ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Клиническое наблюдение волосатоклеточного лейкоза и лимфоплазмоцитарной лимфомы, установленных одновременно методом клеточного биочипа

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

А.Н. Хвастунова1,2, Л.С. Аль-Ради3, О.С. Федянина1,2, С.А. Луговская4, С.А. Кузнецова1,2

1 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

2 ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН», ул. Косыгина, д. 4, Москва, Российская Федерация, 119991

3 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

4 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, д. 2/1, Москва, Российская Федерация, 125993

Для переписки: Алина Николаевна Хвастунова, канд. биол. наук, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; тел.: +7(495)287-65-70; e-mail: alina_shunina@mail.ru

Для цитирования: Хвастунова А.Н., Аль-Ради Л.С., Федянина О.С. и др. Клиническое наблюдение волосатоклеточного лейкоза и лимфоплазмоцитарной лимфомы, установленных одновременно методом клеточного биочипа. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):243–6.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-243-246

РЕФЕРАТ

В работе представлено клиническое наблюдение сочетания волосатоклеточного лейкоза и лимфоплазмоцитарной лимфомы с секрецией PIgMκ. С помощью клеточного биочипа, позволяющего одновременно исследовать иммунофенотип и проводить морфологический и цитохимический анализы лейкоцитов, в периферической крови у пациента с лейкопенией были обнаружены малые популяции ворсинчатых (3 % от общего числа лимфоцитов) и плазматических клеток (2 %), включая клетки Мотта (0,2 %). Результаты, полученные методом клеточного биочипа, способствовали быстрому установлению предварительного диагноза, который затем был подтвержден стандартными методами диагностики.

Ключевые слова: клеточный биочип, волосатоклеточный лейкоз, лимфоплазмоцитарная лимфома, ворсинчатые клетки, плазматические клетки, клетки Мотта.

Получено: 12 ноября 2018 г.

Принято в печать: 2 мая 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Khvastunova AN, Kuznetsova SA, Al-Radi LS, et al. Anti-CD antibody microarray for human leukocyte morphology examination allows analyzing rare cell populations and suggesting preliminary diagnosis in leukemia. Sci Rep. 2015;5(1):12573. doi: 10.1038/srep12573.

  2. Хвастунова А.Н., Аль-Ради Л.С., Капранов Н.М. и др. Использование клеточного биочипа в диагностике волосатоклеточного лейкоза. Онкогематология. 2015;10(1):37–45. doi: 10.17650/1818-8346-2015-1-37-45.

    [Khvastunova AN, Al-Radi LS, Kapranov NM, et al. Cell-binding microarray application in diagnosis of hairy cell leukemia. Oncohematology. 2015;10(1):37–45. doi: 10.17650/1818-8346-2015-1-37-45. (In Russ)]

  3. Khvastunova AN, Al‐Radi LS, Fedyanina OS, Kuznetsova SA. Simultaneous finding of chronic lymphocytic leukemia and residual hairy cell leukemia using a lymphocyte‐binding anti‐CD antibody microarray. Clin Case Rep. 2018;6(4):753–5. doi: 10.1002/ccr3.1416.

  4. Bain BJ. Leukemia Diagnosis. 4th edition. Singapore: Blackwell Publishing; 2010. doi: 10.1002/9781444318470.

  5. Луговская С.А., Почтарь М.Е. Гематологический атлас. М. – Тверь: Триада, 2011. 368 с.

    [Lugovskaya SA, Pochtar ME. Gematologicheskii atlas. (Hematology atlas.) Moscow – Tver: Triada Publ.; 2011. 368 р. (In Russ)]

  6. Shao H, Calvo KR, Gronborg M, et al. Distinguishing hairy cell leukemia variant from hairy cell leukemia: Development and validation of diagnostic criteria. Leuk Res. 2013;37(4):401–9. doi: 10.1016/j.leukres.2012.11.021.

  7. Robak T. Hairy-cell leukemia variant: recent view on diagnosis, biology and treatment. Cancer Treat Rev. 2011;37(1):3–10. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.05.003.

  8. Traverse-Glehen A, Baseggio L, Callet-Bauchu E, et al. Splenic red pulp lymphoma with numerous basophilic villous lymphocytes: a distinct clinicopathologic and molecular entity? Blood. 2008;111(4):2253–60. doi: 10.1182/blood-2007-07-098848.

  9. Хвастунова А.Н., Аль-Ради Л.С., Федянина О.С. и др. Особенности морфологии и иммунофенотипа опухолевых клеток лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки (исследование с помощью клеточного биочипа). Онкогематология. 2017;12(1):71–7. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-71-77.

    [Khvastunova AN, Al-Radi LS, Fedyanina OS, et al. Determination of morphology and immunophenotype of circulating lymphoma cells in patients with splenic marginal zone lymphoma using an anti-CD antibody microarray. Oncohematology. 2017;12(1):71–7. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-71-77. (In Russ)]

  10. Mott F. Observations on the brains of men and animals infected with various forms of trypanosomes. Preliminary note. Proc Royal Soc London B. 1905;76(509):235–42. doi: 10.1098/rspb.1905.0016.

  11. Jacob H, Lutcke A. Subakute sklerosierende leukoencephalitis unter dem initialbild einer akuten epidemischen encephalitis (akute parkinsonistische encephalitis) mit ausgepragter entwicklung von Maulbeerzellen und Russell-Korperchen. J Neurol Sci. 1971;12(2):137–53. doi: 10.1016/0022-510X(71)90045-1.

  12. Greenwood BM, Whittle HC. Cerebrospinal fluid IgM in patients with sleeping sickness. Lancet. 1973;302(7828):525–7. doi: 10.1016/s0140-6736(73)92348-9.

  13. Alanen A, Pira U, Lassila O, et al. Mott cells are plasma cells defective in immunoglobulin secretion. Eur J Immunol. 1985;15(3):235–42. doi: 10.1002/eji.1830150306.

  14. Posnett DN, Mouradian J, Mangraviti DJ, Wolf DJ. Mott cells in a patient with a lymphoproliferative disorder. Differentiation of a clone of B lymphocytes into Mott cells. Am J Med. 1984;77(1):125–30. doi: 10.1016/0002-9343(84)90446-7.

  15. El-Okda M, Hyeh Y, Xie SS, Hsu SM. Russell bodies consist of heterogeneous glycoproteins in B-cell lymphoma cells. Am J Clin Pathol. 1992;97(6):866–71. doi: 10.1093/ajcp/97.6.866.

  16. Kurihara K, Sakai H, Hashimoto N. Russell body-like inclusions in oral B-lymphomas. J Oral Pathol.1984;13(6):640–9. doi: 10.1111/j.1600-0714.1984.tb01466.x.

  17. Джулакян У.Л., Двирнык В.Н., Менделеева Л.П. Селезеночная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны с выраженной плазмоклеточной дифференцировкой: вариант опухоли из клеток Мотта? Онкогематология. 2015;10(4):34–7. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-34-37.

    [Dzhulakyan UL, Dvirnyk VN, Mendeleeva LP. Splenic B-cell marginal zone lymphoma with marked plasmocytic differentiation: tumor variant from Mott cells? Oncohematology. 2015;10(4):34–7. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-34-37. (In Russ)]

  18. Mossafa H, Malaure H, Maynadie M, et al. Persistent polyclonal B lymphocytosis with binucleated lymphocytes: a study of 25 cases. Br J Haematol. 1999;104(3):486–93. doi: 10.1046/j.1365-2141.1999.01200.x.

 

 

Клинико-патоморфологическое сопоставление различных иммуноморфологических подвариантов нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием на этапе первичной диагностики опухоли

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

И.А. Шуплецова, А.М. Ковригина, Т.Н. Моисеева, Е.И. Дорохина, С.М. Куликов

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ирина Александровна Шуплецова, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(906)757-50-43; e-mail: voda90@inbox.ru

Для цитирования: Шуплецова И.А., Ковригина А.М., Моисеева Т.Н. и др. Клинико-патоморфологическое сопоставление различных иммуноморфологических подвариантов нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием на этапе первичной диагностики опухоли. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):185–93.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-185-193

РЕФЕРАТ

Актуальность. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛХЛП) — редкий подтип лимфомы Ходжкина с вариабельным характером роста и иммуногистоархитектоникой опухолевого субстрата. Выделение подгрупп пациентов в зависимости от иммуногистохимических (ИГХ) подвариантов опухоли необходимо для оценки прогноза заболевания и разработки новых подходов к дифференцированной терапии.

Цель. Оценить клиническое течение НЛХЛП у пациентов с различными ИГХ-подвариантами заболевания с выделением подгруппы с неблагоприятным прогнозом.

Материалы и методы. В патологоанатомическом отделении ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России с 2010 по 2017 г. проведен морфологический и ИГХ-анализы биоптатов лимфатических узлов и трепанобиоптатов костного мозга 60 пациентов с НЛХЛП. Исследуемую группу составили 47 мужчин и 13 женщин (соотношение мужчин/женщин 3,6:1) в возрастном диапазоне 17–68 лет (медиана 37 лет). ИГХ-исследование с расширенной панелью антител проводилось во всех случаях с определением ИГХ-подвариантов в соответствии с классификацией ВОЗ-2017.

Результаты. Среди случаев НЛХЛП с вариантной иммуногистоархитектоникой проведенное клинико-иммуноморфологическое сопоставление позволило выделить три подгруппы, различающиеся выраженностью участков, подобных В-крупноклеточной лимфоме, богатой Т-клетками/гистиоцитами (THRLBCL), в срезе лимфатического узла/биоптате иной локализации и характеризующиеся различным клиническим течением заболевания. В подгруппе с наличием THRLBCL-подобных участков 50 % и более отмечалось преобладание IV клинической стадии и статистически значимо большее количество экстранодальных зон поражения.

Заключение. При НЛХЛП наиболее неблагоприятное клиническое течение имеет подгруппа пациентов, в биопсийном материале которых содержание THRLBCL-подобных участков составляет 50 % и более. Полуколичественное определение THRLBCL-подобных участков позволило охарактеризовать спектр различных ИГХ-подвариантов НЛХЛП, коррелирующих с клиническим течением заболевания. Истинная трансформация в диффузную В-крупноклеточную лимфому является редким событием и отмечена у 2 (3 %) из 60 пациентов.

Ключевые слова: нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием, THRLBCL-подобные участки, иммуногистоархитектоника, иммуногистохимические подварианты.

Получено: 19 января 2019 г.

Принято в печать: 10 марта 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Демина Е.А., Тумян Г.С., Чекан А.А. и др. Редкое заболевание — нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием: обзор литературы и собственные наблюдения. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):522–32.

    [Demina EA, Tumyan GS, Chekan AA, et al. Rare Disease — Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin’s Lymphoma: Literature Review and Own Data. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):522–32. (In Russ)]

  2. Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С., Ковригина А.М. и др. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием: принципы диагностики и лечения. Терапевтический архив. 2015;87(11):78–83. doi: 10.17116/terarkh2015871178-83.

    [Moiseeva TN, Al’-Radi LS, Kovrigina AM, et al. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: Principles of diagnosis and treatment. Terapevticheskii arkhiv. 2015;87(11):78–83. doi: 10.17116/terarkh2015871178-83. (In Russ)]

  3. Seliem RM, Ferry JA, Hasserjian RP, et al. Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma (NLPHL) with CD30-Positive Lymphocyte-Predominant (LP) Cells. J Hematopathol. 2011;4(3):175–81. doi: 10.1007/s12308-011-0104-x.

  4. Stein H, Swerdlow SH, Gascoyne RD, et al. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. In: SH Swerdlow, E Campo, NL Harris, et al., eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th Edition. Lyon: IARC Press; pp. 431–4.

  5. Ковригина A.M., Пробатова Н.A. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007. С. 212.

    [Kovrigina AM, Probatova NA. Limfoma Khodzhkina i krupnokletochnye limfomy. (Hodgkin’s lymphoma and large cell lymphomas.) Moscow: MIA Publ.; 2007. pp. 212 (In Russ)]

  6. Brune V, Tiacci E, Pfeil I, et al. Origin and pathogenesis of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma as revealed by global gene expression analysis. J Exp Med. 2008;205(10):2251–68. doi: 10.1084/jem.20080809.

  7. Hartmann S, Doring C, Jakobus C, et al. Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma and T Cell/Histiocyte Rich Large B Cell Lymphoma – Endpoints of a Spectrum of One Disease? PLoS One. 2013;8(11):e78812. doi: 10.1371/journal.pone.0078812.

  8. Schuhmacher B, Bein J, Rausch T, et al. JUNB, DUSP2, SGK1, SOCS1 and CREBBP are frequently mutated in T-cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma. Haematologica. 2018;104(2):330–7. doi: 10.3324/haematol.2018.203224.

  9. Fan Z, Natkunam Y, Bair E, et al. Characterization of variant patterns of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma with immunohistologic and clinical correlation. Am J Surg Pathol. 2003;27(10):1346–56. doi: 10.1097/00000478-200310000-00007.

  10. Hartmann S, Eichenauer DA, Plutschow A, et al. The prognostic impact of variant histology in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood. 2013;122(26):4246–52. doi. 10.1182/blood-2013-07-515825.

  11. Agbay RLMC, Loghavi S, Zuo Z, et al. Bone Marrow Involvement in Patients With Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(4):492–9. doi: 10.1097/PAS.0000000000001005.

  12. Xing KH, Connors JM, Lai A, et al. Advanced-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma compared with classical Hodgkin lymphoma: a matched pair outcome analysis. Blood. 2014;123(23):3567–73. doi: 10.1182/blood-2013-12-541078.

  13. Fanale MA, Cheah CY, Rich A, et al. Encouraging activity for R-CHOP in Advanced Stage Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma. Blood. 2017;130(4):472–7. doi: 10.1182/blood-2017-02-766121.

  14. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.

  15. Ott G, Delabie J, Gascoyne RD, et al. T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma. In: SH Swerdlow, E Campo, NL Harris, et al., eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th Edition. Lyon: IARC Press; pp. 298–9.

Преодоление резистентности при рецидивах анапластической крупноклеточной лимфомы, ALK-позитивной (обзор литературы и собственное клиническое наблюдение)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Ю.Е. Виноградова1, Н.Г. Чернова2

1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Юлия Ейхеновна Виноградова, канд. мед. наук, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991; тел.: +7(495)609-14-00, +7(916)195-68-57; е-mail: jvinogr@gmail.com

Для цитирования: Виноградова Ю.Е., Чернова Н.Г. Преодоление резистентности при рецидивах анапластической крупноклеточной лимфомы, ALK-позитивной (обзор литературы и собственное клиническое наблюдение). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):179–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-179-184

РЕФЕРАТ

Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) характеризуются плохим прогнозом и худшей выживаемостью по сравнению с В-клеточными. Вероятность достижения ремиссии при терапии первой линии при ПТКЛ не превышает 60 %, отмечается высокая частота развития рецидивов. В большинстве случаев рецидивов/прогрессирующего течения ПТКЛ не удается достичь продолжительной ремиссии. В настоящей статье представлены обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения анапластической крупноклеточной лимфомы, ALK-позитивной, протекающей с первичным поражением кожи и мягких тканей у пациентки 65 лет. После проведения интенсивной химиотерапии по программе NHL-BFM-90 больная пребывала в первой полной ремиссии 5,5 года. В дальнейшем развился рецидив заболевания, резистентный к СНОР-терапии. Резистентность опухоли к химиотерапии была успешно преодолена добавлением к цитостатическому противоопухолевому воздействию эпигенетических препаратов. Продолжительность второй полной ремиссии составляет 3 года. При лечении онкогематологических заболеваний с исходной резистентностью к химиотерапии или с резистентностью, приобретенной в процессе противоопухолевого лечения, наиболее рационально использовать различные лечебные комбинации, включающие моноклональные антитела, эпигенетические препараты и цитостатическую терапию.

Ключевые слова: анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-позитивная, вовлечение кожи, резистентность при рецидивах, эпигенетические препараты.

Получено: 26 июля 2018 г.

Принято в печать: 15 января 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008;26(25):4124–30. doi: 10.1200/JCO.2008.16.4558.

  2. Conlan MG, Bast M, Armitage JO, Weisenburger DD. Bone marrow involvement by non-Hodgkin’s lymphoma: the clinical significance of morphologic discordance between the lymph node and bone marrow. Nebraska Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 1990;8(7):1163–72. doi: 10.1200/JCO.1990.8.7.1163.

  3. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK-anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. 2008;111(12):5496–504. doi: 10.1182/blood-2008-01-134270.

  4. Ferreri AJ, Govi S, Pileri SA, Savage KJ. Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive. Crit Rev Oncol Hematol. 2012;83(2):293–302. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.02.005.

  5. Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, et al. Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol. 2013;31(16):1970–6. doi: 10.1200/JCO.2012.44.7524.

  6. Виноградова Ю.Е., Луценко И.Н., Капланская И.Б. и др. Эффективность терапии различных вариантов анаплазированных Т-крупноклеточных лимфом. Терапевтический архив. 2008;80(7):33–7.

    [Vinogradova YuE, Lutsenko IN, Kaplanskaya IB, et al. Efficacy of therapy of different variants of anaplastic large T-cell lymphomas. Terapevticheskii arkhiv. 2008;80(7):33–7. (In Russ)]

  7. Hutchins LF, Moon J, Clark JI, et al. Evaluation of interferon alpha-2B and thalidomide in patients with disseminated malignant melanoma, phase 2, SWOG 0026. Cancer. 2007;110(10):2269–75. doi: 10.1002/cncr.23035.

  8. Rangwala S, Zhang C, Duvic M. HDAC inhibitors for the treatment of cutaneous T-cell lymphomas. Fut Med. Chem. 2012;4(4):471–86. doi: 10.4155/fmc.12.6.

  9. Witzig TE, Reeder C, Han JJ, et al. The mTORC1 inhibitor everolimus has antitumor activity in vitro and produces tumor responses in patients with relapsed T-cell lymphoma. Blood. 2015;126(3):328–35. doi: 10.1182/blood-2015-02-629543.

  10. Vose JM, Link BK, Grossbard ML, et al. Long-term update of a phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma. 2005;46(11):1569–73. doi: 10.1080/10428190500217312.

  11. Vaishampayan UN, Heilbrun LK, Marsack C, et al. Phase II trial of pegylated interferon and thalidomide in malignant metastatic melanoma. Anticancer Drugs. 2007;18(10):1221–6. doi: 10.1097/CAD.0b013e3282eea391.

  12. Younes A, Bartlett N, Leonard JP, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med. 2010;363(19):1812–21. doi: 10.1056/NEJMoa1002965.

  13. Pro B, Advani R, Brice P, et al. Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2017;130(25):2709–17. doi: 10.1182/blood-2017-05-780049.

  14. Bartlett NL, Chen R, Fanale MA, et al. Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies. J Hematol Oncol. 2014;7(1):24. doi: 10.1186/1756-8722-7-24.

  15. Lamarque M, Bossard C, Contejean A, et al. Brentuximab vedotin in refractory or relapsed peripheral T-cell lymphomas: the French named patient program experience in 56 patients. Haematologica. 2016;101(3):e103–6. doi: 10.3324/haematol.2015.135400.

  16. Fanale MA, Horwitz SM, Forero-Torres A, et al.. Brentuximab vedotin in the front-line treatment of patients with CD30+ peripheral T-cell lymphomas: results of a phase I study. J Clin Oncol. 2014;32(28):3137–43. doi: 0.1200/JCO.2013.54.2456.

  17. Morel A, Briere J, Lamant L, et al. Long-term outcomes of adults with first-relapsed/refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma in the pre-brentuximab vedotin era: A LYSA/SFGM-TC study. Eur J Cancer. 2017;83:146–53. doi: 10.1016/j.ejca.2017.06.026.

  18. Виноградова Ю.Е., Потекаев Н.С., Виноградов Д.Л. Лимфомы кожи. Диагностика и лечение. М.: Практическая медицина, 175 c.

    [Vinogradova YuE, Potekaev NS, Vinogradov DL. Limfomy kozhi. Diagnostika i lechenie. (Skin lymphomas: diagnosis and treatment.) Moscow: Prakticheskaya meditsina Publ.; 2014. 175 p. (In Russ)]

  19. Hoelzer D, Gokbuget N, Digel W, et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;99(12):4379–85. doi: 10.1182/blood-2002-01-0110.

  20. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Исаев В.Г. и др. Первые итоги терапии Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу научно-исследовательской группы гематологических центров России ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2011;83(7):11–

    [Parovichnikova EN, Klyasova GA, Isaev VG, et al. Pilot results of therapy of adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia according to the protocol of Research Group of Russian Hematological Centers ALL-2009. Terapevticheskii arkhiv. 2011;83(7):11–7. (In Russ)]

  21. Виноградова Ю.Е., Чернова Н.Г., Капланская И.Б. и др. Отдаленные результаты лечения Т-клеточных лимфобластных лимфом. Терапевтический архив. 2012;84(8):57–60.

    [Vinogradova YuE, Chernova NG, Kaplanskaya IB, et al. Long-term results of treatment for T-cell lymphoblastic lymphomas. Terapevticheskii arkhiv. 2012;84(8):57–60. (In Russ)]

  22. Чернова Н.Г., Виноградова Ю.Е., Сидорова Ю.В. и др. Длительные режимы цитостатической терапии ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):57–62.

    [Chernova NG, Vinogradova YuE, Sidorova YV, et al. Prolonged chemotherapy for angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):57–62. (In Russ)]

  23. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al. Successful treatment strategy for Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: a prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutive Berlin-Frankfurt-Munster group studies. J Clin Oncol. 1994;12(5):899–908. doi: 10.1200/JCO.1994.12.5.899.

  24. Виноградова Ю.Е., Зингерман Б.В. Нозологические формы и выживаемость пациентов с Т- и NK-клеточными лимфатическими опухолями, наблюдавшихся в ГНЦ в течение 10 лет. Клиническая онкогематология. 2011;4(3):201–12.

    [Vinogradova YuE, Zingerman BV. Nosological forms and survival of patients with T- and NK-cell lymphatic tumors, followed-up at HRC for 10 years. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4(3):201–12. (In Russ)]

  25. Aviles A, Neri N, Nambo MJ, et al. Novel therapy in multiple myeloma. Invest New Drugs. 2005;23(5):411–5. doi: 10.1007/s10637-005-2900-6.

  26. Горенкова Л.Г., Виноградова Ю.Е., Кравченко С.К. и др. Анаплазированная Т-крупноклеточная АЛК-положительная лимфосаркома с изолированным поражением кожи и мягких тканей у пожилой больной. Гематология и трансфузиология. 2011;56(1):31–3.

    [Gorenkova LG, Vinogradova YuE, Kravchenko SK, et al. Anaplastic T-cell ALK-positive lymphoma with isolated involvement of the skin and soft tissues in an elderly female patient. Gematologiya i transfuziologiya. 2011;56(1):31–3. (In Russ)]

  27. Geller S, Canavan TN, Pulitzer M, et al. ALK-positive primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma: a case report and review of the literature. Int J Dermatol. 2018;57(5):515–20. doi: 10.1111/ijd.13804.

  28. Oschlies I, Lisfeld J, Lamant L, et al. ALK-positive anaplastic large cell lymphoma limited to the skin: clinical, histopathological and molecular analysis of 6 pediatric cases. A report from the ALCL99 study. Haematologica. 2013;98(1):50–6. doi: 10.3324/haematol.2012.065664.

  29. Сидорова Ю.В., Чернова Н.Г., Рыжикова Н.В. и др. Клональные реаранжировки и опухолевые клоны при периферической Т-клеточной лимфоме. Acta Naturae. 2015;7(3):130–40.

    [Sidorova YuV, Chernova NG, Ryzhikova NV, et al. Clonal rearrangements and malignant clones in peripheral T-cell lymphoma. Acta Naturae. 2015;7(3):130–40. (In Russ)]

Прогностическое значение активности гена PRAME в опухолевых клетках фолликулярной лимфомы

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ,

В.А. Мисюрин1, А.Е. Мисюрина2, С.К. Кравченко2, Н.А. Лыжко1, Ю.П. Финашутина1, Н.Н. Касаткина1, Д.С. Марьин2, Е.С. Нестерова2, Н.Н. Шаркунов3, М.А. Барышникова1, А.В. Мисюрин1

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Всеволод Андреевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(985)436-30-19; e-mail: vsevolod.misyurin@gmail.com

Для цитирования: Мисюрин В.А., Мисюрина А.Е., Кравченко С.К. и др. Прогностическое значение активности гена PRAME в опухолевых клетках фолликулярной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):173–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-173-178

РЕФЕРАТ

Цель. Определить параметры выживаемости больных фолликулярной лимфомой (ФЛ) в группах с различным уровнем экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках.

Материалы и методы. В работе собраны образцы лимфатических узлов, крови и аспирата костного мозга 34 первичных больных ФЛ. Уровень экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках (центроцитах и центробластах) оценивался методом количественной ПЦР в реальном времени. Изучалось влияние разного уровня экспрессии PRAME на параметры выживаемости больных с медианой наблюдения 29 мес. Предпринято сопоставление клиническо-лабораторных признаков, используемых для расчетов FLIPI-1 и FLIPI-2 в разных группах пациентов.

Результаты. Высокий (> 5 % относительно контрольного гена ABL) уровень экспрессии PRAME коррелирует с большей активностью Ki-67 (p = 0,043) и более высокой степенью распространенности опухоли (p = 0,04). Отмечается ухудшение параметров выживаемости при высоком уровне экспрессии PRAME в клетках ФЛ. Сочетание высокого риска по FLIPI-1/FLIPI-2 и высокого уровня экспрессии PRAME определяет крайне неблагоприятный прогноз с возможным летальным исходом.

Заключение. У больных ФЛ высокий уровень экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках имеет отрицательное прогностическое значение, но только при наличии параметров, определяющих высокий риск по FLIPI-1 и FLIPI-2. На основании сопоставления уровня экспрессии PRAME с показателями FLIPI-1 и FLIPI-2 можно с большей вероятностью предположить раннюю летальность у больных ФЛ.

Ключевые слова: ген PRAME, фолликулярная лимфома.

Получено: 4 ноября 2018 г.

Принято в печать: 24 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.

  2. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–62. doi: 10.1200/JCO.2008.21.3991.

  3. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(17):2426–33. doi: 10.1200/JCO.2006.09.3260.

  4. Ortmann CA, Eisele L, Nuckel H, et al. Aberrant hypomethylation of the cancer–testis antigen PRAME correlates with PRAME expression in acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2008;87(10):809–18. doi: 10.1007/s00277-008-0514-8.

  5. Yao J, Caballero OL, Yung WK, et al. Tumor subtype-specific cancer-testis antigens as potential biomarkers and immunotherapeutic targets for cancers. Cancer Immunol Res. 2014;2(4):371–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0088.

  6. Epping MT, Wang L, Edel MJ, et al. The human tumor antigen PRAME is a dominant repressor of retinoic acid receptor signaling. Cell. 2005;122(6):835–47. doi: 10.1016/j.cell.2005.07.003.

  7. Dyrskjot L, Zieger K, Kissow Lildal T, et al. Expression of MAGE-A3, NY-ESO-1, LAGE-1 and PRAME in urothelial carcinoma. Br J Cancer. 2012;107(1):116–22. doi: 10.1038/bjc.2012.215.

  8. De Carvalho DD, Mello BP, Pereira WO, Amarante-Mendes GP. PRAME/EZH2-mediated regulation of TRAIL: a new target for cancer therapy. Curr Mol Med. 2013;13(2):296–304. doi: 10.2174/156652413804810727.

  9. McElwaine S, Mulligan C, Groet J, et al. Microarray transcript profiling distinguishes the transient from the acute type of megakaryoblastic leukaemia (M7) in Down’s syndrome, revealing PRAME as a specific discriminating marker. Br J Haematol. 2004;125(6):729–42. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.04982.x.

  10. Kim HL, Seo YR. Molecular and genomic approach for understanding the gene-environment interaction between Nrf2 deficiency and carcinogenic nickel-induced DNA damage. Oncol Rep. 2012;28(6):1959–67. doi: 10.3892/or.2012.2057.

  11. Costessi A, Mahrour N, Tijchon E, et al. The tumour antigen PRAME is a subunit of a Cul2 ubiquitin ligase and associates with active NFY promoters. EMBO J. 2011;30(18):3786–98. doi: 10.1038/emboj.2011.262.

  12. Baylin SB, Jones PA. A decade of exploring the cancer epigenome – biological and translational implications. Nat Rev Cancer. 2011;11(10):726–34. doi: 10.1038/nrc3130.

  13. Mitsuhashi K, Masuda A, Wang YH, et al. Prognostic significance of PRAME expression based on immunohistochemistry for diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP therapy. Int J Hematol. 2014;100(1):88–95. doi: 10.1007/s12185-014-1593-z.

  14. Мисюрин В.А., Лукина А.Е., Мисюрин А.В. и др. Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML/RARα в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза. Российский биотерапевтический журнал. 2014;13(1):9–16.

    [Misyurin VA, Lukina AE, Misyurin AV, et al. A ratio between gene expression levels of PRAME and PML/RARα at the onset of acute promyelocytic leukemia. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2014;13(1):9–16. (In Russ)]

  15. Proto-Siqueira R, Figueiredo-Pontes LL, Panepucci RA, et al. PRAME is a membrane and cytoplasmic protein aberrantly expressed in chronic lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma. Leuk Res. 2006;30(11):1333–9. doi: 10.1016/j.leukres.2006.02.031.

  16. Proto-Siqueira R, Falcao RP, de Souza CA, et al. The expression of PRAME in chronic lymphoproliferative disorders. Leuk Res. 2003;27(5):393–6. doi: 10.1016/S0145-2126(02)00217-5.

  17. Qin Y, Lu J, Bao L, et al. Bortezomib improves progression-free survival in multiple myeloma patients overexpressing preferentially expressed antigen of melanoma. Chin Med J (Engl). 2014;127(9):1666–71. doi: 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.20132356.

  18. Солодовник А.А., Мкртчян А.С., Мисюрин В.А. и др. Экспрессия раково-тестикулярных генов PRAME, NY-ESO1, GAGE1, MAGE A3, MAGE A6, MAGE A12, SSX1, SLLP1, PASD1 у больных множественной миеломой, их влияние на показатели общей выживаемости и скорость возникновения рецидива. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(2):62–70. doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-62-70.

    [Solodovnik AA, Mkrtchyan АS, Misyurin VA, et al. Expression of cancer-testis genes PRAME, NY-ESO1, GAGE1, MAGE A3, MAGE A6, MAGE A12, SSX1, SLLP1, PASD1 in patients with multiple myeloma, their influence on overall survival and relapse rate. Advances in molecular oncology. 2018;5(2):62–70. doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-62-70. (In Russ)]

Промежуточные результаты проспективного наблюдательного исследования: 2-летний опыт применения ибрутиниба при рецидивах и рефрактерном течении мантийноклеточной лимфомы в реальной клинической практике

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

В.И. Воробьев, В.А. Жеребцова, Е.И. Дубровин, Л.А. Быченкова, Ю.Б. Кочкарева, Л.А. Муха, В.Л. Иванова, Н.К. Хуажева, В.В. Птушкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Владимир Иванович Воробьев, канд. мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; e-mail: morela@mail.ru

Для цитирования: Воробьев В.И., Жеребцова В.А., Дубровин Е.И. и др. Промежуточные результаты проспективного наблюдательного исследования: 2-летний опыт применения ибрутиниба при рецидивах и рефрактерном течении мантийноклеточной лимфомы в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология 2019;12(2):165–72.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-165-172

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность и токсичность монотерапии ибрутинибом у больных с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ).

Материалы и методы. Ибрутиниб у данной категории пациентов применяется с апреля 2016 г. Критериями для назначения препарата служили возраст старше 18 лет и наличие подтвержденного диагноза ЛКМЗ с выявлением ядерной гиперэкспрессии циклина D1 или наличием транслокации t(11;14)(q13;q32). Тяжелый соматический статус, панцитопения, инфекционные осложнения (за исключением угрожающих жизни), бластоидный вариант, число линий предшествующей терапии не считались противопоказаниями для назначения ибрутиниба. Препарат использовался в дозе 560 мг внутрь 1 раз в сутки до прогрессирования или достижения неприемлемой токсичности.

Результаты. С 20 апреля 2016 г. по 6 апреля 2018 г. терапия ибрутинибом начата у 42 пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛКМЗ. Медиана возраста составила 69 лет (диапазон 40–81 год); мужчины — 64 %; ECOG > 2 баллов — 14 %; бластоидный вариант — 38 %; медиана числа предшествующих линий терапии — 2 (диапазон 1–11). Частота общего ответа составила 85 % (полная ремиссия 35 %); 57 % (24/42) пациентов продолжают лечение ибрутинибом с длительностью приема 4–667 дней. Медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) составила 365 дней (95%-й доверительный интервал 31–698 дней). Медиана общей выживаемости не достигнута. При бластоидном варианте медиана БСВ составила 92 дня, в альтернативной группе медиана не была достигнута и БСВ составила 76 % на 12 мес. (p < 0,001). Переносимость ибрутиниба в большинстве случаев была удовлетворительной. Самыми распространенными осложнениями были миалгия и мышечные судороги (57 % наблюдений), диарея (46 %, III степени в 5 % случаев), геморрагические осложнения (63 %, все I–II степени тяжести), нарушения сердечного ритма (7 %). Инфекционные осложнения отмечены у 31 % больных. В 1 случае начало терапии ибрутинибом осложнилось нейтропенией IV степени. Относительная интенсивность дозы составила более 98 % (диапазон 91,6–100 %). Коррекция терапии ибрутинибом (уменьшение дозы или перерыв в приеме) из-за токсичности или планируемых оперативных вмешательств имела место у 10 (24 %) пациентов. Никому из принимавших ибрутиниб не потребовалось полностью прекратить лечение из-за осложнений.

Заключение. Полученные данные по применению ибрутиниба в реальной клинической практике сопоставимы с результатами международных многоцентровых исследований (PCYC-1104, SPARK и RAY). Благоприятный профиль токсичности и довольно высокая скорость противоопухолевого ответа позволяют назначать данный препарат при тяжелом соматическом статусе, низком уровне форменных элементов крови и даже при наличии инфекционных осложнений. В то же время ряд побочных эффектов, часть из которых проявляется только через 6 мес. терапии, делает необходимым постоянный врачебный мониторинг за пациентами, особенно при подготовке к любым оперативным вмешательствам.

Ключевые слова: лимфома из клеток мантийной зоны, ибрутиниб, рецидив, рефрактерное течение, таргетная терапия.

Получено: 4 ноября 2018 г.

Принято в печать: 11 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.

  2. Zhou Y, Wang H, Fang W, et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer. 2008;113(4):791–8. doi: 10.1002/cncr.23608.

  3. Smith A, Roman E, Appleton S, et al. Impact of novel therapies for mantle cell lymphoma in the real world setting: a report from the UK’s Haematological Malignancy Research Network (HMRN). Br J Haemotol. 2018;181(2):215–28. doi: 10.1111/bjh.15170.

  4. Leux C, Maynadie M, Troussard X, et al. Mantle cell lymphoma epidemiology: a population-based study in France. Ann Hematol. 2014;93(8):1327–33. doi: 10.1007/s00277-014-2049-5.

  5. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol. 2012;158(3):355–62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x.

  6. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2010;150(2):200–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08228.x.

  7. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol. 2012;156(3):346–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08958.x.

  8. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(13):1250–60. doi: 10.1056/nejmoa1701769.

  9. Воробьев В.И., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Мантийноклеточная лимфома: программное лечение первичных больных в возрасте до 65 лет. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):274–81.

    [Vorob’ev VI, Kravchenko SK, Gemdzhian EG, et al. Mantle cell lymphoma: program therapy for untreated patients under 65 years. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):274–81. (In Russ)]

  10. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. 2013;381(9873):1203–10. doi: 10.1016/s0140-6736(12)61763-2.

  11. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood. 2014;123(19):2944–52. doi: 10.1182/blood-2013-11-531327.

  12. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2012;367(6):520–31. doi: 10.1056/nejmoa1200920.

  13. Robak T, Huang H, Jin J, et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(10):944–53. doi: 10.1056/nejmoa1412096.

  14. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol, 2006;24(30):4867–74. doi: 10.1200/jco.2006.07.9665.

  15. Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin Oncol. 2013;31(29):3688–95. doi: 10.1200/jco.2013.49.2835.

  16. Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2016;387(10020):770–8. doi: 10.1016/s0140-6736(15)00667-4.

  17. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013,369(6):507–16. doi: 10.1056/nejmoa1306220.

  18. Davids SM, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients with Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(8):826–33. doi: 10.1200/jco.2016.70.4320.

  19. Khan WN. Colonel Bruton’s kinase defined the molecular basis of X-linked agammaglobulinemia, the first primary immunodeficiency. J Immunol. 2012;188(7):2933–5. doi: 10.4049/jimmunol.1200490.

  20. Herrera AF, Jacobsen ED. Ibrutinib for the treatment of mantle cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2014;20(21):5365–71. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-14-0010.

  21. Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(29):13075–80. doi: 10.1073/pnas.1004594107.

  22. Cinar M, Hamedani F, Mo Z, et al. Bruton tyrosine kinase is commonly over expressed in mantle cell lymphoma and its attenuation by Ibrutinib induces apoptosis. Leuk Res. 2013;37(10):1271–7. doi: 10.1016/j.leukres.2013.07.028.

  23. de Rooij MFM, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590–4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989.

  24. Ponader S, Chen S-S, Buggy JJ, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012;119(5):1182–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417.

  25. Buggy JJ, Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy. Int Rev Immunol. 2012;31(2):119–32. doi: 10.3109/08830185.2012.664797.

  26. Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood. 2011;117(23):6287–96. doi: 10.1182/blood-2011-01-328484.

  27. Cheng S, Ma J, Guo A, et al. BTK inhibition targets in vivo CLL proliferation through its effects on B-cell receptor signaling activity. Leukemia. 2014;28(3):649–57. doi: 10.1038/leu.2013.358.

  28. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013;31(1):88–94. doi: 10.1200/jco.2012.42.7906.

  29. Wang M, Rule S, Martin P, et al. Single-agent ibrutinib demonstrates safety and durability of response at 2 years follow-up in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated results of an international, multicenter, open-label phase 2 study. Blood. 2014;124(21):4453, abstract.

  30. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.

  31. Rule S, Dreyling M, Goy A, et al. Outcomes in 370 patients with mantle cell lymphoma treated with ibrutinib: a pooled analysis from three open-label studies. Br J Haematol. 2017;179(3):430–8. doi: 10.1111/bjh.14870.

  32. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(6):507–16. doi: 10.1056/nejmoa1306220.

  33. Cheah CY, Chihara D, Romaguera JE, et al. Patients with mantle cell lymphoma failing ibrutinib are unlikely to respond to salvage chemotherapy and have poor outcomes. Ann Oncol. 2015;26(6):1175–9. doi: 10.1093/annonc/mdv111.

  34. Martin P, Maddocks K, Noto K, et al. Poor overall survival of patients with ibrutinib-resistant mantle cell lymphoma. Blood. 2014;124(21):3047, abstract.

  35. Balasubramanian S, Schaffer M, Deraedt W, et al. Mutational analysis of patients with primary resistance to single-agent ibrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL). Blood. 2014;124(21):78, abstract.

  36. Woyach JA, Furman RR, Liu T-M, et al. Resistance mechanisms for the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. N Engl J Med. 2014;370(24):2286–94. doi: 10.1056/nejmoa1400029.

  37. Sarkozy C, Traverse-Glehen A, Bachy E, et al. Comparative Effectiveness of Single-Agent Ibrutinib in the Ray Trial Versus Real-World Treatment in the Lyon-Sud Database in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. Blood. 2017;130: 2770, abstract.

Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , , ,

К.Д. Капланов1,2, Н.П. Волков1, Т.Ю. Клиточенко1, И.В. Матвеева1, А.Л. Шипаева1, М.Н. Широкова 1, Н.В. Давыдова3, Э.Г. Гемджян4, Д.С. Абрамов5, Д.М. Коновалов5, Г.Л. Снигур2, Н.А. Редькина1

1 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российcкая Федерация, 400138

2 ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр», ул. Рокоссовского, д. 1Г, Волгоград, Российcкая Федерация, 400081

3 ГУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника № 2», ул. Ангарская, д. 114А, Волгоград, Российcкая Федерация, 400081

4 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

5 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Камиль Даниялович Капланов, канд. мед. наук, ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российcкая Федерация, 400138; e-mail: kamilos@mail.ru

Для цитирования: Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154–64.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Не менее 1/3 больных с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) демонстрируют резистентность к терапии первой линии. Возможности иммунохимиотерапии R-CHOP признаются неудовлетворительными у пациентов из группы высокого риска. Использование опций, предполагающих увеличение дозоинтенсивности лечения или включение аутоТГСК в первую линию, не подкреплено результатами контролируемых исследований. В этом контексте в настоящей работе рассматриваются возможности, проблемы и неудачи терапии первой линии с учетом длительного наблюдения за популяцией пациентов с ДВКЛ в Волгоградской области.

 Материалы и методы. С 2004 по 2017 г. в популяционный регистр отделения гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер» были включены все первичные больные ДВКЛ — 492 человека: 235 (48 %) мужчин, 257 (52 %) женщин, в возрасте 18–88 лет. Средний и медиана возраста составили 59 и 61 год соответственно. Терапию CHOP получило 206 (42 %) больных, R-CHOP — 223 (45 %). Другие режимы, включая программы NHL-BFM-90 и R-DA-EPOCH, применялись только у 63 (13 %) пациентов. Терапию второй и третьей линий получило 145 (30 %) и 54 (11 %) больных соответственно. Значение международного прогностического индекса (IPI) и иммуноморфологических показателей оценивалось в многофакторном регрессионном анализе Кокса. Фармакоэкономический аспект неудач терапии первой линии был проанализирован с помощью модели Маркова.

Результаты. Улучшение результатов терапии ДВКЛ при использовании иммунохимиотерапии R-CHOP прежде всего очевидно в группах хорошего и промежуточного прогноза, где показатели 5-летней общей выживаемости (ОВ) составляют 90 и 69 % соответственно. Результаты R-CHOP расцениваются как неудовлетворительные в группе высокого риска: 5-летняя ОВ составила 38 %. Фармакоэкономический анализ подтверждает преимущество стратегии иммунохимиотерапии в сравнении с периодом «до ритуксимаба» по показателям «добавленных лет жизни» (LYG) и отношения «затраты-эффективность лечения» (ICER). Среди иммуноморфологических параметров, влияющих на результаты иммунотерапии, следует отметить экспрессию опухолевыми клетками bcl-2. В группе с экспрессией bcl-2 > 50 % 5-летняя ОВ составила 61 % при медиане 88 мес., бессобытийная выживаемость (БСВ) — 52 % при медиане 62 мес. В группе без экспрессии bcl-2 выше порогового уровня 5-летние ОВ и БСВ составили 88 и 75 % соответственно, медианы не достигнуты. При коэкспрессии c-myc и bcl-2 показатели БСВ и ОВ оказались худшими: 5-летняя БСВ — 29 % с медианой 6 мес., 5-летняя ОВ — 31 % с медианой 15 мес.

Заключение. Результаты анализа реальной практики свидетельствуют о необходимости новых опций терапии первой линии при ДВКЛ для пациентов с высоким риском и внедрения новых дискриминирующих прогностических факторов, в т. ч. не зависящих от IPI.

Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, R-CHOP, иммунохимиотерапия, выживаемость, фармакоэкономика, модель Маркова, «добавленные годы жизни» (LYG), «затраты-эффективность» (ICER).

Получено: 16 июля 2018 г.

Принято в печать: 10 января 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol. 1998;16(8):2780–95. doi: 10.1200/JCO.1998.16.8.2780.

  2. Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer. 2011;105(11):1684–92. doi: 10.1038/bjc.2011.450.

  3. Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet. 2013;381(9880):1817–26. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60313-X.

  4. Ziepert, M, Hasenclever D, Kuhnt E, et al. Standard international prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(14):2373–80. doi: 10.1200/JCO.2009.26.2493.

  5. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.

  6. Sehn LH, Gascoyne RD. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood. 2015;125(1):22–32. doi: 10.1182/blood-2014-05-577189.

  7. Tilly H, Gomes da Silva M, Vitolo U, et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(Suppl 5):v116–25. doi: 10.1093/annonc/mdv304.

  8. Prochazka KT, Melchardt T, Posch F, et al. NCCN-IPI score-independent prognostic potential of pretreatment uric acid levels for clinical outcome of diffuse large B-cell lymphoma patients. Br J Cancer. 2016;115(10):1264–72. doi: 10.1038/bjc.2016.325.

  9. Montalban C, Diaz-Lopez A, Dlouhy I, et al. Validation of the NCCN-IPI for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): the addition of beta2-microglobulin yields a more accurate GELTAMO-IPI. Br J Haematol. 2017;176(6):918–28. doi: 10.1111/bjh.14489.

  10. Wight J, Chong G, Grigg A, et al. Prognostication of diffuse large B-cell lymphoma in the molecular era: moving beyond the IPI. Blood. 2018;32(5):400–15. doi: 10.1016/j.blre.2018.03.005.

  11. Khor S, Beca J, Krahm M, et al. Real world costs and cost-effectiveness of Rituximab for diffuse large B-cell lymphoma patients: A population-based analysis. BMC Cancer. 2014;14(1):586. doi: 10.1186/1471-2407-14-586.

  12. Van Keep M, Gairy K, Seshagiri D, et al. Cost-effectiveness analysis of bortezomib in combination with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (VR-CAP) in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. BMC Cancer. 2016;16(1):598. doi: 10.1186/s12885-016-2633-2.

  13. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Международный прогностический индекс при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина в условиях современной терапии. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):294–302.

    [Kaplanov KD, Shipaeva AL, Vasil’eva VA, et al. International prognostic score in advanced Hodgkin’s lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):294–302. (In Russ)]

  14. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Эффективность программ химиотерапии первой линии при различных стадиях лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):22–9.

    [Kaplanov KD, Shipaeva AL, Vasil’eva VA, et al. Efficacy of first line chemotherapy programs for different stages of Hodgkin’s lymphomas. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):22–9. (In Russ)]

  15. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Первая линия терапии лимфомы из клеток зоны мантии: анализ эффективности и клинико-экономическая оценка. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):150–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-150-159.

    [Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, et al. First-Line Treatment of Mantle-Cell Lymphoma: Analysis of Effectiveness and Cost-Effectiveness. Clinical oncohematology. 2018;11(2):150–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-150-159. (In Russ)]

  16. Abner EL, Charnigo RJ, Kryscio RJ, et al. Markov chains and semi-Markov models in time-to-event analysis. J Biom Biostat. 2013;S1:e001. doi: 10.4172/2155-6180.S1-e001.

  17. Wyndham W, Jung sin-Ho, Brandelyn P, et al. Phase III Randomized Study of R-CHOP Versus DA-EPOCH-R and Molecular Analysis of Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma: CALGB/Alliance 50303. Blood. 2016;128:469.

  18. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993;329(14):987–94. doi: 10.1056/NEJM199309303291402.

  19. Wang HI, Smith A, Aas E, et al. Treatment cost and life expectancy of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): a discrete event simulation model on a UK population-based observational cohort. Eur J Health Econ. 2017;18(2):255–67. doi: 10.1007/s10198-016-0775-4.

  20. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010; 28(27):4184–90. doi: 10.1200/JCO.2010.28.1618.

  21. Gisselbrecht C, Schmitz N, Mounier N, et al. Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed CD20(+) diffuse large B-cell lymphoma: final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(36):4462–9. doi: 10.1200/JCO.2012.41.9416.

  22. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800–8. doi: 10.1182/blood-2017-11-817775.

  23. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007;109(5):1857–61. doi: 10.1182/blood-2006-08-038257.

  24. Gang AO, Pedersen M, d’Amore F, et al. A clinically based prognostic index for diffuse large B-cell lymphoma with a cut-off at 70 years of age significantly improves prognostic stratification: population-based analysis from the Danish Lymphoma Registry. Leuk Lymphoma. 2015;56(9):2556–62. doi: 10.3109/10428194.2015.1010078.

  25. Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014;123(6):837–42. doi: 10.1182/blood-2014-06-583476.

  26. Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. Dichotomizing continuous predictors in multiple regression: a bad idea. Stat Med. 2006;25(1):127–41. doi: 10.1002/sim.2331.

  27. Harrell FE. Regression modeling strategies. New York: Springer-Verlag; 2001. doi: 10.1007/978-1-4757-3462-1.

  28. Biccler J, Eloranta S, de Nully Brown P, et al. Simplicity at the cost of predictive accuracy in diffuse large B-cell lymphoma: a critical assessment of the R-IPI, IPI, and NCCN-IPI. Cancer Med. 2018;7(1):114–22. doi: 10.1002/cam4.1271.

  29. Johnson NA, Slack GW, Savage KJ, et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol. 2012;30(28):3452–9. doi: 10.1200/JCO.2011.41.0985.

  30. Schneider KMС, Banks PM, Collie AM, et al. Dual expression of MYC and BCL2 proteins predicts worse outcomes in diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2016;57(7):1640–8. doi: 10.3109/10428194.2015.1101099.

  31. Barrans SL, Evans PA, O’Connor SJ, et al. The t(14;18) is associated with germinal center-derived diffuse large B-cell lymphoma and is a strong predictor of outcome. Clin Cancer Res. 2003;9(6):2133–9.

  32. Tsuyama N, Sakata S, Baba S, et al. BCL2 expression in DLBCL: reappraisal of immunohistochemistry with new criteria for therapeutic biomarker evaluation. Blood. 2017;130(4):489–500. doi: 10.1182/blood-2016-12-759621.

  33. Burton C, Barrans S, Ahmed S, et al. Cross-Platform validation of gene expression profiling (GEP) based cell of origin classification in a clinical laboratory setting. Hematol Oncol. 2017;35(S2):107. doi: 10.1002/hon.2437_96.

Блинатумомаб в терапии острого лимфобластного лейкоза: Российское многоцентровое исследование

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

С.Н. Бондаренко1, Е.Н. Паровичникова2, А.А. Масчан3, О.Ю. Баранова4, Т.В. Шелехова5, В.А. Доронин6, В.Я. Мельниченко7, К.Д. Капланов8, О.С. Успенская9, А.Н. Соколов2, Н.В. Мякова3, И.С. Моисеев1, И.В. Маркова1, Е.И. Дарская1, А.Г. Смирнова1, Т.А. Быкова1, Б.И. Аюбова1, И.А. Самородова1, Е.В. Бабенко1, И.М. Бархатов1, Т.Л. Гиндина1, А.Д. Кулагин1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

3 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

4 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

5 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, ул. Большая Казачья, д. 112, Саратов, Российская Федерация, 410012

6 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 40 ДЗМ», ул. Касаткина, д. 7, Москва, Российская Федерация, 129301

7 ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова», Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

8 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

9 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45–49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Сергей Николаевич Бондаренко, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-62-72; e-mail: dr.sergeybondarenko@gmail.com

Для цитирования: Бондаренко С.Н., Паровичникова Е.Н., Масчан А.А. и др. Блинатумомаб в терапии острого лимфобластного лейкоза: Российское многоцентровое исследование. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):145–53.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-145-153

РЕФЕРАТ

Актуальность. Успехи в терапии рецидивов и рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (Р/Р ОЛЛ) в последние годы связаны с внедрением методов иммунотерапии, в т. ч. биспецифического активатора собственных T-клеток пациента блинатумомаба (Блинцито™, Амджен®) (БЦ).

Цель. Оценить эффективность и токсичность БЦ в лечении пациентов с Р/Р ОЛЛ и с персистенцией минимального опухолевого клона до и после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. В исследование включено 66 больных В-ОЛЛ CD19+ в возрасте 18–72 лет, из них 23 (35 %) с определяемой минимальной остаточной болезнью (МОБ+) и 43 (65 %) с Р/Р ОЛЛ. У 18 (27 %) пациентов терапия БЦ проводилась после предшествующей аллоТГСК.

Результаты. В общей группе 2-летние общая (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БРВ) пациентов, ответивших на терапию БЦ, составили 53 и 38 %. При Р/Р ОЛЛ полные ремиссии (ПР) достигнуты у 29 (67 %) пациентов, в т. ч. у 24 (83 %) с отрицательной МОБ. Частота ПР была выше в группе стандартного цитогенетического риска по сравнению с группой высокого риска — 73 и 59 % соответственно. При уровне бластных клеток в костном мозге менее или более 50 % частота ПР составила 85 и 61 % соответственно. Частота ПР при использовании БЦ после предшествующей аллоТГСК и без таковой оказалась 80 и 60 % соответственно. У пациентов с Р/Р ОЛЛ, ответивших на терапию БЦ, 2-летние ОВ и БРВ были 40 и 26 % соответственно, в группе МОБ+ ОЛЛ — 66 и 51 % соответственно. Частота рецидивов была меньше в группе с аллоТГСК, чем без таковой, — 21 vs 55 %. Нежелательные явления III–IV степени отмечались у 25 (38 %) пациентов. У 11 (16 %) больных потребовалось прервать введение БЦ, у 5 (7 %) — терапия была прекращена досрочно.

Заключение. Эффективность БЦ выше в группе МОБ+, а также у больных Р/Р ОЛЛ с меньшей опухолевой массой. Использование БЦ после аллоТГСК позволяет достичь ремиссии у большинства пациентов и может сочетаться с иммуноадоптивной терапией.

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, таргетная терапия, блинатумомаб.

Получено: 22 августа 2018 г.

Принято в печать: 18 января 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Gokbuget N, Stanze D, Beck J, et al. Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation. 2012;120(10):2032–41. doi: 10.1182/blood-2011-12-399287.

  2. Faderl S, O’Brien S, Pui C-H, et al. Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer. 2010;116(5):1165–76. doi: 10.1002/cncr.24862.

  3. Gokbuget N, Dombret H, Ribera J-M, et al. International reference analysis of outcomes in adults with B-precursor Ph-negative relapsed/refractor y acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(12):1524–33. doi: 10.3324/haematol.2016.144311.

  4. Pavlu J, Labopin M, Zoellner AK, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Primary Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Cancer. 2017;123(11):1965–70. doi: 10.1002/cncr.30604.

  5. Bondarenko SN, Moiseev IS, Slesarchuk OA, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adults with acute lymphoblastic leukemia. Cellular Therapy and Transplantation. 2016;5(2):12–20. doi: 10.18620/1866-8836-2016-5-2-12-20.

  6. Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Троицкая В.В. и др. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2016;88(7):15–24.

    [Parovichnikova EN, Sokolov AN, Troitskaya VV, et al. Acute Ph-negative lymphoblastic leukemias in adults: Risk factors in the use of the ALL-2009 protocol. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(7):15–24. (In Russ)]

  7. Swann JB, Smyth MJ. Immune surveillance of tumors. J Clin Invest. 2007;117(5):1137–46. doi: 10.1172/jci31405.

  8. Biagi E, Marin V, Attianese GM, et al. Chimeric T-cell receptors: new challenges for targeted immunotherapy in hematologic malignancies. Haematologica. 2007;92(3):381–8. doi: 10.3324/haematol.10873.

  9. Klinger M, Brandl C, Zugmaier G, et al. Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell–engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood. 2012;119(26):6226–33. doi: 10.1182/blood-2012-01-400515.

  10. Topp MS, Gokbuget N, Stein AS, et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(1):57–66. doi: 10.1016/s1470-2045(14)71170-2.

  11. Gokbuget N, Dombret H, Bonifacio M, et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2018;131(14):1522–31. doi: 10.1182/blood-2017-08-798322.

  12. Kantarjian H, Stein AS, Gokbuget N, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(9):836–47. doi: 10.1056/NEJMoa1609783.

  13. Zugmaier G, Gokbuget N, Klinger M, et al. Long-term survival and T-cell kinetics in relapsed/refractory ALL patients who achieved MRD response after blinatumomab treatment. Blood. 2015;126(24):2578–84. doi: 10.1182/blood-2015-06-649111.

Эпидемиология множественной миеломы в Новосибирске (Сибирский федеральный округ)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Н.В. Скворцова1, Т.И. Поспелова1, И.Б. Ковынев1, Г.С. Солдатова2, И.Н. Нечунаева3

1 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

2 ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет», ул. Пирогова, д. 2, Новосибирск, Российская Федерация, 630090

3 ГБУЗ Новосибирской области «Городская клиническая больница № 2», Гематологический центр, ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051

Для переписки: Наталия Валерьевна Скворцова, канд. мед. наук, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091; тел.: +7(905)955-59-91; e-mail: nata_sk78@mail.ru.

Для цитирования: Скворцова Н.В., Поспелова Т.И., Ковынев И.Б. и др. Эпидемиология множественной миеломы в Новосибирске (Сибирский федеральный округ). Клиническая онкогематология. 2019;12(1):86–94.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-86-94

РЕФЕРАТ

Цель. Анализ основных эпидемиологических показателей множественной миеломы (регистрируемая заболеваемость, распространенность, летальность, выживаемость) в крупном мегаполисе — г. Новосибирске (Сибирский федеральный округ).

Материалы и методы. Объектом исследования служила медицинская документация 335 пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ММ), наблюдавшихся с 1 января 2006 г. по 31 декабря 2016 г. в Городском гематологическом центре Новосибирска. Медиана возраста больных составила 67 лет (диапазон 30–89 лет), женщин было 218 (65 %), мужчин — 117 (35 %).

Результаты. Средняя регистрируемая заболеваемость ММ в Новосибирске за последние 10 лет увеличилась в 1,6 раза, а распространенность — в 4,9. Эти показатели составили 2,4 и 13,8 случая на 100 000 населения в год соответственно с линейным трендом роста, что указывает не только на повышение числа пациентов с впервые диагностированной ММ, но и на увеличение продолжительности их жизни. Показатели заболеваемости и распространенности ММ статистически значимо выше среди женщин, чем мужчин, что, вероятнее всего, объясняется особенностями административных факторов региона. Ежегодная летальность больных ММ уменьшилась с 28,3 до 8,2 % с отрицательным линейным трендом на протяжении всего анализируемого периода, что, вероятнее всего, связано с возможностью использовать новые лекарственные средства и трансплантационные технологии.

Заключение. Полученные эпидемиологические данные позволят планировать оказание своевременной и эффективной помощи пациентам с ММ, а также разработать систему обоснованного распределения дорогостоящего оборудования и лекарственных препаратов.

Ключевые слова: множественная миелома, эпидемиология, регистрируемая заболеваемость, распространенность, летальность, выживаемость.

Получено: 24 сентября 2018 г.

Принято в печать: 27 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2).

    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2). (In Russ)]

  2. Kyle RA, Rajkumar SV. Epidemiology of the plasma-cell disorders. Best Pract Res Clin Haematol. 2007;20(4):637–64. doi: 10.1016/j.beha.2007.08.001.

  3. Waxman AJ, Mink PJ, Devesa SS, et al. Racial disparities in incidence and outcome in multiple myeloma: a population-based study. Blood. 2010;116(25):5501–6. doi: 10.1182/blood-2010-07-298760.

  4. de Queiroz Crusoe E, Marinho da Silva AM, Agareno J, et al. Multiple myeloma: a rare case in an 8-year-old child. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15(1):e31–3. doi: 10.1016/j.clml.2014.08.004.

  5. Аль-Ради Л.С., Белоусова И.Э., Барях Е.А. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Современная онкология. 2013;Экстравыпуск:6–102.

    [Al’-Radi LS, Belousova IE, Baryakh EA, et al. Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders. Sovremennaya onkologiya. 2013;Special Issue:6–102. (In Russ)]

  6. Ковынев И.Б., Поспелова Т.И., Агеева Т.А. и др. Частота и структура неходжкинских злокачественных лимфом в Новосибирске, НСО и городах Сибирского федерального округа. Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 2006;26(4):175–81.

    [Kovynev IB, Pospelova TI, Ageeva TA, et al. Incidence and structure of non-Hodgkin’s malignant lymphomas in Novosibirsk, Novosibirsk Region, and cities of Siberian Federal District. Byulleten’ Sibirskogo otdeleniya RAMN. 2006;26(4):175–81. (In Russ)]

  7. Kazandjian D. Multiple myeloma epidemiology and survival: A unique malignance. Semin Oncol. 2016;43(6):676–81. doi: 10.1053/j.seminoncol.2016.11.004.

  8. Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Rec Res Cancer Res. 2011;183:25–35. doi: 10.1007/978-3-540-85772-3_2.

  9. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2007;57(1):43–66. doi: 10.3322/canjclin.57.1.43.

  10. Ruzafa JC, Merinopoulou E, Baggaley RF, et al. Patient population with multiple myeloma and transitions across different lines of therapy in the USA: an epidemiologic model. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25(8):871–9. doi: 10.1002/pds.3927.

  11. Rosenberg PS, Barker KA, Anderson WF. Future distribution of multiple myeloma in the United States by sex, age, and race/ethnicity. Blood. 2015;125(2):410–2. doi: 10.1182/blood-2014-10-609461.

  12. Yamabe K, Inoue S, Hiroshima C. Epidemiology and burden of multiple myeloma in Japan: a systematic review. Value Health. 2015;18(7):A449. doi: 10.1016/j.jval.2015.09.1129.

  13. Hong J, Lee JH. Recent advances in multiple myeloma: a Korean perspective. Korean J Intern Med. 2016;31(5):820–34. doi: 10.3904/kjim.2015.408.

  14. Chen XC, Chen XZ. Epidemiological differences in haematological malignancies between Europe and China. Lancet Oncol. 2014;15(11):е471–2. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70441-3.

  15. Chen JH, Chung CH, Wang YC, et al. Prevalence and mortality-related factors of multiple myeloma in Taiwan. PLoS One. 2016;11(12):e0167227. doi: 10.1371/journal.pone.0167227.

  16. Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаев Н.В. и др. Эпидемиология множественной миеломы по данным анализа популяционного регистра Кировской области. Онкогематология. 2017;12(3):50–6. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-3-50-56.

    [Luchinin AS, Semochkin SV, Minaeva NV, et al. Epidemiology of Multiple Myeloma According to the Кirov Region Population Registers. Oncohematology. 2017;12(3):50–6. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-3-50-56. (In Russ)]

  17. Kristinsson SY, Landgren O, Dickman PW, et al. Patterns of survival in multiple myeloma: a population-based study of patients diagnosed in Sweden from 1973 to 2003. J Clin Oncol. 2007;25(15):1993–9. doi: 10.1200/jco.2006.09.0100.

  18. Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvements in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood. 2008;111(5):2521–6. doi: 10.1182/blood-2007-08-104984.

  19. Schaapveld M, Visser O, Siesling S, et al. Improved survival among younger but not among older patients with multiple myeloma in the Netherlands, a population-based study since 1989. Eur J Cancer. 2010;46(1):160–9. doi: 10.1016/j.ejca.2009.07.006.

  20. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008;111(5):2516–20. doi: 10.1182/blood-2007-10-116129.

  21. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 1975–2007. Available from: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007/ (accessed 6.11.2018).

  22. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2017. 250 с.

    [Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova GV. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2015 g. (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant neoplasms in Russia in 2015: incidence and mortality.) Moscow: PA Herzen MNIOI Publ.; 2017. 250 p. (In Russ)]

  23. Володичева Е.М., Воробьева Т.В., Пивник А.В. Анализ заболеваемости множественной миеломой в Тульской области. Проблемы гематологии и переливания крови. 2000;4:31–4.

    [Volodicheva EM, Vorob’eva TV, Pivnik AV. Analysis of multiple myeloma incidence in the Tula region. Problemy gematologii i perelivaniya krovi. 2000;4:31–4. (In Russ)]

  24. Капорская Т.С., Киселев И.В., Силин А.П. Анализ заболеваемости множественной миеломой в Иркутской области. Сибирский медицинский журнал. 2006;66(8):65–7.

    [Kaporskaya TS, Kiselev IV, Silin AP. Analysis of multiple myeloma incidence in the Irkutsk region. Sibirskii meditsinskii zhurnal. 2006;66(8):65–7. (In Russ)]

  25. Гильфанова Л.Р., Крисанкова К.А. Новосибирская агломерация: проблемы и перспективы развития. Новая наука: теоретический и практический взгляд. 2017;1(4):116–9.

    [Gil’fanova LR, Krisankova KA. Novosibirsk agglomeration: challenges and prospects for the development. Novaya nauka: teoreticheskii i prakticheskii vzglyad. 2017;1(4):116–9. (In Russ)]

  26. Региональная база статистических данных «Новосибирская область» [электронный документ]. Доступно по: http://www.novosibstat.gks.ru. Ссылка активна на 6.11.2018.

    [Regional statistical database “Novosibirsk region” [Internet]. Available from: http://www.novosibstat.gks.ru. (accessed 6.11.2018) (In Russ)]

  27. Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.

  28. Pulte D, Jansen L, Castro FA, et al. Trends in survival of multiple myeloma patients in Germany and the United States in the first decade of the 21st century. Br J Haematol. 2015;171(2):189–96. doi: 10.1111/bjh.13537.

  29. Лосева М.И., Поспелова Т.И., Гавалова Р.Ф. и др. Полиорганная патология у больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения. Терапевтический архив. 1999;71(7):39–42.

    [Loseva MI, Pospelova TI, Gavalova RF, et al. Multiple organ failure in patients with tumors of hematopoietic tissue during long-term follow-up. Terapevticheskii arkhiv. 1999;71(7):39–42. (In Russ)]

 

Диагностика острых лимфобластных лейкозов из Т-линейных предшественников и подходы к мониторингу минимальной остаточной болезни

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

О.А. Чернышева, Л.Ю. Гривцова, И.Н. Серебрякова, Н.А. Купрышина, Е.Н. Шолохова, М.А. Шервашидзе, А.Д. Палладина, Б.В. Курдюков, А.В. Попа, Н.Н. Тупицын

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Ольга Алексеевна Чернышева, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-14-30; e-mail: beznos.olga@gmail.com

Для цитирования: Чернышева О.А., Гривцова Л.Ю., Серебрякова И.Н. и др. Диагностика острых лимфобластных лейкозов из Т-линейных предшественников и подходы к мониторингу минимальной остаточной болезни. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):79–85.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-79-85

РЕФЕРАТ

Актуальность. Минимальная остаточная болезнь (МОБ) — независимый фактор прогноза при острых лимфобластных лейкозах (ОЛЛ) у детей. При иммунологической оценке количества клеток МОБ основой является аберрантный иммунофенотип опухолевых лимфобластов, однако в случае ОЛЛ из Т-линейных предшественников (Т-ОЛЛ) четкие критерии аберрантности до сих пор не определены. В основу проточно-цитометрической оценки МОБ при Т-ОЛЛ могут быть положены особенности нормального Т-клеточного онтогенеза, а именно отсутствие в костном мозге нормальных Т-линейных предшественников (Т-ЛП).

Цель. Оценить возможности выявления МОБ иммунологическим методом проточной цитометрии на основании иммунофенотипа Т-ЛП на 15-й и 33-й дни терапии у детей с Т-ОЛЛ.

Материалы и методы. В анализ включены данные по первичному иммунофенотипу и оценке МОБ на 15-й и 33-й дни лечения 31 больного с Т-ОЛЛ в возрасте 2–17 лет. В большинстве случаев (61,3 %) выявлен кортико-тимоцитарный иммуноподвариант ОЛЛ, в остальных (38,7 %) — пре-Т-клеточный. Диагноз устанавливался по совокупности морфоцитохимического и иммунологического исследований костного мозга. При оценке МОБ-статуса морфологическое и иммунологическое исследования пунктата костного мозга проводились параллельно из одной пробирки. Все больные, включенные в исследование, проходили лечение в НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ согласно протоколу ALL IC-BFM 2009.

Результаты. Показано, что для оценки МОБ на всех этапах терапии может применяться единый иммунологический подход, основанный на выявлении клеток с иммунофенотипом cyCD3+CD7+/++smCD3– (Т-ЛП). Важно использование правильных клонов моноклональных антител для выявления цитоплазматической и мембранной молекул CD3 (UCHT1 и SK7 соответственно). В группу стандартного риска не включен ни один больной. Большинство пациентов (76,2 %), проходивших лечение по протоколу ALL IC-BFM 2009, составили группу промежуточного риска на 15-й день терапии. К 33-му дню 25 % из них перешли в группу высокого риска.

Заключение. Возможности многоцветной проточной цитометрии позволяют наиболее полно охарактеризовать первичный иммунофенотип опухолевых Т-лимфобластов для дальнейшего поиска лейкоз-ассоциированных иммунофенотипов. Благодаря особенностям онтогенеза нормальных Т-клеток можно унифицировать иммунологические подходы к оценке МОБ на всех этапах терапии Т-ОЛЛ.

Ключевые слова: Т-линейные острые лимфобластные лейкозы, многоцветная проточная цитометрия, минимальная остаточная болезнь, лейкоз-ассоциированный иммунофенотип.

Получено: 21 июня 2018 г.

Принято в печать: 18 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Clavell LA, Gelber RD, Cohen HJ. et al. A. Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 1986;315(11):657–63. doi: 10.1056/nejm198609113151101.

  2. Crist WM, Shuster JJ, Falletta J, et al. Clinical features and outcome in childhood T-cell leukemia-lymphoma according to stage of thymocyte differentiation: a Pediatric Oncology Group Study. Blood. 1988;72(6):1891–7.

  3. Ludwig WD, Harbott J, Bartram CR, et al. Incidence and prognostic significance of immunophenotypic subgroups in childhood acute lymphoblastic leukemia: experience of the BFM study 86. Rec Res Cancer Res. 1993;131:269–82. doi: 10.1007/978-3-642-84895-7_24.

  4. Pui CH, Behm FG, Crist WM. Clinical and biologic relevance of immunologic marker studies in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1993;82(2):343–62.

  5. Uckun FM, Sensel MG, Sun L, et al. Biology and treatment of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1998;91(3):735–46.

  6. Бойченко Э.Г., Попов А.М., Макарова Т.А. и др. Острый лимфобластный лейкоз из ранних предшественников Т-клеток. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015;14(1):38–45.

    [Boichenko EG, Popov AM, Makarova TA, et al. Early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2015;14(1):38–45. (In Russ)]

  7. Goldberg JM. Silverman LB, Levy DE, et al. Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol. 20031;21(19):3616–22. doi:1200/JCO.2003.10.116.

  8. Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood. 2008;111(9):4477–89. doi: 10.1182/blood-2007-09-112920.

  9. Pui C-H, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006;354(2):166–78. doi: 10.1056/NEJMra052603.

  10. Basso G, Veltroni M, Valsecchi MG, et al. Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukaemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol. 2009;27(31):5168–74. doi: 10.1200/JCO.2008.20.8934.

  11. Borowitz M, Devidas M, Hunger SP, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children’s oncology group study. Blood. 2008;111(12):5477–85. doi: 10.1182/blood-2008-01-132837.

  12. Schrappe M, Valsecchi MG, Bartram CR, et al. Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study. Blood. 2011;118(8):2077–84. doi: 10.1182/blood-2011-03-338707.

  13. Fronkova E, Mejstrikova E, Avigad S, et al. Minimal residual disease (MRD) analysis in the non-MRD-based ALL IC-BFM 2002 Protocol for childhood ALL: is it possible to avoid MRD testing? Leukemia. 2008;22(5):989–97. doi: 10.1038/leu.2008.22.

  14. van Dongen JJM, Seriu T, Panzer-Grumayer ER, et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet. 1998;352(9142):1731–8. doi: 10.1016/s0140-6736(98)04058-6.

  15. Безнос О.А., Гривцова Л.Ю., Попа А.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни при В-линейных острых лимфобластных лейкозах с использованием подходов EuroFlow. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):158–68. doi: 21320/2500-2139-2017-10-2-158-168.

    [Beznos OA, Grivtsova LYu, Popa AV, et al. Evaluation of Minimal Residual Disease in B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia Using EuroFlow Approaches. Clinical oncohematology. 2017;10(2):158–68. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-158-168. (In Russ)]

  16. Jaffe ES, Campo E, Harris NL, et al. Introduction and overview of the classification of lymphoid neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. edited by. Lyon: IARC Press; рр. 189–98.

  17. Borowitz MJ, Chan JKC, Bene M-C, Arber DA. T-lymphoblastic leukemia/lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. edited by. Lyon: IARC Press; рр. 209–12.

  18. Gelin, C. Aubrit F, Phalipon A, et al. The E2 antigen, a 32 kd glycoprotein involved in T-cell adhesion processes, is the MIC2 gene product. EMBO J. 1989;8(11):3253–9. doi: 10.1002/j.1460-2075.1989.tb08485.x.

  19. Dworzak MN, Fritsch G, Buchinger P, et al. Flow cytometric assessment of human MIC2 expression in bone marrow, thymus, and peripheral blood. Blood. 1994;83(2):415–25.

  20. Hamilton GA, Fellinger EJ, Schratter I, et al. Characterization of a human endocrine tissue and tumor-associated Ewing’s sarcoma antigen. Cancer Res. 1988;48(21):6127–31.

  21. Levy R, Dilley J, Fox RI, et al. A human thymus-leukemia antigen defined by hybridoma monoclonal antibodies. Proc Natl Acad Sci USA. 1979;76(12):6552–56. doi: 10.1073/pnas.76.12.6552.

  22. Bodger MP, Francis GE, Delia D, et al. A monoclonal antibody specific for immature human hemopoietic cells and T lineage cells. J Immunol. 1981;127(6):2269–74.

  23. Roshal M, Fromm JR, Winter S, et al. Immaturity associated antigens are lost during induction for T cell lymphoblastic leukemia: implications for minimal residual disease detection. Cytometry B: Clin Cytom. 2010;78B(3):139–46. doi: 10.1002/cyto.b.20511.

  24. Janossy G, Coustan-Smith E, Campana D. The reliability of cytoplasmic CD3 and CD22 antigen expression in the immunodiagnosis of acute leukemia: a study of 500 Leukemia. 1989;3(3):170–81.

Прогностическое значение экспрессии гена PRAME у пациентов с T-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Е.A. Пенская1, В.А. Мисюрин2, А.Е. Мисюрина1, С.К. Кравченко1, Л.Г. Горенкова1, Л.В. Пластинина1, В.В. Тихонова2, Ю.П. Финашутина2, Н.А. Лыжко2, Н.Н. Касаткина2, Л.А. Кесаева2, О.Н. Солопова2, А.В. Мисюрин2

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Всеволод Андреевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(985)436-30-19; e-mail: vsevolod.misyurin@gmail.com

Для цитирования: Пенская Е.A., Мисюрин В.А., Мисюрина А.Е. и др. Прогностическое значение экспрессии гена PRAME у пациентов с T-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):73–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-73-78

РЕФЕРАТ

Актуальность. T-клеточные лимфомы (T-кЛ) представляют собой гетерогенную группу злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, отличающихся неблагоприятным прогнозом. Раково-тестикулярный ген PRAME обладает свойством спонтанной экспрессии в трансформированных клетках, что наблюдается при солидных опухолях, B-клеточных лимфопролиферативных и хронических миелопролиферативных заболеваниях. Активность и клиническое значение PRAME при T-кЛ ранее не исследовались, что определяет актуальность и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель. Определить клиническое значение экспрессии гена PRAME при T-кЛ.

Материалы и методы. Исследовали образцы лимфатических узлов, крови и костного мозга у 35 больных T-кЛ, в которых оценивали уровень экспрессии гена PRAME. У 3 больных выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, у 6 — аутологичных. Оценена связь экспрессии PRAME в костном мозге и периферической крови с морфологическими признаками диссеминированной болезни с поражением костного мозга и опухолевым лейкоцитозом. Выполнено сопоставление уровня экспрессии PRAME c параметрами выживаемости, а также с пролиферативной активностью опухоли (показатель Ki-67).

Результаты. Активность гена PRAME наблюдалась у 21 (60 %) больного. Гиперэкспрессия PRAME связана с более распространенными стадиями заболевания (p = 0,0734), поражением костного мозга (p = 0,0289), опухолевым лейкоцитозом (p = 0,0187), ухудшением параметров общей (ОВ) (p = 0,0787) и бессобытийной выживаемости (БСВ) (p = 0,7185), в т. ч. после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (p = 0,2661 для ОВ; p = 0,0452 для БСВ), а также с высоким уровнем экспрессии Ki-67 (p = 0,0155).

Заключение. Экспрессия гена PRAME при T-кЛ наблюдается относительно часто и связана с неблагоприятным клиническим прогнозом.

Ключевые слова: ген PRAME, T-клеточные лимфопролиферативные заболевания, прогностическое значение.

Получено: 24 апреля 2018 г.

Принято в печать: 27 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Greer JP, Kinney MC, Loughran TP Jr. T cell and NK cell lymphoproliferative disorders. Hematology. 2001;2001(1):259–81. doi: 10.1182/asheducation-2001.1.259.

  2. Bo J, Zhao Y, Zhang S, et al. Long-term outcomes of peripheral blood stem cell transplantation for 38 patients with peripheral T-cell lymphoma. J Cancer Res Ther. 2016;12(3):1189–97. doi: 10.4103/0973-1482.189235.

  3. Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Кравченко С.К. и др. Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточных лимфом средостения. Терапевтический архив. 2013;85(7):50–6.

    [Mangasarova YaK, Magomedova AU, Kravchenko SK, et al. Eight-year experience in treating aggressive mediastinal large B-cell lymphomas. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):50–6. (In Russ)]

  4. Turgeon ML. Clinical hematology: theory and procedures. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. pp. 283.

  5. Горенкова Л.Г., Пенская Е.А., Кравченко С.К. и др. Лечение резистентных форм грибовидного микоза и синдрома Сезари. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):366–71. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-366-371.

    [Gorenkova LG, Penskaya EA, Kravchenko SK, et al. Treatment of Drug-Resistant Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome. Clinical oncohematology. 2017;10(3):366–71. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-366-371. (In Russ)]

  6. Мисюрин В.А. Клиническое значение экспрессии гена PRAME при онкогематологических заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):26–33. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-26-33.

    [Misyurin VA. Clinical Significance of the PRAME Gene Expression in Oncohematological Diseases. Clinical oncohematology. 2018;11(1):26–33. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-26-33. (In Russ)]

  7. Мисюрин В.А. Прогностическое значение экспрессии гена PRAME при солидных опухолях. Иммунология. 2018;39(1):67–73. doi: 10.18821/0206-4952-2018-39-1-67-73.

    [Misyurin VA. Prognostic value of prame’s gene expression in solid tumors. Immunology. 2018;39(1):67–73. doi: 10.18821/0206-4952-2018-39-1-67-73. (In Russ)]

  8. Мисюрин В.А., Лукина А.Е., Мисюрин А.В. и др. Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML/RARα в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза. Российский биотерапевтический журнал. 2014;13(1):9–16.

    [Misyurin VA, Lukina AE, Misyurin AV, et al. A ratio between gene expression levels of PRAME and PML/RARα at the onset of acute promyelocytic leukemia. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2014;13(1):9–16. (In Russ)]

  9. Santamaria C, Chillon MC, Garcia-Sanz R, et al. The relevance of preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) as a marker of disease activity and prognosis in acute promyelocytic leukemia. Haematologica. 2008;93(12):1797–805. doi: 10.3324/haematol.13214.

  10. Doolan P, Clynes M, Kennedy S, et al. Prevalence and prognostic and predictive relevance of PRAME in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2008;109(2):359–65. doi: 10.1007/s10549-007-9643-3.

  11. Nalini V, Segu R, Deepa PR, et al. Molecular insights on post-chemotherapy retinoblastoma by microarray gene expression analysis. Bioinform Biol Insights. 2013;7:289–306. doi: 10.4137/BBI.S12494.

  12. Mitsuhashi K, Masuda A, Wang YH, et al. Prognostic significance of PRAME expression based on immunohistochemistry for diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP therapy. Int J Hematol. 2014;100(1):88–95. doi: 10.1007/s12185-014-1593-z.

  13. Мисюрин В.А., Мисюрин А.В., Кесаева Л.А. и др. Новые маркеры прогрессирования хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2014;7(2):206–12.

    [Misyurin VA, Misyurin AV, Kesaeva LA, et al. New molecular markers of CML progression. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(2):206–12. (In Russ)]

  14. Matsushita M, Ikeda H, Kizaki M, et al. Quantitative monitoring of the PRAME gene for the detection of minimal residual disease in leukaemia. Br J Haematol. 2001;112(4):916–26. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02670.x.

  15. Liggins AP, Lim SH, Soilleux EJ, et al. A panel of cancer-testis genes exhibiting broad spectrum expression in haematological malignancies. Cancer Immun. 2010;10:8.

  16. Wadelin FR, Fulton J, Collins HM, et al. PRAME is a golgi-targeted protein that associates with the Elongin BC complex and is upregulated by interferon-gamma and bacterial PAMPs. PLoS One. 2013;8(2):e58052. doi: 10.1371/journal.pone.0058052.

  17. Мисюрин В.А. Теория и практика иммунотерапии, направленной против антигена PRAME. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):138–49. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-138-149. [Misyurin VA. Theory and practice of immunotherapy directed against the PRAME antigen. Clinical oncohematology. 2018;11(2):138–49. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-138-149. (In Russ)]

  18. Финашутина Ю.П., Мисюрин А.В., Ахлынина Т.В. и др. Получение рекомбинантного раково-тестикулярного белка PRAME и моноклональных антител к нему. Российский биотерапевтический журнал. 2015;4(3):29–36.

    [Finashutina YuP, Misyurin AV, Akhlynina TV, et al. Production of purified human recombinant antigen PRAME and specific monoclonal antibodies. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2015;(4)3:29–36. (In Russ)]

  19. Лыжко Н.А., Мисюрин В.А., Финашутина Ю.П. и др. Проявление цитостатического эффекта моноклональных антител к белку PRAME. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(4):53–8. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-53-58.

    [Lyzhko NA, Misyurin VA, Finashutina YuP, et al. Development of cytostatic effect of monoclonal antibodies to the protein PRAME. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2016;15(4):53–58. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-53-58. (In Russ)]

  20. Epping MT, Wang L, Plumb JA, et al. A functional genetic screen identifies retinoic acid signaling as a target of histone deacetylase inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(45):17777–82. doi: 10.1073/pnas.0702518104.

  21. Qin Y, Lu J, Bao L, et al. Bortezomib improves progression-free survival in multiple myeloma patients overexpressing preferentially expressed antigen of melanoma. Chinese Med J. 2014;127(9):1666–71.

  22. Гапонова Т.В., Менделеева Л.П., Мисюрин А.В. и др. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой. Онкогематология. 2009;2:52–7.

    [Gaponova TV, Mendeleeva LP, Misyurin AV, et al. Expression of PRAME, WT1 and XIAP tumor-associated genes in patients with multiple myeloma. Onkogematologiya. 2009;2:52–7. (In Russ)]

  23. Вотякова О.М. Новые возможности лечения рецидивов и рефрактерной множественной миеломы (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2017;10(4):425–34. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-425-434.

    [Votyakova OM. New Possibilities of Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A Literature Review. Clinical oncohematology. 2017;10(4):425–34. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-425-434. (In Russ)]

  24. Costessi A, Mahrour N, Tijchon E, et al. The tumour antigen PRAME is a subunit of a Cul2 ubiquitin ligase and associates with active NFY promoters. EMBO J. 2011;30(18):3786–98. doi: 10.1038/emboj.2011.262.