МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Сравнительный анализ результатов лечения миелофиброза руксолитинибом либо руксолитинибом с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ,

М.В. Барабанщикова, Е.В. Морозова, Ю.Ю. Власова, T.Л. Гиндина, А.В. Евдокимов, И.M. Бархатов, В.В. Байков, И.О. Иванова, T.A. Рудакова, Е.А. Бакин, И.С. Моисеев, A.Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Мария Владимировна Барабанщикова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(911)164-01-57; e-mail: maria.barabanshikova.spb@gmail.com

Для цитирования: Барабанщикова М.В., Морозова Е.В., Власова Ю.Ю. и др. Сравнительный анализ результатов лечения миелофиброза руксолитинибом либо руксолитинибом с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):22–30.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-22-30

РЕФЕРАТ

Цель. Сравнительный анализ результатов лечения миелофиброза руксолитинибом либо руксолитинибом с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), а также оценка эффективности применения руксолитиниба в пред- и посттрансплантационный периоды.

Материалы и методы. В исследование включено 78 пациентов с миелофиброзом, которые направлялись в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой для определения показаний к проведению аллоТГСК. АллоТГСК выполнена у 33 больных, в т. ч. у 32 с предтрансплантационной подготовкой руксолитинибом (группа руксолитиниба + аллоТГСК). Использовался режим кондиционирования cо сниженной интенсивностью доз (флударабин 180 мг/м2, бусульфан 10 мг/кг). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) включала циклофосфамид 50 мг/кг в Д+3, Д+4, руксолитиниб 10 мг/сут в Д+5–Д+100 (n = 31), кроличий антитимоцитарный глобулин, такролимус и микофенолата мофетил (n = 2). Терапия руксолитинибом без аллоТГСК использовалась у 45 больных (группа руксолитиниба). Статистически значимых различий по полу, возрасту, диагнозу и молекулярно-генетическому варианту между группами не наблюдалось.

Результаты. Медиана длительности терапии в группе руксолитиниба составила 16 мес. (диапазон 2–78 мес.). У 2 (4 %) пациентов получен частичный ответ, у 8 (20 %) — клиническое улучшение (КУ), у 16 (39 %) — зафиксирована стабилизация (СЗ), у 15 (37 %) — прогрессирование (ПЗ). У 8 (20 %) больных удалось достичь уменьшения размеров селезенки по сравнению с исходными, у 16 (39 %) — уменьшения симптомов заболевания. Кумулятивная 3-летняя частота прогрессирования составила 44 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 27–60 %). В группе руксолитиниба + аллоТГСК медиана длительности терапии руксолитинибом составила 7 мес. (диапазон 3–22 мес.). В 9 (28 %) случаях наблюдалось КУ, в 17 (53 %) — С3, в 6 (19 %) — ПЗ. Острая РТПХ II–IV степени зарегистрирована у 5 (20 %) пациентов, острая РТПХ III–IV степени — у 3 (12 %), хроническая РТПХ средней степени тяжести — у 6 (24 %). Летальность, не связанная с рецидивом, в течение 1-го года составила 28 % (95% ДИ 14–44 %). Кумулятивная 3-летняя частота рецидивов в группе руксолитиниба + аллоТГСК была 12 % (95% ДИ 3–28 %). 3-летняя общая выживаемость пациентов с аллоТГСК по результатам ландмарк-анализа за 6 мес. от даты обращения в центр составила 80 %, тогда как в группе руксолитиниба — 41 % (p = 0,022); за 12 мес. — 77 и 43 % (p = 0,028), за 18 мес. — 86 и 46 % (p = 0,015) в этих группах соответственно.

Заключение. Несмотря на эффективность терапии ингибитором JAK1/2 руксолитинибом, риск прогрессирования миелофиброза остается существенным. В связи с этим требуется своевременное решение вопроса о выполнении аллоТГСК у пациентов с промежуточным-2 и высоким риском по DIPSS.

Ключевые слова: миелофиброз, руксолитиниб, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 28 сентября 2020 г.

Принято в печать: 15 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Arber D, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.
  2. Cervantes F. How I treat myelofibrosis. Blood. 2014;124(17):2635–42. doi: 10.1182/blood-2014-07-575373.
  3. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315.
    [Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition of 2018). Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(3):275–315. (In Russ)]
  4. Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799–807. doi: 10.1056/nejmoa1110557.
  5. Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and -II pooled analyses. J Hematol Oncol. 2017;10(1):156. doi: 10.1186/s13045-017-0527-7.
  6. Morozova E, Barabanshikova M, Gindina T, et al. Hematopoietic stem cell transplantation and other therapeutic options in primary myelofibrosis: a review and two case reports. Cell Ther Transplant. 2016;5(2):21–32. doi: 10.18620/1866-8836-2016-5-2-21-32.
  7. Kroger N, Giorgino T, Scott B, et al. Impact of allogeneic stem cell transplantation on survival of patients less than 65 years of age with primary myelofibrosis. Blood. 2015;125(21):3347–50. doi: 10.1182/blood-2014-10-608315.
  8. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi A, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010;115(9):1703–8. doi: 10.1182/blood-2009-09-245837.
  9. Kroger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(26):5264–70. doi: 10.1182/blood-2009-07-234880.
  10. Morozova E, Barabanshikova M, Moiseev I, et al. A Prospective Pilot Study of Graft-versus-Host Disease Prophylaxis with Post-Transplantation Cyclophosphamide and Ruxolitinib in Patients with Myelofibrosis. Acta Haematologica. 2020:1–8. doi: 10.1159/000506758.
  11. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005;90(8):1128–32.
  12. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013;122(8):1395–8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.
  13. Singer M, Deutschman C, Seymour C, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
  14. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813–21. doi: 10.1086/588660.
  15. McDonald GB, Hinds MS, Fisher LD, et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients. Ann Intern Med. 1993;118(4):255–67. doi: 10.7326/0003-4819-118-4-199302150-00003.
  16. Gowin K, Ballen K, Ahn K, et al. Survival following allogeneic transplant in patients with myelofibrosis. Blood Adv. 2020;4(9):1965–73. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001084.
  17. Dafni U. Landmark Analysis at the 25-Year Landmark Point. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4(3):363–71. doi: 10.1161/circoutcomes.110.957951.
  18. Барабанщикова М.В. Клинико-морфологические особенности и факторы прогноза при Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях: Автореф. дис. … мед. наук. СПб., 2016.
    [Barabanshchikova MV. Kliniko-morfologicheskie osobennosti i faktory prognoza pri Ph-negativnykh khronicheskikh mieloproliferativnykh zabolevaniyakh. (Clinical morphological characteristics and prognostic factors in Ph-negative chronic myeloproliferative diseases.) [dissertation] Saint Petersburg; (In Russ)]
  19. Gowin K, Ballen K, Ahn K, et al. Survival following allogeneic transplant in patients with myelofibrosis. Blood Adv. 2020;4(9):1965–73. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001084.
  20. Ruggiu M, Cassinat B, Kiladjian J, et al. Should Transplantation Still Be Considered for Ph1-Negative Myeloproliferative Neoplasms in Transformation? Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(6):1160–70. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.02.019.
  21. Shanavas M, Popat U, Michaelis L, et al. Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Myelofibrosis with Prior Exposure to Janus Kinase 1/2 Inhibitors. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(3):432–40. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.10.005.
  22. Alchalby H, Yunus D, Zabelina T, et al. Incidence and risk factors of poor graft function after allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis. Bone Marrow Transplant. 2016;51(9):1223–7. doi: 10.1038/bmt.2016.98.
  23. Рудакова Т.А., Кулагин А.Д., Климова О.У. и др. Тяжелая гипофункция трансплантата после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых пациентов: частота, факторы риска, исходы. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):309–18. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-309-318.
    [Rudakova TA, Kulagin AD, Klimova OU, et al. Severe “Poor Graft Function” after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Adult Patients: Incidence, Risk Factors, and Outcomes. Clinical oncohematology. 2019;12(3):309–18. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-309-318. (In Russ)]
  24. Rashidi A, Hamadani M, Zhang M, et al. Outcomes of haploidentical vs matched sibling transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission. Blood Adv. 2019;3(12):1826–36. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000050.
  25. Gupta V, Kosiorek HE, Mead A, et al. Ruxolitinib Therapy Followed by Reduced-Intensity Conditioning for Hematopoietic Cell Transplantation for Myelofibrosis: Myeloproliferative Disorders Research Consortium 114 Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(2):256–64. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.09.001.
  26. Zeiser R, von Bubnoff N, Butler J, et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2020;382(19):1800–10. doi: 10.1056/nejmoa1917635.
  27. Pu JJ, Poulose J, Malysz J, et al. Impact of ruxolitinib on myelofibrosis patients post allogeneic stem cell transplant—a pilot study. Br J Haematol. 2019;186(5):е130–е133. doi: 10.1111/bjh.15967.
  28. Kroger N, Shahnaz Syed Abd Kadir S, Zabelina T, et al. Peritransplantation Ruxolitinib Prevents Acute Graft-versus-Host Disease in Patients with Myelofibrosis Undergoing Allogenic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(10):2152–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.05.023.
  29. Choi J, Cooper ML, Alahmari B, et al. Pharmacologic blockade of JAK1/JAK2 reduces GvHD and preserves the graft-versus-leukemia effect. PLoS ONE. 2014;9(10):e109799. doi: 10.1371/journal.pone.0109799.

Выявление мутаций генов эпигенетической регуляции генома IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 и их сочетания с мутациями FLT3, NPM1, RUNX1 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Е.В. Белоцерковская1,2, Е.К. Зайкова1,2, А.В. Петухов1,2,3, О.Н. Демидов2, К.А. Левчук1, И.Г. Будаева1, Д.В. Зайцев1, Ю.Д. Роговая1, А.А. Шатилова1, К.В. Богданов1, Ю.В. Миролюбова1, Т.С. Никулина1, А.Ю. Зарицкий1, Л.Л. Гиршова1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

3 НТУ «Сириус», Олимпийский пр-т, д. 1, Сочи, Российская Федерация, 354340

Для переписки: Екатерина Васильевна Белоцерковская, канд. биол. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: belotserkovskaya.ev@gmail.com

Для цитирования: Белоцерковская Е.В., Зайкова Е.К., Петухов А.В. и др. Выявление мутаций генов эпигенетической регуляции генома IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 и их сочетания с мутациями FLT3, NPM1, RUNX1 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):13–21.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-13-21

РЕФЕРАТ

Цель. Выявление мутаций генов IDH1/IDH2, DNMT3A и ASXL1, ответственных за эпигенетическую регуляцию генома, при впервые диагностированных острых миелоидных лейкозах (ОМЛ) у взрослых и их сочетания с мутациями генов FLT3, NPM1, RUNX1.

Материалы и методы. В исследование включено 56 пациентов с впервые выявленным ОМЛ, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Среди них было 34 мужчины и 22 женщины в возрасте 18–76 лет (медиана 46 лет). Мутационный статус генов эпигенетической регуляции IDH1, IDH2, DNMT3A и ASXL1 определяли методом секвенирования по Сэнгеру. Молекулярно-генетический анализ генов FLT3, NPM1, RUNX1-RUNX1T1 выполняли с использованием коммерческих наборов.

Результаты. Мутации генов эпигенетической регуляции обнаружены у 14 (25 %) из 56 пациентов. Распространенность мутаций не была связана с группами риска (p = 0,072). Мутации IDH1/2 выявлены у 15,6 % пациентов и статистически значимо чаще обнаруживались одновременно с мутациями NPM1 (62,5 %; p = 0,01) по сравнению с пациентами с диким типом IDH1/2. У большинства пациентов мутации IDH1/2 были связаны с нормальным кариотипом (p = 0,002). Мутация DNMT3A (R882) определена у 4 (7,1 %) из 56 пациентов анализируемой группы. У 6 (11,1 %) пациентов были идентифицированы мутации ASXL1, которые сочетались мутациями с RUNX1-RUNX1T1 и FLT3-ITD.

Заключение. Мутации генов эпигенетической регуляции часто обнаруживаются у пациентов с ОМЛ и могут сочетаться с нарушениями в генах NPM1, FLT3 и RUNX1.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, гены эпигенетической регуляции IDH1, IDH2, DNMT3A и ASXL1, эпигенетические факторы.

Получено: 20 августа 2020 г.

Принято в печать: 2 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Wang M, Yang C, Zang L, et al. Molecular mutations and their cooccurrences in cytogenetically normal Acute Myeloid Leukemia. Stem Cells Int. 2017;2017:1–11. doi: 10.1155/2017/6962379.
  2. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 1182/blood-2016-08-733196.
  3. Gambacorta V, Gnani D, Vago L, et al. Epigenetic Therapies for Acute Myeloid Leukemia and Their Immune-Related Effects. Front Cell Dev Biol. 2019;7:207. doi: 10.3389/fcell.2019.00207.
  4. Santini Hypomethylating agents in the treatment of acute myeloid leukemia: A guide to optimal use. Crit Rev Oncol Hemat. 2009;140:1–7. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.05.013.
  5. Kim Enasidenib: First Global Approval. Drugs. 2017;77(15):1705–11. doi: 10.1007/s40265-017-0813-2.
  6. Liu X, Gong Y. Isocitrate dehydrogenase inhibitors in acute myeloid leukemia. Biomark Res. 2019;7(1):22. doi: 10.1186/s40364-019-0173-z.
  7. Cai SF, Levine RL. Genetic and epigenetic determinants of AML pathogenesis. Semin Hematol. 2018;56(2):84–9. doi: 10.1053/j.seminhematol.2018.08.001.
  8. Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015;126(1):9–16. doi: 10.1182/blood-2015-03-631747.
  9. Genovese G, Kahler AK, Handsaker RE, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014;371(26):2477. doi: 10.1056/nejmoa1409405.
  10. Bowman RL, Busque L, Levine RL. Clonal Hematopoiesis and Evolution to Hematopoietic Malignancies. Cell Stem Cell. 2018;22(2):157–70. doi: 10.1016/j.stem.2018.01.011.
  11. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111–21. doi: 10.1056/nejmoa1701719.
  12. Buscarlet M, Provost S, Zada YF, et al. DNMT3A and TET2 dominate clonal hematopoiesis and demonstrate benign phenotypes and different genetic predispositions. Blood. 2017;130(6):753–62. doi: 10.1182/blood-2017-04-777029.
  13. Yuan X, Peng L, Zeng W, et al. DNMT3A R882 Mutations Predict a Poor Prognosis in AML. Medicine. 2016;95(18):e3519. doi: 10.1097/md.0000000000003519.
  14. Marcucci G, Maharry K, Wu Y, et al. IDH1 and IDH2 Gene Mutations Identify Novel Molecular Subsets Within De Novo Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia: A Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2010;28(14):2348–55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3730.
  15. Schnittger S, Eder C, Jeromin S, et al. ASXL1 exon 12 mutations frequent in AML with intermediate risk karyotype and are independently associated with an adverse outcome. Leukemia. 2013;27(1):82–91. doi: 1038/leu.2012.262.
  16. Pratcorona M, Abbas S, Sanders MA, et al. Acquired mutations in ASXL1 in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Haematologica. 2012;97(3):388. doi: 10.3324/haematol.2011.051532.
  17. Wagner K, Damm F, Gohring G, et al. Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol. 2010;28(14):2356–64. doi: 10.1200/jco.2009.27.6899.
  18. Dinardo CD, Ravandi F, Agresta S, et al. Characteristics, clinical outcome, and prognostic significance of IDH mutations in AML. Am J Hematol. 2015;90(8):732–6. doi: 10.1002/ajh.24072.
  19. Brunetti L, Gundry MC, Goodell MA. DNMT3A in Leukemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017;7(2):a030320. doi: 10.1101/cshperspect.a030320.
  20. Park SH, Choi JC, Kim SY, et al. Incidence and Prognostic Impact of DNMT3A Mutations in Korean Normal Karyotype Acute Myeloid Leukemia Patients. BioMed Res Int. 2015;2015:1–11. doi: 10.1155/2015/723682.
  21. Chotirat S, Thongnoppakhun W, Promsuwicha O, et al. Molecular alterations of isocitrate dehydrogenase 1 and 2 (IDH1 and IDH2) metabolic genes and additional genetic mutations in newly diagnosed acute myeloid leukemia patients. J Hematol Oncol. 2012;5(1):5. doi: 10.1186/1756-8722-5-5.
  22. Petrova L, Vrbacky F, Lanska M, et al. IDH1 and IDH2 mutations in patients with acute myeloid leukemia: Suitable targets for minimal residual disease monitoring? Clin Biochem. 2018;61:34–9. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2018.08.012.
  23. Waitkus MS, Diplas BH, Yan H. Biological Role and Therapeutic Potential of IDH Mutations in Cancer. Cancer Cell. 2018;34(2):186–95. doi: 10.1016/j.ccell.2018.04.011.
  24. Clark O, Yen K, Mellinghoff IK. Molecular Pathways: Isocitrate Dehydrogenase Mutations in Cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(8):1837–42. doi: 1158/1078-0432.CCR-13-1333.
  25. Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas. N Engl J Med 2009;360(8):765–73. doi: 10.1056/NEJMoa0808710.
  26. Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al. An Integrated Genomic Analysis of Human Glioblastoma Multiforme. 2008;321(5897):1807–12. doi: 10.1126/science.1164382.
  27. Whitehall VLJ, Dumenil TD, McKeone DM, et al. Isocitrate dehydrogenase 1 R132C mutation occurs exclusively in microsatellite stable colorectal cancers with the CpG island methylator phenotype. Epigenetics. 2014;9(11):1454–60. doi: 10.4161/15592294.2014.971624.
  28. Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, et al. Recurring Mutations Found by Sequencing an Acute Myeloid Leukemia Genome. N Engl J Med. 2009;361(11):1058–66. doi: 10.1056/NEJMoa0903840.
  29. Green CL, Evans CM, Zhao L, et al. The prognostic significance of IDH2 mutations in AML depends on the location of the mutation. Blood. 2011;118(2):409–12. doi: 10.1182/blood-2010-12-322479.
  30. Berenstein R, Blau IW, Kar A, et al. Comparative examination of various PCR-based methods for DNMT3A and IDH1/2 mutations identification in acute myeloid leukemia. J Exp Clin Cancer Res. 2014;33(1):44. doi: 10.1186/1756-9966-33-44.
  31. Mizuta S, Yamane N, Komai T, et al. Investigation of screening method for DNMT3A mutations by high‐resolution melting analysis in acute myeloid leukemia. Int J Lab Hematol. 2019;41(5):593–600. doi: 10.1111/ijlh.13056.
  32. МотыкоЕ.В., Блау О.В., Полушкина Л.Б. и др. Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):211–9. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-211-219.
    [Motyko EV, Blau OV, Polushkina LB, et al. Prognostic Value of Genetic Mutations in Patients with Acute Myeloid Leukemias: Results of a Cooperative Study of Hematology Clinics of Saint Petersburg (Russia) and Charite Clinic (Germany). Clinical oncohematology. 2019;12(2):211–9. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-211-219. (In Russ)]
  33. ElNahass YH, Badawy RH, ElRefaey FA, et al. IDH Mutations in AML Patients; A higher Association with Intermediate Risk Cytogenetics. Asian Pacif J Cancer Prev. 2020;21(3):721–5. doi: 10.31557/APJCP.2020.21.3.721.
  34. Ferret Y, Boissel N, Helevaut N, et al. Clinical Relevance Of IDH1/2 Mutant Allele Burden During Follow-Up In Acute Myeloid Leukemia. A Study By The French ALFA Group. Haematologica. 2018;103(5):822–9. doi: 10.3324/haematol.2017.183525.
  35. Brambati C, Galbiati S, Xue E, et al. Droplet digital polymerase chain reaction for DNMT3A and IDH1/2 mutations to improve early detection of acute myeloid leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2016;101(4):e157–e161. doi: 10.3324/haematol.2015.135467.
  36. Patel KP, Ravandi F, Ma D, et al. Acute myeloid leukemia with IDH1 or IDH2 mutation: frequency and clinicopathologic features. Am J Clin Pathol. 2011;135(1):35–45. doi: 10.1309/AJCPD7NR2RMNQDVF.
  37. Zou Y, Bai HX, Wang Z, Yang L. Comparison of immunohistochemistry and DNA sequencing for the detection of IDH1 mutations in gliomas. Neuro Oncol. 2015;17(3):477–8. doi: 10.1093/neuonc/nou351.
  38. Petiti J, Rosso V, Croce E, et al. Highly Sensitive Detection of IDH2 Mutations in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Med. 2020;9(1):271. doi: 10.3390/jcm9010271.
  39. Aref S, Kamel AS, Abdel AMF, et al. Prevalence and clinical effect of IDH1 and IDH2 mutations among cytogenetically normal acute myeloid leukemia patients. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2015;15(9):550–5. doi: 10.1016/j.clml.2015.05.009.
  40. Boissel N, Nibourel O, Renneville A, et al. Prognostic Impact of Isocitrate Dehydrogenase Enzyme Isoforms 1 and 2 Mutations in Acute Myeloid Leukemia: A Study by the Acute Leukemia French Association Group. J Clin Oncol. 2010;28(23):3717–23. doi: 10.1200/jco.2010.28.2285.
  41. Xu Q, Li Y, Lv N, et al. Correlation between isocitrate dehydrogenase gene aberrations and prognosis of patients with acute myeloid leukemia: A systematic review and meta-analysis. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4511–22. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-16-2628.
  42. Montalban-Bravo G, DiNardo CD. The role of IDH mutations in acute myeloid leukemia. Future Oncol. 2018;10(14):979–93. doi: 10.2217/fon-2017-0523.
  43. Amatangelo MD, Quek L, Shih A, et al. Enasidenib induces acute myeloid leukemia cell differentiation to promote clinical response. Blood. 2017;130(6):732–42. doi: 10.1182/blood-2017-04-779447.
  44. Okano M, Xie S, Li E. Cloning and characterization of a family of novel mammalian DNA (cytosine-5) methyltransferases. Nat Genet. 1998;19(3):219–20. doi: 10.1038/890.
  45. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(25):2424–33. doi: 10.1056/NEJMoa1005143.
  46. Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059–74. doi: 1056/NEJMoa1301689.
  47. Блау О.В. Мутации генов при острых миелоидных лейкозах. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):245–56. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-245-256.
    [Blau OV. Genetic Mutations in Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(3):245–56. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-245-256. (In Russ)]
  48. Guryanova OA, Shank K, Spitzer B, et al. DNMT3A mutations promote anthracycline resistance in acute myeloid leukemia via impaired nucleosome remodeling. Nat Med. 2016;22(12):1488–95. doi: 10.1038/nm.4210.
  49. Hou HA, Kuo YY, Liu CY, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia: stability during disease evolution and clinical implications. Blood. 2012;119(2):559–68. doi: 10.1182/blood-2011-07-369934.
  50. Ploen GG, Nederby L, Guldberg P, et al. Persistence of DNMT3A mutations at long-term remission in adult patients with AML. Br J Haematol. 2014;167(4):478–86. doi: 10.1111/bjh.13062.
  51. Rothenberg-Thurley M, Amler S, Goerlich D, et al. Persistence of pre-leukemic clones during first remission and risk of relapse in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2018;32(7):1598–608. doi: 10.1038/s41375-018-0034-z.
  52. Gale RE, Lamb K, Allen C, et al. Simpson’s Paradox and the Impact of Different DNMT3A Mutations on Outcome in Younger Adults With Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2015;33(18):2072–83. doi: 10.1200/jco.2014.59.2022.
  53. Gaidzik VI, Schlenk RF, Paschka P, et al. Clinical impact of DNMT3A mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: Results of the AML Study Group (AMLSG). Blood. 2013;121(23):4769–77. doi: 10.1182/blood-2012-10-461624.
  54. Elsayed GM, Fahmi AEA, Shafiket NF, et al. Study of DNA methyl transferase 3A mutation in acute myeloid leukemic patients. Egypt J Med Hum Genet. 2018;19(4):315–9. doi: 10.1016/j.ejmhg.2018.05.005.
  55. Berenstein R, Blau IW, Suckert N, et al. Quantitative detection of DNMT3A R882H mutation in acute myeloid leukemia. J Exp Clin Cancer Res. 2015;34(1):55. doi: 10.1186/s13046-015-0173-2.
  56. Young AL, Challen GA, Birmann BM, et al. Clonal haematopoiesis harbouring AML-associated mutations is ubiquitous in healthy adults. Nat Commun. 2016;7(1):12484. doi: 10.1038/ncomms12484.
  57. Asada S, Fujino T, Goyama S, et al. The role of ASXL1 in hematopoiesis and myeloid malignancies. Cell Mol Life Sci. 2019;76(13):2511–23 doi: 10.1007/s00018-019-03084-7.
  58. Chou WC, Huang HH, Hou HA, et al. Distinct clinical and biological features of de novo acute myeloid leukemia with additional sex comb-like 1 (ASXL1) mutations. Blood. 2010;116(20):4086–94. doi: 10.1182/blood-2010-05-283291.
  59. Molenaar RJ, Thota S, Nagata Y, et al. Clinical and biological implications of ancestral and non-ancestral IDH1 and IDH2 mutations in myeloid neoplasms. Leukemia. 2015;29(11):2134–42. doi: 10.1038/leu.2015.91.
  60. Asada S, Kitamura T. Aberrant histone modifications induced by mutant ASXL1 in myeloid neoplasms. Int J Hematol. 2019;110(2):179–86. doi: 10.1007/s12185-018-2563-7.
  61. Shivarov V, Ivanova M, Naumova E. Rapid Detection of DNMT3A R882 Mutations in Hematologic Malignancies Using a Novel Bead-Based Suspension Assay with BNA(NC) Probes. PLoS ONE. 2014;9(6):e99769. doi: 10.1371/journal.pone.0099769.
  62. Gelsi-Boyer V, Trouplin V, Adelaide J, et al. Mutations of polycomb-associated gene ASXL1 in myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2009;145(6):788–800. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07697.x.
  63. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars F, et al. Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood. 2010;116(12):2122–6. doi: 10.1182/blood-2009-11-250878.
  64. Dunlap JB, Leonard J, Rosenberg M, et al. The combination of NPM1, DNMT3A, and IDH1/2 mutations leads to inferior overall survival in AML. Am J Hematol. 2019;94(8):913–20. doi: 10.1002/ajh.25517.
  65. Virijevic M, Karan-Djurasevic T, Marjanovic I, et al. Somatic mutations of isocitrate dehydrogenases 1 and 2 are prognostic and follow-up markers in patients with acute myeloid leukaemia with normal karyotype. Radiol Oncol. 2016;50(4):385–93. doi: 10.1515/raon-2016-0044.
  66. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;374(23):2209–21. doi: 10.1056/NEJMoa1516192.
  67. Boddu P, Takahashi K, Pemmaraju N, et al. Influence of IDH on FLT3ITD status in newly diagnosed AML. Leukemia. 2017;31(11):2526– doi: 10.1038/leu.2017.244.
  68. Yan X-J, Xu J, Gu Z-H, et al. Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia. Nat Genet. 2011;43(4):309–15. doi: 10.1038/ng.788.
  69. Abdel-Wahab O, Adli M, Saunders L, et al. ASXL1 Mutations Promote Myeloid Transformation Through Inhibition of PRC2-Mediated Gene Repression. Blood. 2011;118(21):405. doi: 10.1182/blood.v118.21.405.405.
  70. Inoue D, Matsumoto M, Nagase R. Truncation mutants of ASXL1 observed in myeloid malignancies are expressed at detectable protein levels. Exp Hematol. 2016;44(3):172–6.e1. doi: 10.1016/j.exphem.2015.11.011.
  71. Gelsi-Boyer V, Brecqueville M, Devillier R, et al. Mutations in ASXL1 are associated with poor prognosis across the spectrum of malignant myeloid diseases. J Hematol Oncol. 2012;5(1):12. doi: 10.1186/1756-8722-5-12.
  72. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI. ASXL1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: a study by the German Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group. Haematologica. 2015;100(3):324–30. doi: 10.3324/haematol.2014.114157.

Факторы сохранения молекулярной ремиссии после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом: результаты нерандомизированного проспективного клинического исследования

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

О.А. Шухов, А.Н. Петрова, Е.Ю. Челышева, А.В. Быкова, И.С. Немченко, А.Г. Туркина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Олег Александрович Шухов, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-16-36, +7(985)2871269; e-mail: shuhov@list.ru

Для цитирования: Шухов О.А., Петрова А.Н., Челышева Е.Ю. и др. Факторы сохранения молекулярной ремиссии после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом: результаты нерандомизированного проспективного клинического исследования. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):1–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-1-12

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить влияние различных клинических и биологических факторов на сохранение молекулярной ремиссии после отмены терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) со стабильным глубоким молекулярным ответом (МО).

Материалы и методы. С 2015 по 2019 г. в проспективное многоцентровое исследование по оценке стабильности молекулярной ремиссии после прекращения приема ИТК включено 98 пациентов с ХМЛ. В исследование включали пациентов в хронической фазе ХМЛ, с длительностью терапии ИТК ≥ 3 лет и стабильным глубоким МО (≤ МО4; BCR-ABL < 0,01 %) в течение по крайней мере 2 лет. Молекулярный мониторинг проводили ежемесячно в течение первых 6 мес. после отмены ИТК, каждые 2 мес. в течение 0,5–1 года и каждые 3 мес. после 1 года наблюдения. Возобновление лечения требовалось в случае потери большого МО (BCR-ABL > 0,1 %).

Результаты. 3-летняя выживаемость без молекулярного рецидива составила 51 % (95%-й доверительный интервал 41–61 %) во всей группе, 25 % у пациентов с неудачной попыткой отмены терапии в анамнезе и 53 % у пациентов, прекративших прием ИТК впервые. По результатам однофакторного анализа статистически значимыми оказались следующие факторы: длительность глубокого МО, длительность терапии и глубина МО. Показано, что длительность терапии ИТК, а не длительность глубокого МО имеет независимое прогностическое значение для российской популяции пациентов с ХМЛ. Не выявлено статистически значимых различий в 3-летней выживаемости без молекулярного рецидива в группах пациентов, получавших только иматиниб (55 %), по сравнению с пациентами, получавшими ИТК 2-го поколения (ИТК2) в первую (70 %; p = 0,26) и вторую линии лечения (39 %; p = 0,09). Тем не менее длительность терапии у пациентов, получавших ИТК2 в качестве первой линии, была более чем в 2 раза меньше, чем у пациентов, получавших иматиниб в первой линии (медиана 41,5 vs 96,4 мес. соответственно; p < 0,0001).

Заключение. Более длительная продолжительность лечения и глубина МО (≤ MО4.5) до отмены ИТК увеличивают вероятность сохранения ремиссии без лечения. Наше исследование показало, что выживаемость без молекулярного рецидива значимо не увеличивается при применении ИТК2 в первой линии по сравнению с иматинибом. Тем не менее терапия ИТК2 в качестве первой линии позволяет сократить вдвое длительность лечения, необходимого для достижения сопоставимых показателей выживаемости без молекулярного рецидива по сравнению с иматинибом.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, глубокий молекулярный ответ, ремиссия без лечения.

Получено: 30 июля 2020 г.

Принято в печать: 1 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000;96(10):3343–56.
  2. Branford S, Kim DDH, Apperley JF, et al. Laying the foundation for genomically-based risk assessment in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2019;33(8):1835–50. doi: 10.1038/s41375-019-0512-y.
  3. Swerdlow SH. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2017.
  4. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006;355(23):2408–17. doi: 10.1056/NEJMoa062867.
  5. Saussele S, Krauss MP, Hehlmann R, et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML study IV. Blood. 2015;126(1):42–9. doi: 10.1182/blood-2015-01-617993.
  6. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  7. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  8. Lipton JH, Chuah C, Guerci-Bresler A, et al. Ponatinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukaemia: an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):612–21. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00080-2.
  9. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  10. Goldman J, Gordon M. Why do chronic myelogenous leukemia stem cells survive allogeneic stem cell transplantation or imatinib: does it really matter?. Leuk Lymphoma. 2006;47(1):1–7. doi: 10.1080/10428190500407996.
  11. Baccarani M, Castagnetti F, Gugliotta G, et al. The proportion of different BCR-ABL1 transcript types in chronic myeloid leukemia. An international overview. Leukemia. 2019;33(5):1173–83. doi: 10.1038/s41375-018-0341-4.
  12. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood. 2006;108(1):28–37. doi: 10.1182/blood-2006-01-0092.
  13. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7080–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0844.
  14. Branford S, Cross NC, Hochhaus A, et al. Rationale for the recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts in patients with chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2006;20(11):1925–30. doi: 10.1038/sj.leu.2404388.
  15. Cross NC, White HE, Colomer D, et al. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29(5):999–1003. doi: 10.1038/leu.2015.29.
  16. Hehlmann R, Muller MC, Lauseker M, et al. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol. 2014;32(5):415–23. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9020.
  17. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood. 2007;109(1):58–60. doi: 10.1182/blood-2006-03-011239.
  18. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myeloid Leukemia. Version 3.2020. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml_blocks.pdf. (accessed 23.10.2020).
  19. Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 4):iv41–iv51. doi: 10.1093/annonc/mdx219.
  20. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.
  21. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  22. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-Term Follow-Up of the French Stop Imatinib (STIM1) Study in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914.
  23. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122(4):515–22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
  24. Ross DM, Pagani IS, Shanmuganathan N, et al. Long-term treatment-free remission of chronic myeloid leukemia with falling levels of residual leukemic cells. Leukemia. 2018;32(12):2572–9. doi: 10.1038/s41375-018-0264-0.
  25. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.
  26. Mori S, Vagge E, le Coutre P, et al. Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib: the ISAV study. Am J Hematol. 2015;90(10):910–4. doi: 10.1002/ajh.24120.
  27. Takahashi N, Tauchi T, Kitamura K, et al. Deeper molecular response is a predictive factor for treatment-free remission after imatinib discontinuation in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia: the JALSG-STIM213 study. Int J Hematol. 2018;107(2):185–93. doi: 10.1007/s12185-017-2334-x.
  28. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(7):e310–e316. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30066-
  29. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–e383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  30. Lee SE, Choi SY, Song HY, et al. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: the KID study. Haematologica. 2016;101(6):717–23. doi: 10.3324/haematol.2015.139899.
  31. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  32. Claudiani S, Apperley JF, Gale RP, et al. E14a2 BCR-ABL1 transcript is associated with a higher rate of treatment-free remission in individuals with chronic myeloid leukemia after stopping tyrosine kinase inhibitor therapy. Haematologica. 2017;102(8):e297–e299. doi: 10.3324/haematol.2017.168740.
  33. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789–99. doi: 10.1182/blood.V63.4.789.789.
  34. Nicolini FE, Dulucq S, Boureau L, et al. Evaluation of Residual Disease and TKI Duration Are Critical Predictive Factors for Molecular Recurrence after Stopping Imatinib First-line in Chronic Phase CML Patients. Clin Cancer Res. 2019;25(22):6606–13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3373.
  35. Kumagai T, Nakaseko C, Nishiwaki K, et al. Dasatinib cessation after deep molecular response exceeding 2 years and natural killer cell transition during dasatinib consolidation. Cancer Sci. 2018;109(1):182–92. doi: 10.1111/cas.13430.
  36. Takahashi N, Nishiwaki K, Nakaseko C, et al. Treatment-free remission after two-year consolidation therapy with nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia: STAT2 trial in Japan. Haematologica. 2018;103(11):1835–42. doi: 10.3324/haematol.2018.194894.
  37. Benjamini O, Kantarjian H, Rios MB, et al. Patient-driven discontinuation of tyrosine kinase inhibitors: single institution experience. Leuk Lymphoma. 2014;55(12):2879–86. doi: 10.3109/10428194.2013.831092.
  38. Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, et al. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study. Leukemia. 2017;31(7):1525–31. doi: 10.1038/leu.2017.63.
  39. Ross DM, Masszi T, Casares GMT, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018;144(5):945–54. doi: 10.1007/s00432-018-2604-x.
  40. Mahon FX, Boquimpani C, Kim DW, et al. Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med. 2018;168(7):461–70. doi: 10.7326/M17-1094.
  41. Kimura S, Imagawa J, Murai K, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7(3):e218–e225. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30235-2.
  42. Imagawa J, Tanaka H, Okada M, et al. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015;2(12):e528–e535. doi: 10.1016/s2352-3026(15)00196-9.
  43. Okada M, Imagawa J, Tanaka H, et al. Final 3-year Results of the Dasatinib Discontinuation Trial in Patients With Chronic Myeloid Leukemia Who Received Dasatinib as a Second-line Treatment. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2018;18(5):353–60.e1. doi: 10.1016/j.clml.2018.03.004.
  44. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  45. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2006;108(6):1809–20. doi: 10.1182/blood-2006-02-005686.
  46. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041–51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.
  47. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  48. Radich JP, Hochhaus A, Giles FJ, et al. Analyses of Predictors of Durable Treatment-Free Remission in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Following Frontline or Second-Line Nilotinib. 2019;134(Suppl_1):2932. doi: 10.1182/blood-2019-129393.
  49. D’Adda M, Farina M, Schieppati F, et al. The e13a2 BCR-ABL transcript negatively affects sustained deep molecular response and the achievement of treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia who receive tyrosine kinase inhibitors. Cancer. 2019;125(10):1674–82. doi: 10.1002/cncr.31977.
  50. Legros L, Nicolini FE, Etienne G, et al. Second tyrosine kinase inhibitor discontinuation attempt in patients with chronic myeloid leukemia. Cancer. 2017;123(22):4403–10. doi: 10.1002/cncr.30885.
  51. Shih YT, Cortes JE, Kantarjian HM. Treatment value of second-generation BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors compared with imatinib to achieve treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukaemia: a modelling study. Lancet Haematol. 2019;6(8):e398–e408. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30087-0.
  52. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., МартынкевичИ.С., Фоминых М.С. Выбор терапии первой линии хронического миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):78–83. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-78-83.
    [Shuvaev VA, Abdulkadyrov KM, Martynkevich IS, Fominykh MS. First Line Treatment Choice for Chronic Myelogenous Leukemia: Modeling of Clinical and Economic Factors. Clinical oncohematology. 2015;8(1):78–83. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-78-83. (In Russ)]
  53. Рубрикатор клинических рекомендаций. Хронический миелолейкоз [электронный документ]. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/120. Ссылка активна на 23.10.2020.
    [List of clinical guidelines. Chronic myeloid leukemia. [Internet] Available from: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/120. (accessed 10.2020) (In Russ)]
  54. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–84. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.

Фармакокинетика, безопасность и переносимость первого отечественного дженерика анагрелида в сравнении с референтным препаратом

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

С.К. Зырянов1,2, В.В. Чистяков1, О.И. Бутранова1, Е.С. Степанова1, О.Г. Потанина1, Р.А. Абрамович1

1 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, Российская Федерация, 117198

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 ДЗМ», ул. Писцовая, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127015

Для переписки: Ольга Игоревна Бутранова, канд. мед. наук, ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, Российская Федерация, 117198; тел.: +7(903)376-71-40; e-mail: butranova-oi@rudn.ru, butranovaolga@mail.ru

Для цитирования: Зырянов С.К., Чистяков В.В., Бутранова О.И. и др. Фармакокинетика, безопасность и переносимость первого отечественного дженерика анагрелида в сравнении с референтным препаратом. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):346–53.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-346-353

РЕФЕРАТ

Актуальность. Анагрелид используется для лечения эссенциальной тромбоцитемии. Препарат оказывает селективное воздействие на тромбоциты и не вызывает выраженной миелосупрессии, что обеспечивает удовлетворительный профиль безопасности.

Цель. Сравнение фармакокинетики и оценка биоэквивалентности двух препаратов анагрелида для приема внутрь у здоровых добровольцев.

Материалы и методы. Открытое рандомизированное двухпериодное перекрестное исследование в двух последовательностях по сравнительному изучению фармакокинетики и биоэквивалентности анагрелида включало 30 добровольцев. Участники исследования однократно получали тестируемый либо референтный препарат в зависимости от периода исследования. Серийные образцы крови для фармакокинетического анализа собирали в течение 12 ч после приема препарата. Концентрацию анагрелида в плазме определяли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Фармакокинетические параметры анализировались некомпартментным методом. Для оценки различий между средними значениями фармакокинетических параметров AUC0-t, AUC0-∞ и Cmax при уровне значимости 5 % использовался дисперсионный анализ ANOVA.

Результаты. Средние значения максимальной концентрации (Сmax) после однократного приема анагрелида составили 12,68 ± 2,99 и 12,46 ± 3,15 нг/мл для тестируемого и референтного препаратов соответственно. Степень относительной биодоступности составила 1,16 ± 0,18. Средние значения параметра AUC0-12, рассчитанные по концентрации анагрелида после однократного приема тестируемого и референтного препаратов, составили 30,38 ± 7,0 и 28,78 ± 7,50 нг • ч/мл соответственно, а средние значения AUC0-∞ — 31,13 ± 7,15 и 29,55 ± 7,61 нг • ч/мл соответственно. Оценка основных жизненно важных функций и лабораторных параметров не выявила значимого влияния препаратов на состояние участников исследования.

Заключение. Фармакокинетический профиль тестируемого препарата (дженерика анагрелида) не имел существенных отличий по сравнению с референтным, что свидетельствует о его биоэквивалентности in vivo. Оценка безопасности препаратов показала удовлетворительную переносимость, серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Ключевые слова: анагрелид, дженерик, биоэквивалентность, эссенциальная тромбоцитемия, безопасность, переносимость.

Получено: 19 февраля 2020 г.

Принято в печать: 25 мая 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001.[Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2018;63(3):275–315. doi: 25837/HAT.2019.51.88.001. (In Russ)]

  2. Mesa RA, Jamieson C, Bhatia R, et al. NCCN Guidelines Insights: Myeloproliferative Neoplasms, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(10):1193–207. doi: 10.6004/jnccn.2017.0157.

  3. Rungjirajittranon T, Owattanapanich W, Ungprasert P, et al. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of thrombosis and bleeding at diagnosis of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. BMC Cancer. 2019;19(1):184. doi: 10.1186/s12885-019-5387-9.

  4. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2017;92(1):94–108. doi: 10.1002/ajh.24607.

  5. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Essential thrombocythemia treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018;8(1):2. doi: 10.1038/s41408-017-0041-8.

  6. Ianotto JC, Curto-Garcia N, Lauermanova M, et al. Characteristics and outcomes of patients with essential thrombocythemia or polycythemia vera diagnosed before 20 years of age: a systematic review. Haematologica. 2019;104(8):1580–8. doi: 10.3324/haematol.2018.200832.

  7. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2019 update on diagnosis, risk‐stratification and management. Am J Hematol. 2019;94(1):133–43. doi: 10.1002/ajh.25303.

  8. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018;32(5):1057–69. doi: 10.1038/s41375-018-0077-1.

  9. Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood. 2013;121(10):1720–8. doi: 10.1182/blood-2012-07-443770.

  10. Samuelson B, Chai-Adisaksopha C, Garcia D. Anagrelide compared with hydroxyurea in essential thrombocythemia: a meta-analysis. J Thromb Thrombolysis. 2015;40(4):474–9. doi: 10.1007/s11239-015-1218-2.

  11. Ito T, Hashimoto Y, Tanaka Y, et al. Efficacy and safety of anagrelide as a first-line drug in cytoreductive treatment-naive essential thrombocythemia patients in a real-world setting. Eur J Haematol. 2019;103(2):116–23. doi: 10.1111/ejh.13265.

  12. Besses C, Zeller W, Alvarez-Larran A, et al. Pharmacokinetics and tolerability of anagrelide hydrochloride in young (18–50 years) and elderly (≥ 65 years) patients with essential thrombocythemia. Int J Clin Pharmacol Ther. 2012;50(11):787–96. doi: 10.5414/CP201711.

  13. Petrides PE, Schoergenhofer C, Widmann R, et al. Pharmacokinetics of a Novel Anagrelide Extended-Release Formulation in Healthy Subjects: Food Intake and Comparison With a Reference Product. Clin Pharmacol Drug Dev. 2018;7(2):123–31. doi: 10.1002/cpdd.340.

  14. Petrides PE, Gisslinger H, Steurer M, et al. Pharmacokinetics, bioequivalence, tolerability, and effects on platelet counts of two formulations of anagrelide in healthy volunteers and patients with thrombocythemia associated with chronic myeloproliferation. Clin Ther. 2009;31(2):386–98. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.02.008.

  15. Okamoto S, Miyakawa Y, Smith J, et al. Open-label, dose-titration and continuation study to assess efficacy, safety, and pharmacokinetics of anagrelide in treatment-naive Japanese patients with essential thrombocythemia. Int J Hematol. 2013;97(3):360–8. doi: 10.1007/s12185-013-1265-4.

Ранний ответ и отдаленные результаты терапии миелофиброза руксолитинибом: многоцентровое ретроспективное исследование в 10 центрах Российской Федерации

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Е.Г. Ломаиа1, Н.Т. Сиордия1, О.М. Сендерова2, О.Е. Очирова3, Э.Б. Жалсанова3, А.Ю. Фуртовская1, Г.П. Димов4, М.Г. Позина4, О.Ю. Ли5, К.Б. Тризна6, М.А. Михалев7, Е.В. Сокурова8, А.А. Отморская9, А.С. Хазиева10, В.В. Устьянцева11, Ю.Д. Роговая1, А.Ю. Зарицкий1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ГБУЗ «Иркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

3 ГАУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко», ул. Павлова, д. 12, Улан-Удэ, Российская Федерация, 670031

4 МАУЗ «ОТКЗ Городская клиническая больница № 1», ул. Воровского, д. 16, Челябинск, Российская Федерация, 454048

5 ГБУЗ «Сахалинская областная клиническая больница», пр-т Мира, д. 430, Южно-Сахалинск, Российская Федерация, 693004

6 ОГAУЗ «Томская областная клиническая больница», ул. И. Черных, д. 96, Томск, Российская Федерация, 634063

7 КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 7», ул. Академика Павлова, д. 4, Красноярск, Российская Федерация, 660003

8 КГБУЗ «Владивостокская поликлиника № 4», ул. Воропаева, д. 5, Владивосток, Российская Федерация, 690000

9 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Ляпидевского, д. 1, Барнаул, Российская Федерация, 656024

10 Красноярская краевая клиническая больница, ул. Партизана Железняка, д. 3А, Красноярск, Российская Федерация, 660022

11 НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Челябинск ОАО «РЖД», ул. Цвиллинга, д. 41, Челябинск, Российская Федерация, 454000

Для переписки: Надия Тамазовна Сиордия, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: siordian@list.ru

Для цитирования: Ломаиа Е.Г., Сиордия Н.Т., Сендерова О.М. и др. Ранний ответ и отдаленные результаты терапии миелофиброза руксолитинибом: многоцентровое ретроспективное исследование в 10 центрах Российской Федерации. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):335–45.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-335-345

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность таргетной терапии руксолитинибом у пациентов с миелофиброзом в реальной клинической практике в России. Определить прогностическое значение динамики уменьшения размеров селезенки в ранние сроки лечения руксолитинибом и его влияние на общую выживаемость.

Материалы и методы. Настоящий ретроспективный анализ проведен по данным 10 центров России. В исследование включено 56 пациентов с миелофиброзом (первичным или постполицитемическим и посттромбоцитемическим), получавших руксолитиниб. Медиана возраста пациентов составила 56 лет (диапазон 26–76 лет). Большинство из них (59 %) были с промежуточной-1 группой риска по шкале DIPSS, имели массивную спленомегалию (80 %) и конституциональные симптомы (86 %). Исходная доза препарата составляла 30 мг в сутки в 64 % случаев. При этом уровень тромбоцитов ≥ 200 × 109/л наблюдался у 61 % пациентов. Размеры селезенки оценивались пальпаторно.

Результаты. К началу сбора данных большинство пациентов (79 %) продолжали лечение руксолитинибом. Ни в одном случае причиной прекращения терапии не была токсичность препарата. На фоне приема руксолитиниба конституциональные симптомы были купированы у 70, 87 и 98 % пациентов к 1, 3 и 6 мес. терапии соответственно. Уменьшение размеров селезенки на ≥ 50 % отмечено у 36 и 46 % пациентов к 3 и 6 мес. лечения соответственно. Всего в 31 и 27 % случаев размеры селезенки сократились на менее 25 % к 3 и 6 мес. терапии соответственно. Не удалось выявить факторы, влияющие на динамику изменения размеров селезенки. Вероятность общей выживаемости к 2 и 5 годам наблюдения составила 97 и почти 70 % соответственно. На этот показатель статистически значимо влияла степень уменьшения размеров селезенки к 3 мес. наблюдения, а также ее исходные размеры.

Заключение. Руксолитиниб демонстрирует высокую эффективность в отношении как уменьшения общих симптомов миелофиброза, так и сокращения размеров селезенки. Степень редукции размеров селезенки является важным прогностическим фактором. У пациентов с недостаточным сокращением размеров селезенки целесообразно увеличение дозы препарата. При невозможности этого необходим поиск альтернативных методов лечения.

Ключевые слова: миелофиброз, руксолитиниб, динамика изменения размеров селезенки, конституциональные симптомы, общая выживаемость.

Получено: 31 января 2020 г.

Принято в печать: 15 мая 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Tefferi A, Lasho TL, Jimma T, et al. One Thousand Patients With Primary Myelofibrosis: The Mayo Clinic Experience. Mayo Clin Proc. 2012;87(1):25–33. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.11.001.

  2. Patriarca F, Bacigalupo A, Sperotto A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in myelofibrosis: the 20-year experience of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Haematologica. 2008;93(10):1514–22. doi: 10.3324/haematol.12828.

  3. Harrison CN, Mesa RA, Kiladjian JJ, et al. Health-related quality of life and symptoms in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib versus best available therapy. Br J Haematol. 2013;162(2):229–39. doi: 10.1111/bjh.12375.

  4. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib I, et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799–807. doi: 10.1056/NEJMoa1110557.

  5. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib I, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol. 2017;10(1):55. doi: 10.1186/s13045-017-0417-z.

  6. Miller CB, Komrokji RS, Mesa RA, et al. Practical Measures of Clinical Benefit With Ruxolitinib Therapy: An Exploratory Analysis of COMFORT-I. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2017;17(8):479–87. doi: 10.1016/j.clml.2017.05.015.

  7. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937–51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262.

  8. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  9. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. 2013;122(8):1395–8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.

  10. Джакави® (инструкция по медицинскому применению). Novartis Pharma, AG (Швейцария). Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/jakavi Ссылка активна на 15.05.2020.[Jakavi® (package insert). Novartis Pharma, AG, Switzerland. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/jakavi__38878. (accessed 15.05.2020) (In Russ)]

  11. Verstovsek S, Kantarjian HM, Estrov Z, et al. Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls. Blood. 2012;120(6):1202–9. doi: 10.1182/blood-2012-02-414631.

  12. Vannucchi AM, Kantajian HM, Kiladjian JJ, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica. 2015;100(9):1139–45. doi: 10.3324/haematol.2014.119545.

  13. Mesa RA, Verstovsek S, Gupta V, et al. Effects of ruxolitinib treatment on metabolic and nutritional parameters in patients with myelofibrosis from COMFORT-I. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2015;15(4):214–21.e1. doi: 10.1016/j.clml.2014.12.008.

  14. Palandri F, Palumbo GA, Bonifacio M, et al. Baseline factors associated with response to ruxolitinib: an independent study on 408 patients with myelofibrosis. Oncotarget. 2017;8(45):79073–86. doi: 10.18632/oncotarget.18674.

  15. Palandri F, Tiribelli M, Benevolo G, et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in intermediate-1 IPSS risk myelofibrosis patients: Results from an independent study. Hematol Oncol. 2018;36(1):285–90. doi: 10.1002/hon.2429.

  16. Palandri F, Catani L, Bonifacio M, et al. Ruxolitinib in elderly patients with myelofibrosis: impact of age and genotype. A multicentre study on 291 elderly patients. Br J Haematol. 2018;183(1):35–46. doi: 10.1111/bjh.15497.

  17. Harrison CN, Schaap N, Vannucchi A, et al. Fedratinib (FEDR) in myelofibrosis (MF) patients previously treated with ruxolitinib (RUX): A reanalysis of the JAKARTA-2 study. HemaSphere. 2019;3:671–72. doi: 10.1097/01.hs9.0000564100.83392.c9.

  18. Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. 2016;101(9):1065–73. doi: 10.3324/haematol.2016.143677.

Разработка и результаты апробации русской версии опросника MPN10 для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с учетом международных рекомендаций

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Т.И. Ионова1,2, О.Ю. Виноградова3,4,5, Е.В. Ефремова6, А.Е. Керсилова6, Т.П. Никитина1,2, М.М. Панкрашкина3, Н.М. Порфирьева2, А.-П.А. Пошивай6, М.С. Фоминых6,7, Д.И. Шихбабаева3, В.А. Шуваев6

1 Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7-9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

2 РОО «Межнациональный центр исследования качества жизни», ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

4 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

5 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

6 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

7 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7-9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Татьяна Павловна Никитина, канд. мед. наук, ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014; тел.: +7(962)710-17-12; e-mail: qolife@mail.ru

Для цитирования: Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Ефремова Е.В. и др. Разработка и результаты апробации русской версии опросника MPN10 для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с учетом международных рекомендаций. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):176–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-176-184

РЕФЕРАТ

Цель. Разработать русскую версию опросника MPN10 для пациентов с миелопролиферативными новообразованиями (МПН) с учетом международных рекомендаций.

Материалы и методы. В исследование включено 57 пациентов, проходивших лечение в 2019 г. в Московском городском гематологическом центре ГКБ им. С.П. Боткина (n = 30) и в ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России» (n = 27). Согласно диагнозу больные распределялись следующим образом: миелофиброз — 36, истинная полицитемия — 9, эссенциальная тромбоцитемия — 12. Средний возраст больных составил 54,6 года (стандартное отклонение 15,9 года; диапазон возраста 20–79 лет). Соотношение мужчин/женщин — 23/34 (40,4/59,6 %). Длительность основного заболевания — от 1 мес. до 33 лет (в среднем 7 лет; стандартное отклонение 8,6 года).

Результаты. Продемонстрированы устойчивая структура опросника, высокое внутреннее постоянство и воспроизводимость его как инструмента, подтверждена конвергентная и дискриминантная валидность, а также удовлетворительная чувствительность к изменениям в состоянии больного.

Заключение. Русская версия опросника MPN10 может использоваться для оценки симптомов у больных с МПН в клинической практике и научных исследованиях.

Ключевые слова: опросник оценки симптомов, миелопролиферативные новообразования, психометрические свойства опросника, валидация.

Получено: 15 января 2020 г.

Принято в печать: 29 марта 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001.

    [Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National сlinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001. (In Russ)]

  2. Arber DA, Orazi А, Hasserjian R., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  3. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Материалы 57-го конгресса Американского гематологического общества (декабрь 2015 г., Орландо). Клиническая онкогематология. 2016;9(2):218–28.

    [Melikyan AL, Subortseva IN. Materials of the 57th Annual Meeting of the American Society of Hematology (December, 2015; Orlando). Clinical oncohematology. 2016;9(2):218–28. (In Russ)]

  4. Passamonti F, Merli M, Caramazza D, et al. Clinical Predictors of Outcome in MPN. Hematol Oncol Clin N Am. 2012;26(5):1101–16. doi: 10.1016/j.hoc.2012.07.009.

  5. Reilly JT, McMullin MF, Beer PA, et al. Guideline for the diagnosis and management of myelofibrosis. Br J Haematol. 2012;158(4):453–71. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09179.x.

  6. Patient-reported outcomes in hematology. EHA SWG “Quality of life and Symptoms”. Forum Service Editore. Genoa; 2012. 206 p.

  7. Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood. 2011;118(2):401–8. doi: 10.1182/blood-2011-01-328955.

  8. Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative Neoplasm (MPN) Symptom Assessment Form Total Symptom Score: Prospective International Assessment of an Abbreviated Symptom Burden Scoring System Among Patients With MPNs. J Сlin Oncol. 2012;30(33):4098–103. doi: 10.1200/jco.2012.42.3863.

  9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myeloproliferative Neoplasms. Version 2.2019 — October 29, 2018. Available from: http://www.gaca.org.cn/uploadfolder/files/201903/ny27_930697.pdf (accessed 28.03.2020).

  10. Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013;121(23):4778–81. doi: 10.1182/blood-2013-01-478891.

  11. Bullinger M, Power MJ, Aaronson NK, et al. Creating and evaluating cross-cultural instruments. In: Spilker B, ed. Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996. pp. 659–68.

  12. Aaronson N, Alonso J, Burnam A, et al. Assessing health status and quality of life instruments: attributes and review. Qual Life Res. 2002;11(3):193–205.

  13. Beaton DE, Bombardier C, Guillemin F, et al. Guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures. Spine. 2000;25(24):3186–91. doi: 10.1097/00007632-200012150-00014.

  14. Cull A, Sprangers M, Bjordal K, et al. Translation Procedure. EORTC Monograph. Brussels; 1998. 26

  15. Ионова Т.И. Принципы языковой и культурной адаптации опросников оценки качества жизни. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2018;31–32:12–7.

    [Ionova Principles of linguistic and cultural adaptation of life quality assessment forms. Vestnik Mezhnatsional’nogo tsentra issledovaniya kachestva zhizni. 2018;31–32:12–7. (In Russ)]

  16. Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Ефремова Е.В. и др. Языковая и культурная адаптация русской версии инструмента для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями — МПН10. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2019;33–34:19–30.

    [Ionova TI, Vinogradova OYu, Efremova EV, et al. Linguistic and cultural adaptation of the Russian version of the instrument for symptom assessment in patients with myeloproliferative neoplasms — MPN10. Vestnik Mezhnatsional’nogo tsentra issledovaniya kachestva zhizni. 2019;33–34:19–30. (In Russ)]

  17. Guidelines for Best Practice in Cross-Cultural Surveys. Available from: https://ccsg.isr.umich.edu/images/PDFs/CCSG_Full_Guidelines_2016_Version.pdf (accessed 28.03.2020).

Прогностическое значение результатов секвенирования нового поколения у пациентов с миелодиспластическим синдромом

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Н.Ю. Цветков1, Е.В. Морозова1, И.М. Бархатов1, И.С. Моисеев1, М.В. Барабанщикова1, А.В. Тишков2, Д.С. Буг2, Н.В. Петухова2, Е.А. Измайлова1, С.Н. Бондаренко1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 Центр биоинформатики научно-образовательного института биомедицины, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Юрьевич Цветков, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(911)233-48-77, +7(812)338-62-27; e-mail: nikolai.tcvetkov@yandex.ru

Для цитирования: Цветков Н.Ю., Морозова Е.В., Бархатов И.М. и др. Прогностическое значение результатов секвенирования нового поколения у пациентов с миелодиспластическим синдромом. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):170–5.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-170-175

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить прогностическое значение мутаций генов метилирования ДНК и генов SF3B1, TP53 у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС).

Материалы и методы. В исследование включено 35 пациентов с МДС: с мультилинейной дисплазией — 2, с избытком бластов-I — 13, с избытком бластов-II — 19, с 5q-синдромом — 1 (критерии ВОЗ 2016 г.). У 30 больных был первичный МДС, у 5 — после предшествующей химио- или лучевой терапии. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) выполнена 25 пациентам. Согласно IPSS-R, 1 пациент соответствовал группе низкого риска, 5 — промежуточного, 17 — высокого, 12 — очень высокого. Лечение гипометилирующими препаратами получали 28 больных. Медиана возраста пациентов составила 49 лет (диапазон 18–80 лет). С помощью секвенирования нового поколения определяли соматические мутации в генах метилирования ДНК (TET2, IDH1/2, ASXL1, DNMT3A), а также в генах SF3B1, TP53, IDH и RUNX1. Время до прогрессирования (ВДП) рассчитывалось как время от постановки диагноза до трансформации в острый лейкоз. Конкурирующим риском считалась смерть по причинам, связанным с аллоТГСК или проводимой противоопухолевой терапией.

Результаты. У 37 % пациентов при анализе генов метилирования мутаций не выявлено, у 40 % пациентов обнаружена мутация только в 1 из генов, у 23 % — в 2 генах и более. Мутации SF3B1 наблюдались у 23 % больных, TP53 — у 11 %. Медиана времени наблюдения составила 25 мес. (диапазон 5–116 мес.). В однофакторном анализе не получено значимых различий в общей выживаемости в зависимости от мутационного статуса. Медиана ВДП в группе с аллоТГСК не достигнута, а без аллоТГСК она составила 6 мес. (p = 0,0001). Этот же показатель при отсутствии мутации в гене SF3B1 равен 35 мес., при ее наличии медиана ВДП не достигнута (p = 0,043). При наличии ≥ 2 мутаций в генах метилирования медиана ВДП была 12 мес., в других случаях она не достигнута (p = 0,024). При наличии мутации в гене TP53 медиана ВДП составила 6 мес., при ее отсутствии — 43 мес. (p = 0,023). В многофакторном анализе наличие мутации в гене TP53 или ≥ 2 мутаций в генах метилирования сохранило свое неблагоприятное прогностическое значение в отношении ВДП вне зависимости от проведенного лекарственного лечения или аллоТГСК (отношение рисков 7,1; 95%-й доверительный интервал 2,6–19,6; p = 0,0001).

Заключение. Изучение молекулярных маркеров позволяет получить дополнительную информацию о прогнозе при МДС. Требуются дальнейшие исследования для определения прогностической роли молекулярных маркеров в клинической практике, что даст возможность индивидуализировать подходы к терапии МДС.

Ключевые слова: миелодиспластический синдром, молекулярные маркеры, мутации, секвенирование нового поколения, прогноз.

Получено: 27 декабря 2019 г.

Принято в печать: 25 марта 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ma X. Epidemiology of Myelodysplastic Syndromes. Am J Med. 2012;125(7):S2–S5. doi: 10.1016/j.amjmed.2012.04.014.

  2. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International Scoring System for Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndromes. 1997;89(6):2079–88. doi: 10.1182/blood.v89.6.2079.

  3. Alessandrino EP, Della Porta MG, Bacigalupo A, et al. WHO classification and WPSS predict posttransplantation outcome in patients with myelodysplastic syndrome: a study from the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Blood. 2008;112(3):895–902. doi: 10.1182/blood-2008-03-143735.

  4. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. Blood. 2012;120(12):2454–65. doi: 10.1182/blood-2012-03-420489.

  5. Montalban-Bravo G, Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2018 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018;93(1):129–47. doi: 10.1002/ajh.24930.

  6. Bejar R, Stevenson KE, Caughey B, et al. Somatic mutations predict poor outcome in patients with myelodysplastic syndrome after hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014;32(25):2691–8. doi: 10.1200/jco.2013.52.3381.

  7. Bains A, Luthra R, Medeiros LJ, et al. FLT3 and NPM1 mutations in myelodysplastic syndromes: Frequency and potential value for predicting progression to acute myeloid leukemia. Am J Clin Pathol. 2011;135(1):62–9. doi: 10.1309/ajcpei9xu8pybcio.

  8. Della Porta MG, Galli A, Bacigalupo A, et al. Clinical Effects of Driver Somatic Mutations on the Outcomes of Patients With Myelodysplastic Syndromes Treated With Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol. 2016;34(30):3627–37. doi: 10.1200/jco.2016.67.3616.

  9. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  10. Bejar R. CHIP, ICUS, CCUS and other four-letter words. 2017;31(9):1869–71. doi: 10.1038/leu.2017.181.

  11. Genovese G, Kahler AK, Handsaker RE, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014;371(26):2477–87. doi: 10.1056/nejmoa1409405.

  12. Young AL, Tong RS, Birmann BM, et al. Clonal hematopoiesis and risk of acute myeloid leukemia. 2019;104(12):2410–7. doi: 10.3324/haematol.2018.215269.

  13. Figueroa ME, Skrabanek L, Li Y, et al. MDS and secondary AML display unique patterns and abundance of aberrant DNA methylation. 2009;114(16):3448–58. doi: 10.1182/blood-2009-01-200519.

  14. Reilly B, Tanaka TN, Diep D, et al. DNA methylation identifies genetically and prognostically distinct subtypes of myelodysplastic syndromes. Blood Adv. 2019;3(19):2845–58. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000192.

  15. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. 2002;20(10):2429–40. doi: 10.1200/jco.2002.04.117.

  16. Kantarjian H, Issa J-PJ, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. 2006;106(8):1794–803. doi: 10.1002/cncr.21792.

  17. Stahl M, Zeidan AM. Lenalidomide use in myelodysplastic syndromes: Insights into the biologic mechanisms and clinical applications. 2017;123(10):1703–13. doi: 10.1002/cncr.30585.

  18. Duong VH, Lin K, Reljic T, et al. Poor outcome of patients with myelodysplastic syndrome after azacitidine treatment failure. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2013;13(6):711–5. doi: 10.1016/j.clml.2013.07.007.

  19. Prebet T, Cluzeau T, Park S, et al. Outcome of patients treated for myelodysplastic syndromes with 5q deletion after failure of lenalidomide therapy. 2017;8(23):81926–35. doi: 10.18632/oncotarget.15200.

  20. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(17):1769–70. doi: 10.1200/jco.2018.78.9867.

  21. Haase D, Stevenson KE, Neuberg D, et al. TP53 mutation status divides myelodysplastic syndromes with complex karyotypes into distinct prognostic subgroups. 2019;33(7):1747–58. doi: 10.1038/s41375-018-0351-2.

  22. Montalban-Bravo G, Takahashi K, Patel K, et al. Impact of the number of mutations in survival and response outcomes to hypomethylating agents in patients with myelodysplastic syndromes or myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. 2018;9(11):9714–27. doi: 10.18632/oncotarget.23882.

  23. van Gelder M, de Wreede LC, Schetelig J, et al. Monosomal karyotype predicts poor survival after allogeneic stem cell transplantation in chromosome 7 abnormal myelodysplastic syndrome and secondary acute myeloid leukemia. 2013;27(4):879–88. doi: 10.1038/leu.2012.297.

  24. de Witte T, Bowen D, Robin M, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel. 2017;129(13):1753–62. doi: 10.1182/blood-2016-06-724500.

  25. Itzykson R, Kosmider O, Cluzeau T, et al. Impact of TET2 mutations on response rate to azacitidine in myelodysplastic syndromes and low blast count acute myeloid leukemias. 2011;25(7):1147–52. doi: 10.1038/leu.2011.71.

  26. Welch JS, Petti AA, Miller CA, et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med. 2016;375(21):2023–36. doi: 10.1056/nejmoa1605949.

Диагностика и лечение клональных миелопролиферативных заболеваний, протекающих с эозинофилией

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

И.С. Немченко, Н.Н. Цыба, А.Г. Туркина, Е.Ю. Челышева, О.А. Шухов, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ирина Семеновна Немченко, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: isn1965@mail.ru

Для цитирования: Немченко И.С., Цыба Н.Н., Туркина А.Г. и др. Диагностика и лечение клональных миелопролиферативных заболеваний, протекающих с эозинофилией. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):161–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-161-169

РЕФЕРАТ

Цель. Охарактеризовать на собственном материале клинические проявления гиперэозинофильных состояний, выделив реактивные эозинофилии (РЭ), клональные миелопролиферативные заболевания с эозинофилией (МПЗ-эо) и миелопролиферативный вариант гиперэозинофильного синдрома (МП-ГЭС). Оценить результаты лечения.

Материалы и методы. В исследование включено 188 пациентов с первичным ГЭС (132 мужчины, 56 женщин; возраст 19–72 года), находившихся под наблюдением в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ с 2001 г. Основной критерий включения в исследование — эозинофилия в крови ≥ 1,5 × 109/л и наличие клинических симптомов, в ряде случаев обусловленных гиперэозинофилией. Всем больным выполняли комплексное общеклиническое обследование, а также иммуноморфологические, стандартное цитогенетическое и молекулярно-генетические исследования. Лечение проведено 73 больным (63 мужчинам, 10 женщинам), в т. ч. с МПЗ-эо PDGFRA+ (n = 39), PDGFRB+ (n = 2), FGFR1+ (n = 1), хроническим эозинофильным лейкозом без дополнительных уточнений (n = 8), системным мастоцитозом (n = 1) и МП-ГЭС (n = 22). Критерием эффективности терапии служило достижение полного гематологического ответа (ПГО). В группах PDGFRA+ и PDGFRB+ МПЗ-эо также оценивалась частота достижения молекулярного ответа (МО) при лечении иматинибом. МО определялся как отсутствие экспрессии транскриптов FIP1L1-PDGFRA и ETV6-PDGFRB при исследовании методом ОТ-ПЦР.

Результаты. Проведенное обследование позволило выявить причину эозинофилии у 117 (62,2 %) из 188 пациентов. РЭ была диагностирована у 60 (32 %) из 117 пациентов, различные варианты клональных МПЗ — у 57 (30 %). У 71 (38 %) из 188 пациентов на первых этапах исследования сохранялся диагноз ГЭС. Позднее из этой группы выделены пациенты с МП-ГЭС — 22 (30,9 %) из 71. В группе получавших иматиниб ПГО достигнут у 37 (90 %) из 41 больного в срок 1–3 мес.: у 36 с FIP1L1-PDGFRA+ МПЗ-эо и у 1 с ETV6-PDGFRB+ МПЗ-эо. МО установлен в 88 % наблюдений. При отсутствии молекулярных маркеров, характерных для МПЗ-эо, в 26 % случаев также достигнут ПГО. В группе получавших иную (кроме иматиниба) терапию ПГО не было ни в одном наблюдении.

Заключение. Подход к диагностике у пациентов с первичным ГЭС должен быть комплексным и индивидуализированным, а развитие и расширение молекулярно-генетических методов исследования служат одним из приоритетных направлений в современной гематологии. Применение иматиниба мезилата в терапии МПЗ-эо приводит в большинстве случаев к длительным гематологическим и молекулярным ремиссиям. Достижение ПГО при лечении иматинибом у больных без молекулярных маркеров, характерных для МПЗ-эо, позволяет рекомендовать раннее применение этого препарата (или других ингибиторов тирозинкиназ) при остром течении ГЭС.

Ключевые слова: эозинофилия, гиперэозинофильный синдром, миелопролиферативное заболевание, гены PDGFRA, PDGFRВ, FGFR1, иматиниб.

Получено: 15 ноября 2019 г.

Принято в печать: 28 февраля 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hardy WR, Anderson RE. The hypereosinophilic syndromes. Ann Intern Med. 1968;68(6):1220–9. doi: 10.7326/0003-4819-68-6-1220.

  2. Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine (Baltimore). 1975;54(1):1–27.

  3. Gotlib J, Cools J. Five years since the discovery of FIP1L1-PDGFRA: what we have learned about the fusion and other molecularly defined eosinophilias. Leukemia. 2008;22(11):1999–2010. doi: 1038/leu.2008.287.

  4. Abruzzo LV, Jaffe ES, Cotelingam JD, et al. T-cell lymphoblastic lymphoma with eosinophilia associated with subsequent myeloid malignancy. Am J Surg Pathol. 1992;16(3):236–45. doi: 1097/00000478-199203000-00003.

  5. Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor β to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell. 1994;77(2):307–16. doi: 1016/0092-8674(94)90322-0.

  6. Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 2003;348(13):1201–14. doi: 1056/NEJMoa025217.

  7. Reiter A, Gotlib J. Myeloid neoplasms with eosinophilia. Blood. 2017;129(6):704–14. doi: 1182/blood-2016-10-695973.

  8. Capovilla M, Cayuela JM, Bilhou-Nabera C, et al. Synchronous FIP1L1-PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma: a bilineal clonal malignancy. Eur J Haematol. 2008;80(1):81–6. doi: 1111/j.1600-0609.2007.00973.x.

  9. Metzgeroth G, Walz C, Score J, et al. Recurrent finding of the FIP1L1-PDGFRA fusion gene in eosinophilia-associated acute myeloid leukemia and lymphoblastic T-cell lymphoma. Leukemia. 2007;21(6):1183–8. doi: 1038/sj.leu.2404662.

  10. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1):14–22. doi: 10.1038/sj.leu.2404955.

  11. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  12. Bain BJ, Gilliland DG, Horny H-P., et al. Chronic eosinophilic leukaemia, not otherwise specified. In: Swerdlow S, Harris NL, Stein H, et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2008. рр. 51–3.

  13. Valent Mastocytosis: a paradigmatic example of a rare disease with complex biology and pathology. Am J Cancer Res. 2013;3(2):159–72.

  14. Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 1994;83(10):2759–79. doi: 10.1182/blood.v83.10.2759.2759.

  15. Bain BJ. Cytogenetic and molecular genetic aspects of eosinophilic leukaemias. Br J Haemat. 2003;122(2):173–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04458.x.

  16. Klion AD, Robyn J, Akin C, et al. Molecular remission and reversal of myelofibrosis in response to imatinib mesylate treatment in patients with the myeloproliferative variant of hypereosinophilic syndrome. Blood. 2004;103(2):473–8. doi: 10.1182/blood-2003-08-2798.

  17. Klion Recent Advances in the Diagnosis and Treatment of Hypereosinophilic Syndrome. Hematology. 2005;2005(1):209–14. doi: 10.1182/asheducation-2005.1.209.

  18. NMPN Study Group. Guidelines for the diagnosis and treatment of eosinophilia. 2nd version, September 2012. Available from: https://ru.scribd.com/document/264225330/Nordic-Eos-Guideline-Revised-Sept-2012 (accessed 9.01.2020).

  19. Andersen CL, Siersma VD, Hasselbalch HC, et al. Association of the blood eosinophil count with hematological malignancies and mortality. Am J Hematol. 2015;90(3):225–9. doi: 10.1002/ajh.23916.

  20. Crane MM, Chang CM, Kobayashi MG, et al. Incidence of myeloproliferative hypereosinophilic syndrome in the Unites States and an estimate of all hypereosinophilic syndrome incidence. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(1):179–81. doi: 10.1016/j.jaci.2010.03.035.

  21. Pardanani A, Ketterling RP, Li CY, et al. FIP1L1-PDGFRA in eosinophilic disorders: prevalence in routine clinical practice, long-term experience with imatinib therapy, and a critical review of the literature. Leuk Res. 2006;30(8):965–70. doi: 10.1016/j.leukres.2005.11.011.

  22. Jovanovic JV, Score J, Waghorn K, et al. Low-dose imatinib mesylate leads to rapid induction of major molecular responses and achievement of complete molecular remission in FIP1L1-PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia. Blood. 2007;109(11):4635–40. doi: 10.1182/blood-2006-10-050054.

  23. Jawhar M, Naumann N, Schwaab J, et al. Imatinib in myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and rearrangement of PDGFRB in chronic or blast phase. Ann Hematol. 2017;96(9):1463–70. doi: 1007/s00277-017-3067-x.

  24. Zhou J, Papenhausen P, Shao H. Therapy-related acute myeloid leukemia with eosinophilia, basophilia, t(4;14)(q12;q24) and PDGFRA rearrangement: a case report and review of the literature. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(5):5812–20.

  25. Shomali W, Gotlib J. World Health Organization eosinophilic disorders: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2019;94(10):149–67. doi: 1002/ajh.25617.

  26. Bain BJ. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1. Haematologica. 2010;95(5):696–8. doi: 3324/haematol.2009.021675.

  27. Legrand F, Renneville A, Macintyre E, et al. The spectrum of FIP1L1-PDGFRA-associated chronic eosinophilic leukemia: new insights based on a survey of 44 cases. Medicine (Baltimore). 2013;92(5):e1–e9. doi: 10.1097/MD.0b013e3182a71eba.

  28. Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, et al. Hypereosinophilic syndrome: a multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(6):1319–25. doi: 10.1016/j.jaci.2009.09.022.

  29. Metzgeroth G, Schwaab J, Gosenca D, et al. Long-term follow-up of treatment with imatinib in eosinophilia-associated myeloid/lymphoid neoplasms with PDGFR rearrangements in blast phase. 2013;27(11):2254–6. doi: 10.1038/leu.2013.129.

  30. Baccarani M, Cilloni D, Rondoni M, et al. The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-PDGFRα-positive hypereosinophilic syndrome. Results of a multicenter prospective study. Haematologica. 2007;92(9):1173–9. doi: 3324/haematol.11420.

  31. Helbig G, Moskwa A, Hus M, et al. Clinical characteristics of patients with chronic eosinophilic leukaemia (CEL) harbouring FIP1L1-PDGFRA fusion transcript-results of Polish multicentre study. Hematol Oncol. 2010;28(2):93–7. doi: 10.1002/hon.919.

  32. Klion AD. Recent Advances in the Diagnosis and Treatment of Hypereosinophilic Syndromes. Hematology. 2005;2005(1):209–14. doi: 10.1182/asheducation-2005.1.209.

  33. Helbig G, Moskwa A, Hus M, et al. Durable remission after treatment with very low of imatinib for FIP1L1-PDGFRα-positive chronic eosinophilic leukemia. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67(4):967–9. doi: 1007/s00280-011-1582-3.

  34. Pardanani A, D’Souza A, Knudson RA, et al. Long-term follow-up of FIP1L1-PDGFRA-mutated patients with eosinophilia: survival and clinical outcome. Leukemia. 2012;26(11):2439–41. doi:1038/leu.2012.162.

  35. von Bubnoff N, Sandherr M, Schlimok G, et al. Myeloid blast crisis evolving during imatinib treatment of an FIP1L1-PDGFR alpha-positive chronic myeloproliferative disease with prominent eosinophilia. 2005;19(2):286–7. doi: 10.1038/sj.leu.2403600.

  36. Ohnishi H, Kandabashi K, Maeda Y, et al. Chronic eosinophilic leukaemia with FIP1L1-PDGFRA fusion and T6741 mutation that evolved from Langerhans cell histiocytosis with eosinophilia after chemotherapy. Br J Haematol. 2006;134(5):547–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06221.x.

  37. Lierman E, Michaux L, Beullens E, et al. FIP1L1-PDGFRα D842V, a novel panresistant mutant, emerging after treatment of FIP1L1-PDGFRα T674I eosinophilic leukemia with single agent sorafenib. 2009;23(5):845–51. doi: 10.1038/leu.2009.2.

  38. Bradeen HA, Eide CA, O’Hare T, et al. Comparison of imatinib mesylate, dasatinib (BMS-354825), and nilotinib (AMN107) in an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-based mutagenesis screen: high efficacy of drug combinations. 2006;108(7):2332–8. doi: 10.1182/blood-2006-02-004580.

  39. Helbig G, Hus M, Halasz M, et al. Imatinib mesylate may induce long-term clinical response in FIP1L1-PDGFRα-negative hypereosinophilic syndrome. Med Oncol. 2012;29 (2):1073–6. doi:1007/s12032-011-9831-1.

  40. Butt NM, Lambert J, Ali S, et al. Guideline for the investigation and management of eosinophilia. Br J Haematol. 2017;176(4):553–72. doi: 10.1111/bjh.14488.

  41. Butterfield JH. Success of short-term, higher-dose imatinib mesylate to induce clinical response in FIP1L1-PDGFRα-negative hypereosinophilic syndrome. Leuk Res. 2009;33(8):1127–9. doi: 10.1016/j.leukres.2008.12.001.

  42. Klion AD, Robyn J, Maric I, et al. Relapse following discontinuation of imatinib mesylate therapy for FIP1L1/PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia: implications for optimal dosing. Blood. 2007;110(10):3552–6. doi: 10.1182/blood-2007-07-100164.

Молекулярная диагностика мутаций гена FLT3 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Е.К. Зайкова1,2, Е.В. Белоцерковская1,2, Д.В. Зайцев1, А.В. Петухов1,2, О.А. Федорова2, Д.В. Моторин1, В.В. Иванов1, А.Ю. Зарицкий1, Л.Л. Гиршова1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

Для переписки: Екатерина Васильевна Белоцерковская, канд. биол. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: belotserkovskaya.ev@gmail.com

Для цитирования: Зайкова Е.К., Белоцерковская Е.В., Зайцев Д.В. и др. Молекулярная диагностика мутаций гена FLT3 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):150–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-150-160

РЕФЕРАТ

Актуальность. Ген FLT3 является важным прогностическим молекулярным маркером при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ). Однако выявление мутаций FLT3 вызывает определенные трудности.

Цель. Сравнительный анализ методик, используемых для выявления мутации FLT3. Разработка тест-системы на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющей быстро и надежно определять мутационный статус FLT3.

Материалы и методы. В исследовании использовали образцы костного мозга, полученные от пациентов с ОМЛ. Для определения мутаций FLT3-ITD и FLT3-TKD выполняли ПЦР с последующей визуализацией с помощью электрофореза в агарозном геле. Результаты верифицировали методом секвенирования по Сэнгеру. Данные, полученные при использовании разработанной нами тест-системы, сравнивали с широко применяемым коммерческим набором FLT3 Mutation Assay for Gel Detection компании Invivoscribe.

Результаты. Разработан ПЦР-тест для определения мутационного статуса гена FLT3. Данный метод был апробирован на 22 образцах костного мозга от пациентов с ОМЛ. Мутация FLT3-ITD обнаружена у 4 пациентов, в то время как FLT3-TKD — у 3. У 1 больного одновременно присутствовали обе мутации. Результаты полностью согласовывались с данными молекулярно-генетического анализа гена FLT3, выполненного с помощью коммерческого набора FLT3 Mutation Assay for Gel Detection. Анализ данных, полученных методом секвенирования по Сэнгеру, позволил валидировать выбранную методику.

Заключение. В статье приведен обзор всех существующих методик скрининга мутаций FLT3, а также описан опыт собственной разработки ПЦР-теста для выявления мутаций FLT3-ITD и FLT3-TKD. Выбранный метод представляется доступным по стоимости и более простым в исполнении по сравнению с другими. Настоящее исследование носит прикладной характер и может служить руководством как для врачей, так и научных сотрудников.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, мутации FLT3-ITD и FLT3-TKD.

Получено: 10 января 2020 г.

Принято в печать: 27 марта 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kiyoi H, Naoe T, Yokota S, et al. Internal tandem duplication of FLT3 associated with leukocytosis in acute promyelocytic leukemia. 1997;11(9):1447–52. doi: 10.1038/sj.leu.2400756.

  2. Блау О.В. Мутации генов при острых миелоидных лейкозах. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):245–56. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-245-256.

    [Blau OV. Genetic Mutations in Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(3):245–56. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-245-256. (In Russ)]

  3. Gu T, Nardone J, Wang Y, et al. Survey of Activated FLT3 Signaling in Leukemia. PLoS ONE. 2011;6(4):e19169. doi: 10.1371/journal.pone.0019169.

  4. Deeb KK, Smonskey MT, Defedericis H-C, et al. Deletion and deletion/insertion mutations in the juxtamembrane domain of the FLT-3 gene in adult acute myeloid leukemia. Leuk Res Rep. 2014;3(2):86–9. doi: 10.1016/j.lrr.2013.09.003.

  5. Sandhofer N, Bauer J, Reiter K, et al. The new and recurrent FLT3 juxtamembrane deletion mutation shows a dominant negative effect on the wild-type FLT3 receptor. Sci Rep. 2016;6(1):28032. doi: 10.1038/srep28032.

  6. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002;99(12):4326–35. doi: 10.1182/blood.v99.12.4326.

  7. Metzeler K, Herold T, Rothenberg-Thurley M, et al. Spectrum and prognostic relevance of driver gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2016;128(5):686–98. doi: 10.1182/blood-2016-01-693879.

  8. Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, et al. Diversity of the juxtamembrane and TKD1 mutations (Exons 13–15) in the FLT3 gene with regards to mutant load, sequence, length, localization, and correlation with biological data. Genes Chromos Cancer. 2012;51(10):910–24. doi: 10.1002/gcc.21975.

  9. Kottaridis P, Gale R, Frew M, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001;98(6):1752–9. doi: 10.1182/blood.v98.6.1752.

  10. Moreno I, Martin G, Bolufer P, et al. Incidence and prognostic value of FLT3 internal tandem duplication and D835 mutations in acute myeloid leukemia. Haematologica. 2003;88(1):19–24.

  11. Bacher U, Haferlach C, Kern W, et al. Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters—an analysis of 3082 patients. Blood. 2008;111(5):2527–37. doi: 10.1182/blood-2007-05-091215.

  12. Moore AS, Faisal A, Gonzalez de Castro D, et al. Selective FLT3 inhibition of FLT3-ITD+ acute myeloid leukaemia resulting in secondary D835Y mutation: a model for emerging clinical resistance patterns. Leukemia. 2012;26(7):1462–70. doi: 10.1038/leu.2012.52.

  13. Bagrintseva K, Geisenhof S, Kern R, et al. FLT3-ITD-TKD dual mutants associated with AML confer resistance to FLT3 PTK inhibitors and cytotoxic agents by overexpression of Bcl-x(L). Blood. 2005;105(9):3679–85. doi: 10.1182/blood-2004-06-2459.

  14. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.

  15. O’Donnell MR, Tallman MS, Abboud CN, et al. Acute myeloid leukemia, version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(7):926–57. doi: 10.6004/jnccn.2017.0116.

  16. Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996;10(12):1911–8.

  17. Kim Y, Lee GD, Park J, et al. Quantitative fragment analysis of FLT3-ITD efficiently identifying poor prognostic group with high mutant allele burden or long ITD length. Blood Cancer J. 2015;5(8):e336. doi: 10.1038/bcj.2015.61.

  18. Lin PH, Lin CC, Yang HI, et al. Prognostic impact of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia patients with internal tandem duplication of FLT3. Leuk Res. 2013;37(3):287–92. doi: 10.1016/j.leukres.2012.10.005.

  19. Grunwald MR, Tseng LH, Lin MT, et al. Improved FLT3 internal tandem duplication PCR assay predicts outcome after allogeneic transplant for acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(12):1989–95. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.08.015.

  20. Murphy KM, Levis M, Hafez MJ, et al. Detection of FLT3 internal tandem duplication and D835 mutations by a multiplex polymerase chain reaction and capillary electrophoresis assay. J Mol Diagn. 2003;5(2):96–102. doi: 10.1016/s1525-1578(10)60458-8.

  21. Stirewalt DL, Willman CL, Radich JP. Quantitative, real-time polymerase chain reactions for FLT3 internal tandem duplications are highly sensitive and specific. Leuk Res. 2001;25(12):1085–8. doi: 10.1016/s0145-2126(01)00087-x.

  22. Beretta C, Gaipa G, Rossi V, et al. Development of a quantitative-PCR method for specific FLT3/ITD monitoring in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2004;18(8):1441–4. doi: 10.1038/sj.leu.2403409.

  23. Daver N, Schlenk RF, Russell NH, et al. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019;33(2):299–312. doi: 10.1038/s41375-018-0357-9.

  24. Patnaik MM. The importance of FLT3 mutational analysis in acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2018;59(10):2273–86. doi: 10.1080/10428194.2017.1399312.

  25. Kamps R, Brandao RD, Bosch BJ, et al. Next-generation sequencing in oncology: genetic diagnosis, risk prediction and cancer classification. Int J Mol Sci. 2017;18(2):308. doi: 10.3390/ijms18020308.

  26. Chin EL, da Silva C, Hegde M. Assessment of clinical analytical sensitivity and specificity of next-generation sequencing for detection of simple and complex mutations. BMC Genet. 2013;14(1):6. doi: 10.1186/1471-2156-14-6.

  27. Bibault JE, Figeac M, Helevaut N, et al. Next-generation sequencing of FLT3 internal tandem duplications for minimal residual disease monitoring in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2015;6(26):22812–21. doi: 10.18632/oncotarget.4333.

  28. Spencer DH, Abel HJ, Lockwood CM, et al. Detection of FLT3 Internal Tandem Duplication in Targeted, Short-Read-Length, Next-Generation Sequencing Data. J Mol Diagn. 2013;15(1):81–93. doi: 10.1016/j.jmoldx.2012.08.001.

  29. Au CH, Wa A, Ho DN, et al. Clinical evaluation of panel testing by next-generation sequencing (NGS) for gene mutations in myeloid neoplasms. Diagn Pathol. 2016;11(1):11. doi: 10.1186/s13000-016-0456-8.

  30. Abdelhamid E, Preudhomme C, Helevaut N, et al. Minimal residual disease monitoring based on FLT3 internal tandem duplication in adult acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2012;36(3):316–23. doi: 10.1016/j.leukres.2011.11.002.

  31. Schranz K, Hubmann M, Harin E, et al. Clonal heterogeneity of FLT3-ITD detected by high-throughput amplicon sequencing correlates with adverse prognosis in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2018;9(53):30128–45. doi: 10.18632/oncotarget.25729.

  32. Thiede C, Prior T, Lavorgna S, et al. FLT3 mutation Assay Laboratory Cross Validation: Results from the CALGB 10603/Ratify Trial in Patients with Newly Diagnosed FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood. 2018;132(Suppl_1):2800. doi: 10.1182/blood-2018-99-112127.

  33. Сабурова И.Ю., Горбунова А.В., Слободнюк К.Ю. и др. Выявление внутренних тандемных дупликаций и мутации D835Y в гене FLT3 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. 2010;XVII(3):48–51.

    [Saburova IYu, Gorbunova AV, Slobodnyuk KYu, et al. Detection of FLT3 internal tandem duplications and D835Y mutation in patients with acute myeloid leukemia. Uchenye zapiski Sankt-Peterburgskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta imeni akademika I.P. Pavlova. 2010;XVII(3):48–51. (In Russ)]

  34. Петрова Е.В., Мартынкевич И.С., Полушкина Л.Б. и др. Клинические, гематологические и молекулярно-генетические особенности острых миелобластных лейкозов с мутациями в генах FLT3, CKIT, NRAS и NPM1. Гематология и трансфузиология. 2016;61(2):72–80. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80.

    [Petrova EV, Martynkevich IS, Polushkina LB, et al. Clinical, hematological and molecular-genetic features of acute myeloid leukemia with mutations in FLT3, CKIT, NRAS and NPM1. Russian journal of hematology and transfusiology. 2016;61(2):72–80. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80. (In Russ)]

  35. Гук Л.В., Савицкая Т.В., Домнинский Д.А. и др. Анализ частоты и прогностического значения мутаций генов FLT3, c-KIT и NPM1 у детей с острым миелобластным лейкозом. Онкогематология. 2009;4(4):27–32.

    [Guk LV, Savitskaya TV, Domninskii DA, et al. Analysis of incidence and prognostic value of FLT3, c-KIT and NPM1 genes mutations in children with acute myeloid leukemia. Onkogematologiya. 2009;4(4):27–32. (In Russ)]

  36. Виноградов А.В. Разработка технологии детекции мутаций генов CDKN2A/ARF, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TET2, TP53, WT1 при острых миелоидных лейкозах. Российский онкологический журнал. 2013;4:34–5.

    [Vinogradov AV. Development of the technique for CDKN2A/ARF, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TET2, TP53, WT1 genes mutation detection in acute myeloid leukemia. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2013;4:34–5. (In Russ)]

  37. Kiyoi H, Naoe T, Nakano Y, et al. Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 1999;93(9):3074–80.

  38. Gari M, Abuzenadah A, Chaudhary A, et al. Detection of FLT3 oncogene mutations in acute myeloid leukemia using conformation sensitive gel electrophoresis. Int J Mol Sci. 2008;9(11):2194–204. doi: 10.3390/ijms9112194.

  39. Sly N, Gaspar K. Midostaurin for the management of FLT3-mutated acute myeloid leukemia and advanced systemic mastocytosis. Am J Health-Syst Pharm. 2019;76(5):268–74. doi: 10.1093/ajhp/zxy050.

  40. Bazarbachi AH, Hamed RA, Malard F, et al. Allogeneic transplant for FLT3-ITD mutated AML: a focus on FLT3 inhibitors before, during, and after transplant. Ther Adv Hematol. 2019;10:1–14. doi: 10.1177/2040620719882666.

  41. Levis M. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: what is the best approach in 2013? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:220–6. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.220.

Развернутая и маскированная истинная полицитемия в структуре Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Ж.В. Трацевская, А.М. Ковригина, Д.И. Чеботарев, А.Л. Меликян, А.О. Абдуллаев, А.Б. Судариков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Алла Михайловна Ковригина, д-р биол. наук, профессор, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.:+7(495)612-61-12; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com

Для цитирования: Трацевская Ж.В., Ковригина А.М., Чеботарев Д.И. и др. Развернутая и маскированная истинная полицитемия в структуре Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):58–66.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-58-66

РЕФЕРАТ

Цель. Изучение структуры Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (МПЗ Ph–) и выявление морфологических признаков для диагностики маскированной истинной полицитемии (ИП).

Материалы и методы. На основании базы данных патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ исследованных трепанобиоптатов костного мозга, охватывающих период с января 2014 г. по июнь 2017 г., проанализированы случаи диагностики МПЗ Ph–. Исследованию подвергнуты трепанобиоптаты пациентов, проходивших обследование и лечение в НМИЦ гематологии, и пациентов из других медицинских учреждений Российской Федерации с учетом клинико-лабораторных и молекулярных данных.

Результаты. У 1611 пациентов с МПЗ Ph– преобладала ИП, которая составила 40,6 % всех наблюдений. В группе с установленной ИП маскированная форма диагностирована у 29 % пациентов. Первичный миелофиброз (ПМФ) диагностирован в 26,6 % всех наблюдений, включая 10 % случаев с префиброзной/ранней стадией. На 3-м месте по частоте оказалась эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), составившая 16 %. Драйверная мутация гена JAK2 выявлена у всех 654 больных ИП. Из них в 4 случаях обнаружена мутация в экзоне 12. Аналогичная мутация имела место при ПМФ (53 %) и ЭТ (60 %). У 36 % пациентов с ПМФ и 27 % — с ЭТ обнаружена мутация CALR. Мутация MPL выявлена в 4 % наблюдений при ПМФ и отсутствовала при ЭТ. Пациенты с тройным негативным статусом составили 7 % при ПМФ и 13 % при ЭТ. Частота диагностики нозологии «миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое» составила 16,8 %. В работе рассматриваются критерии морфологической диагностики маскированной ИП при исследовании трепанобиоптатов костного мозга. У 30 % пациентов с маскированной ИП (по критериям ВОЗ 2017 г.), протекающей со спленомегалией (> 14 см), выявлены тромбозы сосудов портальной системы.

Заключение. В группе МПЗ Ph– по частоте диагностики ИП была на 1-м месте (40,6 %). При гистологическом исследовании трепанобиоптатов костного мозга у пациентов с маскированной формой, которая составила 29 % всех случаев ИП, выявлены морфологические признаки, характерные для развернутой ИП. Гистологическое исследование костного мозга является надежным методом диагностики развернутой и маскированной ИП. Среди морфологических особенностей костного мозга у пациентов с маскированной ИП, протекающей с тромбозами портальной вены, следует выделить степень ретикулярного фиброза MF-1 (29 % случаев) и рыхлые кластеры мегакариоцитов (71,4 %).

Ключевые слова: Ph-негативные миелопролиферативные заболевания/неоплазии, маскированная истинная полицитемия, патоморфология, трепанобиопсия костного мозга.

Получено: 14 сентября 2019 г.

Принято в печать: 12 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). Lyon: IARC Press; 2017. 585 p.

  2. Gianelli U, Bossi A, Cortinovis I, et al. Reproducibility of the WHO histological criteria for the diagnosis of Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Mod Pathol. 2014;27(6):814–22. doi: 10.1038/modpathol.2013.196.

  3. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.

  4. Pietra D, Rumi E, Ferretti VV, et al. Differential clinical effects of different mutation subtypes in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2016;30(2):431–8. doi: 10.1038/leu.2015.277.

  5. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia. 2014;28(7):1472–7. doi: 10.1038/leu.2014.3.

  6. Zamora L, Xicoy B, Cabezon M, et al. Co-existence of JAK2 V617F and CALR mutations in primary myelofibrosis. Leuk Lymphoma. 2015;56(10):2973–4. doi: 10.3109/10428194.2015.1015124.

  7. Lin Y, Liu E, Sun Q, et al. The prevalence of JAK2, MPL, and CALR mutations in Chinese patients with BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms. Am J Clin Path. 2015;144(1):165–71. doi: 10.1309/AJCPALP51XDIXDDV.

  8. Ahmed RZ, Rashid M, Ahmed N, et al. Coexisting JAK2V617F and CALR Exon 9 Mutations in Myeloproliferative Neoplasms — Do They Designate a New Subtype? Asian Pacif J Cancer Prevent. 2016;17(3):923–6. doi: 10.7314/apjcp.2016.17.3.923.

  9. Bowman RL, Busque L, Levine RL. Clonal Hematopoiesis and Evolution to Hematopoietic Malignancies. Cell Stem Cell. 2018;22(2):157–70. doi: 10.1016/j.stem.2018.01.011.

  10. Shlush LI. Age-related clonal hematopoiesis. Blood. 2018;131(5):496–504. doi: 10.1182/blood-2017-07-746453.

  11. Steensma DP, Bejar R. Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015;126(1):9–16. doi: 10.1182/blood-2015-03-631747.

  12. Gianelli U, Iurlo A, Vener C, et al. The Significance of Bone Marrow Biopsy and JAK2V617F Mutation in the Differential Diagnosis Between the “Early” Prepolycythemic Phase of Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Am J Clin Pathol. 2008;130(3):336–42. doi: 10.1309/6BQ5K8LHVYAKUAF4.

  13. Thiele J, Kvasnicka HM, Zankovich R, Diehl V. The value of bone marrow histology in differentiating between early stage polycythemia vera and secondary (reactive) polycythemias. Haematologica. 2001;86(4):368–74.

  14. Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, et al. Rethinking the diagnostic criteria of polycythemia vera. Leukemia. 2013;28(6):1191–5. doi: 10.1038/leu.2013.380.

  15. Thiele J, Kvasnicka HM, Diehl V. Initial (latent) polycythemia vera with thrombocytosis mimicking essential thrombocythemia. Acta Haematol. 2005;113(4):213–9. doi: 10.1159/000084673.

  16. Barbui T, Thiele J, Carobbio A, et al. Masked polycythemia vera diagnosed according to WHO and BCSH classification. Am J Hematol. 2014;89(2):199–202. doi: 10.1002/ajh.23617.

  17. Kvasnicka HM, Orazi A, Thiele J, et al. European LeukemiaNet study on the reproducibility of bone marrow features in masked polycythemia vera and differentiation from essential thrombocythemia. Am J Hematol. 2017;92(10):1062–7. doi 10.1002/ajh.24837.

  18. Ковригина А.М., Байков В.В. Истинная полицитемия: новая концепция диагностики и клинические формы. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):115–22. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-115-122.

    [Kovrigina AM, Baikov VV. Polycythemia Vera: New Diagnostic Concept and Its Types. Clinical oncohematology. 2016;9(2):115–22. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-115-122. (In Russ)]

  19. Spivak JL, Silver RT. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: An alternative proposal. Blood. 2008;112(2):231–9. doi: 10.1182/blood-2007-12-128454.

  20. Silver RT, Chow W, Orazi A, et al. Evaluation of WHO criteria for diagnosis of polycythemia vera: A prospective analysis. Blood. 2013;122(11):1881–6. doi: 10.1182/blood-2013-06-508416.

  21. McMullin MF, Reilly JT, Campbell P, et al. Amendment to the guideline for diagnosis and investigation of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol. 2007;138(6):821–2. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06741.x.

  22. Murphy S. Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Hematol. 1999;36(1 Suppl 2):9–13.

  23. Lussana F, Carobbio A, Randi ML, et al. A lower intensity of treatment may underlie the increased risk of thrombosis in young patients with masked polycythaemia Vera. Br J Haematol. 2014;167(4):541–6. doi: 10.1111/bjh.13080.

  24. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;62(1, прил. 1):25–60. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-S1-1-60.

    [Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2016). Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(1 Suppl 1):25–60. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-S1-1-60. (In Russ)]

  25. Суборцева И.Н., Колошейнова Т.И., Пустовая Е.И. и др. Истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):397–412. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-397-412.

    [Subortseva IN, Kolosheinova TI, Pustovaya EI, et al. Polycythemia Vera: Literature Review and Own Data. Clinical oncohematology. 2015;8(4):397–412. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-397-412. (In Russ)]

  26. Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: Morphology and clinical practice. Am J Hematol. 2016;91(4):430–3. doi: 10.1002/ajh.24288.

  27. Wong WJ, Hasserjian RP, Pinkus GS, et al. JAK2, CALR, MPL and ASXL1 mutational status correlates with distinct histological features in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2018;103(2):e63–e68. doi: 10.3324/haematol.2017.178988.

  28. Alvarez-Larran A, Ancochea A, Gracia M, et al. WHO-histological criteria for myeloproliferative neoplasms: reproducibility, diagnostic accuracy and correlation with gene mutations and clinical outcomes. Br J Haematol. 2014;166(6):911–9. doi: 10.1111/bjh.12990.