, et al. Retreatment with brentuximab vedotin in CD30-positive hematologic malignancies. J Hematol Oncol. 2014;7(1):24. doi: 10.1186/1756-8722-7-24.
  35. Batlevi CL, Younes A. Novel therapy for Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):394–9. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.394.
  36. Majhail NS, Weisdorf DJ, Defor TE, et al. Long-term results of autologous stem cell transplantation for primary refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(10):1065–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.06.006.
  37. Moskowitz CH, Paszkiewicz-Kozik E, Nadamanee A, et al. Analysis of primary-refractory Hodgkin lymphoma pts in a randomized, placebo-controlled study of brentuximab vedotin consolidation after autologous stem cell transplant. Hematol Oncol. 2015;33:165, abstr. 120.
  38. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.
  39. Walewski JA, Nademanee A, Masszi T, et al. Multivariate analysis of PFS from the AETHERA trial: a phase 3 study of brentuximab vedotin consolidation after autologous stem cell transplant for HL. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): Abstract 8519.
  40. Sweetenham JW, Walewski J, Nadamanee A, et al. Updated Efficacy and Safety Data from the AETHERA Trial of Consolidation with Brentuximab Vedotin after Autologous Stem Cell Transplant (ASCT) in Hodgkin Lymphoma Patients at High Risk of Relapse. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(3):S19e–S481, abstr. 24. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.11.315.
  41. Bonthapally V, Ma E, Viviani S, et al. Healthcare utilization in the AETHERA trial: phase 3 study of brentuximab vedotin in patients at increased risk of residual Hodgkin lymphoma post-ASCT. Hematol Oncol. 2015;33:193, abstr. 177.
  42. Kuruvilla J, Connors JM, Sawas A, et al. A phase 1 study of brentuximab vedotin (BV) and bendamustine (B) in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma (HL) and anaplastic large T-cell lymphoma (ALCL). Hematol Oncol. 2015;33:148, abstr. 090.
  43. Theurich S, Malcher J, Wennhold K, et al. Brentuximab Vedotin Combined With Donor Lymphocyte Infusions for Early Relapse of Hodgkin Lymphoma After Allogeneic Stem-Cell Transplantation Induces Tumor-Specific Immunity and Sustained Clinical Remission. J Clin Oncol. 2013;31(5):e59–e63. doi: 10.1200/jco.2012.43.6832.
  44. Vaklavas C, Forero-Torres A. Safety and efficacy of brentuximab vedotin in patients with Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Ther Adv Hematol. 2012;3(4):209–25. doi: 10.1177/2040620712443076.

Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

А.М. Попов1, Т.Ю. Вержбицкая2,3, Л.Г. Фечина2, А.В. Шестопалов1,4, С.А. Плясунова1

1 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

2 ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», ул. Серафимы Дерябиной, д. 32, Екатеринбург, Российская Федерация, 620149

3 ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», ул. Карла Маркса, д. 22а, Екатеринбург, Российская Федерация, 620026

4 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Александр Михайлович Попов, канд. мед. наук, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; тел.: +7(495)287-65-70; e-mail: uralcytometry@gmail.com

Для цитирования: Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Фечина Л.Г. и др. Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):302-13.

DOI: http://dx.doi.org/10.21320/2500-2139-2016-9-3-302-313

РЕФЕРАТ

Определение иммунофенотипа опухолевых бластных клеток в костном мозге методом проточной цитометрии на протяжении многих лет является одним из основных методов диагностики острых лейкозов (ОЛ). Клетки нормального лимфопоэза и миелопоэза, сходные по антигенному профилю с опухолевыми бластами, могут серьезно осложнять процесс диагностики ОЛ. Генетические нарушения, приводящие к образованию опухолевого клона, способствуют формированию иммунофенотипа, отличающегося от нормальных клеток. Аберрантная экспрессия маркеров, определяемая исключительно на бластных клетках ОЛ, формирует так называемый лейкоз-ассоциированный иммунофенотип. Определение лейкоз-ассоциированного иммунофенотипа методом многоцветной проточной цитометрии позволяет четко отличать нормальные и лейкозные клетки-предшественницы. Однако для этого необходим анализ большого количества маркеров одновременно на одних и тех же клетках, т. е. применение многоцветной проточной цитометрии с хорошо продуманными и отработанными панелями моноклональных антител. Кроме того, правильная оценка положения клеточных популяций на графиках требует максимально адекватной настройки цитометра, корректной подготовки проб и наличия у оператора достаточного опыта. Чаще всего соблюдение этих условий возможно в крупных лабораториях, проводящих референс-иммунофенотипирование в рамках многоцентровых исследований.

Ключевые слова: острые лейкозы, проточная цитометрия, экспрессия антигенов, иммунофенотип.

Получено: 19 февраля 2016 г.

Принято в печать: 16 марта 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Morike A, Zimmermann M, Reiter A, et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia. 2010;24(2):265–84. doi: 10.1038/leu.2009.257.
  2. Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, Arceci RJ. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol. 2011;29(5):551–65. doi: 10.1200/jco.2010.30.7405.
  3. Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood. 2012;120(6):1165–74. doi: 10.1182/blood-2012-05-
  4. Bene M, Castoldi G, Knapp W, et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995;9(10):1783–6.
  5. van Lochem EG, Wiegers YM, van den Beemd R, et al. Regeneration pattern of precursor-B-cells in bone marrow of acute lymphoblastic leukemia patients depends on the type of preceding chemotherapy. Leukemia. 2000;14(4):688–95. doi: 10.1038/sj.leu.2401749.
  6. McKenna RW, Washington LT, Aquino DA, et al. Immunophenotypic analysis of hematogones (B-lymphocyte precursors) in 662 consecutive bone marrow specimens by 4-color flow cytometry. Blood. 2001;98(8):2498–507. doi: 10.1182/blood.v98.8.2498.
  7. Campana D, Coustan-Smith E. Advances in the immunological monitoring of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Best Pract Res Clin Hematol. 2002;15(1):1–19. doi: 1053/beha.2002.0182.
  8. Dworzak MN, Fritsch G, Fleischer C, et al. Comparative phenotype mapping of normal vs. malignant pediatric B-lymphopoiesis unveils leukemia-associated aberrations. Exp Hematol. 1998;26(4):305–13.
  9. Lucio P, Parreira A, van den Beemd MVM, et al. Flow cytometric analysis of normal B cell differentiation: a frame of reference for the detection of minimal residual disease in precursor-B-ALL. Leukemia. 1999;13(3):419–27. doi: 1038/sj.leu.2401279.
  10. Lucio P, Gaipa G, van Lochem EG, et al. BIOMED-I concerted action report: flow cytometric immunophenotyping of precursor B-ALL with standardized triple-stainings. Leukemia. 2001;15(8):1185–92. doi: 10.1038/sj.leu.2402150.
  11. Dworzak MN, Fritsch G, Fleisher C, et al. Multiparameter phenotype mapping of normal and post-chemotherapy B lymphopoiesis in pediatric bone marrow. Leukemia. 1997;11(8):1266–73. doi: 10.1038/sj.leu.2400732.
  12. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Аберрации иммунофенотипа, применимые для мониторинга минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии при CD10-позитивном остром лимфобластном лейкозе из В-линейных предшественников. Иммунология. 2010;31(6):299–304.
    [Popov AM, Verzhbitskaya TYu, Tsaur GA, et al. Immunophenotype aberrations used for monitoring of the minimal residual disease using flow cytometry in CD10-positive acute lymphoblastic leukemia from B-linear precursors. 2010;31(6):299–304. (In Russ)]
  13. Мовчан Л.В. Лейкоз-ассоциированный иммунофенотип опухолевых клеток у детей с острым лимфобластным лейкозом из предшественников В-лимфоцитов. Онкогематология. 2012;1:22–8.
    [Movchan LV. Leukemia-associated immunophenotype of tumor cells in childhood B-precursors acute lymphoblastic leukemia. Onkogematologiya. 2012;1:22–8. (In Russ)]
  14. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Алгоритм применения проточной цитометрии для мониторинга минимальной остаточной болезни при CD10-негативном остром лимфобластном лейкозе из B-линейных предшественников. Вопросы диагностики в педиатрии. 2012;4(5):31–5.
    [Popov AM, Verzhbitskaya TYu, Tsaur GA, et al. Methodology of flow cytometry application for minimal residual disease monitoring in childhood CD10-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Voprosy diagnostiki v pediatrii. 2012;4(5):31–5. (In Russ)]
  15. Ciudad J, Orfao A, Vidriales B, et al. Immunophenotypic analysis of CD19+ precursors in normal human adult bone marrow: implications for minimal residual disease detection. Haematologica. 1998;83(12):1069–75.
  16. Veltroni M, De Zen L, Sanzari MC, et al. Expression of CD58 in normal, regenerating and leukemic bone marrow B cells: implications for the detection of minimal residual disease in acute lymphocytic leukemia. Haematologica. 2003;88(11):1245–52.
  17. van Lochem EG, van der Velden VH, Wind HK, et al. Immunophenotypic differentiation patterns of normal hematopoiesis in human bone marrow: reference patterns for age-related changes and disease-induced shifts. Cytometry B Clin Cytom. 2004;60B(1):1–13. doi: 10.1002/cyto.b.20008.
  18. Lee RV, Braylan RC, Rimsza LM. CD58 expression decreases as nonmalignant B cells mature in bone marrow and is frequently overexpressed in adult and pediatric precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Am J Clin Pathol. 2005;123(1):119–24. doi: 1309/x5vv6fkjq6mublpx.
  19. Robillard N, Cave H, Mechinaud F, et al. Four-color flow cytometry bypasses limitations of IG/TCR polymerase chain reaction for minimal residual disease detection in certain subsets of children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2005;90(11):1516–23.
  20. Seegmiller AC, Kroft SH, Karandikar NJ, McKenna RW. Characterization of immunophenotypic aberrancies in 200 cases of B acute lymphoblastic leukemia. Am J Clin Pathol. 2009;132(6):940–9. doi: 10.1309/AJCP8G5RMTWUEMUU.
  21. Sedek L, Bulsa J, Sonsala A, et al. The immunophenotypes of blast cells in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: how different are they from their normal counterparts. Cytometry B Clin Cytom. 2014;86(5):329–39. doi: 10.1002/cyto.b.21176.
  22. Hulspas R, O’Gorman MRG, Wood BL, et al. Consideration for the control of background fluorescence in clinical flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2009;76В(6):355–64. doi: 10.1002/cyto.b.20485.
  23. Hrusak O, Porwit-MacDonald A. Antigen expression patterns reflecting genotype of acute leukemias. Leukemia. 2002;16(7):1233–58. doi: 10.1038/sj.leu.2402504.
  24. Попов А.М., Цаур Г.А., Вержбицкая Т.Ю. и др. Иммунофенотипическая характеристика острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни. Онкогематология. 2012;7(2):14–24. doi: 17650/1818-8346-2012-7-2-14-24.
    [Popov AM, Tsaur GA, Verzhbitskaya TY, et al. Immunophenotypic investigation of infant acute lymphoblastic leukemia. Oncohematology. 2012;7(2):14–24. doi: 10.17650/1818-8346-2012-7-2-14-24. (In Russ)]
  25. Fuda FS, Karandikar NJ, Chen W. Significant CD5 expression on normal stage 3 hematogones and mature B-lymphocytes in bone marrow. Am J Clin Pathol. 2009;132(5):733–7. doi: 10.1309/AJCPU5E3NXEKLFIY.
  26. Gaipa G, Basso G, Maglia O, et al. Drug-induced immunophenotypic modulation in childhood ALL: implications for minimal residual disease detection. Leukemia. 2005;19(1):49–56. doi: 10.1038/sj.leu.2403559.
  27. Gaipa G, Basso G, Ratei R, et al. Reply to van der Sluijs-Gelling, et al. Leukemia. 2005;19(12):2351–2. doi: 10.1038/sj.leu.2403912.
  28. van der Sluijs-Gelling AJ, van der Velden VHJ, Roeffen ETJM, et al. Immunophenotypic modulation in childhood precursor-B-ALL can be mimicked in vitro and is related to the induction of cell death. Leukemia. 2005;19(10):1845–7. doi: 10.1038/sj.leu.2403911.
  29. Dworzak MN, Schumich A, Printz D, et al. CD20 up-regulation in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia during induction treatment: setting the stage for anti-CD20 directed immunotherapy. Blood. 2008;112(10):3982–8. doi: 10.1182/blood-2008-06-
  30. Gaipa G, Basso G, Aliprandi S, et al. Prednisone induces immunophenotypic modulation of CD10 and CD34 in nonapoptotic B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells. Cytometry B Clin Cytom. 2008;74B(3):150–5. doi: 10.1002/cyto.b.20408.
  31. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Изменения иммунофенотипа опухолевых бластов при CD10-позитивном остром лимфобластном лейкозе у детей к 15-му дню индукционной терапии по протоколу ALL-MB-2008. Иммунология. 2010;31(2):60–4.
    [Popov AM, Verzhbitskaya TYu, Tsaur GA, et al. Changes of tumor blast immunophenotype in CD10-positive acute lymphoblastic leukemia in children by the 15th day of induction therapy according to the ALL-MB-2008 protocol. Immunologiya. 2010;31(2):60–4. (In Russ)]
  32. Мовчан Л.В., Шман Т.В., Белевцев М.В. и др. Изменение иммунофенотипа лейкемических клеток на этапах индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза из предшественников В-лимфоцитов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011;10(1):21–6. [Movchan LV, Shman TV, Belevtsev MV, et al. Immunophenotypic modulation of the leukemic cells during induction therapy in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2011;10(1):21–6. (In Russ)]
  33. Dworzak MN, Gaipa G, Schumich A, et al. Modulation of antigen expression in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia during induction therapy is partly transient: evidence for a drug-induced regulatory phenomenon. Results of the AIEOP-BFM-ALL-FLOW-MRD-Study Group. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78В(3):147–53. doi: 10.1002/cyto.b.20516.
  34. Borowitz MJ, Pullen DJ, Winick N, et al. Comparison of diagnostic and relapse flow cytometry phenotypes in childhood acute lymphoblastic leukemia: implications for residual disease detection: a report from the Children’s Oncology Group. Cytometry B Clin Cytom. 2005;68В(1):18–24. doi: 1002/cyto.b.20071.
  35. Liu YR, Chang Y, Fu JY, et al. Comparison of the immunophenotype of patients with B lineage acute lymphoblastic leukemia at diagnosis and relapse. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2006;27(5):335–8.
  36. Dworzak MN, Froschl G, Printz D, et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;99(6):1952–8. doi: 10.1182/blood.v99.6.1952.
  37. Coustan-Smith E, Ribeiro RC, Stow P, et al. A simplified flow cytometric assay identifies children with acute lymphoblastic leukemia who have a superior clinical outcome. Blood. 2006;108(1):97–102. doi: 1182/blood-2006-01-0066.
  38. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Ограниченная возможность применения упрощенного подхода для определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Клиническая лабораторная диагностика. 2011;3:25–9.
    [Popov AM, Verzhbitskaya TYu, Tsaur GA, et al. Limited potential for use of simplified approach for determining minimal residual disease by means of flow cytometry in children with acute lymphoblastic leukemia from B-linear precursors. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2011;3:25–9. (In Russ)]
  39. Porwit-MacDonald A, Bjorklund E, Lucio P, et al. BIOMED-1 concerted action report: flow cytometric characterization of CD7+ cell subsets in normal bone marrow as a basis for the diagnosis and follow-up of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Leukemia. 2000;14(5):816–25. doi: 1038/sj.leu.2401741.
  40. Dworzak MN, Fritsch G, Buchinger P, et al. Flow cytometric assessment of human MIC2 expression in bone marrow, thymus, and peripheral blood. Blood. 1994;83(2):415–25.
  41. Dworzak MN, Fritsch G, Fleischer C, et al. CD99 (MIC2) expression in paediatric B-lineage leukaemia/lymphoma reflects maturation-associated patterns of normal B-lymphopoiesis. Br J Haematol. 1999;105(3):690–5. doi:1046/j.1365-2141.1999.01426.x.
  42. Dworzak MN, Froschl G, Printz D, et al. CD99 expression in T-lineage ALL: implications for flow cytometric detection of minimal residual disease. Leukemia. 2004;18(4):703–8. doi:1038/sj.leu.2403303.
  43. Roshal M, Fromm JR, Winter S, et al. Immaturity associated antigens are lost during induction for T cell lymphoblastic leukemia: implications for minimal residual disease detection. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78В(3):139–46. doi: 10.1002/cyto.b.20511.
  44. Lund-Johansen F, Terstappen LW. Differential surface expression of cell adhesion molecules during granulocyte maturation. J Leuk Biol. 1993;54(1):47–55.
  45. Terstappen LW, Huang S, Picker LJ. Flow cytometric assessment of human T-cell differentiation in thymus and bone marrow. B 1992;79(3):666–77.
  46. Aalbers AM, van den Heuvel-Eibrink MM, Baumann I, et al. Bone marrow immunophenotyping by flow cytometry in refractory cytopenia of childhood. Haematologica. 2015;100(3):315–23. doi: 10.3324/haematol.2014.107706.
  47. Feng B, Verstovsek S, Jorgensen JL, Lin P. Aberrant myeloid maturation identified by flow cytometry in primary myelofibrosis. Am J Clin Pathol. 2010;133(2):314–20. doi: 10.1309/AJCPNC99DHXIOOTD.
  48. Loken MR, Chu S-Ch, Fritschle W, et al. Normalization of bone marrow aspirates for hemodilution in flow cytometric analyses. Cytometry B Clin Cytom. 2009;76В(1):27–36. doi: 10.1002/cyto.b.20429.
  49. Kussick SJ, Wood BL. Using 4-color flow cytometry to identify abnormal myeloid populations. Arch Pathol Lab Med. 2003;127(9):1140–7.
  50. Leandro MJ, Cooper N, Cambridge G, et al. Bone marrow B-lineage cells in patients with rheumatoid arthritis following rituximab therapy. Rheumatology (Oxford). 2007;46(1):29–36. doi: 10.1093/rheumatology/kel148.
  51. Rehnberg M, Amu S, Tarkowski A, et al. Short- and long-term effects of anti-CD20 treatment on B cell ontogeny in bone marrow of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):R123. doi: 10.1186/ar2789.
  52. Nakou M, Katsikas G, Sidiropoulos P, et al. Rituximab therapy reduces activated B cells in both the peripheral blood and bone marrow of patients with rheumatoid arthritis: depletion of memory B cells correlates with clinical response. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):R131. doi: 10.1186/ar2798.
  53. Borowitz MJ. Minimal residual disease detection in childhood ALL. Haematopoiesis Immunology. 2010;7(1):24–35.
  54. Вержбицкая Т.Ю., Попов А.М., Томилов А.Ф. и др. Определение опухолевых клеток в спинномозговой жидкости у детей с острыми лейкозами методом проточной цитометрии. Вопросы диагностики в педиатрии. 2012;5:31–5.
    [Verzhbitskaya TYu, Popov AM, Tomilov AF, et al. Detection of tumor cells in cerebrospinal fluid in children with acute leukemias using flow cytometry. Voprosy diagnostiki v pediatrii. 2012;5:31–5. (In Russ)]


Клиническое значение иммунофенотипирования клеток костного мозга при множественной миеломе

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

О.Ю. Якимович, О.М. Вотякова, Н.В. Любимова, Н.Н. Тупицын

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Оксана Юрьевна Якимович, аспирант, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-28-54; e-mail: ronc_ramn@mail.ru

Для цитирования: Якимович О.Ю., Вотякова О.М., Любимова Н.В., Тупицын Н.Н. Клиническое значение иммунофенотипирования клеток костного мозга при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):296-301.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-296-301

РЕФЕРАТ

Цель. Анализ взаимосвязи между экспрессией аберрантных маркеров CD45, CD19 и CD56 на плазматических клетках и клинико-лабораторными и прогностически значимыми показателями у больных множественной миеломой (ММ).

Методы. В настоящее исследование включены данные клинического анализа и иммунофенотипирования клеток костного мозга 64 больных ММ, наблюдавшихся в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ с 2004 по 2015 г. Проточную трехцветную цитометрию проводили с использованием диагностической панели первично меченных флюорохромами моноклональных антител (CD38-PerCP, CD138-FITC) и конъюгированных с РЕ-моноклональными антителами к CD45, CD19 и CD56.

Результаты. При сравнении средних значений общего количества клеток плазмоцитарного ряда, числа плазмобластов, проплазмоцитов и зрелых плазматических клеток по данным миелограммы, а также сопоставлении этих данных с уровнем экспрессии маркера CD19 выявлены определенные закономерности. Отмечена статистически значимая взаимосвязь CD19-негативного иммунофенотипа с более высоким уровнем как общего количества элементов плазмоцитарного ряда, так и молодых форм плазматических клеток. Выявлена статистически значимая корреляция CD19-негативного иммунофенотипа с более высоким уровнем С-реактивного белка — важного прогностического параметра при ММ. Кроме того, обнаружена взаимосвязь CD19-негативного фенотипа с более высоким числом (%) молодых форм нейтрофилов в крови, т. е. с более частым левым сдвигом в лейкоцитарной формуле. Для CD56-негативного фенотипа характерна плазмобластная морфология опухолевых клеток, а также наличие плазматических клеток в крови. Плазмоклеточный лейкоз чаще диагностируется у больных с СD56-негативным фенотипом опухолевых клеток. При CD45-негативном иммунофенотипе миеломных клеток в сравнении CD45-позитивным наблюдались более высокий уровень свободных легких цепей k-типа, протеинурия Бенс-Джонса, а также более высокий уровень креатинина в сыворотке.

Заключение. Исследование иммунофенотипа плазматических клеток при ММ имеет важное научно-практическое значение и требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова: множественная миелома, аберрантный иммунофенотип плазматических клеток, маркеры CD45, CD19 и CD56, клинико-лабораторные показатели.

Получено: 17 марта 2016 г.

Принято в печать: 1 апреля 2016 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Зуева Е.Е., Русанова Е.Б., Куртова А.В. Диагностика множественной миеломы и мониторинг эффективности терапии. Иммунология гемопоэза. 2008;5(2):44–56.
    [Zueva EE, Rusanova EB, Kurtova AV. Diagnosis of multiple myeloma and treatment efficacy monitoring. Immunologiya gemopoeza. 2008;5(2):44–56. (In Russ)]
  2. Bataille R, Jero G, Robillard N, et al. The phenotype of normal, reactive and malignant plasma cells. Identification of “many and multiple myelomas” and of new targets for myeloma therapy. Haematologica. 2006;91(9):1234–40.
  3. de Tute RM, Jack AS, Child JA, et al. A single-tube six-colour flow cytometry screening assay for the detection of minimal residual disease in myeloma. Leukemia. 2007;21(9):2046–9. doi: 10.1038/sj.leu.2404815.
  4. Johnsen HE, Bogsted М, Klausen TW, et al. Multiparametric flow cytometry profiling of neoplastic plasma cells in multiple myeloma. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78В(5):338–47. doi: 10.1002/cyto.b.20523.
  5. Manzanera GM, San Miguel Izquierdo JF, de Matos OA. Immunophenotyping of plasma cells in multiple myeloma. Meth Mol Med. 2005;113:5–24. doi: 10.1385/1-59259-916-8:5.
  6. Mateo G, Castellanos M, Rasillo A, et al. Genetic abnormalities and patterns of antigenic expression in multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2005;11(10):3661–7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1489.
  7. Ocqueteau M, Orfao A, Almeida J, et al. Immunophenotypic characterization of plasma cells from monoclonal gammopathy of undetermined significance patients. Implications for the differential diagnosis between MGUS and multiple myeloma. Am J Pathol. 1998;152(6):1655–65.
  8. Perez-Persona E, Vidriales MB, Mateo G, et al. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smouldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood. 2007;110(7):2586–92. doi: 10.1182/blood-2007-05-088443.
  9. Rawstron AC, Davies FE, Das Gupta R, et al. Flow cytometric disease monitoring in multiple myeloma: The relationship between normal and neoplastic plasma cells predicts outcome after transplantation. Blood. 2002;100(9):3095–100. doi: 10.1182/blood-2001-12-0297.
  10. Rawstron AC, Orfao A, Beksac M, et al. Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders. Haematologica. 2008;93(3):431–8. doi: 10.3324/haematol.11080.
  11. Robillard N, Pellat-Deceunynck C, Bataille R. Phenotypic characterization of the human myeloma cell growth fraction. Blood. 2005;105(12):4845–8. doi: 10.1182/blood-2004-12-4700.
  12. San Miguel JF, Almeida J, Mateo G, et al. Immunophenotypic evaluation of the plasma cell compartment in multiple myeloma: A tool for comparing the efficacy of different treatment strategies and predicting outcome. Blood. 2002;99(5):1853–6. doi: 10.1182/blood.v99.5.1853.
  13. Sezer O, Heider U, Zavrski I, Possinger K. Differentiation of monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma using flow cytometric characteristics of plasma cells. Haematologica. 2001;86(8):837–43.
  14. Moreau P, Robillard N, Avet-Loiseau H, et al. Patients with CD45 negative multiple myeloma receiving high-dose therapy have a shorter survival than those with CD45 positive multiple myeloma. Haematologica. 2004;89(5):547–51.
  15. Pellat-Deceunynck C, Barille S, Jego G, et al. The absence of CD56 (NCAM) on malignant plasma cells is a hallmark of plasma cell leukemia and of a special subset of multiple myeloma. Leukemia. 1998;12(12):1977–82. doi: 10.1038/sj.leu.2401211.
  16. Jego G, Avet-Loiseau H, Robillard N, et al. Reactive plasmacytoses in multiple myeloma during hematopoietic recovery with G- or GM-CSF. Leuk Res. 2000;24(7):627–30. doi: 10.1016/s0145-2126(00)00033-3.
  17. Sarasquete ME, Garcia-Sanz R, Gonzalez D, et al. Minimal residual disease monitoring in multiple myeloma: a comparison between allelic-specific oligonucleotide real-time quantitative polymerase chain reaction and flow cytometry. Haematologica. 2005;90(10):1365–72.
  18. Ishikawa H, Tsuyama N, Abroun S, et al. Requirements of src family kinase activity associated with CD45 for myeloma cell proliferation by interleukin-6. Blood. 2002;99(6):2172–8. doi: 10.1182/blood.v99.6.2172.
  19. Robillard N, Wuilleme S, Lode L, et al. CD33 is expressed on plasma cells of a significant number of myeloma patients, and may represent a therapeutic target. Leukemia. 2005;19(11):2021–2. doi: 10.1038/sj.leu.2403948.
  20. Tassone P, Goldmacher VS, Neri P, et al. Cytotoxic activity of the maytansinoid immunoconjugate B-B4- DM1 against CD138+ multiple myeloma cells. Blood. 2004;104(12):3688–96. doi: 10.1182/blood-2004-03-0963.
  21. Treon SP, Raje N, Anderson KC. Immunotherapeutic strategies for the treatment of plasma cell malignancies. Semin Oncol. 2000;27(5):598–613.
  22. Тупицын Н.Н. Иммунология клеток крови. В кн.: Гематология. Национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 70–8.
    [Tupitsyn NN. Blood cell immunology. In: Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya. Natsional’noe rukovodstvo. (Hematology. National guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. pp. 70–8. (In Russ)]
  23. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2014;59(приложение 3):1–37.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines for diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(Suppl. 3):1–37. (In Russ)]
  24. Lin Р. Плазмоклеточная миелома. Прогресс в лечении множественной миеломы. Best Clin Pract, русское издание. 2009;2:11–6.
    [Lin P. Plasma cell myeloma. Progress in treatment of multiple myeloma. Best Clin Pract, Russian edition. 2009;2:11–6 (In Russ)]
  25. Вотякова О.М., Любимова Н.В., Турко Т.А. и др. Клиническое значение исследования свободных легких цепей иммуноглобулинов при множественной миеломе. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2010;5(4):16–20.
    [Votyakova OM, Lyubimova NV, Turko TA, et al. Clinical implication of immunoglobulin free light chains study in patients with multiple myeloma. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. 2010;5(4):16–20. (In Russ)]

Патоморфологическая диагностика диффузной мелкоклеточной В-клеточной лимфомы красной пульпы селезенки

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

А.М. Ковригина, С.М. Коржова, Л.С. Аль-Ради, У.Л. Джулакян, Б.В. Бидерман, И.А. Якутик, А.Б. Судариков

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4a, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Алла Михайловна Ковригина, д-р биол. наук, профессор, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-61-12; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com

Для цитирования: Ковригина А.М., Коржова С.М., Аль-Ради Л.С. и др. Патоморфологическая диагностика диффузной мелкоклеточной В-клеточной лимфомы красной пульпы селезенки. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):287-95.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-287-295

РЕФЕРАТ

Актуальность. В-клеточная лимфома селезенки неклассифицируемая — редкая и малоизученная нозологическая форма, впервые введенная в классификацию ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей в 2008 г. Эта форма лимфомы предполагает проведение дифференциальной диагностики между вариантным волосатоклеточным лейкозом (ВКЛ) и диффузной мелкоклеточной В-клеточной лимфомой красной пульпы селезенки (ДЛКПС).

Цель. Разработать критерии диагностики ДЛКПС путем сопоставления трепанобиоптатов костного мозга и операционного материала селезенки.

Методы. В патологоанатомическом отделении ГНЦ МЗ РФ проведено сопоставление трепанобиоптатов костного мозга и операционного материала селезенки (2013–2015 гг.) у 71 пациента (мужчины/женщины 1:2,6, возрастной диапазон 44–81 год, медиана 58 лет) с использованием морфологического и расширенного иммуногистохимического исследования. В целях анализа мутационного статуса IgHV и выявления мутаций MAP2K1, NOTCH, BRAF использован метод секвенирования по Сэнгеру, а также ПЦР-исследование. У 5 пациентов на образцах операционного материала селезенки проведено молекулярное исследование.

Результаты. У 5 (7 %) из 71 пациента установлен диагноз ДЛКПС. В двух группах пациентов (с нормальным и высоким числом лейкоцитов) в ткани селезенки морфологическая картина была сходной с опухолевым субстратом ВКЛ. При иммуногистохимическом исследовании во всех случаях отмечалась мономорфная экспрессия опухолевыми клетками CD20, DBA.44 при вариабельности экспрессии CD11c, TRAP, CD103, CD123. Ни в одном из 5 наблюдений не выявлено экспрессии CD25, CD27, Cyclin D1, Annexin-1. В костном мозге в отличие от ВКЛ и его вариантной формы отмечалась преимущественно интерстициально-внутрисосудистая скудная CD20+ лимфоидная инфильтрация (4 из 5 случаев) без различимых ядрышек в ядрах небольших лимфоидных клеток. В 1 наблюдении лимфоидная инфильтрация носила смешанный характер — CD20+ мелкоочагово-интерстициальная с внутрисосудистым компонентом. Устойчивых молекулярных мутаций в исследованных образцах ткани селезенки не обнаружено.

Заключение. ДЛКПС составляет 7 % всех В-клеточных лимфом селезенки, является редкой нозологической формой, верификация которой требует комплексного подхода с учетом клинико-лабораторных данных, результатов проточной цитометрии, цитологического, морфологического, расширенного иммуногистохимического и молекулярно-биологического исследований.

Ключевые слова: иммуногистохимия, диффузная мелкоклеточная В-клеточная лимфома красной пульпы селезенки, спленэктомия, биопсия костного мозга.

Получено: 28 апреля 2016 г.

Принято в печать: 29 апреля 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kanellis G, Mollejo M, Montes-Moreno S, et al. Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma: revision of a series of cases reveals characteristic clinico-pathological features. Haematologica. 2010;95(7):1122–9. doi: 10.3324/haematol.2009.013714.
  2. Traverse-Glehen A, Baseggio L, Callet-Bauchu E, et al. Hairy cell leukaemia-variant and splenic red pulp lymphoma: a single entity? Br J Haematol. 2010;150:113–5. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08153.x.
  3. Raess PW, Mintzer D, Husson M, Nakashima MO. BRAF V600E is also seen in unclassifiable splenic B-cell lymphoma/leukemia, a potential mimic of hairy cell leukemia. Blood. 2013;122(17):84–5. doi: 10.1182/blood-2013-07-513523.
  4. Jain P, Pemmaraju N, Ravandi F. Update on the Biology and Treatment Options for Hairy Cell Leukemia. Curr Treat Opt Oncol. 2014;15(2):187–209. doi: 10.1007/s11864-014-0285-5.
  5. Naresh K. Grey zone lymphoid neoplasms with features overlapping between splenic marginal zone lymphoma and hairy cell leukaemia: splenic B-cell lymphoma/leukaemia, unclassifiable. J Haematopathol. 2011;4(2):93–100. doi: 10.1007/s12308-011-0092-x.
  6. Mollejo M, Algara P, Mateo MS, et al. Splenic small B-cell lymphoma with predominant red pulp involvement: a diffuse variant of splenic marginal zone lymphoma? Histopathology. 2002;40(1):22–30. doi: 10.1046/j.1365-2559.2002.01314.x.
  7. Traverse-Glehen A, Baseggio L, Bauchu EC, et al. Splenic red pulp lymphoma with numerous basophilic villous lymphocytes: a distinct clinicopathologic and molecular entity? Blood. 2008;111(4):2253–60. doi: 10.1182/blood-2007-07-098848.
  8. Behdad A, Bailey NG. Diagnosis of Splenic B-Cell Lymphomas in the Bone Marrow. Arch Pathol Lab Med. 2014;138(10):1295–301. doi: 10.5858/arpa.2014-0291-cc.
  9. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2011;364(24):2305–15. doi: 10.1056/nejmoa1014209.
  10. Xi L, Arons E, Navarro W, et al. Both variant and IGHV4-34-expressing hairy cell leukemia lack the BRAF V600E mutation. Blood. 2012;119(14):3330–2. doi: 10.1182/blood-2011-09-379339.
  11. Bikos V, Darzentas N, Hadzidimitriou A, et al. Over 30% of patients with splenic marginal zone lymphoma express the same immunoglobulin heavy variable gene: ontogenetic implications. Leukemia. 2012;26(7):1638–46. doi: 10.1038/leu.2012.3.
  12. Якутик И.А., Аль-Ради Л.С., Бидерман Б.В. и др. Применение аллель-специфичной ПЦР-РВ для определения мутации B-RAF V600E у больных волосатоклеточным лейкозом. Гематология и трансфузиология 2014;59(2):16–9.
    [Yakutik IA, Al-Radi LS, Biderman BV, et al. Detection of В-RAF V600E mutation in patients with hairy cell leukemia by allele-specific RT-PCR. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(2):16–9. (In Russ)]
  13. Якутик И.А., Аль-Ради Л.С., Джулакян У.Л. и др. Мутации в генах BRAF и MAP2K1 при волосатоклеточном лейкозе и селезеночной В-клеточной лимфоме из клеток маргинальной зоны. Онкогематология. 2016;11(1):34–6. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-34-36.
    [Yakutik IA, Al’-Radi LS, Julhakyan HL, et al. BRAF and MAP2K1 mutations in hairy cell leukemia and splenic marginal zone B-cell lymphoma. Oncohematology. 2016;11(1):34–6. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-34-36. (In Russ)]
  14. Бидерман Б.В., Никитин Е.А., Сергиенко Т.Ф. и др. Репертуар генов тяжелой цепи иммуноглобулинов при В-клеточном хроническом лимфолейкозе в России и Беларуси. Онкогематология. 2012;7(3):38–42.
    [Biderman BV, Nikitin EA, Sergienko TF, et al. The repertoire of heavy chain immunoglobulin genes in B-cell chronic lymphocytic leukemia in Russia and Belarus. Onkogematologiya. 2012;7(3):38–42. (In Russ)]
  15. Waterfall JJ, Arons E, Walker RL, et al. High prevalence of MAP2K1 mutations in variant and IGHV4-34–expressing hairy-cell leukemias. Nat Genet. 2014;46(1):8–10. doi: 10.1038/ng.2828.
  16. Martinez D, Navarro A, Martinez-Trillos A, et al. NOTCH1, TP53, and MAP2K1 Mutations in Splenic Diffuse Red Pulp Small B-cell Lymphoma Are Associated With Progressive Disease. Am J Surg Pathol. 2016;40(2):192–201. doi: 10.1097/pas.0000000000000523.
  17. Hockley SL, Giannouli S, Morilla A, et al. Insight into the molecular pathogenesis of hairy cell leukaemia, hairy cell leukaemia variant and splenic marginal zone lymphoma, provided by the analysis of their IGH rearrangements and somatic hypermutation patterns. Br J Haematol. 2010;148(4):666–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07962.x.
  18. Navarro A, Clot G, Royo C, et al. Molecular subsets of mantle cell lymphoma defined by the IGHV mutational status and SOX11 expression have distinct biologic and clinical features. Cancer Res. 2012;72(20):5307–16. doi: 10.1158/0008-5472.can-12-1615.
  19. Джулакян У.Л., Бидерман Б.В., Гемджян Э.Г. и др. Молекулярный анализ генов иммуноглобулина в опухолевых В-клетках при лимфоме селезенки из клеток маргинальной зоны. Терапевтический архив. 2015;87(7):58–63.
    [Julakyan UL, Biderman BV, Gemdzhian EG, et al. Molecular analysis of immunoglobulin genes in the tumor B cells in splenic marginal zone lymphoma. Terapevticheskii arkhiv. 2015;87(7):58–63. (In Russ)]
  20. El-Habr EA, Levidou G, Trigka E-A, et al. Complex interactions between the components of the PI3K/AKT/mTOR pathway, and with components of MAPK, JAK/STAT and Notch-1 pathways, indicate their involvement in meningioma development. Virchows Arch. 2014;465:473–85. doi: 10.1007/s00428-014-1641-3.