ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Конвенциональная и конформная лучевая терапия с модуляцией пучка по интенсивности и без таковой при лимфоме Ходжкина II стадии с поражениями выше диафрагмы

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Ю.Н. Виноградова1, Е.И. Иванова1, А.И. Чумаченко1, Е.В. Смирнова2, Г.И. Андреев2, А.М. Калесник2, Н.А. Воробьев2, Н.В. Ильин1

1 ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. акад. A.M. Гранова» Минздрава России, ул. Ленинградская, д. 70, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758

2 ООО «Центр ядерной медицины Международного института биологических систем им. С.М. Березина», ул. Карла Маркса, д. 43, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758

Для переписки: Николай Васильевич Ильин, д-р мед. наук, профессор, ул. Ленинградская, д. 70, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758; тел.: +7(812)596-90-35; e-mail: ilyin_prof@mail.ru.

Для цитирования: Виноградова Ю.Н., Иванова Е.И., Чумаченко А.И. и др. Конвенциональная и конформная лучевая терапия с модуляцией пучка по интенсивности и без таковой при лимфоме Ходжкина II стадии с поражениями выше диафрагмы. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):70-7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-70-77

РЕФЕРАТ

Цель. Повышение эффективности химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) II стадии с поражениями выше диафрагмы в условиях разных режимов фракционирования (обычного [ОФ], мультифракционирования [МФ]) и объемов облучения (мантиевидного, облучения пораженных зон [IFRT] или областей [ISRT]).

Материалы и методы. В исследование включено 317 пациентов с классической ЛХ II стадии с поражениями выше диафрагмы, получавших химиолучевое лечение в РНЦРХТ им. акад. A.M. Гранова в 1986–2015 гг. (n = 301) и в МИБС им. С.М. Березина в 2014–2016 гг. (n = 16). Средний возраст больных составил 30,9 года (диапазон 18–65 лет); мужчин было 107, женщин — 210. Диагноз у всех больных был подтвержден иммуноморфологическим исследованием. Программу терапии с учетом прогностических факторов, как правило, составляли 2–6 циклов ABVD с последующей лучевой терапией (ЛТ) в режиме ОФ (n = 153) или МФ (n = 148). Использовались принципы мантиевидного облучения или IFRT до СОД 30–40 Гр (2D-планирование, n = 237) либо ISRT до СОД 30–40 Гр (3D-планирование, n = 80, только ОФ). Режим МФ применяли только при 2D-планировании, мантиевидном облучении и IFRT, а режим ОФ — при 2D (n = 89) в таком же объеме ЛТ и 3D-планировании с применением конформной ЛТ (3D-КЛТ) в объеме ISRT до СОД 30–36 Гр (n = 80); у 16 больных — с модуляцией пучка по интенсивности (IMRT) и у 64 — без таковой.

Результаты. Объективный ответ (ПР + ЧР) в группе 2D-планирования констатирован у 235 (99,2 %) из 237 больных. Прогрессирование заболевания наблюдали у 2 (0,8 %) пациентов. Из 235 больных с ремиссией у 222 (94,5 %) зафиксирована ПР, а у 13 (5,5 %) — ЧР. Всего в группе конвенциональной ЛТ рецидивы развились у 19 (8,1 %) пациентов. Общая 5- и 10-летняя выживаемость (ОВ) была одинаковой и составила 98,0 ± 1,4 %, а безрецидивная (БРВ) — 85,9 ± 1,3 %. У больных с ОФ 5- и 10-летняя ОВ составила 97,8 ± 1,7 %, а БРВ на эти же сроки при стандартном режиме фракционирования — 85,0 ± 1,5 %, при МФ — 86,2 ± 1,6 % (p > 0,1). Общее число местных лучевых реакций в целом и лучевых пульмонитов в частности было значительно меньше при облучении 2 раза в день, чем при ОФ в условиях 2D-планирования и мантиевидного облучения. Уменьшение объема облучения с мантиевидного до IFRT также снижало число пульмонитов. Количество эзофагитов не различалось при разных режимах фракционирования и указанных объемах облучения. Результаты анализа подтверждают полное отсутствие лучевых перикардитов при двух видах конформной ЛТ: с IMRT и без таковой. Пульмониты также не наблюдали при IMRT, но были при 3D-КЛТ и 2D-ЛТ, их число было статистически значимо выше. Частота эзофагитов в группе КЛТ (n = 80) была почти в 2 раза ниже таковой при конвенциональной ЛТ (22,5 и 43,9 %; p < 0,01).

Заключение. Снижение частоты непосредственных местных лучевых реакций является главным достоинством новых технологий, которые, несомненно, послужат основой профилактики серьезных поздних лучевых осложнений, влияющих на продолжительность и качество жизни больных ЛХ.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, лучевая терапия, фракционирование, 2D- и 3D-планирование.

Получено: 16 сентября 2017 г.

Принято в печать: 5 декабря 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Yahalom J, Hoppe RT. Principles of Radiation Techniques in Hodgkin Lymphoma. In: Engert A, Horning SJ, eds. Hodgkin Lymphoma. A Comprehensive Update on Diagnostics and Clinics. Berlin, Heidelberg: Springer; 2011. pp. 117–39. doi: 10.1007/978-3-642-12780-9.
  2. Даниленко А.А., Шахтарина С.В. Лучевая терапия лимфомы Ходжкина: от «радикальной программы» лечения до современных технологий. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2015;60(4):71–9. [Danilenko AA, Shakhtarina Radiation therapy of Hodgkin’s lymphoma: from the “radical radiation therapy” to the actual technology. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost’. 2015;60(4):71–9. (In Russ)]
  3. Lugtenburg E, Hagenbeek A. Treatment of Early Favorable Hodgkin Lymphoma. In: Engert A, Horning SJ, eds. Hodgkin Lymphoma. A Comprehensive Update on Diagnostics and Clinics. Berlin, Heidelberg: Springer; 2011. pp. 163–81. doi: 10.1007/978-3-642-12780-9.
  4. Hoppe R. Radiotherapy Planning for the Lymphomas: Expanding Roles for Biologic Imaging. In: Meyer JL, ed. IMRT, IGRT, SBRT: Advances in the Treatment Planning and Delivery of Radiotherapy, 2nd, revised and extended edition. Basel: Karger; 2011. 487 p.
  5. Pavlovsky S, Maschio M, Santarelli MT, et al. Randomized trial of chemotherapy versus chemotherapy plus radiotherapy for stage I–II Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst. 1988;80(18):1466–73. doi: 10.1093/jnci/80.18.1466.
  6. Laskar S, Gupta T, Vimal S, et al. Consolidation radiation after complete remission in Hodgkin’s disease following six cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine chemotherapy: is there a need? J Clin Oncol. 2004;22(1):62–8. doi: 10.1200/jco.2004.01.021.
  7. Straus DJ, Portlock CS, Qin J, et al. Results of a prospective randomized clinical trial of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) followed by radiation therapy (RT) versus ABVD alone for stages III, and IIIA non bulky Hodgkin disease. Blood. 2004;104(12):3483–9. doi: 10.1182/blood-2004-04-1311.
  8. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin’s lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2005;23(21):4634–42. doi: 10.1200/JCO.2005.09.085.
  9. Engert A, Shiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(19):3601–8. doi: 10.1200/jco.2003.03.023.
  10. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin’s disease: long-term results. J Clin Oncol. 2004;22(14):2835–41. doi: 10.1200/jco.2004.12.170.
  11. Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2007;357(19):1916–27. doi: 10.1056/NEJMoa064601.
  12. Von Treskow B, Gorgen H, Plutschow A, et al. Infradiaphragmatic Hodgkin lymphoma in patients treated with state-of-the-art therapies: a risk factors analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD13 and HD14 trials. Haematologica. 2013;98(2):12–3. (abstr. P036).
  13. Акимов А.А., Ильин Н.В. Роль фракционирования дозы в повышении эффективности лучевой терапии опухолей. СПб.: Берсерк, 2005. 29 с.[Akimov AA, Il’in NV. Rol’ fraktsionirovaniya dozy v povyshenii effektivnosti luchevoi terapii opukholei. (Significance of dose fractionation in increasing of efficacy of tumor radiation therapy.) Saint Petersburg: Berserk Publ.; 2005. 29 p. (In Russ)]
  14. Yahalom J. Principles, Indications, and Techniques of Radiation Therapy of Lymphomas. In: Canellos G, Lister TA, Young B, eds. The Lymphomas, 2nd edition. Elsevier; 2006. pp. 203–24. doi: 10.1016/b978-0-7216-0081-9.50016-9.
  15. Крутилина Н.И. Эффективность нетрадиционной лучевой терапии больных лимфогранулематозом IIA-IIIA стадий. Медицинская радиология. 1990;9:44. [Krutilina NI. Efficacy of non-traditional radiotherapy of stages IIA/IIIA Hodgkin’s lymphoma. Meditsinskaya radiologiya. 1990;9:44. (In Russ)]
  16. Ильин Н.В. Оптимизация методов лучевой терапии лимфогранулематоза: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 1993. 42 с.[Il’in NV. Optimizatsiya metodov luchevoi terapii limfogranulematoza. (Optimization of methods of radiation treatment of Hodgkin’s disease.) [dissertation] Saint Petersburg; 1993. 42 p. (In Russ)]
  17. Акимов А.А. Анализ дозно-временных зависимостей при лучевой терапии злокачественных опухолей: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2000. 48 с. [Akimov AA. Analiz dozno-vremennykh zavisimostei pri luchevoi terapii zlokachestvennykh opukholei. (Analysis of dose and time correlations in radiation treatment of malignant tumors.) [dissertation] Saint Petersburg; 2000. 48 p. (In Russ)]
  18. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева Е.Н., Смирнова Е.В. Значение мультифракционирования дозы радиации при первичном лучевом лечении больных лимфомой Ходжкина. Онкогематология. 2007;4:47–53. [Il’in NV, Vinogradova YuN, Nikolaeva EN, Smirnova EV. Value of accelerated hyperfraction doses of radiation in primary radiation treatment for Hodgkin’s lymphoma. Onkogematologiya. 2007;4:47–53. (In Russ)]
  19. Изотов Б.М. Исходные прогностические факторы и оптимизация терапии больных лимфогранулематозом IIIA стадии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2000. 24 с. [Izotov BM. Iskhodnye prognosticheskie faktory i optimizatsiya terapii bol’nykh limfogranulematozom IIIA stadii. (Background prognostic factors and optimization of treatment of stage IIIA Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Saint Petersburg; 2000. 24 p. (In Russ)]
  20. Николаева Е.Н. Оценка эффективности режима ускоренного мультифракционирования дозы в лучевом и комбинированном лечении больных лимфомой Ходжкина II–III стадий: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2005. 23 с. [Nikolaeva EN. Otsenka effektivnosti rezhima uskorennogo mul’tifraktsionirovaniya dozy v luchevom i kombinirovannom lechenii bol’nykh limfomoi Khodzhkina II–III stadii. (Efficacy evaluation of the accelerated dose multifranctionation in radiation and combined treatment of stages II/III Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Saint Petersburg; 2005. 23 p. (In Russ)]
  21. Specht L, Yahalom J, Illidge T, et al. Modern Radiation Therapy for Hodgkin’s lymphoma: Field and Dose Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG). Int J Rad Oncol Biol Phys. 2014;89(4):854–62. doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.05.005.
  22. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al. Report of the Committee on Hodgkin’s disease staging classification. Cancer Res. 1971;31:1860–1.
  1. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol. 1989;7(11):1630–6. doi: 10.1200/jco.1989.7.11.1630.
  2. Симбирцева Л.П., Синицын Р.В., Виноградов В.М., Ватницкий С.М. Планирование и проведение лучевой терапии больных лимфогранулематозом по радикальной программе с помощью крупных полей сложных конфигураций: Методические рекомендации. Ленинград, 1979. 27 с. [Simbirtseva LP, Sinitsyn RV, Vinogradov VM, Vatnitskii SM. Planirovanie i provedenie luchevoi terapii bol’nykh limfogranulematozom po radikal’noi programme s pomoshch’yu krupnykh polei slozhnykh konfiguratsii. Metodicheskie rekomendatsii. (Radiotherapy planning and realization in patients with Hodgkin’s disease according to the radical program using large fields with complicated configuration. Methodological guidelines.) Leningrad; 1979. 27 p. (In Russ)]
  3. Kaplan H. The radical radiotherapy of regionally localized Hodgkin’s disease. Radiology. 1962;78(4):553–61. doi: 10.1148/78.4.553.
  4. Yahalom J, Mauch P. The involved field is back: issues in delineating the radiation field in Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 2002;13(Suppl 1):79–83. doi: 10.1093/annonc/13.s1.79.
  5. Girinsky T, van der Maazen, Specht L, et al. Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. Radiother Oncol. 2006;79(3):270–7. doi: 10.1016/j.radonc.2006.05.015.
  6. World health statistics annual. Volume II. Infectious diseases: Cases and deaths 228 World Health Organization Geneva 1978 Sw. fr. 32 EW. Public Health. 1979;93(3):199–200. doi: 10.1016/s0033-3506(79)80127-4.
  7. Cox J, Stetz J, Pajak T. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;31(5):1341–6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-c.
  8. Cheson BD, Horning SJ, Coiffer B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 1999:17(4):1244–53. doi: 10.1200/jco.1999.17.4.1244.
  9. Cheson BD, Pfisther B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/jco.2006.09.2403.
  10. Волчков В.А. Краткое практическое руководство по биометрии для врачей, 2-е издание. СПб., 2004. 60 с. [Volchkov VA. Kratkoe prakticheskoe rukovodstvo po biometrii dlya vrachei. (Quick practical guide on biometry for medical doctors.) 2nd edition. Saint Petersburg; 2004. 60 p. (In Russ)]
  11. Macdonald DA, DingK, Gospodarowicz MK, et al. Patterns of disease progression and outcomes in a randomized trial testing ABVD alone for patients with limited-stage Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2007;18(10):1680–4. doi: 10.1093/annonc/mdm
  12. Количественный анализ повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований (Проект QUANTEC). Обзор толерантности нормальных тканей: Пер. с англ. под ред. С.И. Ткачева. М., 2015. 250 c. [Quantitative analysis of normal organ and tissue injuries in radiotherapy of malignant neoplasms (QUANTEC project). Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic. (Russ. ed.: Tkachev SI. Kolichestvennyi analiz povrezhdenii zdorovykh organov i tkanei pri provedenii luchevoi terapii zlokachestvennykh novoobrazovanii (Proekt QUANTEC). Obzor tolerantnosti normal’nykh tkanei. Moscow; 2015. 250 p.)]
  13. Terezakis SA, Hunt M, Specht L, Yahalom J. Traditional and Modern Techniques for Radiation Treatment Planning. In: Specht L, Yahalom J, eds. Radiotherapy for Hodgkin Lymphoma. Berlin, Heidelberg: Springer; 2011. pp. 123–51. doi: 10.1007/978-3-540-78944-4_10.

Прогностическое значение генетических маркеров в оценке эффективности индукционной терапии, включающей аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных множественной миеломой

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Е.Л. Назарова, Н.В. Минаева, М.Н. Хоробрых, Э.Е. Сухорукова, В.И. Шардаков, И.В. Парамонов, Н.А. Зорина

ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА», Красноармейская ул., д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

Для переписки: Елена Львовна Назарова, канд. мед. наук, Красноармейская ул., д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; e-mail: nazarova@niigpk.ru

Для цитирования: Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Хоробрых М.Н. и др. Прогностическое значение генетических маркеров в оценке эффективности индукционной терапии, включающей аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):54-69.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-54-69

РЕФЕРАТ

Цель. Установить значение полиморфизма генов иммунного ответа в оценке результатов лечения больных множественной миеломой (ММ) с использованием высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Методы. В исследование включено 20 больных ММ: 8 мужчин и 12 женщин с медианой возраста 51,5 года (диапазон 32–67 лет). Клинико-лабораторное обследование проводилось до начала режима кондиционирования высокими дозами мелфалана (200 мг/м2). В соответствии с достигнутым противоопухолевым ответом на индукционную терапию выделено три группы больных: 1-я — с частичной ремиссией (n = 7); 2-я — с очень хорошей частичной ремиссией (n = 9); 3-я — с полной ремиссией (n = 4). Генотипирование 20 полиморфных локусов 14 генов иммунного ответа выполняли методом ПЦР.

Результаты. Группу пациентов с очень хорошей частичной ремиссией отличало от группы пациентов с полным ответом на индукционную терапию отсутствие мутантных гомозигот АА гена IL10 в полиморфном локусе G-1082A, а от группы с частичным ответом на индукционную терапию — мутантных гомозигот ТТ гена TLR6 (Ser249Pro). У пациентов с более выраженным мукозитом (II–III) в отличие от больных с мукозитом более легкой степени тяжести (0–I) характеризовали недостаток мутантных гомозигот СС гена IL1β в позиции G-1473C и меньшее число носителей гетеро- и гомозиготных гаплотипов (CT+TT) гена IL10 с мутантным аллелем T в точке мутации C-819T. При многофакторном анализе генетическим маркером, статистически значимо влияющим на показатели общей выживаемости у больных ММ после ВДХТ и аутоТГСК, является полиморфный статус генов IL10 (G-1082A), TNF (G-308A), TLR4 (Thr399Ile) и TLR9 в полиморфных локусах Т-1237С и А2848. На показатели выживаемости без прогрессирования дополнительно воздействовал мутационный статус генов IL1β (T-511C), IL2 (T-330G), IL6 (C-174G), CD14 (C-159T), TLR3 (Phe421Leu) и TLR4 (Asp299Gly).

Заключение. Полученные нами данные свидетельствуют о взаимосвязи 14 полиморфизмов 10 генов иммунного ответа с непосредственными результатами индукционной терапии, а также со степенью тяжести мукозита в ранний посттрансплантационный периоде, показателями общей и выживаемости без прогрессирования у больных ММ. Небольшой объем выборки требует дальнейших исследований для подтверждения выявленных тенденций. Предложенная гипотеза о влиянии полиморфизма генов иммунного ответа на прогноз заболевания может служить важным звеном при формировании индивидуализированных подходов к терапии ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, полиморфизм генов, иммунный ответ, цитокины, Toll-подобные рецепторы, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 18 августа 2017 г.

Принято в печать: 7 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Martino A, Buda G, Maggini V, et al. Could age modify the effect of genetic variants in IL6 and TNF-α genes in multiple myeloma? Leukemia Res. 2012;36(5):594–7. doi: 10.1016/j.leukres.2012.02.009.
  2. Ludwig H, Durie BGM, Bolejack V, et al. Myeloma in patients younger than age 50 years presents with more favorable features and shows better survival: an analysis of 10 549 patients from the International Myeloma Working Group. Blood. 2008;111(8):4039–47. doi: 10.1182/blood-2007-03-081018.
  3. Harsini S, Beigy M, Akhavan-Sabbagh M, et al. Toll-like receptors in lymphoid malignancies: double-edged sword. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89(2):262–83. doi: 10.1016/j.critrevonc.2013.08.010.
  4. Morgan GJ, Walker BA, Davies FE. The genetic architecture of multiple myeloma. Nat Rev Cancer. 2012;12(5):335–48. doi: 10.1038/nrc3257.
  5. Walker BA, Boyle EM, Wardell CP, et al. Mutational spectrum, copy number changes, and outcome: results of a sequencing study of patients with newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol. 2015;33(33):3911–20. doi: 10.1200/JCO.2014.59.1503.
  6. Boyd KD, Ross FM, Chiecchio L, et al. A novel prognostic model in myeloma based on cosegregating adverse FISH lesions and the ISS: analysis of patients treated in the MRC Myeloma IX trial. Leukemia. 2012;26(2):349–55. doi: 10.1038/leu.2011.204.
  7. Avet-Loiseau H, Durie BG, Cavo M, et al. Combining fluorescent in situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: an International Myeloma Working Group collaborative project. Leukemia. 2013;27(3):711–7. doi: 10.1038/leu.2012.282.
  8. Klein U, Jauch A, Hielscher T, et al. Chromosomal aberrations +1q21 and del(17p13) predict survival in patients with recurrent multiple myeloma treated with lenalidomide and dexamethasone. Cancer. 2011;117(10):2136–44. doi: 10.1002/cncr.25775.
  9. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–48. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  10. Walker BA, Wardell CP, Johnson DC, et al. Characterization of IGH locus breakpoints in multiple myeloma indicates a subset of translocations appear to occur in pregerminal center B cells. Blood. 2013;121(17):3413–9. doi: 10.1182/blood-2012-12-471888.
  11. Ross FM, Avet-Loiseau H, Ameye G, et al. Report from the European Myeloma Network on interphase FISH in multiple myeloma and related disorders. Haematologica. 2012;97(8):1272–7. doi: 10.3324/haematol.2011.056176.
  12. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood. 2007;109(8):3489–95. doi: 10.1182/blood-2006-08-040410.
  13. Avet-Loiseau H, Li C, Magrangeas F, et al. Prognostic significance of copy-number alterations in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2009;27(27):4585–90. doi: 10.1200/JCO.2008.20.6136.
  14. Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. Blood. 2003;101(11):4569–75. doi: 10.1182/blood-2002-10-3017.
  15. Walker BA, Wardell CP, Brioli A, et al. Translocations at 8q24 juxtapose MYC with genes that harbor superenhancers resulting in overexpression and poor prognosis in myeloma patients. Blood Cancer J. 2014;4(3):e191. doi: 10.1038/bcj.2014.13.
  16. Walker BA, Wardell CP, Murison A, et al. APOBEC family mutational signatures are associated with poor prognosis translocations in multiple myeloma. Nat Commun. 2015;6:6997. doi: 10.1038/ncomms7997.
  17. Jenner MW, Leone PE, Walker BA, et al. Gene mapping and expression analysis of 16q loss of heterozygosity identifies WWOX and CYLD as being important in determining clinical outcome in multiple myeloma. Blood. 2007;110(9):3291–300. doi: 10.1182/blood-2007-02-075069.
  18. Landgren O, Weiss BM. Patterns of monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma in various ethnic/racial groups: support for genetic factors in pathogenesis. Leukemia. 2009;23(10):1691–7. doi: 10.1038/leu.2009.134.
  19. Lauta VM. A review of the cytokine network in multiple myeloma: diagnostic, prognostic, and therapeutic implications. Cancer. 2003;97(10):2440–52. doi: 10.1002/cncr.11072.
  20. Noren E, Verma D, Soderkvist P, et al. Single nucleotide polymorphisms in MORC4, CD14, and TLR4 are related to outcome of allogeneic stem cell transplantation. Ann Transplant. 2016;21:56–67. doi: 10.12659/AOT.895389.
  21. Sivula J, Cordova ZM, Tuimala J, et al. Toll-like receptor gene polymorphisms confer susceptibility to graft-versus-host disease in allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Scand J Immunol. 2012;76(3):336–41. doi: 10.1111/j.1365-3083.2012.02737.x.
  22. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Hindahl H, et al. Mutations in innate immune system NOD2/CARD 15 and TLR-4 (Thr399Ile) genes influence the risk for severe acute graft-versus-host disease in patients who underwent an allogeneic transplantation. Transplantation. 2006;81(2):247–54. doi: 10.1097/01.tp.0000188671.94646.16.
  23. Granell M, Urbano-Ispizua A, Pons A, et al. Common variants in NLRP2 and NLRP3 genes are strong prognostic factors for the outcome of HLA-identical sibling allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2008;112(10):4337–42. doi: 10.1182/blood-2007-12-129247.
  24. Martino A, Sainz J, Buda G, et al. Genetics and molecular epidemiology of multiple myeloma: the rationale for the IMMEnSE consortium (review). Int J Oncol. 2011;40(3):625–38. doi: 10.3892/ijo.2011.1284.
  25. Назарова Е.Л., Демьянова В.Т., Шардаков В.И. и др. Ассоциации полиморфизма ряда генов врожденного иммунитета с риском развития множественной миеломы и хронического лимфолейкоза. Гематология и трансфузиология. 2016;61(4):183–9. doi: 10.18821/0234-5730/2016-61-4-183-189. [Nazarova EL, Demyanova VT, Shardakov VI, et al. Associations of polymorphism in several innate immunity genes with the risk of the development of chronic lymphoproliferative diseases. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(4):183–9. doi: 10.18821/0234-5730/2016-61-4-183-189. (In Russ)]
  26. Forrest MS, Skibola CF, Lightfoot TJ, et al. Polymorphisms in innate immunity genes and risk of non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2006;134(2):180–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06141.x.
  27. Vangsted A, Klausen TW, Vogel U. Genetic variations in multiple myeloma I: effect on risk of multiple myeloma. Eur J Haematol. 2012;88(1):8–30. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01700.x.
  28. Rozkova D, Novotna L, Pytlik R, et al. Toll-like receptors on B-CLL cells: expression and functional consequences of their stimulation. Int J Cancer. 2010;126(5):1132–43. doi: 10.1002/ijc.24832.
  29. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, McKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
  30. National Center for Biotechnology Information. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed 20.12.2017).
  31. National Human Genome Research Institute. Available from: https://www.genome.gov/ (accessed 20.12.2017).
  32. Coleman EA, Lee JY, Erickson SW, et al. GWAS of 972 autologous stem cell recipients with multiple myeloma identifies 11 genetic variants associated with chemotherapy-induced oral mucositis. Support Care Cancer. 2015;23(3):841–9. doi: 10.1007/s00520-014-2406-x.
  33. Barlogie B, Gale RP. Multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia: parallels and contrasts. Am J Med. 1992;93(4):443–50. doi: 10.1016/0002-9343(92)90176-c.
  34. Dumontet C, Landi S, Reiman T, et al. Genetic polymorphisms associated with outcome in multiple myeloma patients receiving high-dose melphalan. Bone Marrow Transplant. 2010;45(8):1316–24. doi: 10.1038/bmt.2009.335.
  35. Shaffer AL, Young RM, Staudt LM. Pathogenesis of human B cell lymphomas. Annu Rev Immunol. 2012;30(1):565–610. doi: 10.1146/annurev-immunol-020711-075027.
  36. Vangsted AJ, Klausen TW, Ruminski W, et al. The polymorphism IL-1beta T-31C is associated with a longer overall survival in patients with multiple myeloma undergoing auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):539–45. doi: 10.1038/bmt.2008.351.
  37. Bolzoni M, Ronchetti D, Storti P, et al. IL21R expressing CD14+CD16+ monocytes expand in multiple myeloma patients leading to increased osteoclasts. Haematologica. 2017;102(4):773–84. doi: 10.3324/haematol.2016.153841.
  38. Gordon S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response. Cell. 2002;111(7):927–30.
  39. Isaza-Correa JM, Liang Z, van den Berg A, et al. Toll-like receptors in the pathogenesis of human B cell malignancies. J Hematol Oncol. 2014;7(1):57–67. doi: 10.1186/s13045-014-0057-5.
  40. Vangsted AJ, Klausen TW, Abildgaard N, et al. Single nucleotide polymorphisms in the promoter region of the IL1B gene influence outcome in multiple myeloma patients treated with high-dose chemotherapy independently of relapse treatment with thalidomide and bortezomib. Ann Hematol. 2011;90(10):1173–81. doi: 10.1007/s00277-011-1194-3.
  41. Chen H, Wilkins LM, Aziz N, et al. Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-1B gene affect transcription according to haplotype context. Hum Mol Genet. 2006;15(4):519–29. doi: 10.1093/hmg/ddi469.
  42. Landvik NE, Hart K, Skaug V, et al. A specific interleukin-1B haplotype correlates with high levels of IL1B mRNA in the lung and increased risk of non-small cell lung cancer. Carcinogenesis. 2009;30(7):1186–92. doi: 10.1093/carcin/bgp122.
  43. Klein B, Zhang XG, Jourdan M, et al. Paracrine rather than autocrine regulation of myeloma-cell growth and differentiation by interleukin-6. Blood. 1989;73(2):517–26.
  44. DuVillard L, Guiguet M, Casasnovas R-O, et al. Diagnostic value of serum IL-6 level in monoclonal gammopathies. Br J Haematol. 1995;89(2):243–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb08944.x.
  45. Lu ZY, Zhang XG, Rodriguez C, et al. Interleukin-10 is a proliferation factor but not a differentiation factor for human myeloma cells. Blood. 1995;85(9):2521–7.
  46. Gu ZJ, Costes V, Lu ZY, et al. Interleukin-10 is a growth factor for human myeloma cells by induction of an oncostatin M autocrine loop. Blood. 1996;88(10):3972–86.
  47. Urbanska-Rys H, Wierzbowska A, Stepien H, Robak T. Relationship between circulating interleukin-10 (IL-10) with interleukin-6 (IL-6) type cytokines (IL-6), interleukin-11 (IL-11), oncostatin M (OSM) and soluble interleukin-6 (IL-6) receptor (sIL-6R) in patients with multiple myeloma. Eur Cytokine Netw 2000;11(3):443–51.
  48. Mazur G, Bogunia-Kubik K, Wrobel T, et al. IL-6 and IL-10 promoter gene polymorphisms do not associate with the susceptibility for multiple myeloma. Immunol Lett. 2005;96(2):241–6. doi: 10.1016/j.imlet.2004.08.015.
  49. Duch CR, Figueiredo MS, Ribas C, et al. Analysis of polymorphism at site -174 G/C of interleukin-6 promoter region in multiple myeloma. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2):265–7. doi: 10.1590/s0100-879х2006005000067.
  50. Chakraborty B, Vishnoi G, Gowda SH, Goswami B. Interleukin-6 gene-174 G/C promoter polymorphism and its association with clinical profile of patients with multiple myeloma. Asia Pac J Clin Oncol. 2014;13(5):е402–7. doi: 10.1111/ajco.12290.
  51. Ito T, Ando H, Suzuki T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010;327(5971):1345–50. doi: 10.1126/science.1177319.
  52. Huang SY, Lin CW, Lin HH, et al. Expression of cereblon protein assessed by immunohistochemical staining in myeloma cells is associated with superior response of thalidomide- and lenalidomide-based treatment, but not bortezomib-based treatment, in patients with multiple myeloma. Ann Hematol. 2014;93(8):1371–80. doi: 10.1007/s00277-014-2063-7.
  53. Kronke J, Udeshi ND, Narla A, et al. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science. 2014;343(6168):301–5. doi: 10.1126/science.1244851.
  54. Shaffer AL, Emre NC, Lamy L, et al. IRF4 addiction in multiple myeloma. Nature. 2008;454(7201):226–31. doi: 10.1038/nature07064.
  55. Lund J. Clinical studies in multiple myeloma [thesis for doctoral degree]. Karolinska Institutet; 2016.
  56. Kekik C, Besisik S, Savran Oguz F, et al. Determination of cytokine gene polymorphisms in Turkish patients with multiple myeloma. Adv Mol Med. 2007;3(4):189–95. doi: 10.2399/amm.07.189.
  57. Chan KF, Siegel MR, Lenardo JM. Signaling by the TNF receptor superfamily and T cell homeostasis. Immunity. 2000;13(4):419–22. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00041-8.
  58. Richardson P, Hideshima T, Anderson K. Thalidomide: emerging role in cancer medicine. Annu Rev Med. 2002;53(1):629–57. doi: 10.1146/annurev.med.53.082901.104043.
  59. Sawamura M, Murakami H, Tsuchiya J. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin 4 in myeloma cell precursor differentiation. Leuk Lymphoma. 1996;21(1–2):31–6. doi: 10.3109/10428199609067576.
  60. Abildgaard N, Glerup H, Rungby J, et al. Biochemical markers of bone metabolism reflect osteoclastic and osteoblastic activity in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2000;64(2):121–9. doi: 10.1034/j.1600-0609.2000.90074.x.
  61. Turk BE, Jiang H, Liu JO. Binding of thalidomide to alpha1-acid glycoprotein may be involved in its inhibition of tumor necrosis factor alpha production. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(15):7552–6. doi: 10.1073/pnas.93.15.7552.
  62. Sampaio EP, Hernandez MO, Carvalho DS, Sarno EN. Management of erythema nodosum leprosum by thalidomide: thalidomide analogues inhibit M. leprae-induced TNF alpha production in vitro. Biomed Pharmacother. 2002;56(1):13–9. doi: 10.1016/s0753-3322(01)00147-0.
  63. Neben K, Mytilineos J, Moehler TM, et al. Polymorphisms of the tumor necrosis factor-alpha gene promoter predict for outcome after thalidomide therapy in relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2002;100(6):2263–5.
  64. Li C, Wang G, Gao Y, et al. TNF-alpha gene promoter –238 G>A and –308 G>A polymorphisms alter risk of psoriasis vulgaris: a meta-analysis. J Invest Dermatol. 2007;127(8):1886–92. doi: 10.1038/sj.jid.5700822.
  65. Wilson AG, di Giovine FS, Blakemore AI, Duff GW. Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by NcoI restriction of PCR product. Hum Mol Genet. 1992;1(5):353. doi: 10.1093/hmg/1.5.353.
  66. Pociot F, D’Alfonso S, Compasso S, et al. Functional analysis of a new polymorphism in the human TNF alpha gene promoter. Scand J Immunol. 1995;42(4):501–4. doi: 10.1111/j.1365-3083.1995.tb03686.x.
  67. Morgan GJ, Adamson PJ, Mensah FK, et al. Haplotypes in the tumour necrosis factor region and myeloma. Br J Haematol. 2005;129(3):358–65. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05467.x.
  68. Brown EE, Lan Q, Zheng T, et al. Common variants in genes that mediate immunity and risk of multiple myeloma. Int J Cancer. 2007;120(12):2715–22. doi: 10.1002/ijc.22618.
  69. Kadar K, Kovacs M, Karadi I, et al. Polymorphisms of TNF-alpha and LT-alpha genes in multiple myeloma. Leuk Res. 2008;32(10):1499–504. doi: 10.1016/j.leukres.2008.03.001.
  70. Davies FE, Rollinson SJ, Rawstron AC, et al. High-producer haplotypes of tumor necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha are associated with an increased risk of myeloma and have an improved progression-free survival after treatment. J Clin Oncol. 2000;18(15):2843–51. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2843.
  71. Zheng C, Huang DR, Bergenbrant S, et al. Interleukin 6, tumour necrosis factor alpha, interleukin 1beta and interleukin 1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma. Br J Haematol. 2000;109(1):39–45. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01963.x.
  72. Якупова Э.В., Гринчук О.В., Калимуллина Д.Х. и др. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов интерлейкина 6 и фактора некроза опухолей альфа у больных множественной миеломой. Молекулярная биология. 2003;37(3):420–4. [Yakupova EV, Grinchuk OV, Kalimullina DKh, et al. Molecular genetic analysis of the interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms in multiple myeloma. Molekulyarnaya biologiya. 2003;37(3):420–4. (In Russ)]
  73. Du J, Yuan Z, Zhang C, et al. Role of the TNF-α promoter polymorphisms for development of multiple myeloma and clinical outcome in thalidomide plus dexamethasone. Leuk Res. 2010;34(11):1453–8. doi: 10.1016/j.leukres.2010.01.011.
  74. Goyert SM, Ferrero E, Rettig WJ, et al. The CD14 monocyte differentiation antigen maps to a region encoding growth factors and receptors. Science. 1988;239(4839):497–500. doi: 10.1126/science.2448876.
  75. Fearns C, Kravchenko VV, Ulevitch RJ, Loskutoff DJ. Murine CD14 gene expression in vivo: extramyeloid synthesis and regulation by lipopolysaccharide. J Exp Med. 1995;181(3):857–66. doi: 10.1084/jem.181.3.857.
  76. Haziot A, Chen S, Ferrero E, et al. The monocyte differentiation antigen, CD14, is anchored to the cell membrane by a phosphatidylinositol linkage. J Immunol. 1988;141(2):547–52.
  77. Bazil V, Baudys M, Hilgert I, et al. Structural relationship between the soluble and membrane-bound forms of human monocyte surface glycoprotein CD14. Mol Immunol. 1989;26(7):657–62. doi: 10.1016/0161-5890(89)90048-5.
  78. Pugin J, Heumann ID, Tomasz A, et al. CD14 is a pattern recognition receptor. Immunity. 1994;1(6):509–16. doi: 10.1016/1074-7613(94)90093-0.
  79. Hoshino K, Takeuchi O, Kawai T, et al. Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product. J Immunol. 1999;162(7):3749–52.
  80. Ostuni R, Zanoni I, Granucci F. Deciphering the complexity of Toll-like receptor signaling. Cell Mol Life Sci. 2010;67(24):4109–34. doi: 10.1007/s00018-010-0464-x.
  81. Wright SD, Ramos RA, Tobias PS, et al. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science. 1990;249(4975):1431–3. doi: 10.1126/science.1698311.
  82. da Silveira Cruz-Machado S, Carvalho-Sousa CE, Tamura EK, et al. TLR4 and CD14 receptors expressed in rat pineal gland trigger NFKB pathway. J Pineal Res. 2010;49(2):183–92. doi: 10.1111/j.1600-079x.2010.00785.x.
  83. Kielian TL, Blecha F. CD14 and other recognition molecules for lipopolysaccharide: a review. Immunopharmacology. 1995;29(3):187–205. doi: 10.1016/0162-3109(95)00003-c.
  84. Holmgren C, Esplin MS, Hamblin S, et al. Evaluation of the use of anti-TNF-alpha in an LPS-induced murine model. J Reprod Immunol. 2008;78(2):134–9. doi: 10.1016/j.jri.2007.11.003.
  85. Sawa Y, Ueki T, Hata M, et al. LPS-induced IL-6, IL-8, VCAM-1, and ICAM-1 expression in human lymphatic endothelium. J Histochem Cytochem. 2008;56(2):97–109. doi: 10.1369/jhc.7a7299.2007.
  86. Zhou H, Andonegui G, Wong CH, Kubes P. Role of endothelial TLR4 for neutrophil recruitment into central nervous system microvessels in systemic inflammation. J Immunol. 2009;183(8):5244–50. doi: 10.4049/jimmunol.0901309.
  87. Kanatani Y, Kasukabe T, Okabe-Kado J, et al. Role of CD14 expression in the differentiation-apoptosis switch in human monocytic leukemia cells treated with 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 or dexamethasone in the presence of transforming growth factor beta1. Cell Growth Differ. 1999;10(10):705–12.
  88. Seiffert M, Schulz A, Ohl S, et al. Soluble CD14 is a novel monocyte-derived survival factor for chronic lymphocytic leukemia cells, which is induced by CLL cells in vitro and present at abnormally high levels in vivo. Blood. 2010;116(20):4223–30. doi: 10.1182/blood-2010-05-284505.
  89. Baldini M, Lohman IC, Halonen M, et al. A Polymorphism* in the 50′ flanking region of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and with total serum immunoglobulin E. Am J Respir Cell Mol Biol. 1999;20(5):976–83. doi: 10.1165/ajrcmb.20.5.3494.
  90. LeVan TD, Bloom JW, Bailey TJ, et al. A common single nucleotide polymorphism in the CD14 promoter decreases the affinity of Sp protein binding and enhances transcriptional activity. J Immunol. 2001;167(10):5838–44. doi: 10.4049/jimmunol.167.10.5838.
  91. Hubacek JA, Rothe G, Pitha J, et al. C(-260)-> T polymorphism in the promoter of the CD14 monocyte receptor gene as a risk factor for myocardial infarction. Circulation. 1999;99(25):3218–20. doi: 10.1161/01.cir.99.25.3218.
  92. Thakur KK, Bolshette NB, Trandafir C, et al. Role of toll-like receptors in multiple myeloma and recent advances. Exp Hematol. 2014;43(3):158–67. doi: 10.1016/j.exphem.2014.11.003.
  93. Ellyard JI, Simson L, Parish CR. Th2-mediated anti-tumour immunity: friend or foe? Tissue Antigens. 2007;70(1):1–11. doi: 10.1111/j.1399-0039.2007.00869.x.
  94. Wyllie DH, Kiss-Toth E, Visintin A, et al. Evidence for an accessory protein function for Toll-like receptor 1 in anti-bacterial responses. J Immunol. 2000;165(12):7125–32. doi: 10.4049/jimmunol.165.12.7125.
  95. Abdi J, Mutis T, Garssen J, Redegeld F. Characterization of the Toll-like receptor expression profile in human multiple myeloma cells. PLoS One. 2013;8(4):e60671. doi: 10.1371/journal.pone.0060671.
  96. Bao H, Lu P, Li Y, et al. Triggering of toll-like receptor-4 in human multiple myeloma cells promotes proliferation and alters cell responses to immune and chemotherapy drug attack. Cancer Biol Ther. 2011;11(1):58–67. doi: 10.4161/cbt.11.1.13878.
  97. Ramaiah SK, Gunthner R, Lech M, Anders HJ. Toll-like receptor and accessory molecule mRNA expression in humans and mice as well as in murine autoimmunity, transient inflammation, and progressive fibrosis. Int J Mol Sci. 2013;14(7):13213–30. doi: 10.3390/ijms140713213.
  98. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001;357(9255):539–45. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04046-0.
  99. Dorner M, Brandt S, Tinguely M, et al. Plasma cell toll-like receptor (TLR) expression differs from that of B cells, and plasma cell TLR triggering enhances immunoglobulin production. Immunology. 2009;128(4):573–9. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03143.x.
  100. Brown LM, Gridley G, Check D, Landgren O. Risk of multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance among white and black male United States veterans with prior autoimmune, infectious, inflammatory, and allergic disorders. Blood. 2008;111(7):3388–94. doi: 10.1182/blood-2007-10-121285.
  101. Landgren O, Rapkin JS, Mellemkjaer L, et al. Respiratory tract infections in the pathway to multiple myeloma: a population-based study in Scandinavia. Haematologica. 2006;91(12):1697–700.
  102. Huang B, Zhao J, Unkeless JC, et al. TLR signaling by tumor and immune cells: a double-edged sword. Oncogene. 2008;27(2):218–24. doi: 10.1038/sj.onc.1210904.
  103. Rakoff-Nahoum S, Medzhitov R. Toll-like receptors and cancer. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):57–63. doi: 10.1038/nrc2541.
  104. Chiron D, Bekeredjian-Ding I, Pellat-Deceunynck C, et al. Toll-like receptors: lessons to learn from normal and malignant human B cells. Blood. 2008;112(6):2205–13. doi: 10.1182/blood-2008-02-140673.
  105. Chiron D, Jego G, Pellat-Deuceunynck C. Toll-like receptors: expression and involvement in multiple myeloma. Leuk Res. 2010;34(12):1545–50. doi: 10.1016/j.leukres.2010.06.002.
  106. Manier S, Sacco A, Leleu X, et al. Bone marrow microenvironment in multiple myeloma progression. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:1–5. doi: 10.1155/2012/157496.
  107. Bohnhorst J, Rasmussen T, Moen SH, et al. Toll-like receptors mediate proliferation and survival of multiple myeloma cells. Leukemia. 2006;20(6):1138–44. doi: 10.1038/sj.leu.2404225.
  108. Xu Y, Zhao Y, Huang H, et al. Expression and function of toll-like receptors in multiple myeloma patients: toll-like receptor ligands promote multiple myeloma cell growth and survival via activation of nuclear factor-κB. Br J Haematol. 2010;150(5):543–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08284.x.
  109. Hajishengallis G. Toll gates to periodontal host modulation and vaccine therapy. Periodontol 2000. 2009;51(1):181–207. doi: 10.1111/j.1600-0757.2009.00304.x.
  110. Щебляков Д.В., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И. и др. Тoлл-подобные рецепторы (TLR) и их значение в опухолевой прогрессии Acta Naturae. 2010;2(3):21–9.[Shcheblyakov DV, Logunov DY, Tukhvatulin AI, et al. Toll-like receptors (TLRs): the role in tumor progression. Acta Naturae. 2010;2(3):21–9. (In Russ)]
  111. Jego G, Bataille R, Geffroy-Luseau A, et al. Pathogen-associated molecular patterns are growth and survival factors for human myeloma cells through Toll-like receptors. Leukemia. 2006;20(6):1130–7. doi: 10.1038/sj.leu.2404226.
  112. Clark AD, Shetty A, Soutar R. Renal failure and multiple myeloma: pathogenesis and treatment of renal failure and management of underlying myeloma. Blood Rev. 1999;13(2):79–90. doi: 10.1016/s0268-960x(99)90014-0.
  113. Wolska A, Lech-Maranda E, Robak T. Toll-like receptors and their role in hematologic malignancies. Curr Mol Med. 2009;9(3):324–35. doi: 10.2174/156652409787847182.
  114. Blade J, Kyle RA, Greipp PR. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger than 40 years. Br J Haematol. 2003;93(2):345–51. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.5191061.x.
  115. Griniute R, Bumblyte IA. Clinical and laboratory features and prognostic implications in myeloma with and without renal impairment. Medicina (Kaunas). 2003;39(Suppl 1):41–7.
  116. Schroder NW, Schumann RR. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious disease. Lancet Infect Dis. 2005;5(3):156–64. doi: 10.1016/S1473-3099(05)01308-3.
  117. Arbour NC, Lorenz E, Schutte BC, et al. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. Nat Genet. 2000;25(2):187–91. doi: 10.1038/76048.
  118. Lorenz E, Mira JP, Frees KL, Schwartz DA. Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with Gram-negative septic shock. Arch Intern Med. 2002;162(9):1028–32. doi: 10.1001/archinte.162.9.1028.
  119. Netea MG, Wijmenga C, O’Neill LAJ. Genetic variation in Toll-like receptors and disease susceptibility. Nat Immunol. 2012;13(6):535–42. doi: 10.1038/ni.2284.
  120. Saini M, Das DK, Dhara A, Gupta PK. Recent developments in patents targeting Toll-like receptor genes. Recent Pat DNA Gene Seq. 2007;1(3):227–39. doi: 10.2174/187221507782360263.
  121. Noreen M, Arshad M. Association of TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, and TIRAP polymorphisms with disease susceptibility. Immunol Res. 2015;62(2):234–52. doi: 10.1007/s12026-015-8640-6.
  122. Goutaki M, Haidopoulou K, Pappa S, et al. The role of TLR4 and CD14 polymorphisms in the pathogenesis of respiratory syncytial virus bronchiolitis in Greek infants. Int J Immunopathol Pharmacol. 2014;27(4):563–72. doi: 10.1177/039463201402700412.
  123. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, et al. The interaction between HMGB1 and TLR4 dictates the outcome of anticancer chemotherapy and radiotherapy. Immunol Rev. 2007;220(1):47–59. doi: 10.1111/j.1600-065X.2007.00573.x.
  124. Bagratuni T, Terpos E, Eleutherakis-Papaiakovou E, et al. TLR4/TIRAP polymorphisms are associated with progression and survival of patients with symptomatic myeloma. Br J Haematol. 2016;172(1):44–7. doi: 10.1111/bjh.13786.
  125. Awasthi S. Toll-like receptor-4 modulation for cancer immunotherapy. Front Immunol. 2014;5:328. doi: 10.3389/fimmu. 2014.00328.
  126. Zhang K, Zhou B, Wang Y, et al. The TLR4 gene polymorphisms and susceptibility to cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2013;49(4):946–54. doi: 10.1016/j.ejca.2012.09.022.
  127. Takeda K, Kaisho T, Akira S. Toll-like receptors. Annu Rev Immunol. 2003;21(1):335–76. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126.
  128. He J-F, Jia W-H, Fan Q, et al. Genetic polymorphisms of TLR3 are associated with nasopharyngeal carcinoma risk in Cantonese population. BMC Cancer. 2007;7(1):194. doi: 10.1186/1471-2407-7-194.
  129. Gomaz A, Pavelic J, Matijevic Glavan T. The polymorphisms in Toll-like receptor genes and cancer risk. Periodicum Biologorum. 2012;114(4):461–9.
  130. Wang BG, Yi DH, Liu YF. TLR3 gene polymorphisms in cancer: a systematic review and meta-analysis. Chinese J Cancer. 2015;34(6):272–84. doi: 10.1186/s40880-015-0020-z.
  131. Castrof A, Forsti A, Buch S, et al. TLR-3 polymorphism is an independent prognostic marker for stage II colorectal cancer. Eur J Cancer. 2011;47(8):1203–10. doi: 10.1016/j.ejca.2010.12.011.
  132. Singh V, Srivastava N, Kapoor R, Mittal RD. Single-nucleotide polymorphisms in genes encoding Toll-like receptor-2, -3, -4, and -9 in a case-control study with bladder cancer susceptibility in a North Indian population. Arch Med Res. 2013;44(1):54–61. doi: 10.1016/j.arcmed.2012.10.008.
  133. Mandal RK, George GP, Mittal RD. Association of Toll-like receptor (TLR) 2, 3 and 9 genes polymorphism with prostate cancer risk in North Indian population. Mol Biol Rep. 2012;39(7):7263–9. doi: 10.1007/s11033-012-1556-5.
  134. Pandey S, Mittal B, Srivastava M, et al. Evaluation of Toll-like receptors 3 (c.1377C/T) and 9 (G2848A) gene polymorphisms in cervical cancer susceptibility. Mol Biol Rep. 2011;38(7):4715–21. doi: 10.1007/s11033-010-0607-z.
  135. Etokebe GE, Knezevic J, Petricevic B, et al. Single-nucleotide polymorphisms in genes encoding toll-like receptor-2, -3, -4, and -9 in case-control study with breast cancer. Genet Test Mol Biomarkers. 2009;13(6):729–34. doi: 10.1089/gtmb.2009.0045.
  136. Li G, Zheng Z. Toll-like receptor 3 genetic variants and susceptibility to hepatocellular carcinoma and HBV-related hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2013;34(3):1589–94. doi: 10.1007/s13277-013-0689-z.
  137. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Beelen DW. Improved outcome of hematopoietic SCT in patients with homozygous gene variant of Toll-like receptor 9. Bone Marrow Transplant. 2009;44(5):295–302. doi: 10.1038/bmt.2009.32.
  138. Lin MT, Storer B, Martin PJ, et al. Relation of an interleukin-10 promotor polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoietic cell transplantation. N Engl J Med. 2003;349(23):2201–10. doi: 10.1056/NEJMoa022060.
  139. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Steckel NK, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of function polymorphism is associated with an increased treatment-related mortality in patients undergoing allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007;40(7):659–64. doi: 10.1038/sj.bmt.1705786.
  140. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Landt O, Beelen DW. Relation of an Interleukin-23 Receptor gene polymorphism to Graft-versus-Host Disease after Hematopoietic-Cell Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008;41(9):821–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1705980.
  141. Rybka J, Gebura K, Wrobel T, et al. Variations in genes involved in regulation of the nuclear factor-κB pathway and the risk of acute myeloid leukaemia. Int J Immunogenet. 2016;43(2):101–6. doi: 10.1111/iji.12255.

Плазмоклеточные опухоли у ВИЧ-инфицированных пациентов (обзор литературы и собственные наблюдения)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Р.А. Лейгтон2, А.В. Пивник1, Е.П. Сергеева1,  Н.В. Кремнева1, О.В. Мухин1

1ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова» ДЗМ, ш. Энтузиастов, д. 86, Москва, Российская Федерация, 111123

2ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, Российская Федерация, 117198

Для переписки: Александр Васильевич Пивник, д-р мед. наук, проф., ш. Энтузиастов, д. 86, Москва, Российская Федерация, 111123; тел.: 8(495)304-30-39; e-mail: pivnikav@gmail.com

Для цитирования: Лейгтон Р.А., Пивник А.В., Сергеева Е.П. и др. Плазмоклеточные опухоли у ВИЧ-инфицированных пациентов (обзор литературы и собственные наблюдения). Клиническая онкогематология. 2017;10(4):464–70.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-464-470

РЕФЕРАТ

Цель. Анализ 37 опубликованных в литературе и 2 собственных наблюдений множественной миеломы (ММ) у ВИЧ-инфицированных больных.

Материалы и методы. Представлены описания 37 больных из литературы и 2 собственных, ранее не опубликованных наблюдения.

Результаты. Средний возраст пациентов составил 37 лет, в общей популяции — 66 лет, и лишь 2 % больных были моложе 40 лет. Отмечается нетипичная клиническая эволюция ММ, которая заключается в появлении экстрамедуллярных очагов, низком уровне М-градиента, развитии плазмобластного лейкоза. В эру до высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) наблюдалось быстрое прогрессирование ММ с короткой продолжительностью жизни. ВААРТ в комбинации с химиотерапией характеризуется лучшими результатами лечения ММ по показателям общей и безрецидивной выживаемости. В литературе обосновывается использование ВААРТ в лечении ММ у ВИЧ-отрицательных пациентов. Морфология ММ носит черты атипии миеломных клеток, лизоцим не выявляется, также как и общий лейкоцитарный антиген, CD19, CD20. Четко определяется СD38. Анапластическая ММ может выступать как первое проявление СПИДа. Собственные наблюдения практически не отличаются от приведенных в литературе.

Заключение. ММ у ВИЧ-инфицированных больных в стадии вторичных заболеваний до сих пор рассматривается, как не ассоциированное с ВИЧ заболевание. У ВИЧ-положительных больных ММ, получающих ВAAРT, показатели общей и безрецидивной выживаемости оказались лучше, чем у ВИЧ-отрицательных. Показано, что сывороточный М-градиент уменьшается или исчезает у больных ММ, получающих ВААРТ по поводу ВИЧ-инфекции. Предлагается использовать ВААРТ у больных ММ без ВИЧ-инфекции.

Ключевые слова: плазмоклеточные опухоли, ВИЧ-инфекция в стадии вторичных заболеваний, ВААРТ.

Получено: 7 апреля 2017 г.

Принято в печать: 6 июля 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Покровский В.В. Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека в России. Терапевтический архив. 2016;88(11):4–11.[Pokrovskii VV. Infection, caused by human immunodeficiency virus in Russia. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(11):4–11. (In Russ)]
  2. Israel AM, Koziner B, Strauss DJ. Plasmacytoma and the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med. 1983;99(3):635–6. doi: 10.7326/0003-4819-99-5-635.
  3. ВИЧ-инфекция и СПИД: Национальное руководство. Под ред. В.В. Покровского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 608 с.[Pokrovskii VV, ed. VICh-infektsiya i SPID: natsional’noe rukovodstvo. (HIV and AIDS: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2013. 608 p. (In Russ)]
  4. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2014;5(1, приложение 3):1–24.[Mendeleyeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. Natsional’nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu mnozhestvennoi mielomy. (National clinical recommendations for diagnosis and therapy of multiple myeloma.) Gematologiya i transfuziologiya. 2014;5(1, Suppl 3):1–24. (In Russ)]
  5. Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2005;80(10):1371–82. doi: 10.4065/80.10.1371.
  6. Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia. 2010;24(6):1121–7. doi: 10.1038/leu.2010.60.
  7. Konstantinopoulos PA, Dezube BJ, Pantanowitz L, et al. Protein electrophoresis and immunoglobulin analysis in HIV-infected patients. Am J Clin Pathol. 2007;128(4):596–603. doi: 10.1309/QWTQFGA9FXN02YME.
  8. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med. 2006;354(13):1362–9. doi: 10.1056/NEJMoa054494.
  9. Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer. 2011;105(11):1684–92. doi: 10.1038/bjc.2011.450.
  10. Thomas MAB, Isbister JO, IbelsLS, et al. IgA kappa multiple myeloma and lymphadenopathy syndrome associated with AIDS virus infection. Aust NZ J Med. 1986;16(3):402–4. doi: 10.1111/j.1445-5994.1986.tb01198.x.
  11. Kaplan MH, Susin M, Pahwa SG, et al. Neoplastic complications of HTLV-III infection. Lymphomas and solid tumors. Am J Med. 1987;82(3):389–96. doi: 10.1016/0002-9343(87)90435-9.
  12. Voelkerding KV, Sandhaus LM, Kim HC, et al. Plasma cell malignancy in the acquired immune deficiency syndrome : association with Epstein-Barr virus. Am J Clin Pathol. 1989;92(2):222–8. doi: 10.1093/ajcp/92.2.222.
  13. Karnad AB, Martin AW, Koh HK, et al. Nonsecretory multiple myeloma in a 26-year-old man with acquired immunodeficiency syndrome, presenting with multiple extramedullary plasmacytomas and osteolytic bone disease. Am J Hematol. 1989;32(4):305–10. doi: 10.1002/ajh.2830320412.
  14. Gold JE, Schwam L, Castella A, et al. Malignant plasma cell tumors in human immunodeficiency virus-infected patients. Cancer. 1990;66(2):363–8. doi: 10.1002/1097-0142(19900715)66:2<363::aid-cncr2820660227>3.0.co;2-j.
  15. von Keyserlingk H, Baur R, Stein H, et al. Multiple myeloma in a patient at risk for AIDS. Cancer Detect Prev. 1990;14(3):403–4.
  16. Kumar S, Kumar D, Schnadig VJ, et al. Plasma cell myeloma in patients who are HIV-positive. Am J Clin Pathol .1994;102(5):633–69. doi: 10.1093/ajcp/102.5.633.
  17. Pizarro A, Gamallo C, Sanchez-Munoz JF, et al. Extramedullary plasmacytoma and AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J Am Acad Dermatol. 1994;30(5):797–800. doi: 10.1016/s0190-9622(08)81519-8.
  18. Ventura G, Lucia MB, Damiano F, et al. Multiple myeloma associated with Epstein–Barr virus in an AIDS patient: A case report. Eur J Haematol. 1995;55(5):332–4. doi: 10.1111/j.1600-0609.1995.tb00706.x.
  19. Yee TT, Murphy K, Johnson M, et al. Multiple myeloma and human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) infection. Am J Hematol. 2001;66(2):123–5. doi: 10.1002/1096-8652(200102)66:2<123::aid-ajh1028>3.3.co;2-g.
  20. Kentos A, Vekemans M, van Vooren JP, et al. High-dose chemotherapy and autologous CD34-positive blood stem cell transplantation for multiple myeloma in an HIV carrier. Bone Marrow Transplant. 2002;29(3):273–5. doi: 10.1038/sj.bmt.1703348.
  21. Aboulafia DM. Thalidomide-based treatment for HIV-associated multiple myeloma: a case report. AIDS. 2003;13(8):383–9.
  22. Amara S, Dezube BJ, Cooley TP, et al. HIV-Associated Monoclonal Gammopathy: A Retrospective Analysis of 25 Patients. Clin Infect Dis. 2006;43(9):1198. doi: 10.1086/508351.
  23. Gimeno E, Sorli L, Abella E, et al. Сomplete remission of smoldering myeloma in an HIV patient after highly antiretroviral therapy. Haematologica. 2007;92(Suppl 2):485, abstract 1348.
  24. Feller L, White J, Wood NH, et al. Extramedullary myeloma in an HIV-seropositive subject. Literature review and report of an unusual case. Head Face Med. 2009;5(1):4. doi: 10.1186/1746-160X-5-4.
  25. Muzaffar J, Usmani S, Abdallah AO, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for multiple myeloma in HIV-positive patients in the highly active antiretroviral therapy era: the myeloma institute of research and therapy experience. Clin Lymph Myel Leuk. 2013;13(2):171–4. doi: 10.1016/j.clml.2012.12.004.
  26. Agrawal S, Deshpande A. A unique presentation of multiple myeloma in an HIV patient. Indian J Med Res. 2013;137(4):815–6.
  27. Coker WJ, Jeter A, Schade H. Plasma cell disorders in HIV-infected patients: epidemiology and molecular mechanisms. Biomark Res. 2013;1(1):8. doi: 10.1186/2050-7771-1-8.
  28. Li G, Lewis RD, Mishra N, Axiotis CA. A retrospective analysis of ten symptomatic multiple myeloma patients with HIV infection: a potential therapeutic effect of HAART in multiple myeloma. Leuk Res. 2014;38(9):1079–84. doi: 10.1016/j.leukres.2014.07.001.
  29. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. Blood. 2008;111(6):2962–72. doi: 10.1182/blood-2007-10-078022.
  30. Dezube BJ, Aboulafia DM, Pantanowitz L. Plasma cell disorders in HIV infected patients: from benign gammopathy to multiple myeloma. AIDS. 2004;14(7):372–4.
  31. Глинщикова О.А., Февралева И.С., Макарик Т.В. и др. Определение генетических полиморфизмов CCR5-∆32 и CCR2-64I у доноров и ВИЧ-1 инфицированных пациентов. Гематология и трансфузиология. 2014;59(приложение 1):39.[Glinshchikova OA, Fevraleva IS, Makarik TV, et al. Analysis of genetic polymorphisms CCR5-∆32 and CCR2-64I in donors and HIV-1 patients. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(Suppl 1):39. (In Russ)]
  32. Heiko J, Todd AM, Streeck H. How a Single Patient Influenced HIV Research–15-Year Follow-up. N Engl J Med. 2014;370(7):682–3. doi: 10.1056/NEJMc1308413.
  33. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003;78(1):21–33. doi: 10.4065/78.1.21.
  34. Blade J, Kyle RA. Multiple myeloma in young patients: clinical presentation and treatment approach. Leuk Lymphoma. 1998;30(5–6):493–501. doi: 10.3109/10428199809057562.

Фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа: de novo и трансформированный варианты заболевания

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Л.В. Пластинина, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова, Е.С. Нестерова, А.У. Магомедова, Я.К. Мангасарова, А.Е. Мисюрина, Ф.Э. Бабаева, С.М. Куликов, А.И. Воробьев, С.К. Кравченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Любовь Васильевна Пластинина, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: 8(495)612-23-61; e-mail: dr.plastinina@yandex.ru

Для цитирования: Пластинина Л.В., Ковригина А.М., Обухова Т.Н. и др. Фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа: de novo и трансформированный варианты заболевания. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):453–63.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-453-463

РЕФЕРАТ

Актуальность. Фолликулярная лимфома (ФЛ) 3-го цитологического типа характеризуется гетерогенностью. Выделение пациентов, имеющих сходные биологические особенности опухолевого процесса, важно для систематизации знаний о формах ФЛ 3-го типа, формирования групп риска с разработкой новых терапевтических подходов. Детальные морфоиммуногистохимическая, цитогенетическая характеристики опухоли обосновывают клиническую гетерогенность заболевания.

Цель. Охарактеризовать клинические, морфологические, иммуногистохимические и цитогенетические особенности ФЛ 3-го цитологического типа и оценить их прогностическое значение при проведении лечения по программе R-CHOP-21.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный и проспективный анализ морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических характеристик 93 первичных пациентов с ФЛ 3-го цитологического типа (возраст 21–78 лет, медиана 53 года; соотношение женщин/мужчин 1:1,4), наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ с 2001 по 2016 г. Проведены морфологическое и иммуногистохимическое исследования опухолевого субстрата лимфатических узлов и трепанобиоптатов костного мозга. Анализу подвергунты данные стандартного цитогенетического/FISH-исследований с целью выявить реаранжировки BCL-2.

Результаты. На основании комплекса изученных признаков предложен алгоритм дифференциальной диагностики ФЛ 3-го цитологического типа. Выделены два варианта заболевания: de novo (n = 22) и трансформированный (n = 21). ФЛ 3-го типа, развившаяся de novo, характеризуется следующими особенностями иммунофенотипа: CD10– (n = 19; 86 %), MUM1++ (мономорфно, n = 19; 90 %), в части случаев — BCL-2– (n = 5; 22 %); отсутствием реаранжировки BCL2 (n = 22; 100 %) и поражения костного мозга (n = 14; 67 %) либо крупноклеточным характером его вовлечения (n = 7; 100 %). ФЛ 3-го типа, возникшая в результате трансформации ФЛ 1–2-го цитологического типа, имеет экспрессию в опухолевых клетках CD10+ (n = 19; 90 %), MUM1+ (гетерогенно, n = 16; 76 %) или отсутствие экспрессии MUM1 (n = 4; 19 %), BCL-2+ (n = 20; 95 %) и реаранжировку BCL2 (n = 19; 90 %). При трансформированной ФЛ 3-го типа в 71 % случаев встречается мелкоклеточное лимфоидное поражение костного мозга, при ФЛ 3-го типа de novo — крупноклеточное (p = 0,06). Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных ФЛ 3-го типа de novo на фоне терапии R-CHOP-21 составляет 87 vs 16 % при трансформированной ФЛ 3-го типа (p = 0,06) с медианой наблюдения 41 мес.

Заключение. В группе ФЛ 3-го цитологического типа выделено два варианта, характеризующиеся различными морфологическими, иммуногистохимическими и цитогенетическими признаками и обладающие различной чувствительностью к иммунохимиотерапии: 1) вариант, развившийся de novo; 2) вариант, развившийся в результате трансформации ФЛ 1–2-го типа.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа, ФЛ de novo, трансформированная ФЛ, гистологическая трансформация, экспрессия MUM1.

Получено: 14 апреля 2017 г.

Принято в печать: 23 июля 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD. Epidemiology of the non-Hodgkin’s lymphomas: Distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Project Ann Oncol. 1998;9(7):717–20.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues, 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Ковригина А.М., Пластинина Л.В., Кравченко С.К. и др. Диагностика фолликулярной лимфомы педиатрического типа у молодых взрослых (собственные данные). Клиническая онкогематология 2017;10(1):52–60. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-52-60.[Kovrigina AM, Plastinina LV, Kravchenko SK, et al. Diagnosis of Pediatric-Type Follicular Lymphoma in Young Adults (Own Data). Clinical Oncohematology. 2017;10(1):52–60. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-52-60. (In Russ)]
  4. Liu Q, Salaverria I, Pittaluga S, et al. Follicular lymphomas in children and young adults: A comparison of the pediatric variant with usual follicular lymphoma. Am J Surg Pathol. 2013;37(3):333–43. doi: 10.1097/pas.0b013e31826b9b57.
  5. Horn H, Schmelter C, Leich E, et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327–34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531.
  6. Maeshima AM, Taniguchi H, Nomoto J, et al. Prognostic implications of histologic grade and intensity of Bcl-2 expression in follicular lymphomas undergoing rituximab-containing therapy. Hum Pathol. 2013;44(11):2529–35. doi: 10.1016/j.humpath.2013.06.013.
  7. Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10(–)MUM1(+) follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007;109(7):3076–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-045989.
  8. Salaverria I, Siebert R. Follicular lymphoma grade 3B. Best Pract Res Clin Haematol. 2011;24(2):111–9. doi: 10.1016/j.beha.2011.02.002.
  9. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2016.[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Russian Clinical Recommendations on Diagnosis and Treatment of Lymphoproliferative Diseases. Moscow; 2016. (In Russ)]
  10. Wahlin B, Sundstrom C, Sander B, et al. Higher World Health Organization grades of follicular lymphoma correlate with better outcome in two Nordic Lymphoma Group trials of rituximab without chemotherapy. Leuk Lymphoma. 2014;55(2):288–95. doi: 10.3109/10428194.2013.802778.
  11. Shustik J, Quinn M, Connors J. M, et al. Follicular non-Hodgkin lymphoma grades 3A and 3B have a similar outcome and appear incurable with anthracycline-based therapy. Ann Oncol. 2011;22(5):1164–9. doi: 10.1093/annonc/mdq574.
  12. Wahlin BE, Yri OE, Kimby E, et al. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012;156(2):225–33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08942.x.
  13. Ganti AK, Weisenburger DD, Smith LM, et al. Patients with grade 3 follicular lymphoma have prolonged relapse-free survival following anthracycline-based chemotherapy: The Nebraska Lymphoma Study Group Experience. Ann Oncol. 2006;17(6):920–7. doi: 10.1093/annonc/mdl039.
  14. Koch K, Hoster E, Ziepert M, et al. Clinical, pathological and genetic features of follicular lymphoma grade 3A – a joint analysis of the German low-grade and high-grade lymphoma study groups GLSG and DSHNHL. Ann Oncol. 2016;27(7):1323–9. doi: 10.1093/annonc/mdw185.
  15. Chau I, Jones R, Cunningham D, et al. Outcome of follicular lymphoma grade 3: is anthracycline necessary as front-line therapy? Br J Cancer. 2003;89(1):36–42. doi: 10.1038/sj.bjc.6601006.
  16. Link BK, Maurer MJ, Nowakowski GS, et al. Rates and outcomes of follicular lymphoma transformation in the immunochemotherapy era: a report from the University of Iowa/MayoClinic Specialized Program of Research Excellence Molecular Epidemiology Resource. J Clin Oncol. 2013;31(26):3272–8. doi: 10.1200/jco.2012.48.3990.
  17. Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis of incidence and outcome of transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26(32):5165–9. doi: 10.1200/jco.2008.16.0283.
  18. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol. 1997;15(4):1587–94. doi: 10.1200/jco.1997.15.4.1587.
  19. Muller-Hermelink HK, Zettl A, Pfeifer W, et al. Pathology of lymphoma progression. Histopathology. 2001;38(4):285–306.
  20. Oviatt DL, Cousar JB, Collins RD, et al. Malignant Lymphomas of Follicular Center Cell Origin in Humans. V. Incidence, Clinical Features, and prognostic Implications of Transformation of Small Cleaved Cell Nodular Lymphoma. Cancer. 1984;53(5):1109–14. doi: 10.1002/1097-0142(19840301)53:5<1109::aid-cncr2820530516>3.0.co;2-o.
  21. Hsi ED, Mirza I, Lozanski G, et al. A clinicopathologic evaluation of follicular lymphoma grade 3A versus grade 3B reveals no survival differences. Arch Pathol Lab Med. 2004;128(8):863–8.
  22. Магомедова А.У. Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома лимфоидных органов: клинические формы, лечение: Дис. … д-ра мед. наук. М., 2008. С. 183–5. [Magomedova AU. Diffuznaya V-krupnokletochnaya limfosarkoma limfoidnykh organov: klinicheskie formy, lechenie. (Diffusive large B-cell lymphosarcoma of lymphoid organs: clinical forms, treatment.) [dissertation] Moscow; 2008. pp. 183–5. (In Russ)]

Оптимизация терапии первой линии у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: эффективность и токсичность интенсивной схемы ЕАСОРР-14 (опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Е.А. Демина1, А.А. Леонтьева1, Г.С. Тумян1, Ю.Е. Рябухина1, О.П. Трофимова1, Н.В. Волкова1, Ю.И. Прямикова1, В.М. Сотников2, В.Б. Ларионова1, Е.Г. Медведовская1, Е.В. Парамонова1, Л.В. Манзюк1, Н.А. Пробатова1, Н.В. Кокосадзе1, Е.А. Османов1

1ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ул. Профсоюзная, д. 86, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Елена Андреевна Демина, д-р мед. наук, проф., Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-90-89; e-mail: drdemina@yandex.ru

Для цитирования: Демина Е.А., Леонтьева А.А., Тумян Г.С. и др. Оптимизация терапии первой линии у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: эффективность и токсичность интенсивной схемы ЕАСОРР-14 (опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). Клиническая онкогематология. 2017;10(4):443–52.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-443-452

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность и токсичность терапии распространенных стадий лимфомы Ходжкина (ЛХ) с использованием интенсивной программы 6 циклов EACOPP-14 ± лучевая терапия (ЛТ).

Материалы и методы. С ноября 2009 г. по февраль 2015 г. в протокол ЛХМосква1-3 включено 95 больных ЛХ с распространенными стадиями (IIX–IIE, III–IV) в возрасте 17–50 лет (медиана 29 лет), мужчин было 46,3 %, женщин — 53,7 %. Результаты лечения оценены у 91 больного, которым проведено более 2 циклов EACOPP-14. Срок наблюдения составил не менее 3 мес. после окончания терапии. Лучевая консолидация проводилась после окончания химиотерапии на зоны остаточных опухолевых поражений и/или исходно больших опухолевых масс в суммарной очаговой дозе 30 Гр.

Результаты. Полные ремиссии достигнуты у 82 (90,1 %) больных, частичные — у 2 (2,2 %), прогрессирование констатировано у 7 (7,7 %) пациентов. Общая 4-летняя выживаемость составила 90,8 %, а выживаемость без прогрессирования — 88,2 %. Непосредственная токсичность программы ЕАСОРР-14 оказалась несколько ниже, чем у программы 8 циклов ВЕАСОРР-эск, и была сопоставима с токсичностью других модификаций интенсифицированной схемы ВЕАСОРР. Наиболее часто отмечалась гематологическая токсичность III–IV степени: лейкопения — после 64,9 % циклов, анемия — после 24 %, тромбоцитопения — после 3,8 %. Частота инфекционных осложнений не отличалась и составила 24 %. Несколько чаще отмечались мукозиты (21,1 %) и полинейропатия (11,7 %). Осложнения лечения привели к смене терапии лишь у 3  (3,01 %) больных. Отсутствие блеомицина в программе ЕАСОРР-14 позволило снизить частоту лучевых осложнений. Пульмонит III степени развился у 4,5 % больных, постлучевой фиброз при контрольной КТ — у 15,2 %. Программа 6 циклов ЕАСОРР-14 ± ЛТ показала высокую эффективность, удовлетворительную переносимость и возможность выполнения в полном объеме у абсолютного большинства больных с распространенными стадиями ЛХ.

Заключение. В настоящем исследовании подтверждена правомерность обсуждения вопроса об отказе от ЛТ при распространенных стадиях ЛХ у больных с отрицательными результатами ПЭТ и небольшой (< 2,5 см) остаточной опухолью после проведения интенсивной программы химиотерапии ЕАСОРР-14. Такая тактика позволяет избежать целого ряда поздних осложнений лечения.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, распространенные стадии, интенсивная терапия первой линии.

Получено: 10 марта 2017 г.

Принято в печать: 23 июня 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hodgkin lymphoma. In: Engert A, Jounes A, eds. Hematologic malignancies, 2nd edition. Berlin, Heidelberg: Springer; 2015. pp. 3–437. doi: 10.1007/978-3-319-12505-3.
  2. Демина Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2006.[Demina EA. Sovremennaya terapiya pervichnykh bol’nykh limfomoi Khodzhkina. (Contemporary therapy of primary patients with Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Moscow; 2006. (In Russ)]
  3. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/nejmoa022473.
  4. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4548–54. doi: 10.1200/jco.2008.19.8820.
  5. Von Treschkow B, Kreissl S, Haverkamp H, et al. BEACOPP-escalated followed by radiotherapy of initial bulk or residual disease in advanced-stage Hodgkin lymphoma: long term follow-up of the GHSG HD9 and HD12 trials. Haematologica. 2016;101(Suppl 5): Abstract T001.
  6. Hoppe RT. Hodgkin’s disease: Second cancer after treatment Hodgkin’s disease: Complications of therapy and excess mortality. Ann Oncol. 1997;8(1):S115–8. doi: 10.1093/annonc/8.suppl_1.s115.
  7. Шахтарина С.В., Даниленко А.А., Павлов В.В. Злокачественные новообразования у больных лимфомой Ходжкина после лучевой терапии по радикальной программе и комбинированной химиолучевой терапии. Клиническая онкогематология. 2008;3(1):246–51.[Shakhtarina SV, Danilenko AA, Pavlov VV. Malignant neoplasms in patients with Hodgkin’s lymphoma after radiotherapy on radical program and combined chemoradiotherapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2008;3(1):246–51. (In Russ)]
  8. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина. Практическая онкология. 2007;8(2):96–101.[Il’in NV, Vinogradova YuN. Late complications of therapy of patients with Hodgkin’s lymphoma. Prakticheskaya onkologiya. 2007;8(2):96–101. (In Russ)]
  9. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi: 10.1016/s1470-2045(13)70341-3.
  10. Diehl V, Haverkamp H, Peter R, et al. Eight Cycles of BEACOPP Escalated Compared with 4 Cycles of BEACOPP Escalated Followed by 4 Cycles of BEACOPP Baseline with or without Radiotherapy in Patients in Advanced Stage Hodgkin Lymphoma (HL): Final Analysis of the Randomised HD12 Trial of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood. 2008;112: Abstract 1558.
  11. Sieber M, Bredenfeld H, Josting A, et al. 14-Day Variant of the Bleomycin, Etoposide, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Vincristine, Procarbazine, and Prednisone Regimen in Advanced-Stage Hodgkin’s Lymphoma: Results of a Pilot Study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(9):1734–9. doi: 10.1200/jco.2003.06.028.
  12. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2012;379(9828):1791–9. doi: 10.1016/s0140-6736(11)61940-5.
  13. Даниленко А.А., Шахтарина С.В., Афанасова Н.В. и др. Изменения в легких у больных лимфомой Ходжкина после химиотерапии по схемам СОРР, ABVD, ВЕАСОРР и облучения средостения в суммарной очаговой дозе 20–30 Гр. Клиническая онкогематология. 2010;3(4):354–8.[Danilenko AA, Shakhtarina SV, Afanasova NV, et al. Changes in lungs in patients with Hodgkin’s lymphoma after СОРР, ABVD, ВЕАСОРР chemotherapies and mediastinal exposure in overall basic dose of 20–30 Gy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(4):354–8. (In Russ)]
  14. Martin WG, Ristow KM, Habermann TM, et al. Bleomycin Pulmonary Toxicity Has a Negative Impact on the Outcome of Patients With Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(30):7614–20. doi: 10.1200/JCO.2005.02.7243.
  15. Behringer K, Goergen H, Hitz F, et al. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin’s lymphoma (GHSG HD13): an open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet. 2015;385(9976):1418–27. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61469-0.
  16. Boll B, Goergen H, Behringer K, et al. Bleomycin in older early-stage favorable Hodgkin lymphoma patients: analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 and HD13 trials. Blood. 2016;127(18):2189–92. doi: 10.1182/blood-2015-11-681064.
  17. Johnson PW, Frederico M, Fossa A, et al. Response-adapted therapy based on interim FDG-PET scans in advanced Hodgkin Lymphoma: first analysis of the safety of deescalation and efficacy of escalation in the international RATHL study (CRUK/07/033) [ICML abstract 008]. Hematol Oncol. 2015;33(Suppl 1):102.
  18. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–67. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.
  19. Carde P, Mounier N. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles => 4 baseline) in stage III-IV high-risk Hodgkin lymphoma (HL): First results of EORTC 20012 Intergroup randomized phase III clinical trial. ASCO Meeting Abstracts. 2012;30: Abstract 8002.
  20. Mounier N, Brice P, Bologna S, et al. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles ≥ 4 baseline): final results in stage III–IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0–2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol. 2014;25(8):1622–8. doi: 10.1093/annonc/mdu189.
  21. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin’s lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med. 2011;365(3):203–12. doi: 10.1056/nejmoa1100340.
  22. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med. 1998;339(21):1506–14. doi: 10.1056/NEJM199811193392104.
  23. Engert A, Josting A, Haverkamp H, et al. Epoetin alfa in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: results of the randomized placebo-controlled GHSG HD15EPO trial. J Clin Oncol. 2010;28(13):2239–45. doi: 10.1200/jco.2009.25.1835.
  24. Behringer K, Wildt L, Mueller H, et al. No protection of the ovarian follicle pool with the use of GnRH-analogues or oral contraceptives in young women treated with escalated BEACOPP for advanced-stage Hodgkin lymphoma. Final results of a phase II trial from the German Hodgkin Study Group. Ann Oncol. 2010;21(10):2052–60. doi: 10.1093/annonc/mdq066.
  25. Behringer K, Thielen I, Mueller H, et al. Fertility and gonadal function in female survivors after treatment of early unfavorable Hodgkin lymphoma (HL) within the German Hodgkin Study Group HD14 trial. Ann Oncol. 2012;23(7):1818–25. doi: 10.1093/annonc/mdr575.
  26. Ларина Ю.В., Миненко С.В., Биячуев Э.Р. и др. Лечение распространенных форм лимфомы Ходжкина у подростков и молодых взрослых. Проблема эффективности и токсичности. Онкогематология. 2014;1:11–8.[Larina YuV, Minenko SV, Biyachuev ER, et al. Advanced Hodgkin’s lymphoma treatment in teenagers and young adults. Efficiency and toxicity. Onkogematologiya. 2014;1:11–8. (In Russ)]
  27. Brice P, Tredaniel J, Monsuez JJ, et al. Cardiopulmonary toxicity after three courses of ABVD and mediastinal irradiation in favorable Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 1991;2(2):73–6. doi: 10.1093/annonc/2.suppl_2.73.
  28. Cosset JM, Hoppe RT. Pulmonary late effects after treatment of Hodgkin’s disease. In: PM Mauch, JO Armitage, et al., eds. Hodgkin’s Disease. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. 633 p.
  29. Koh ES, Sun A, Tran TH, et al. Clinical dose-volume histogram analysis in predicting radiation pneumonitis in Hodgkin’s lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66(1):223–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2006.03.063.
  30. Рябухина Ю.Е., Демина Е.А., Ларионова В.Б. Проблема инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина неблагоприятной прогностической группы. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2008;19(2):50–63.[Ryabukhina YuE, Demina EA, Larionova VB. Problem of infectious complications in patients with Hodgkin’s lymphoma of poor prognostic group. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. 2008;19(2):50–63. (In Russ)]

Бортезомиб в программной терапии рецидивов и рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у детей

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Н.А. Батманова, М.А. Шервашидзе, А.В. Попа, Л.Ю. Гривцова, И.Н. Серебрякова, Г.Л. Менткевич

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Наталья Андреевна Батманова, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(925)321-26-42; e-mail: Batmanova_nataly@mail.ru

Для цитирования: Батманова Н.А., Шервашидзе М.А., Попа А.В. и др. Бортезомиб в программной терапии рецидивов и рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у детей. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):381–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-381-389

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Несмотря на существенные успехи в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, рецидивы и рефрактерность к стандартной химиотерапии — основная причина неудач в лечении данной категории больных. Включение бортезомиба в программную терапию рецидивов ОЛЛ с целью изменить чувствительность бластных клеток, возможно, станет одним из путей излечения пациентов. Цель — оценить эффективность и токсичность противорецидивных протоколов ALL REZ BFM 95/96 без включения бортезомиба и COG AALL07P1 с включением бортезомиба при рецидивах и рефрактерных ОЛЛ у детей.

Материалы и методы. В исследование включено 54 ребенка с подтвержденным рецидивом ОЛЛ различных локализаций. С 1995 по 2011 г. лечение по протоколу ALL REZ BFM 95/96 без бортезомиба проведено 26 больным. С 2011 по 2016 г. лечение по программе COG AALL07P1 c бортезомибом получило 28 детей.

Результаты. Непосредственная эффективность лечения была существенно выше у больных, получивших лечение по программе с бортезомибом, — 85,7 vs 57,6 % после индукционной химиотерапии по протоколу ALL REZ BFM 95/96. При оценке отдаленных результатов лечения (безрецидивная, бессобытийная, общая выживаемость) между группами больных значимых различий не выявлено. Бессобытийная выживаемость больных с изолированными костномозговыми рецидивами на срок 2 года составила 20,3 ± 17,5 %. Переносимость программы была приемлемой, осложнения развивались в период миелосупрессии и не были связаны с введением бортезомиба.

Заключение. Интенсификация индукционной химиотерапии при повторной ремиссии по программе COG AALL07P1 c включением бортезомиба позволяет увеличить количество полных ремиссий, включая МОБ-отрицательные.

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, рефрактерность, рецидивы, бортезомиб.

Получено: 24 февраля 2017 г.

Принято в печать: 2 мая 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Менткевич Г.Л., Маякова С.А. Лейкозы у детей. М.: Практическая медицина, 2009. 346 с.
    [Mentkevich GL, Mayakova SA. Leikozy u detei. (Leukemia in children.) Moscow: Prakticheskaya meditsina Publ.; 2009. 346 p. (In Russ)]
  2. Goto H. Childhood relapsed acute lymphoblastic leukemia: biology and recent treatment progress. Pediatr Intern. 2015;57(6):1059–66. doi: 10.1111/ped.12837.
  3. Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, Arceci R.J. Biology, risk stratification and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol. 2011;29(36):551–65. doi: 10.1200/JCO.2010.30.7405.
  4. Pui CH, Evans EW. A 50-year journey to cure childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol. 2013;50(3):185–96. doi: 10.1053/j.seminhematol.2013.06.007.
  5. Bailey LC, Lange BJ, Rheingold SR, Bunin N.J. Bone-marrow relapse in pediatric acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2008;9(9):873–83. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70229-8.
  6. Bhojwani D, Pui CH. Relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2013;14(6):205–17. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70580-6.
  7. Bhatla T. The biology of relapsed acute lymphoblastic leukemia: opportunities for therapeutic interventions. J Pediatr Hematol Oncol. 2014;36(6):413–8. doi: 10.1097/MPH.0000000000000179.
  8. Raetz AE, Bhatla T. Where do we stand in the treatment of relapsed acute lymphoblastic leukemia? Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:129–36. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.129.
  9. Gaynon PS. Childhood acute lymphoblastic leukaemia and relapse. Br J Haematol. 2005;131(5):579–87. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05773.x.
  10. MacKezie A, Kasner M. Therapeutic developments in acute lymphoblastic leukemia. Blood Lymph Cancer: Targets Ther. 2012;2:145–58. doi: 10.2147/BLCTT.S24990.
  11. Ko RH, Barnette P, Bostrom B, et al. Outcome of patients treated for relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: a therapeutic advances in childhood leukemia consortium study. J Clin Oncol. 2010;28(4):648–54. doi: 10.1200/JCO.2009.22.2950.
  12. Milano A, Perry F, Caponigro F. The ubiquitin-proteasome system as a molecular target in solid tumors: an update on bortezomib. Onco Targets Ther. 2009;2:171–8. doi: 10.2147/OTT.S4503.
  13. Brown RE. Morphoproteomics and bortezomib/dexamethasone-induced response in relapsed acute lymphoblastic leukemia. Ann Clin Lab Sci. 2004;34(2):203–5.
  14. Du Xiao-Li, Chen Qi. Recent advancement of bortezomib in acute lymphoblastic leukemia treatment. Acta Haematol. 2013;129(4):207–14. doi: 10.1159/000345260.
  15. Horton TM. Bortezomib interactions with chemotherapy agents in acute leukemia in vitro. Cancer Chemother Pharmacol. 2006;58(13):13–23. doi: 10.1007/s00280-005-0135-z.
  16. Messinger Y, Gaynon P, Raetz E, et al. Phase I study of bortezomib combined with chemotherapy in children with relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL): a report from the therapeutic advances in childhood leukemia (TACL) consortium. Pediatr Blood Cancer. 2010;55(2):254–9. doi: 10.1002/pbc.22456.
  17. Messinger YH, Gaynon PS, Sposto R, et al. Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study. Blood. 2012;120(2):285–90. doi: 10.1182/blood-2012-04-418640.

Опыт применения помалидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона при множественной миеломе с «двойной рефрактерностью»

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

А.В. Петров2, Д.В. Моторин2, О.С. Покровская1, Е.С. Урнова1, М.В. Нарейко1, Д.В. Бабенецкая2, Ю.А. Алексеева2, Л.Л. Гиршова2, Л.П. Менделеева1, А.Ю. Зарицкий2

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Алексей Владиленович Петров, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(921)317-28-02; e-mail: avlpetrov@mail.ru

Для цитирования: Петров А.В., Моторин Д.В., Покровская О.С. и др. Опыт применения помалидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона при множественной миеломе с «двойной рефрактерностью». Клиническая онкогематология. 2017;10(3):372–80.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-372-380

РЕФЕРАТ

Актуальность. Проблема поиска радикальной терапии множественной миеломы (ММ) до настоящего времени остается нерешенной. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением и необходимостью проведения повторных курсов терапии с использованием препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью. Прогноз заболевания с «двойной рефрактерностью» к ключевым противоопухолевым препаратам — ингибиторам протеасом первого поколения и иммуномодулирующим средствам — остается пессимистичным. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) в этой когорте больных составляет 5 и 9 мес. соответственно.

Цель. Оценить эффективность и переносимость помалидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона при рецидивах и рефрактерных формах множественной миеломы (РРММ), осложненной «двойной рефрактерностью».

Материалы и методы. С сентября 2015 г. по июль 2016 г. на базе ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ и ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» МЗ РФ в исследование по протоколу включено 10 больных РРММ. Медиана возраста составила 62,5 года (диапазон 48–76 лет), а предшествующих линий терапии — 4 (диапазон 3–5). У всех больных имело место прогрессирование заболевания после применения бортезомиба, леналидомида, режимов с включением алкилирующих препаратов. Кроме того, 6 (60 %) из 10 больным проведена высокодозная химиотерапия мелфаланом с последующей аутоТГСК. Медиана курсов терапии — 6 (диапазон 4–15).

Результаты. Общий ответ составил 60 %, минимальный ответ/стабилизация заболевания — 40 % (критерии IMWG). Медиана ВБП составила 7,8 мес.; ОВ за 18 мес. — 70 % (медиана не достигнута). Гематологическая токсичность III–IV степени, связанная с терапией, наблюдалась у 2 больных (5 эпизодов). Негематологические нежелательные явления III–IV степени включали острый коронарный синдром, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, нейропатическую боль, а также острое бредовое расстройство в 1 наблюдении, потребовавшее прекращения терапии. Наличие исходной цитопении и почечной недостаточности до начала терапии помалидомидом не потребовало редукции доз препарата и/или прекращения лечения.

Заключение. Исследуемый режим, включающий помалидомид и малые дозы дексаметазона, продемонстрировал высокий уровень общего ответа при РРММ, а также приемлемый профиль токсичности.

Ключевые слова: множественная миелома, «двойная рефрактерность», иммуномодулирующие препараты, помалидомид.

Получено: 24 января 2017 г.

Принято в печать: 6 мая 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Howlade N, Noone A, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2009 (Vintage 2009 Populations). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2012.
  2. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Incidence of multiple myeloma in Olmsted County, Minnesota: Trend over 6 decades. Cancer. 2004;101(11):2667–74. doi: 10.1002/cncr.20652.
  3. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.М. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2014;1(приложение 3):2–24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OM, et al. National clinical guidelines for diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;1(Suppl 3):2–24. (In Russ)]
  4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2017. 250 с.
    [Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova GV, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2015 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant tumors in Russia in 2015 (incidence and mortality).) Moscow: FGBU MNIOI im. PA Gertsena Minzdrava Rossii Publ.; 2017. 250 p. (In Russ)]
  5. Doo NW, Coory M, White V. Low Uptake of Upfront Autologous Transplantation for Myeloma in a Jurisdiction With Universal Health Care Coverage: A Population-Based Patterns of Care Study in Australia. Clin Lymph Myel Leuk. 2014;14(1):61–7. doi: 10.1016/j.clml.2013.09.011.
  6. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26(1):149–57 doi: 10.1038/leu.2011.196.
  7. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008;111(5):2516–20. doi: 10.1182/blood-2007-10-116129.
  8. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28(30):4621–9. doi: 10.1200/JCO.2009.27.9158.
  9. Sonneveld P, Salwender HJ, Van Der Holt B, et al. Bortezomib Induction and Maintenance in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-Term Follow-up of the HOVON-65/GMMG-HD4 Trial. Blood. 2015;126(27):23.
  10. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. GIMEMA Italian Myeloma Network Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet. 2010;376(9758):2075–85. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61424-9.
  11. Barlogie B, Anaissie E, van Rhee F, et al. Incorporating bortezomib into upfront treatment for multiple myeloma: early results of total therapy 3. Br J Haematol. 2007;138(2):176–85. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06639.x.
  12. Вarlogie В, Mitchell А, van Rhee F, et al. Curing Multiple Myeloma (MM) with Total Therapy (TT). Blood. 2014;124(21):195.
  13. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Continued overall survival benefit after 5 years’ follow-up with bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) versus melphalan-prednisone (MP) in patients with previously untreated multiple myeloma, and no increased risk of second primary malignancies: Final results of the phase 3 VISTA trial. 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology. Abstract 476. Presented December 12, 2011.
  14. Мещерякова Д.В., Моторин Д.В., Петров А.В. Аутологичная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток у пациентов с множественной миеломой. Опыт трансплантации после терапии леналидомидом. Трансляционная медицина. 2012;6:82–90.
    [Meshcheryakova DV, Motorin DV, Petrov AV. Autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: experience of successful transplantation after lenalidomide treatment. Translyatsionnaya meditsina. 2012;6:82–90. (In Russ)]
  15. Kumar S, Therneau T, Gertz M, et al. Clinical Course of Patients With Relapsed Multiple Myeloma. Mayo Clin Proceed. 2004;79(7):867–74. doi: 10.4065/79.7.867.
  16. Абрамова Т.В., Обухова Т.Н., Покровская О.С. и др. Анализ общей выживаемости больных множественной миеломой в отдельных цитогенетических группах. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):30.
    [Abramova TV, Obukhova TN, Pokrovskaya OS, et al. Analysis of overall survival in patients with multiple myeloma in different cytogenetic groups. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1 Suppl 1):30. (In Russ)]
  17. Marriott JB, Muller GW, Stirling D. Immunotherapeutic and anti-tumour potential of thalidomide analogues. Exp Opin Biol Ther. 2001;1:675–82. doi: 10.1517/14712598.1.4.675.
  18. Muller GW, Chen R, Huang S-Y, et al. Amino-substituted thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-α production. Bioorg Med Chem Lett. 1999;9(11):1625–30. doi: 10.1016/s0960-894x(99)00250-4.
  19. Rychak E, Mendy D, Shi T, et al. Pomalidomide in combination with dexamethasone results in synergistic anti-tumour responses in pre-clinical models of lenalidomide-resistant multiple myeloma. Br J Haematol. 2016;172(6):889–901. doi: 10.1111/bjh.13905.
  20. Семочкин С.В. Помалидомид в лечении рецидивов и рефрактерных форм множественной миеломы. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):379–89. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-379-389.
    [Semochkin SV. Pomalidomide for Treatment of Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2015;8(4):379–89. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-379-389. (In Russ)]
  21. Quach H, Ritchie D, Stewart AK, et al. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma. Leukemia. 2010;24(1):22–32. doi: 10.1038/leu.2009.236.
  22. Dredge K, Marriott JB, Macdonald CD, et al. Novel thalidomide analogues display anti-angiogenic activity independently of immunomodulatory effects. Br J Cancer. 2002;87(10):1166–72. doi: 10.1038/sj.bjc.6600607.
  23. Pal R, Monaghan S, Hassett A Immunomodulatory derivatives induce PU.1 down-regulation, myeloid maturation arrest, and neutropenia. Blood. 2010;115(3):605–14. doi: 10.1182/blood-2009-05-221077.
  24. Davies FE, Raje N, Hideshima T, et al. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. Blood. 2001;98(1):210–6. doi: 10.1182/blood.v98.1.210.
  25. Ito T, Ando H, Suzuki T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010;327(5971):1345–50. doi: 10.1126/science.1177319.
  26. Lindner S, Jan Krоnke. The Molecular Mechanism of Thalidomide Analogs in Hematologic Malignancies. J Mol Med (Berl). 2016;94(12):1327–34. doi: 10.1007/s00109-016-1450-z.
  27. Bjorund CC, Lu L, Kang J, et al. Rate of CRL4CRBN substrate Ikaros and Aiolos degradation underlies differential activity of lenalidomide and pomalidomide in multiple myeloma cells regulation of c-Myc and IFR4. Blood Cancer J. 2015;5(10):e354. doi: 10.1038/bcj.2015.66.
  28. Lopez-Girona A, Mendy D, Ito T, et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide. Leukemia. 2012;26(11):2326–35. doi: 10.1038/leu.2012.119.
  29. Hideshima T, Cottini F, Nozawa Y. p-53-related protein kinase confers poor prognosis and represents a novel therapeutic target in multiple myeloma. Blood. 2017;129(10):1308–19. doi: 10.1182/blood-2016-09-738500.
  30. Schey SA, Fields P, Bartlett JB, et al. Phase I study of an immunomodulatory thalidomide analog, CC-4047, in relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2004;22(16):3269–76. doi: 10.1200/JCO.2004.10.052.
  31. Lacy MQ, Hayman SR, Gertz MA, et al. Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol. 2009;27(30):5008–14. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6802.
  32. Richardson PG, Siegel D, Baz R, et al. Phase 1 study of pomalidomide MTD, safety, and efficacy in patients with refractory multiple myeloma who have received lenalidomide and bortezomib. Blood. 2013;121(11):1961–7. doi: 10.1182/blood-2012-08-450742.
  33. Lacy MQ, Allred JB, Gertz MA, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide: comparison of 2 dosing strategies in dual-refractory disease. Blood. 2011;118(11):2970–5. doi: 10.1182/blood-2011-04-348896.
  34. Leleu X, Attal M, Arnulf B, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone is active and well tolerated in bortezomib and lenalidomide-refractory multiple myeloma: Intergroupe Francophone du Myelome 2009-02. Blood. 2013;121(11):1968–75. doi: 10.1182/blood-2012-09-452375.
  35. Miguel JS, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(11):1055–66. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2.
  36. Baz RC, Martin TG, Lin H-Y, et al. Randomized multicenter Phase II study of pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone in relapsed refractory myeloma. Blood. 2016;127(21):2561–8. doi: 10.1182/blood-2015-11-682518.
  37. Lacy MQ, La Plant BR, Laumann KM, et al. Pomalidomide, bortezomib and dexamethasone (PVD) for patients with relapsed lenalidomide refractory multiple myeloma (MM). Blood. 2014;124(21):304.
  38. Richardson PG, Hofmeister C, Raje NS, et al. A Phase 1, multicenter study of pomalidomide, bortezomib, and low-dose dexamethasone in patients with proteasome inhibitor exposed and lenalidomide-refractory myeloma (Trial MM-005). Blood. 2015;126(23):3036.
  39. Chari A, Lonial S, Suvannasankha A, et al. Open-label, multicenter, Phase 1b study of daratumumab in combination with pomalidomide and dexamethasone in patients with at least 2 lines of prior therapy and relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2015;126(23):508.
  40. Ramasamy K, Dimopoulos M, van de Donk NWCJ, et al. Safety of treatment (Tx) with pomalidomide (POM) and low-dose dexamethasone (LoDEX) in patients (Pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) and renal impairment (RI), including those on dialysis. Blood. 2015;126(23):374.
  41. Leleu X, Karlin L, Macro M, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in multiple myeloma with deletion 17p and/or translocation (4;14): IFM 2010-02 trial results. Blood. 2015;125(9):1411–7. doi: 10.1182/blood-2014-11-612069.
  42. Richardson PG, Siegel DS, Vij R, et al. Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized Phase II study. Blood. 2014;123(12):1826–32. doi: 10.1182/blood-2013-11-538835.
  43. Palumbo A, Bringhen S, Mateos MV, et al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: In International Myeloma Group report. Blood. 2015;125(13):2068–74. doi: 10.1182/blood-2014-12-615187.
  44. Kumar S, Paiva B, Anderson K. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328–46. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30206-6.

 

Лечение резистентных форм грибовидного микоза и синдрома Сезари

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Л.Г. Горенкова, Е.А. Пенская, С.К. Кравченко, А.М. Ковригина, Т.Н. Моисеева, А.И. Воробьев

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Лилия Гамилевна Горенкова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: 8(495)612-23-61; e-mail: l.aitova@mail.ru

Для цитирования: Горенкова Л.Г., Пенская Е.А., Кравченко С.К. и др. Лечение резистентных форм грибовидного микоза и синдрома Сезари. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):366–71.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-366-371

РЕФЕРАТ

Актуальность. Наиболее распространенными заболеваниями среди кожных Т-клеточных лимфом являются грибовидный микоз (ГМ) и его лейкозный вариант — синдром Сезари (СС). Эти злокачественные опухоли имеют хроническое прогредиентное течение. До настоящего времени эффективных методов терапии, особенно на поздних стадиях заболевания, нет.

Цель. Оценить лечение резистентных форм ГМ/СС гемцитабином в пролонгированном режиме после неэффективной предшествующей терапии.

Материалы и методы. В исследование включено 14 больных с резистентными формами ГМ/СС (10 — ГМ, 3 — СС, 1 — трансформация ГМ в крупноклеточную лимфому). Медиана возраста больных составила 62 года (диапазон 34–78 лет). Мужчин было 9, женщин — 7. Гемцитабин применялся в дозе 250 мг/м2 в виде 6–8-часовой инфузии 1 раз в неделю, цикл 21–28 дней.

Результаты. Общий ответ составил 79 % (полные ремиссии — 29 %, частичные ремиссии — 50 %). У 21 % больных результаты лечения соответствовали критериям стабилизации опухоли. Прогрессирование заболевания наблюдалось у 2 (14 %) пациентов. В настоящем исследовании показана перспективность применения гемцитабина в пролонгированном режиме у пациентов различных возрастных групп с поздними стадиями и резистентным течением ГМ/СС, получивших как минимум две линии предшествующей терапии без эффекта. Для оценки долгосрочных результатов необходимо дальнейшее продолжение исследования.

Заключение. Гемцитабин в пролонгированном режиме может быть методом выбора при резистентных формах ГМ/СС после неэффективной предшествующей терапии, в т. ч. у пожилых пациентов.

Ключевые слова: грибовидный микоз, синдром Сезари, лечение рефрактерных форм, гемцитабин, пролонгированная инфузия.

Получено: 6 декабря 2016 г.

Принято в печать: 17 марта 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Виноградова Ю.Е., Потекаев Н.С., Виноградов Д.Л. Лимфомы кожи: диагностика и лечение. М.: Практическая медицина, 2014. 176 с.
    [Vinogradova YuE, Potekaev NS, Vinogradov DL. Limfomy kozhi: diagnostika i lechenie. (Skin lymphomas: diagnosis and treatment.) Moscow: Prakticheskaya meditsina Publ.; 2014. 176 p. (In Russ)]
  2. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood. 2005;105(10):3768–85. doi: 10.1182/blood-2004-09-3502.
  3. Olsen EA. Interferon in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Ther. 2003;16(4):311–21. doi: 10.1111/j.1396-0296.2003.01643.
  4. Zackheim HS, Kashani-Sabet M, McMillan A. Low-dose methotrexate to treat mycosis fungoides: a retrospective study in 69 patients. J Am Acad Dermatol. 2003;49(5):873–8. doi: 10.1016/s0190-9622(03)01591-3.
  5. Wollina U, Dummer R, Brockmeyer NH, et al. Multicenter study of pegylated liposomal doxorubicin in therapy for cutaneous T-cell lymphoma. Cancer. 2003;98(5):993– doi: 10.1002/cncr.11593.
  6. Zhang C, Duvic M. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with retinoids. Dermatol Ther. 2006;19(5):264–71. doi: 10.1111/j.1529-8019.2006.00083.
  7. Molin L, Thomsen K, Volden G, et al. Combination chemotherapy in the tumor stage of mycosis fungoides with cyclophosphamide, vincristine, vp-16, adriamycin and prednisolone (COP, CHOP, CAVOP):a report fro the Scandinavian mycosis fungoides study group. Acta Derm Venereol. 1980;60(6):542–4.
  8. Duvic M, Apisarnthanarax N, Cohen DS, et al. Analysis of long-term outcomes of combined modality therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2003;49(1):35–49. doi: 10.1067/mjd.2003.449.
  9. Hoppe RT, Harrison C, Tavallaee M, et al. Low-dose total skin electron beam therapy as an effective modality to reduce disease burden in patients with mycosis fungoides: results of a pooled analysis from 3 phase – II clinical trials. J Am Acad Dermatol. 2015;72(2):286–92. doi: 10.1016/j.jaad.2014.10.014.
  10. Zinzani PL, Baliva G, Magagnoli M, et al. Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T-cell lymphoma: experience in 44 patients. J Clin Oncol. 2000;18(13):2603–6. doi: 1200/jco.2000.18.13.2603.
  11. Marchi E, Alinari L, Tani M, et al. Gemcitabine as frontline treatment for cutaneous T cell lymphoma: phase II study of 32 patients. Cancer. 2005;104(11):2437–41. doi: 10.1002/cncr.21449.
  12. Duvic M, Talpur R, Wen S, et al. Phase II evaluation of gemcitabine monotherapy for cutaneous T-cell lymphoma. Clin Lymph Myel. 2006;7(1):51–8. doi: 10.3816/CLM.2006.n.039.
  13. Wu ZY, Guan HH, Lin ZX, et al. Combination of low-dose gemcitabine in 6-hour infusion and carboplatin is a favorable option for patients in poor performance status with advanced non-small cell lung cancer. J Chemother. 2014;26(5):306–11. doi: 10.1179/1973947813y.0000000139.
  14. Pollera CF, Ceribelli A, Crecco M, Oliva C. Prolonged infusion gemcitabine: a clinical phase I study at low- (300 mg/m2) and high-dose (875 mg/m2) levels. Invest New Drugs. 1997;15(2):115–21. doi: 10.1023/a:1005817024382.
  15. Maurel J, Zorrilla M, Puertolas T, et al. Phase I trial of weekly gemcitabine at 3-h infusion in refractory, heavily pretreated advanced solid tumors. Anticancer Drugs. 2001;12(9):713–7. doi: 10.1097/00001813-200110000-00001.
  16. Akrivakis K, Schmid P, Flath B, et al. Prolonged infusion of gemcitabine in stage IV breast cancer. Anticancer Drugs. 1999;10(6):525–32. doi: 10.1097/00001813-199907000-00003.
  17. Von Delius S, Lersch Ch, Schulte-Frohlinde E, et al. Phase II trial of weekly 24-hour infusion of gemcitabine in patients with advanced gallbladder and biliary tract carcinoma. BMC Cancer. 2005;5(1):61. doi: 10.1186/1471-2407-5-61.
  18. Eckel F, Schmelz R, Erdmann J, et al. Phase II trial of a 24-hour infusion of gemcitabine in previously untreated patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. Cancer Invest. 2003;21(5):690–4. doi: 10.1081/cnv-120023767.
  19. Schmid P, Akrivakis K, Flath B, et al. A phase II trial of gemcitabine as prolonged infusion in metastatic breast cancer. Anticancer Drugs. 1999;10(7):625–31. doi: 10.1097/00001813-199908000-00001.
  20. Sezer O, Eucker J, Jakob C, et al. Achievement of complete remission in refractory Hodgkin’s disease with prolonged infusion of gemcitabine. Invest New Drugs. 2001;19(1):101–4.
  21. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016. С. 85–91.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders). Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. pp. 85–91. (In Russ)]
  22. Olsen E, Vonderheid E, Pimpineli N, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: A proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007;110:1713–22. doi: 10.1182/blood-2008-02-142653.

Программа IVDG — возможный выбор первой линии терапии лимфомы Ходжкина у пациентов пожилого возраста с сопутствующими сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

К.Д. Капланов1,2,3, Т.Ю. Клиточенко1,3, А.Л. Шипаева1, М.Н. Широкова1, И.В. Матвеева1, Н.Б. Лавришина1

1 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

2 Волгоградский медицинский научный центр, пл. Павших Борцов, д. 1, Волгоград, Российская Федерация, 400131

3 Волгоградский государственный медицинский университет, пл. Павших Борцов, д. 1, Волгоград, Российская Федерация, 400131

Для переписки: Камиль Даниялович Капланов, канд. мед. наук, ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138; e-mail: kamilos@mail.ru

Для цитирования: Капланов К.Д., Клиточенко Т.Ю., Шипаева А.Л. и др. Программа IVDG — возможный выбор первой линии терапии лимфомы Ходжкина у пациентов пожилого возраста с сопутствующими сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):358–65.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-358-365

РЕФЕРАТ

Актуальность. Среди впервые выявленных пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) лица пожилого возраста составляют 15–35 %. У пациентов старше 60 лет выбор противоопухолевого лечения в значительно большей степени, чем у молодых, требует индивидуализированного подхода. Приемлемая по эффективности и гематологической токсичности программа ABVD характеризуется высоким риском легочных осложнений из-за блеомицина. В группе больных 60 лет и старше частота легочных осложнений составляет 24 %, а связанная с ней летальность — 18 %.

Цель. Оценить эффективность программы IVDG в сравнении с ABVD по принципу «non-inferiority» (не уступает по эффективности).

Материалы и методы. Настоящее одноцентровое проспективное контролируемое рандомизированное исследование начато в 2009 г. В исследование включались все первичные больные старше 60 лет с верифицированной ЛХ вне зависимости от количества и тяжести сопутствующих заболеваний. Лечение по схеме ABVD проводилось у 17 больных, IVDG — у 20. Медиана возраста в группах АВVD и IVDG составила 67 и 70 лет соответственно. Распространенные стадии ЛХ в группах составили: IVDG — 13 (65 %), ABVD — 12 (71 %) (p = 0,9). Обе группы сбалансированы по количеству случаев с хронической сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью легких. В то же время наблюдений с ишемической болезнью сердца было больше в группе IVDG (n = 16) в сравнении с ABVD (n = 8) (p = 0,04).

Результаты. Группы IVDG и ABVD не различались по частоте полных (14 и 10) и частичных (3 и 4) ремиссий. Различия в общей 5-летней выживаемости были незначимы: в группе IVDG — 49 %, в группе ABVD — 22 % (p = 0,41). В обеих группах инфекционных или геморрагических осложнений не отмечалось. Частота индуцированного пульмонального фиброза, определяемого после завершения всей программы противоопухолевого лечения, была значимо ниже в группе IVDG (n = 0) в сравнении с группой ABVD (n = 4; 24 %) (p = 0,004).

Заключение. Программа IVDG может быть предложена в качестве первой линии терапии ЛХ у лиц пожилого возраста, особенно при наличии сопутствующих сердечных или легочных заболеваний. При сравнимой с ABVD эффективностью IVDG может иметь более приемлемый профиль сердечно-сосудистой и легочной токсичности.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, пожилой возраст, сопутствующие заболевания, химиотерапия.

Получено: 22 декабря 2016 г.

Принято в печать: 5 марта 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Landgren O, Algernon C, Axdorph U, et al. Hodgkin’s lymphoma in the elderly with special reference to type and intensity of chemotherapy in relation to prognosis. Haematologica. 2003;88(4):438–44.
  2. Engert A, Ballova V, Haverkamp H, et al. Hodgkin’s lymphoma in elderly patients: a comprehensive retrospective analysis from the German Hodgkin’s Study Group. J Clin Oncol. 2005;23(22):5052–60. doi: 10.1200/jco.2005.11.080.
  3. Evens AM, Helenowski I, Ramsdale E, et al. A retrospective multicenter analysis of elderly Hodgkin lymphoma: outcomes and prognostic factors in the modern era. Blood. 2012;119(3):692–5. doi: 10.1182/blood-2011-09-378414.
  4. Stark GL, Wood KM, Jack F, et al. Hodgkin’s disease in the elderly: a population-based study. Br J Haematol. 2002;119(2):432–40. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03815.x.
  5. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med. 1998;339(21):1506–14.
  6. Evens AM, Hong F, Gordon LI, et al. The efficacy and tolerability of adriamycin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine and Stanford V in older Hodgkin lymphoma patients: a comprehensive analysis from the North American intergroup trial E2496. Br J Haematol. 2013;161(1):76–86. doi: 10.1111/bjh.12222.
  7. Ballova V, Ruffer JU, Haverkamp H, et al. A prospectively randomized trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkin’s disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD9elderly). Ann Oncol. 2005;16(1):124–31. doi: 10.1093/annonc/mdi023.
  8. Halbsguth TV, Nogova L, Mueller H, et al. Phase 2 study of BACOPP (bleomycin, adriamycin, cyclophosphamide,vincristine, procarbazine, and prednisone) in older patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood. 2010;116(12):2026–32. doi: 10.1182/blood-2009-11-253211.
  9. Levis A, Anselmo AP, Ambrosetti A, et al. VEPEMB in elderly Hodgkin’s lymphoma patients. Results from an Intergruppo Italiano Linfomi (IIL) study. Ann Oncol. 2004;15(1):123–8. doi: 10.1093/annonc/mdh012.
  10. Proctor SJ, Wilkinson J, Jones G, et al. Evaluation of treatment outcome in 175 patients with Hodgkin lymphoma aged 60 years or over: the SHIELD study. Blood. 2012;119(25):6005–15. doi: 10.1182/blood-2011-12-396556.
  11. Boll B, Bredenfeld H, Gorgen H, et al. Phase 2 study of PVAG (prednisone, vinblastine, doxorubicin, gemcitabine) in elderly patients with early unfavorable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Blood. 2011;118(24):6292–8. doi: 10.1182/blood-2011-07-368167.
  12. Boll B, Gorgen H, Fuchs M, et al. ABVD in older early stage Hodgkin lymphoma patients treated within the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 and HD11 Trials. J Clin Oncol. 2013;31(12):1522–9. doi: 10.1200/jco.2012.45.4181.
  13. Weekes CD, Vose JM, Lynch JC, et al. Hodgkin’s disease in the elderly: improved treatment outcome with a doxorubicin-containing regimen. J Clin Oncol. 2002;20(4):1087–93. doi: 10.1200/jco.20.4.1087.
  14. Behringer K, Goergen H, Hitz F, et al. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin’s lymphoma (GHSG HD13): an open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet. 2015;385(9976):1418. doi: 10.1016/s0140-6736(14)61469-0.
  15. Леонтьева А.А., Демина Е.А. Лечение распространенных стадий лимфомы Ходжкина: обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):255–66. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-255-266.
    [Leont’eva AA, Demina EA. Treatment of Advanced Stage Hodgkin’s Lymphoma: Literature Review. Clinical oncohematology. 2015;8(3):255–66. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-255-266. (In Russ)]
  16. Borchmann P, Eichenauer DA, Pluetschow A, et al. Targeted BEACOPP variants in patients with newly diagnosed advanced stage classical Hodgkin lymphoma: Final analysis of a randomized phase II study. Blood. 2015;126:580 (abstract).
  17. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016. С. 29–30.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders). Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. pp. 29–30. (In Russ)]
  18. Forero-Torres A, Holkova B, Goldschmidt J, et al. Phase 2 study of frontline brentuximab vedotin monotherapy in Hodgkin lymphoma patients aged 60 years and older. Blood. 2015;126(26):2798–804. doi: 10.1182/blood-2015-06-644336.
  19. Enblad G, Gustavsson A, Sundstrom C, Glimelius B. Patients above sixty years of age with Hodgkin’s lymphoma treated with a new strategy. Acta Oncol. 2002;41(7):659–67. doi: 10.1080/028418602321028283.
  20. Kim HK, Silver B, Li S, et al. Hodgkin’s disease in elderly patients (≥60): Clinical outcome and treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;56(2):556–60. doi: 10.1016/s0360-3016(02)04596-0.
  21. Van Spronsen DJ, Janssen-Heijnen MLG, Lemmens VEPP, et al. Independent prognostic effect of co-morbidity in lymphoma patients: results of the population-based Eindhoven Cancer Registry. Eur J Cancer. 2005;41(7):1051–7. doi: 10.1016/j.ejca.2005.01.010.
  22. Macpherson N, Klasa RJ, Gascoyne R, et al. Treatment of elderly Hodgkin’s lymphoma patients with a novel 5-drug regimen (ODBEP): a phase II study. Leuk Lymphoma. 2002;43(7):1395–402. doi: 10.1080/10428190290033332.
  23. Kolstad A, Nome O, Delabie J, et al. Standard CHOP-21 as first line therapy for elderly patients with Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma 2007;48(3):570–6. doi: 10.1080/10428190601126610.
  24. Klimm B, Eich HT, Haverkamp H, et al. Poorer outcome of elderly patients treated with extended-field radiotherapy compared with involved-field radiotherapy after chemotherapy for Hodgkin’s lymphoma: an analysis from the German Hodgkin Study Group. Ann Oncol. 2007;18(2):357–63. doi: 10.1093/annonc/mdl379.

Влияние эндокринного статуса пациента на эффективность терапии ритуксимабом: состояние вопроса

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Ю.В. Комоза1, В.А. Комоза1, С.В. Чернавский2, О.А. Рукавицын2

1 ГАУЗ «Брянский областной онкологический диспансер», пр-т Станке Димитрова, д. 96, Брянск, Российская Федерация, 241033

2 ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко», МО России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Юлия Валерьевна Комоза, пр-т Станке Димитрова, д. 96, Брянск, Российская Федерация, 241033; e-mail: smile-32@mail.ru

Для цитирования: Комоза Ю.В., Комоза В.А., Чернавский С.В., Рукавицын О.А. Влияние эндокринного статуса пациента на эффективность терапии ритуксимабом: состояние вопроса. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):187–90.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-187-190

РЕФЕРАТ

Заболеваемость неходжкинскими лимфомами прогрессивно увеличивается, ее пик регистрируется у пациентов 45–60 лет. При этом население планеты неуклонно стареет. В схемах терапии пациентов с CD20-позитивными лимфомами уже более 20 лет используются моноклональные антитела — ритуксимаб. С появлением этого препарата эффективность лечения значительно возросла. Однако при разделении пациентов на группы по возрасту и полу выявлено, что лучшие результаты при использовании ритуксимаба отмечаются в группе женщин старше 60 лет. В обзоре приведены результаты нескольких исследований, в которых анализируется эффективность схем с ритуксимабом у пациентов с учетом пола и возраста при использовании различных доз и режимов введения препарата, а также собственные выводы о возможных причинах отличий эффективности препарата у разных категорий больных. Выявление причин, способствующих повышению эффективности ритуксимаба у пожилых женщин, может заметно изменить подходы к терапии лимфом у лиц обоего пола.

Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, ритуксимаб, эффективность терапии лимфом, отличия по полу, возрастные отличия.

Получено: 30 ноября 2016 г.

Принято в печать: 17 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Гранов А.М., Ильин Н.В. Лимфомы: Научно-практическое издание. СПб.: ФГУ «РНЦРХТ», 2010. С. 144–5.
    [Granov AM, Il’in NV. Limfomy: nauchno-prakticheskoe izdanie. (Lymphomas: scientific-and-practical publication.) Saint Petersburg: FGU RNTSRCHT Publ.; 2010. pp. 144–5. (In Russ)]
  2. Scott SD. Rituximab: a new therapeutic monoclonal antibody for non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Pract. 1998;6(3):195–7. doi: 10.1046/j.1523-5394.1998.006003195.x.
  3. Давыдов М.И., Ганцев Ш.Х. Онкология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 920 с.
    [Davydov MI, Gantsev ShKh. Onkologiya. (Oncology.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2010. 920 p. (In Russ)]
  4. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 776 с.
    [Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. 776 p. (In Russ)]
  5. Shah S, Geetha D. Place in therapy of rituximab in the treatment of granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Immunotargets Ther. 2015;4:173–83. doi: 10.2147/ITT.S55516.
  6. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin Lymphoma, Version 2.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(5):554–86.
  7. Salvi M, Vannucchi G, Curro N, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with Rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: A randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422–431. doi: 10.1210/jc.2014-3014.
  8. Stan MN, Garrity JA, Carranza Leon BG, et al. Randomized controlled trial of Rituximab in patients with Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):432–41. doi: 10.1210/jc.2014-2572.
  9. Mondello P, Sindoni A, Pitini V, et al. Thyroid function, autoimmunity and nodules in hematological malignancies. Arch Endocrinol Metab. 2015;59(3):236–44. doi: 10.1590/2359-3997000000044.
  10. Гонтмахер Е. Проблема старения населения в России. Мировая экономика и международные отношения. 2012;1:22–9.
    [Gontmakher E. Problem of aging of the Russian population. Mirovaya ekonomika i mezhdunarodnye otnosheniya. 2012;1:22–29. (In Russ)]
  11. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология: руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. Л.: Медицина, 1983. С. 42–5, 54–5.
    [Dil’man VM. Endokrinologicheskaya onkologiya: rukovodstvo dlya vrachei. (Endocrinological oncology: manual for physicians.) Leningrad: Meditsina Publ.; 1983. pp. 42–5, 54–5. (In Russ)]
  12. Ульрих Е.А., Урманчеева А.Ф. Онкологические аспекты заместительной менопаузальной гормональной терапии. Практическая онкология. 2009;10(2):76–81.
    [Ul’rikh EA, Urmancheeva AF. Oncological aspects of menopausal hormone replacement therapy. Prakticheskaya onkologiya. 2009;10(2):76–81. (In Russ)]
  13. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология: учебная литература для студентов медицинских вузов. М.: Медицина, 2000. С. 323–8, 360, 386–9.
    [Dedov II, Mel’nichenko GA. Endokrinologiya: uchebnaya literature dlya studentov meditsinskikh vuzov. (Endocrinology: a textbook for medical students.) Moscow: Meditsina Publ.; 2000. pр. 323–8, 360, 386–9. (In Russ)]
  14. Vermeulen A, Rubens R, Verdonck L. Testosterone secretion and metabolism in male Senescence. J Clin Endocrinol Metabol. 1972;34(4):730–5. doi: 10.1210/jcem-34-4-730.
  15. Дедов И.И., Калиниченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.: Практическая медицина, 2006. С. 38–58.
    [Dedov II, Kalinchenko SYu. Vozrastnoi androgennyi defitsit u muzhchin. (Age-related androgen deficiency in men.) Moscow: Prakticheskaya meditsina Publ.; 2006. pр. 38–58. (In Russ)]
  16. Muller C, Murawski N, Wiesen MH, et al. The role of sex and weight on rituximab clearance and serum elimination half-life in elderly patients with DLBCL. Blood. 2012;119(14):3276–84. doi: 10.1182/blood-2011-09-380949.
  17. Pfeundschuh M, Held G, Zeynalova S, et al. Increased rituximab (R) doses and effect on risk of elderly male patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: results of the SEXIE-R-CHOP-14 trial of the DSHNHL. J Clin Oncol. 2014;32(Suppl):5s.
  18. Pfreundschuh M, Poeschel V, Zeynalova S, et al. Optimization of rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (II): extended rituximab exposure time in the SMARTE-R-CHOP-14 trial of the German High-Grade non-Hodgkin Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 2014;32(36):4127–33. doi: 10.1200/JCO.2013.54.6861.
  19. Pfreundschuh M, Muller C, Zeynalova S, et al. Suboptimal dosing of rituximab in male and female patients with DLBCL. Blood. 2014;123(5):640–6. doi: 10.1182/blood-2013-07-517037.
  20. Sarkozy C, Mounier N, Delmer A, et al. Impact of BMI and gender on outcomes in DLBCL patients treated with R-CHOP: a pooled study from the LYSA. Lymphoma. 2014;2014:1–12. doi: 10.1155/2014/205215.
  21. Берг М.Г. Гендерная специфичность лекарств: фармакологические различия между мужчинами и женщинами. Акушерство, гинекология, педиатрия. 2007;14:148.
    [Berg MG. Drug gender specificity: pharmacological difference between men and women. Akusherstvo, ginekologiya, pediatriya. 2007;14:148. (In Russ)]
  22. Kane EV, Roman E, Becker N, et al. Menstrual and reproductive factors, and hormonal contraception use: associations with non-Hodgkin lymphoma in a pooled analysis of InterLymph case-control studies. Ann Oncol. 2012;23(9):2362–74. doi: 10.1093/annonc/mds171.
  23. Eve HE, Carey S, Richardson SJ, et al. Single-agent lenalidomide in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: results from a UK phase II study suggest activity and possible gender differences. Br J Haematol. 2012;159(2):154–63. doi: 10.1111/bjh.12008.