МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ

Резистентность хронического миелолейкоза к ингибиторам тирозинкиназ: 10 лет изучения профиля мутаций гена BCR-ABL в России (2006–2016 гг.)

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

В.В. Тихонова1,2, М.А. Исаков3, В.А. Мисюрин1, Ю.П. Финашутина1,2, Л.А. Кесаева1,2, Н.А. Лыжко1, И.Н. Солдатова2, Н.Н. Касаткина1, Е.Н. Мисюрина4, А.В. Мисюрин1,2

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 OOO «ГеноТехнология», ул. Профсоюзная, д. 104, Москва, Российская Федерация, 117485

3 ЗАО «Астон Консалтинг», ул. Шаболовка, д. 31г, Москва, Российская Федерация, 115162

4 ГКБ № 52, ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182

Для переписки: Вера Вячеславовна Тихонова, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(967)008-02-84; e-mail: brilfor@mail.ru

Для цитирования: Тихонова В.В., Исаков М.А., Мисюрин В.А. и др. Резистентность хронического миелолейкоза к ингибиторам тирозинкиназ: 10 лет изучения профиля мутаций гена BCR-ABL в России (2006–2016 гг.). Клиническая онкогематология. 2018;11(3):227–33.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-227-233

РЕФЕРАТ

Актуальность. Мутации киназного домена гена BCR-ABL — наиболее частая причина резистентности к ингибиторам тирозинкиназ.

Цель. Представить данные о прогностической значимости динамики мутаций гена BCR-ABL у российских пациентов за последние 10 лет.

Материалы и методы. В исследование включено 1885 больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназ, обследовавшихся в период с 2006 по 2016 г. Точечные мутации гена BCR-ABL в образцах мРНК анализировали с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. У 1257 больных ХМЛ с признаками резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ уровень экспрессии BCR-ABL был > 1 %. Мутации BCR—ABL обнаружены у 31,8 % из них. Общее количество обнаруженных мутаций составило 467 (70 видов мутаций). Общее число больных с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназ, связанной с мутациями, снижалось от 36,6 (2006–2008 гг.) до 24,95 % (2013–2016 гг.) со значительным падением (до 23,12 %) в 2014 г. Частота выявления иматиниб-резистентных мутаций и мутации F359V постепенно снизилась в период с 2010–2011 по 2014–2015 гг. Уровень F317L, обусловливающий резистентность к дазатинибу, в 2015 г. значительно вырос. Частота T315I максимально возрастала к 2014 г. и затем постепенно снижалась. Частота устойчивости, связанной с мутациями, зависит от региона РФ.

Заключение. Выявление закономерностей возникновения мутаций у пациентов с ХМЛ может иметь важное значение для долговременного прогноза развития устойчивости и более успешного планирования терапии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, мутации киназного домена BCR-ABL, таргетная терапия, резистентность.

Получено: 22 января 2018 г.

Принято в печать: 16 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12(24):7374–9. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-1516.
  2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041–51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.
  3. Soverini S, Rosti G, Iacobucci I, et al. Choosing the best second-line tyrosine kinase inhibitor in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients harboring Bcr-Abl kinase domain mutations: how reliable is the IC50? Oncologist. 2011;16(6):868–76. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0388.
  4. Овсянникова Е.Г., Капланов К.Д., Клиточенко Т.Ю. и др. Мутационный статус резистентных к иматинибу больных хроническим миелолейкозом. Онкогематология. 2012;4:16–24.[Ovsyannikova EG, Kaplanov KD, Klitochenko TYu, et al. Mutation status of chronic myeloid leukemia patients with imatinib resistance. Onkogematologiya. 2012;4:16–24. (In Russ)]
  5. Patkar N, Ghodke K, Joshi S, et al. Characteristics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia from India: not just missense mutations but insertions and deletions are also associated with TKI resistance. Leuk Lymphoma. 2016;57(11):2653–60. doi: 10.3109/10428194.2016.1157868.
  6. Elnahass YH, Mahmoud HK, Ali FT, et al. Abl Kinase Domain Mutations in Imatinib-treated Egyptian Patients with Chronic Myeloid Leukemia. J Leuk. 2013;1(1):106. doi: 10.4172/2329-6917.1000106.
  7. Awidi A, Ababneh N, Magablah A, et al. ABL Kinase Domain Mutations in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Jordan. Genet Test Mol Biomark. 2012;16(11):1317–21. doi: 10.1089/gtmb.2012.0147.
  8. Elias MH, Baba AA, Husin A, et al. Contribution of BCR-ABL kinase domain mutations to imatinib mesylate resistance in Philadelphia chromosome positive Malaysian chronic myeloid leukemia patients. Hematol Rep. 2012;4(4):e23. doi: 10.4081/hr.2012.e23.
  9. Vaidya S, Vundinti BR, Shanmukhaiah C, et al. Evolution of BCR/ABL Gene Mutation in CML Is Time Dependent and Dependent on the Pressure Exerted by Tyrosine Kinase Inhibitor. PLoS One. 2015;10(1):e0114828. doi: 10.1371/journal.pone.0114828.
  10. Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В., Туркина А.Г. Мутации киназного домена гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):13–21.[Chelysheva EYu, Shukhov OA, Lazareva OV, Turkina AG. Kinase domain mutations of BCR-ABL gene in patients with chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):13–21. (In Russ)]
  11. Kimura S, Ando T, Kojima K. BCR-ABL Point Mutations and TKI Treatment in CML Patients. J Hematol Transfus. 2014;2(3):1022.
  12. Soverini S, de Benedittis C, Mancini M, Martinelli G. Mutations in the BCR-ABL1 Kinase Domain and Elsewhere in Chronic Myeloid Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15(Suppl):S120–8. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.035.
  13. Soverini S, De Benedittis C, Papayannidis C, et al. Drug resistance and BCR-ABL kinase domain mutations in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia from the imatinib to the second-generation tyrosine kinase inhibitor era: The main changes are in the type of mutations, but not in the frequency of mutation involvement. 2014;120(7):1002–9. doi: 10.1002/cncr.28522.
  14. Мисюрин А.В., Мисюрина Е.Н., Тихонова В.В. и др. Частота встречаемости мутаций киназного домена гена BCR-ABL у больных хроническим миелолейкозом, резистентных к терапии иматинибом. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(4):102–9. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109.[Misyurin AV, Misyurina EN, Tikhonova VV, et al. BCR-ABL gene kinase domain mutation frequency in imatinib resistant chronic myeloid leukemia patients. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2016;15(4):102–9. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109. (In Russ)]
  15. Hughes TP, Saglio G, Quintas-Cardama A, et al. BCR-ABL1 mutation development during first-line treatment with dasatinib or imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase. Leukemia. 2015;29(9):1832–8. doi: 10.1038/leu.2015.168.
  16. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Фоминых М.С. Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2014;7(3):311–6.[Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Fominykh MS. Imatinib Generics: Myths and Reality (Literature Review and Our Experience). Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):311–6. (In Russ)]
  17. Валиев Т.Т., Левашов А.С., Сенжапова Э.Р. Таргетные препараты в детской онкологии. Онкопедиатрия. 2016;3(1):8–15. doi: 10.15690/onco.v3i1.1524.[Valiev TT, Levashov AS, Senzhapova ER. Targeted Drugs in Pediatric Oncology. Onkopediatriya. 2016;3(1):8–15. doi: 10.15690/onco.v3i1.1524. (In Russ)]

Эффективность химиотерапии у больных острыми лейкозами с резистентностью к предшествующему стандартному лечению по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Н.Н. Мамаев, Я.В. Гудожникова, Т.Л. Гиндина, И.М. Бархатов, А.И. Шакирова, В.А. Катерина, М.В. Губина, Е.С. Николаева, Е.В. Семенова, О.В. Паина, Е.И. Дарская, О.В. Пирогова, В.В. Порунова, И.С. Моисеев, И.А. Михайлова, Б.И. Аюбова, В.М. Кравцова, С.Н. Бондаренко, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Гиндина Т.Л. и др. Эффективность химиотерапии у больных острыми лейкозами с резистентностью к предшествующему стандартному лечению по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):78-88.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-78-88

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность химиотерапии при резистентности к стандартному лечению у больных острыми лейкозами по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1.

Материалы и методы. С помощью серийного измерения уровня экспрессии гена WT1 оценена эффективность индукционных курсов химиотерапии у 31 больного (лиц мужского пола — 15, женского — 16, возраст от 3 мес. до 68 лет, медиана 28 лет) с прогностически неблагоприятными вариантами острых миелоидных и лимфобластных лейкозов (23 с ОМЛ, 8 с ОЛЛ). Уровень экспрессии гена WT1 до начала химиотерапии и через 2–3 нед. после ее завершения определяли методом количественной ПЦР в реальном времени. Пороговым уровнем было 250 копий гена WT1 на 104 копий гена ABL. Цитогенетический профиль лейкозных клеток оценивали в динамике методами стандартной цитогенетики и флюоресцентной in situ гибридизации.

Результаты. Исходный уровень экспрессии гена WT1 варьировал от 305 до 58 569 копий/104 копий ABL. Ожидаемое снижение уровня экспрессии гена WT1 после первого индукционного курса химиотерапии было отмечено у 22 (96 %) из 23 больных ОМЛ и у 6 (75 %) из 8 — с ОЛЛ. По нашим данным, экспрессия WT1 достигла порогового уровня у 13 (42 %) из 31 пациента, в т. ч. у 9 с ОМЛ и 4 с ОЛЛ. После второго курса химиотерапии у 11/31 (35 %) больных нормализация уровня этого молекулярного маркера была зарегистрирована еще у 8 пациентов (5 с ОМЛ, 3 с ОЛЛ). Несмотря на использование высокодозной химиотерапии, ТГСК и таких современных препаратов, как блинатумомаб и гемтузумаб, у 18 (58 %) из 31 больного исход заболевания был неблагоприятным. Среди них было 6 пациентов со сложным кариотипом (СК+) и 2 — с моносомным кариотипом (МК+). В 1 наблюдении имела место комбинация МК+ и СК+, а в другом — МК+ и прогностически неблагоприятная инверсия inv(3)(q21q26).

Заключение. Лечение прогностически неблагоприятных острых лейкозов целесообразно проводить в условиях молекулярного мониторинга. Ген WT1 — наиболее подходящий для этого маркер. Его экспрессия коррелирует с наиболее известными слитными генами, и на молекулярном уровне создаются условия для количественной оценки содержания бластных клеток в анализируемых тканях.

Ключевые слова: острые лейкозы, индукционная химиотерапия, молекулярный мониторинг, ген WT1.

Получено: 18 августа 2017 г.

Принято в печать: 12 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cilloni D, Gottardi A, De Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leikemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10.1038/sj.leu.2402675.
  2. Hochenstein P, Hastie ND. The many facets of the Wilms’ tumor gene, WT1. Hum Mol Genet. 2006;15(15):R196–R201. doi: 10.1093/hmg/ddl196.
  3. Ujj Z, Buglyo G, Udvardy M, et al. WT1 overexpression affecting clinical outcome in non-Hdgkin lymphomas and adult acute lymphoblastic leukemia. Pathol Oncol Res. 2014;20(3):20565–70. doi: 10.1007/s12253-013-9729-7.
  4. Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Горбунова А.В. Гиперэкспрессия гена WT1 при злокачественных опухолях системы крови: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. [Mamaev NN, Gudozhnikova YaV, Gorbunova AV. WT1 Gene Overexpression in Oncohematological Disorders: Theoretical and Clinical Aspects (Literature Review). Clinical oncohematology. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. (In Russ)]
  5. Miwa H, Beran M, Anders GF. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemias. Leukemia. 1992;6(5):405–9.
  6. Bergmann L, Miething C, Maurer U, et al. High levels of Wilms’ tumor gene (WT1) mRNA in acute myeloid leukemia are associated with a worse long-turn outcome. Blood. 1997;90(3):1217–25.
  7. Lasa A, Carricondo M, Estevii S, et al. WT1 monitoring in core binding factor AML comparison with specific chimeric products. Leuk Res. 2009;33(12):1643–9. doi: 10.1016/j.leukres.2009.03.046.
  8. Zhao XS, Jin S, Zhu H-Y, et al. Wilms’ tumor 1 gene expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011;47(4):499–507. doi: 10.1038/bmt.2011.121.
  9. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелоидном лейкозе с транслокацией t(8;21)(q22;q22). Клиническая онкогематология. 2013;6(4):439–44.[Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in AML Patients with t(8;21)(q22;q22) Translocation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):439–44. (In Russ)]
  10. Мамаев Н.Н., Семенова Е.В., Станчева Н.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе с транслокацией t(12;21)(p13;q22). Клиническая онкогематология. 2014;7(3):327–34. [Mamaev NN, Semenova EV, Stancheva NV, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for ALL Patients with t(12;21)(p13;q22) Translocation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):327–34. (In Russ)]
  11. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. [Mamaev NN, Gorbunova AV, Barkhatov IM, et al. Molecular Monitoring of WT1 Gene Expression Level in Acute Myeloid Leukemias after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. (In Russ)]
  12. Гиршова Л.Л., Будаева И.Г., Овсянникова Е.Г. и др. Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. [Girshova LL, Budaeva IG, Ovsyannikova EG, et al. Prognostic Value and Correlation Between WT1 Overexpression and NPM1 Mutation in Patients with Acute Myeloblastic Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. (In Russ)]
  13. Alonso-Dominiquez JM, Tenorio M, Velasco D, et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Genet. 2012;205(4):190–1. (Letter to the Editor). doi: 10.1016/j.cancergen.2012.02.008.
  14. Cilloni D, Giuseppe S, Gottardi E, et al. WT1 as a universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Hematol. 2004;112(1–2):79–84. doi: 10.1159/000077562.
  15. Weisser M, Kern W, Rauhut S, et al. Prognostic impact of RT-PCR-based quantification of WT1 gene expression during MRD monitoring of acute myeloid leukemia. Leukemia. 2005;19(8):1416–23. doi: 10.1038/sj.leu.2403809.
  16. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia. A European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.
  17. Ostergaard M, Olesen LH, Hasle H, et al. WT1 gene expression: an excellent tool for monitoring minimal residual disease in 70% of acute myeloid leukemia patients – results from a single-centre study. Br J Haematol. 2004;125(5):590–600. doi: 10.1111/j/1365-2141.2004.04952.x.
  18. Candoni A, Toffoletti E, Gallina R, et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Clin Transplant. 2011;25(2):308–16. doi: 10..1111/j.1399-0012.201001251.x.
  19. Rossi G, Minervini MM, Carella AM, et al. Comparison between multiparameter flow cytometry and WT1 RNA quantification in monitoring minimal residual disese in acute myeloid leukemia without specific molecular targets. Leuk Res. 2011;36(4):401–6. doi: 10.1016/j.leukres.2011.11.020.
  20. Kwon M, Martinez-Laperche C, Infante M, et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1235–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.012.
  21. Nomdedeu JF, Esquirol A, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels in allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HCT) for acute myeloid leukemia and myelodysplasia: Clinically relevant time-points and 100 copies threshold value. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(1):55–63. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.09.001.
  22. Ogawa H, Tamaki Y, Ikeegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–704. doi: 10.1182/blood-2002-06-1831.
  23. Ommen HB, Nyvold CG, Braendstrup K, et al. Relapse prediction in acute myeloid leukemia patients in complete remission using WT1 as a molecular marker: development of a mathematical model to predict time from molecular to clinical relapse and define optimal sampling intervals. Br J Haematol. 2008;141(6):782–91. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07132.x.
  24. Lange T, Hubmann M, Burkhurdt R, et al. Monitoring of WT1 expression in PB and CD34+ donor chimerism of BM predicts early relapse in AML and MDS patients after hematopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Leukemia. 2011;25(3):498–505. doi: 10.1038/leu.2010.283.
  25. Pozzi S, Geraldi S, Tedfone E, et al. Leukemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4):503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.
  26. Yoon JH, Kim HJ, Shin SH, et al. BAALC and WT1 expressions from diagnosis to hematopoietic stem cell transplantation: consecutive monitoring in adult patients with core-binding-factor-positive AML. Eur J Haematol. 2013;91(2):112–21. doi: 10.1111/ejh.12142.
  27. Yoon JH, Kim HJ, Kim JW, et al. Identification of molecular and cytogenetic risk factors for unfavorable core-binding factor-positive adult AML with post-remission treatment outcome analysis including transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(12):1466–74. doi: 10.1038/bmt.2014.180.
  28. Messina C, Sala E, Carraba M, et al. Early post-allogeneic transplantation WT1 transcript positivity predicts AML relapse. Bone Marrow Transplant. 2015;50(S1):236–7. doi: 10.1038/bmt.2015.29.
  29. Boublikova L, Kalinova M, Ryan J, et al. Wilms’ tumor gene 1 (WT1) expression in childhood acute lymphoblastic leukemia: a wide range of WT1 expression levels, its impact on prognosis and minimal residual disease monitoring. Leukemia. 2006;20(2):254–63. doi: 10.1038/sj.leu.2404047.
  30. Lapillonne H, Renneville A, Auvrignon A, et al. High WT1 expression after induction therapy predicts high risk of relapse and death in pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(10):1507–15. doi: 10.1200/jco.2005.03.5303.
  31. Busse A, Gokbuget N, Sechl JM, et al. Wilms’ tumor gene 1 (WT1) expression in subtypes of acute lymphoblastic leukemia (ALL) of adults and impact on clinical outcome. Ann Hematol. 2009,88(12):1199–205. doi: 10.1007/s00277-009-0746-2.
  32. .Sadek HA, El-Metnawey WH, Shaheen IA, et al. Quantitative assessment of Wilms’ tumor 1 (WT1) gene transcripts in Egyptian acute lymphoblastic leukemia patients. J Invest Med. 2011;59(8):1258–62. doi: 10.2130/JIM.0b013e31822a24f7.33.
  33. Mossalam GI, Abdel Hamid TM, Mahmoud HK. Prognostic significance of WT1 expression at diagnosis and end of induction in Egyptian adult acute myeloid leukemia patients. Hematology. 2013;18(2):69–73. doi: 10.1179/1607845412Y.0000000048.34.
  34. Capelli D, Attolico I, Saraceli F, et al. Early cumulative incidence of relapse in 80 acute leukemia patients after chemotherapy and transplant post-consolidation treatment prognostic role of post-induction WT1. Bone Marrow Transplant. 2015;50(S1):262–3. doi: 10.1038/bmt.2015.29.35.
  35. Ujj Z, Buglyo G, Udvardy M, et al. WT1 expression in adult acute myeloid leukemia: assessing its presence, magnitude and temporal changes as prognostic factors. Pathol Oncol Res. 2016;22(1):217–21. doi: 10.1007/s12253-015-0002-0.
  36.  Гиршова Л.Л., Овсянникова Е.Г., Кузин С.О. и др. Молекулярный мониторинг уровня транскрипта RUNX1-RUNX1T1 при острых миелобластных лейкозах на фоне терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464. [Girshova LL, Ovsyannikova EG, Kuzin SO, et al. Molecular Monitoring of RUNX1-RUNX1T1 Transcript Level in Acute Myeloblastic Leukemias on Treatment. Clinical oncohematology. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464. (In Russ)]
  37. Nomdedeu JF, Hoyos M, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013;27(11):2157–64. doi: 10.1038/leu.2013.111.38.
  38. Schmid C, Schleuning M, Tischer J, et al. Early allo-SCT for AML with a complex aberrant karyotype – results from a prospective pilot study. Bone Marrow Transplant. 2012;47(1):46–53. doi: 10.1038/bmt.2011.15.39.
  39. Мамаев Н.Н, Горбунова А.В, Гиндина Т.Л. и др. Стойкое восстановление донорского гемопоэза у больной с посттрансплантационным рецидивом острого миеломонобластного лейкоза с inv(3)(q21q26), моносомией 7 и экспрессией онкогена EVI1 после трансфузий донорских лимфоцитов и использования гипометилирующих агентов. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):71–5. [Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Stable donor hematopoiesis reconstitution after post­transplantation relapse of acute myeloid leukemia in patient with inv(3)(q21q26), –7 and EVI1 oncogene overexpression treated by donor lymphocyte infusions and hypomethylating agents. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):71–5. (In Russ)
  40. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Паина О.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз c транслокацией t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1: результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):342–50. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-342-350. [Gindina TL, Mamaev NN, Paina OV, et al. Acute Lymphoblastic Leukemia with t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1 Translocation: The Results of Allogeneic Hematopoietic Stem Cells Transplantation in Children and Adults. Clinical oncohematology. 2017;10(3):342–50. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-342-350. (In Russ)]

Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Л.Л. Гиршова, И.Г. Будаева, Е.Г. Овсянникова, С.О. Кузин, Д.В. Моторин, Р.Ш. Бадаев, Д.Б. Заммоева, В.В. Иванов, К.В. Богданов, О.С. Писоцкая, Ю.В. Миролюбова, Т.С. Никулина, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Ирина Гармаевна Будаева, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(931)351-07-06; e-mail: irina2005179@mail.ru

Для цитирования: Гиршова Л.Л., Будаева И.Г., Овсянникова Е.Г. и др. Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):485–93.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493

РЕФЕРАТ

Актуальность. Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) с мутацией NPM1 составляет 30 % всех ОМЛ и характеризуется благоприятным прогнозом, за исключением случаев с мутацией FLT3-ITD. Несмотря на благоприятный прогноз, вероятность развития рецидивов у пациентов с мутацией NPM1 может принципиально отличаться. В связи с этим все большую актуальность приобретает возможность оценки минимальной остаточной болезни (МОБ) на фоне программной химиотерапии и на этапе последующего наблюдения. Такой подход позволит прогнозировать чувствительность опухолевого клона к химиотерапии.

Цель. Оценить результаты использования высокоспецифичного (мутации NPM1) и более универсального неспецифичного (гиперэкспрессия гена WT1) маркеров для оценки МОБ, а также выявить корреляцию в динамике изменений уровней NPM1 и WT1 на разных этапах терапии и после ее окончания в период наблюдения.

Материалы и методы. В исследование включено 14 пациентов c ОМЛ. У всех больных имели место мутация NPM1 и гиперэкспрессия гена WT1. У 50 % пациентов обнаруживались дополнительные молекулярные маркеры (гиперэкспрессия BAALC, мутации FLT3-ITD, DNMT3A, MLL). Представлен длительный мониторинг уровней экспрессии WT1 и мутации NPM1 методом ПЦР в режиме реального времени.

Результаты. Медиана редукции уровня NPM1 после индукционной терапии составила 3 log. У всех пациентов данной группы развились рецидивы, присутствовала мутация NPM1, отмечались более низкие показатели общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ), что статистически значимо коррелирует с наличием прогностически неблагоприятных молекулярных маркеров. Не отмечено статистически значимых различий БРВ в группах с редукцией уровня экспрессии WT1 < или > 2 log на 28-й день лечения. В то же время при редукции уровня экспрессии WT1 ≥ 2 log выявлена статистически значимая разница в развитии раннего рецидива в зависимости от уровня снижения NPM1 (≥ или < 3 log). БРВ была более долгосрочной у пациентов с уровнем экспрессии WT1 < 100/104 копий ABL на 28-й день и WT1 < 250/104 копий ABL на 14-й день от начала терапии. Уровень экспрессии WT1 был значительно ниже на 14-й и 28-й дни у пациентов с редукцией NPM1 > 3 log на 28-й день. Снижение экспрессии WT1 < 100/104 копий ABL на 28-й день чаще встречалось у пациентов с изолированной мутацией NPM1 в отличие от больных с дополнительными неблагоприятными молекулярными маркерами.

Заключение. Уровень редукции NPM1 после индукционной терапии может служить достоверным предиктором, влияющим на показатели БРВ и ОВ. Выявлена корреляция между степенью редукции NPM1 и наличием дополнительных молекулярных маркеров. При сравнении универсального (гиперэкспрессия WT1) и высокоспецифичного (мутация NPM1) маркеров NPM1 оказался более чувствительным маркером. В работе подтверждено прогностическое значение более низкого порогового уровня WT1 на 28-й день лечения (100/104 копий ABL) и впервые показано влияние на результаты терапии ранней оценки редукции экспрессии WT1 на 14-й день индукционного курса.

Ключевые слова: острый миелобластный лейкоз, ОМЛ, NPM1, WT1, молекулярный мониторинг.

Получено: 22 февраля 2017 г.

Принято в печать: 26 мая 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Dohner H, Estey E, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.
  2. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47.  doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.
  3. Yin C.C. Detection and molecular monitoring of Minimal residual diseases in acute myeloid leukemias. J Mol Biomark Diagn. 2012;3(2):1000e105–6. doi: 10.4172/2155-9929.1000e106.
  4. Hourigan CS, Karp JE. Minimal residual disease in acute myeloid leukaemia. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(8):460–71. doi: 10.1038/nrclinonc.2013.100.
  5. Gabert J, Beillard E, van der Velden VH, et al. Standardization and quality control studies of ‘real-time’ quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia–a Europe Against Cancer program. Leukemia. 2003;17(12):2318–57. doi: 10.1038/sj.leu.2403135.
  6. Cilloni D, Gottardi E, de Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10.1038/sj.leu.2402675.
  7. Cilloni D, Saglio G. Usefulness of quantitative assessment of Wilms tumor suppressor gene expression in chronic myeloid leukemia patients undergoing imatinib therapy. Semin Hematol. 2003;40:37–41. doi: 10.1053/shem.2003.50040.
  8. Ogawa H, Tamaki H, Ikegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction and management of relapse following allogenic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–702. doi: 10.1182/blood-2002-06-1831.
  9. Cilloni D, Messa F, Rosso V, et al. Increase sensitivity to chemotherapeutical agents and cytoplasmatic interaction between NPM leukemic mutant and NF-kappaB in AML carrying NPM1 mutations. Leukemia. 2008;22(6):1234–40. doi: 10.1038/leu.2008.68.
  10. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: A European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.
  11. Pozzi S, Geroldi S, Tedone E, et al. Leukemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukaemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4):503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.
  12. Grazia CD, Pozzi S, Geroldi S, et al. Wilms Tumor 1 Expression and Pre-Emptive Immunotherapy in Patients with Acute Myeloid Leukemia Undergoing an Allogeneic Hemopoietic Stem Cell Transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(7):1242–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.03.005.
  13. Nomdederu J, Hoyos M, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013;27(11):2157–64. doi: 10.1038/leu.2013.111.
  14. Schnittger S, Kern W, Tschulik C, et al. Minimal residual disease levels assessed by NPM1 mutation-specific RQ-PCR provide important prognostic information in AML. Blood. 2009;114(11):2220–31. doi: 10.1182/blood-2009-03-213389.
  15. Falini B, Nicoletti I, Martelli M, et al. Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+ AML): biologic and clinical features. Blood. 2007;109(3):874–85. doi: 10.1182/blood-2006-07-012252.
  16. Chang JH, Olson MO. Structure of the gene for rat nucleolar protein B23. J Biol Chem. 1990;265(30):18227–33.
  17. Wang W, Budhu A, Forgues M, et al. Temporal and spatial control of nucleophosmin by the Ran-Crm1 complex in centrosome duplication. Nat Cell Biol. 2005;7(8):823–30. doi: 10.1038/ncb1282.
  18. Ghandforoush NA, Chahardouli B, Rostami S,et. al. Evaluation of Minimal Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia with NPM1 Marker. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2016;10(3):147–52.
  19. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med. 2005;352(3):254–66. doi: 10.1056/NEJMoa041974.
  20. Nafea D, Rahman MA, Boris D, et al. Incidence and prognostic value of NPM1 and FLT3 gene mutations in AML with normal karyotype. Open Hematol J. 2011;5(1):14–20. doi: 10.2174/1874276901105010014.
  21. Schneider F, Hoster E, Unterhalt M, et al. NPM1 but not FLT3-ITD mutations predict early blast cell clearance and CR rate in patients with normal karyotype AML (NK-AML) or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Blood. 2009;113(21):5250–3. doi: 10.1182/blood-2008-09-172668.
  22. Dohner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740–6. doi: 10.1182/blood-2005-05-2164.
  23. Schnittger S, Schoch C, Kern Q. Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood. 2005;106(12):3733–9. doi: 10.1182/blood-2005-06-2248.
  24. Kronke J, Schlenk RF, Jensen KO, et al. Monitoring of minimal residual disease in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: a Study from the German-Austrian acute myeloid leukemia study group. J Clin Oncol. 2011;29(19):2709–16. doi: 10.1200/JCO.2011.35.0371.
  25. Gorin N-C, Labopin M, Meloni G, et al. Impact of FLT3 ITD/NPM1 mutation status in adult patients with acute myelocytic leukemia autografted in first remission. Haematologica. 2013;98(2):e12–4. doi: 10.3324/haematol.2012.064436.
  26. Patel JL, Schumacher JA, Frizzell K, et al. Coexisting and cooperating mutations in NPM1-mutated acute myeloid leukemia. Leukemia Research 2017;56:7–12. doi: 10.1016/j.leukres.2017.01.027.
  27. Yoon J, Kim H, Shin S, et al. Implication of higher BAALC expression in combination with other gene mutations in adult cytogenetically normal AML. Leuk Lymphoma. 2013;55(1):110–20. doi: 10.3109/10428194.2013.800869.
  28. Tiribellia M, Raspadorib D, Geromin A, et al. High CD200 expression is associated with poor prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia, even in FlT3-ITD/NPM1+ patients. Leuk Res. 2017;58:31–8. doi: 10.1016/j.leukres.2017.04.001.
  29. Damiani D, Tiribelli M, Raspadori D, et al. Clinical impact of CD200 expression in patients with acute myeloid leukemia and correlation with other molecular prognostic factors. Oncotarget. 2015;6(30):30212–21. doi: 10.18632/oncotarget.4901.
  30. Hubmann M, Kohnke T, Hoster E, et al. Molecular response assessment by quantitative real-time polymerase chain reaction after induction therapy in NPM1-mutated patients identifies those at high risk of relapse. Haematologica. 2014;99(8):1317–25. doi: 10.3324/haematol.2014.104133.
  31. Dohner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740–6. doi: 10.1182/blood-2005-05-2164.
  32. Rollig C, Bornhаuser M, Kramer M, et al. Allogeneic Stem-Cell Transplantation in Patients with NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Results from a Prospective Donor Versus No-Donor Analysis of Patients After Upfront HLA Typing Within the SAL-AML 2003 Trial. J Clin Oncol. 2015;33(5):403–10. doi: 10.1200/JCO.2013.54.4973.
  33. Balsat M, Renneville A, Thomas X, et al. Postinduction Minimal Residual Disease Predicts Outcome and Benefit From Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia With NPM1 Mutation: A Study by the Acute Leukemia French Association Group. J Clin Oncol. 2016;35(2):185–93. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1875.
  34. Kristensen T, Mоller MB, Friis L, et al. NPM1 mutation is a stable marker for minimal residual disease monitoring in acute myeloid leukaemia patients with increased sensitivity compared to WT1 expression. Eur J Haematol. 2011;87(5):400–8. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01673.х.
  35. Barragan E, Pajuelo JC, Ballester S, et al. Minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia by mutant nucleophosmin (NPM1): comparison with WT1 gene expression. Clin Chim Acta. 2008;395(1–2):120–3. doi: 10.1016/j.cca.2008.05.021.
  36. Gorello P, Cazzaniga G, Alberti F, et al. Quantitative assessment of minimal residual disease in acute myeloid leukemia carrying nucleophosmin (NPM1) gene mutations. Leukemia. 2006;20(6):1103–8. doi: 10.1038/sj.leu.2404149.
  37. Paietta E. Minimal residual disease in acute myeloid leukemia: coming of age. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;1:35–42. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.35.
  38. Verhaak RGW, Goudswaard CS, van Putten W, et al. Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood. 2005;106(12):3747–54. doi: 10.1182/blood-2005-05-2168.
  39. Dvorakova D, Racil Z, Jeziskova I, et al. Monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia with frequent and rare patient-specific NPM1 mutations. Am J Hematol. 2010;85(12):926–9. doi: 10.1002/ajh.21879.
  40. Chou WC, Tang JL, Wu SJ, et al. Clinical implications of minimal residual disease monitoring by quantitative polymerase chain reaction in acute myeloid leukemia patients bearing nucleophosmin (NPM1) mutations. Leukemia. 2007;21(5):998–1004. doi: 10.1038/sj.leu.2404637.
  41. Meloni G, Mancini M, Gianfelici V, et al. Late relapse of acute myeloid leukemia with mutated NPM1 after eight years: evidence of NPM1 mutation stability. Haematologica. 2009;94(2):298–300. doi: 10.3324/haematol.2008.000059.
  42. Papadaki C, Dufour A, Seibl M, et al. Monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukaemia with NPM1 mutations by quantitative PCR: clonal evolution is a limiting factor. Br J Haematol. 2009;144(4):517–23. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07488.х.
  43. Kayser S, Walter RB, Stock W, Schlenk RF. Minimal residual disease in acute myeloid leukemia-current status and future perspectives. Curr Hematol Malig Rep. 2015;10(2):132–44. doi: 10.1007/s11899-015-0260-7.
  44. Terre C, Rousselot P, Dombret H, et al. MRD assessed by WT1 and NPM1 transcript levels identifies distinct outcomes in AML patients and is influenced by gemtuzumab ozogamicin. Oncotarget. 2014;5(15):6280–8. doi: 10.18632/oncotarget.2196.
  45. Ommen HB, Schnittger S, Jovanovic JV, et al. Strikingly different molecular relapse kinetics in NPM1c, PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1, and CBFB-MYH11 acute myeloid leukemias. Blood. 2010;115(2):198–205. doi: 10.1182/blood-2009-04-212530.
  46. Гиршова Л.Л., Овсянникова Е.Г., Кузин С.О. и др. Молекулярный мониторинг уровня транскрипта RUNX1-RUNX1T1 при острых миелобластных лейкозах на фоне терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464.[Girshova LL, Ovsyannikova EG, Kuzin SO, et al. Molecular Monitoring of RUNX1-RUNX1T1 Transcript Level in Acute Myeloblastic Leukemias on Treatment. Clinical oncohematology. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464. (In Russ)]
  47. Balsat M, Renneville A, Thomas X, et al. Postinduction Minimal Residual Disease Predicts Outcome and Benefit From Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia With NPM1 Mutation: A Study by the Acute Leukemia French Association Group. J Clin Oncol. 2016;35(2):185–93. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1875.
  48. Rossi G, et al. Comparison between multiparameter flow cytometry and WT1-RNA quantification in monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukemia without specific molecular targets. Leuk Res. 2012;36(4):401–6. doi: 10.1016/j.leukres.2011.11.020.

Спектр про- и антифибротических факторов в сыворотке у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , , ,

А.А. Силютина, Н.М. Матюхина, Е.Г. Лисина, В.И. Хван, С.Н. Лелеко, Н.Т. Сиордия, О.В. Сироткина, П.А. Бутылин

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Павел Андреевич Бутылин, канд. биол. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: butylinp@gmail.com

Для цитирования: Силютина А.А., Матюхина Н.М., Лисина Е.Г. и др. Спектр про- и антифибротических факторов в сыворотке у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):479–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-479-484

РЕФЕРАТ

Актуальность. Изучение спектра про- и антифибротических факторов в сыворотке у пациентов с Ph-негативными хроническими миелопролиферативными заболеваниями (ХМПЗ) позволит лучше понять механизмы развития миелофиброза, а также выявить новые маркеры, имеющие дифференциально-диагностическое значение.

Цель. Оценить уровень классических (TGF-β, bFGF, ММП-2, -9, -13 и VEGF) и новых провоспалительных (галектин-3) факторов в сыворотке, участвующих в развитии миелофиброза при различных нозологических Ph-негативных формах ХМПЗ, с учетом выявленных генетических нарушений.

Материалы и методы. В исследование включено 55 пациентов с ХМПЗ (13 — с истинной полицитемией, 17 — с эссенциальной тробоцитемией, 25 — с первичным миелофиброзом) и 8 здоровых доноров. Для определения мутаций JAK2V617F, CALR (делеции и инсерции), MPLW515L, MPLW515K использовали геномную ДНК, выделенную из цельной крови. С целью определить уровень про- и антифибротических факторов в сыворотке был проведен иммуноферментный анализ галектина-3, TGF-β, bFGF, VEGF, MMП-2, MMП-9 и MMП-13 c иммобилизованными антителами.

Результаты. Показаны изменения уровней ММП-9, VEGF, TGF-β и галектина-3 в сыворотке у пациентов с различными ХМПЗ. Отмечена тенденция к снижению уровня ММП-9 в сыворотке пациентов с мутациями в гене CALR.

Заключение. Обнаруженные различия в группах пациентов с различными нозологическими формами ХМПЗ могут послужить основой для усовершенствования диагностических протоколов в спорных в дифференциально-диагностическом отношении клинических ситуациях при ХМПЗ.

Ключевые слова: Ph-негативные хронические миелопролиферативные заболевания, про- и антифибротические факторы, JAK2V617F, CALR, MPLW515L, MPLW515K, ММП-2, ММП-9, ММП-13, галектин-3.

Получено: 26 апреля 2017 г.

Принято в печать: 5 июля 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kiladjian J-J. The spectrum of JAK2-positive myeloproliferative neoplasms. Hematology. 2012;2012:561–6. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.561.
  2. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.
  3. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.
  4. Li J, Kent DG, Chen E, Green AR. Mouse models of myeloproliferative neoplasms: JAK of all grades. Dis Model Mech. 2011;4(3):311–7. doi: 10.1242/dmm.006817.
  5. Parganas E, Wang D, Stravopodis D, et al. Jak2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell. 1998;93(3):385–95. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81167-8.
  6. Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia. 2008;22(2):437–8. doi: 10.1038/sj.leu.2404914.
  7. Hoffman R, Rondelli D. Biology and treatment of primary myelofibrosis. Hematology. 2007;2007(1):346–54. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.346.
  8. Jacobson RJ, Salo A, Fialkow PJ. Agnogenic myeloid metaplasia: a clonal proliferation of hematopoietic stem cells with secondary myelofibrosis. Blood. 1978;51(2):189–94.
  9. Reeder TL, Bailey RJ, Dewald GW, et al. Both B and T lymphocytes may be clonally involved in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2003;101(5):1981–3. doi: 10.1182/blood-2002-07-2341.
  10. Reilly JT. Idiopathic myelofibrosis: pathogenesis, natural history and management. Blood Rev. 1997;11(4):233–42. doi: 10.1016/S0268-960X(97)90022-9.
  11. Mesa RA, Hanson CA, Rajkumar SV, et al. Evaluation and clinical correlations of bone marrow angiogenesis in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2000;96:3374–80.
  12. Tefferi A. The pathogenesis of chronic myeloproliferative diseases. Int J Hematol. 2001;73(2):170–6. doi: 10.1007/BF02981934.
  13. Chagraoui H, Komura E, Tulliez M, et al. Prominent role of TGF-beta 1 in thrombopoietin-induced myelofibrosis in mice. Blood. 2002;100(10):3495–503. doi: 10.1182/blood-2002-04-1133.
  14. Martyre MC, Le Bousse-Kerdiles C, Romquin N, et al. Elevated levels of basic growth factor in megakaryocytes and platelets from patients with idiopathic myelofibrosis. Br J Haematol. 1997;97(2):441–8. doi: 10.1046/j.1365-2141.1997.292671.x.
  15. Boiocchi L, Vener C, Savi F, et al. Increased expression of vascular endothelial growth factor receptor 1 correlates with VEGF and microvessel density in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. J Clin Pathol. 2011;64(3):226–31. doi: 10.1136/jcp.2010.083386.
  16. Giannandrea M, Parks WC. Diverse functions of matrix metalloproteinases during fibrosis. Dis Mod Mechan. 2014;7(2):193–203. doi: 10.1242/dmm.012062.
  17. Jensen MK, Holten-Andersen MN, Riisbro R, et al. Elevated plasma levels of TIMP-1 correlate with plasma suPAR/uPA in patients with chronic myeloproliferative disorders. Eur J Haematol. 2003;71(5):377–84. doi: 10.1034/j.1600-0609.2003.00096.x.
  18. Wang JC, Novetsky A, Chen C, Novetsky AD. Plasma matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase in patients with agnogenic myeloid metaplasia or idiopathic primary myelofibrosis. Br J Haematol. 2002;119(3):709–12. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03874.x.
  19. Kim SY, Im K, Park SN, et al. CALR, JAK2, and MPL Mutation Profiles in Patients With Four Different Subtypes of Myeloproliferative Neoplasms: Primary Myelofibrosis, Essential Thrombocythemia, Polycythemia Vera, and Myeloproliferative Neoplasm, Unclassifiable. Am J Clin Pathol. 2015;143(5):635–44. doi: 10.1309/AJCPUAAC16LIWZMM.
  20. Gianelli U, Vener C, Raviele PR, et al. VEGF Expression Correlates With Microvessel Density in Philadelphia Chromosome–Negative Chronic Myeloproliferative Disorders. Am J Clin Pathol. 2007;128(6):966–73. doi: 10.1309/FP0N3LC8MBJUFFA6.
  21. Le Bousse-Kerdiles MC, Chevillard S, Charpentier A, et al. Differential expression of transforming growth factor-beta, basic fibroblast growth factor, and their receptors in CD34+ hematopoietic progenitor cells from patients with myelofibrosis and myeloid metaplasia. Blood. 1996;88:4534–46.
  22. Campanelli R, Rosti V, Villani L, et al. Evaluation of the bioactive and total transforming growth factor β1 levels in primary myelofibrosis. Cytokine. 2011;53(1):100–6. doi: 10.1016/j.cyto.2010.07.427.
  23. Силютина А.А., Гин И.И., Матюхина Н.М. и др. Модели миелофиброза (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2017;10(1):75–84. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-75-84.[Silyutina AA, Gin II, Matyukhina NM, et al. Myelofibrosis Models: Literature Review and Own Data. Clinical oncohematology. 2017;10(1):75–84. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-75-84. (In Russ)]
  24. Henderson NC, Mackinnon AC, Farnworth SL, et al. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis. Proc Nat Acad Sci USA. 2006;103(13):5060–5. doi: 10.1073/pnas.0511167103.
  25. Brand C, Oliveira F, Takiya C, et al. The involvement of the spleen during chronic phase of Schistosoma mansoni infection in galectin-3-/- mice. Histol Histopathol. 2012;27(8):1109–20. doi: 10.14670/HH-27.1109.
  26. Koopmans SM, Bot FJ, Schouten HC, et al. The involvement of Galectins in the modulation of the JAK/STAT pathway in myeloproliferative neoplasia. Am J Blood Res. 2012;2(2):119–27.

Таргетная терапия миелофиброза

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

О.Ю. Виноградова1,3,4, В.А. Шуваев2, И.С. Мартынкевич2, М.М. Панкрашкина1,3, М.С. Фоминых2, Е.В. Ефремова2, К.Ю. Крутикова2, Л.Б. Полушкина2, Н.Н. Шаркунов1, С.В. Волошин2, А.В. Чечеткин2

1ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

3ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

4ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Ольга Юрьевна Виноградова, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Moсква, Российская Федерация, 125284; тел.: 9(495)945-97-61; e-mail: olgavinz@mail.ru

Для цитирования: Виноградова О.Ю., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Таргетная терапия миелофиброза. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):471–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-471-478

РЕФЕРАТ

Актуальность. Миелофиброз (первичный, посттромбоцитемический, постполицитемический) представляет собой наиболее сложную и актуальную проблему среди всех Ph-негативных миелопролиферативных новообразований. В настоящей работе обобщен собственный опыт использования новых препаратов — ингибиторов Янус-киназ в рутинной гематологической практике, а также проведено сравнение полученных данных с результатами клинических исследований.

Цель. Оценить результаты использования руксолитиниба у больных миелофиброзом.

Материалы и методы. В исследование включено 48 пациентов (мужчин — 21, женщин — 27) с гистологически подтвержденным диагнозом миелофиброза (первичного — 36, постполицитемического — 10, посттромбоцитемического — 2) в хронической фазе. Все пациенты получали руксолитиниб. Медиана возраста к началу терапии руксолитинибом составила 60 лет (диапазон 35–79 лет). Массивная спленомегалия (≥ 10 см из-под реберной дуги) отмечалась у 34 (71 %) из 48 пациентов. Стартовая доза руксолитиниба определялась по уровню тромбоцитов. Эффективность лечения оценивалась в соответствии с критериями ELN 2013 г.

Результаты. Медиана продолжительности терапии составила 18 мес. (диапазон 1–50 мес.). Симптомы опухолевой интоксикации купированы у 33 (89 %) из 37 больных. Уменьшение селезенки отмечено у 64 % больных. В 33 % случаев размеры селезенки оставались стабильными, увеличение органа отмечено только у 3 % пациентов. У подавляющего числа больных уровень гемоглобина был стабильным на всем протяжении лечения. Из 14 больных с гемотрансфузионной зависимостью 3 через 3 мес. терапии не нуждались в переливаниях компонентов крови. У пациентов с исходно высоким уровнем тромбоцитов их средний показатель приближался к нормальным значениям уже к концу 1-го месяца лечения руксолитинибом. Медиана аллельной нагрузки мутации JAK2V617F к началу приема руксолитиниба составляла 56,5 % (n = 20; 22,5–126,1 %), через 6 мес. лечения — 62,3 % (n = 11; 25,4–79,7 %), через 12 мес. — 47,4 % (n = 12; 14,2–102,2 %). Ко времени проведения анализа 42 (88 %) из 48 пациентов продолжают лечение руксолитинибом. Смерть наступила у 4 пациентов. Общая 1- (92 %) и 2-летняя (87 %) выживаемость соответствует данным клинических исследований COMFORT-I, COMFORT-II, JUMP.

Заключение. Руксолитиниб эффективен при миелофиброзе. Наиболее выраженный и быстрый эффект руксолитиниба проявляется сокращением размеров селезенки и уменьшением симптомов опухолевой интоксикации. Переносимость руксолитиниба удовлетворительная у подавляющего большинства больных. По нашим данным, руксолитиниб оказывает небольшое влияние на уровень аллельной нагрузки мутации JAK2V617F. Показатели общей выживаемости в группе больных миелофиброзом, получавших руксолитиниб в рамках обычной клинической практики, сходны с результатами клинических исследований.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, постполицитемический миелофиброз, посттромбоцитемический миелофиброз, JAK2V617F, руксолитиниб, клиническая практика, таргетная терапия.

Получено: 11 февраля 2017 г.

Принято в печать: 22 мая 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Littera, 2016. 304 с.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myeloproliferative Neoplasms.) Moscow: Littera Publ.; 2016. 304 p. (In Russ)]
  2. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015;10(2):25–35. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Primary myelofibrosis: own experience and news from diagnostic and treatment. Oncohematology. 2015;10(2):25–35. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36. (In Russ)]
  3. Shuvaev V, Martynkevich I, Abdulkadyrova A, et al. Ph-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms–Population Analysis, a Single Center 10-years’ Experience. Blood (56th ASH Annual Meeting Abstracts). 2014;124(21): Abstract 5556.
  4. Shuvaev V, Udaleva V, Golovchenko R, et al. Primary myelofibrosis–a survey based on the 20-years’ experience of a single center. Haematologica. 2013;98(Suppl 1):624.
  5. Cervantes F, Passamonti F, Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR/ABL-negative myeloproliferative disorders. Leukemia. 2008;22(5):905–14. doi: 10.1038/leu.2008.72.
  6. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза. Вестник гематологии. 2013;9(3):44–78.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Diagnostic criteria and current methods of primary myelofibrosis treatment. Vestnik gematologii. 2013;9(3):44–78. (In Russ)]
  7. Gupta V, Hari P, Hoffman R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in the era of JAK inhibitors. Blood. 2012;120(7):1367–79. doi: 10.1182/blood-2012-05-399048.
  8. Vannucchi AM, Kantarjian HM, Kiladjian J-J, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica. 2015;100(9):1139–45. doi: 10.3324/haematol.2014.119545.
  9. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2008;113(13):2895–901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449.
  10. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2009;115(9):1703–8. doi: 10.1182/blood-2009-09-245837.
  11. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information from Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.
  12. Vannucchi AM, Rotunno G, Pascutto C, Pardanani A. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. (56th ASH Annual Meeting and Exposition, San-Francisco, December 6–9, 2014) Blood. 2014;2014:P405.
  13. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013;122(8):1395. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.
  14. Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016;30(8):1701–7. doi: 10.1038/leu.2016.148.
  15. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol. 2017;10(1):55. doi: 10.1186/s13045-017-0417-z.
  16. Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica. 2016;101(9):1065–73. doi: 10.3324/haematol.2016.143677.

Молекулярно-генетические маркеры и особенности течения эссенциальной тромбоцитемии

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

А.А. Жернякова, И.С. Мартынкевич, В.А. Шуваев, Л.Б. Полушкина, М.С. Фоминых, В.Ю. Удальева, И.И. Зотова, Д.И. Шихбабаева, М.Н. Зенина, Н.А. Потихонова, С.В. Волошин, С.С. Бессмельцев, А.В. Чечеткин, К.М. Абдулкадыров

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Анастасия Андреевна Жернякова, аспирант, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)343-01-05; e-mail: zhernyakova.a@mail.ru

Для цитирования: Жернякова А.А., Мартынкевич И.С., Шуваев В.А. и др. Молекулярно-генетические маркеры и особенности течения эссенциальной тромбоцитемии. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):402-8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-402-408

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Наличие различных молекулярно-генетических маркеров клональности (мутации в генах JAK2, MPL, CALR) или их отсутствие (тройной негативный статус, TN) при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) свидетельствуют о биологической гетерогенности заболевания и могут определять различное его течение. Цель — оценить влияние молекулярно-генетических маркеров на особенности клинического течения и прогноз ЭТ.

Методы. Анализу подвергнуты данные 240 пациентов с ЭТ в возрасте 20–91 год (медиана 58,7 года), наблюдавшихся в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России с 1999 по 2016 г. (медиана наблюдения 37,2 мес.).

Результаты. Носительство мутации JAK2V617F (JAK2+) имело место у 182 (75,9 %) из 240 пациентов. CALR—мутации (CALR+) встречались у 30 (12,5 %) из 240 больных: тип 1 (CALR1+) — у 13/30 (43,3 %), тип 2 (CALR2+) — у 17/30 (56,7 %). MPL—мутации (MPL+) выявлены лишь у 2 (0,8 %) из 240 пациентов. Ни одна из тестируемых мутаций не обнаруживалась (статус TN) у 26 (10,8 %) из 240 пациентов. В подгруппах CALR1+ и CALR2+ отмечались значимо более высокие показатели тромбоцитов на этапе первичной диагностики ЭТ в сравнении с JAK2+ и TN. Средние значения числа тромбоцитов составили 1252 × 109/л при CALR2+ и 1079 × 109/л при CALR1+ vs 841 × 109/л (p < 0,001; р = 0,06) и 775 × 109/л (p < 0,001; р = 0,04) при JAK2+ и TN соответственно. Тромботические осложнения наблюдались у 50 (27,4 %) из 182 пациентов подгруппы JAK2+, у 8 (30,7 %) из 26 — подгруппы TN, у 2 (18,2 %) из 11 — подгруппы CALR1+. В подгруппах CALR2+ и MPL+ тромботических осложнений не отмечалось (p < 0,001). В целом статус CALR1+ можно охарактеризовать как прогностически наиболее благоприятный (5-летняя общая выживаемость 100 %), а TN — как неблагоприятный (5-летняя общая выживаемость 85 %).

Заключение. Носительство мутаций в гене CALR характеризуется более благоприятным прогнозом в сравнении с JAK2+ и TN, а также снижением риска и частоты тромботических осложнений, несмотря на более высокий уровень тромбоцитов. TN-статус при ЭТ определяет неблагоприятный прогноз.

Ключевые слова: эссенциальная тромбоцитемия, CALR, JAK2V617F, MPL.

Получено: 26 декабря 2016 г.

Принято в печать: 6 марта 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностики и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Мат-лы II конгресса гематологов (апрель 2014 г.). М., 2014. 81 с.
    [Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). II Congress of hematologists. (April, 2014). Moscow; 2014. 81 p. (In Russ)]
  2. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Современные подходы к диагностике и лечению эссенциальной тромбоцитемии: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):235–47. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-235-247.
    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Modern Approaches to Diagnosis and Treatment of Essential Thrombocythemia: Literature Review and Own Experience. Clinical oncohematology. 2015;8(3):235–47. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-235-247. (In Russ)]
  3. Соколова М.А. Современные представления о «классических» Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2010;3(3):235–42.
    [Sokolova MA. Modern conception of «classic» Ph-negative chronic myeloproliferative disorders. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(3):235–42. (In Russ)]
  4. Rampal R, Al-Shahrour F, Abdel-Wahab O, et al. Integrated genomic analysis illustrates the central role of JAK-STAT pathway activation in myeloproliferative neoplasm pathogenesis. Blood. 2014;123(22):e123–33. doi: 10.1182/blood-2014-02-554634.
  5. Baxter E, Scott L, Campbell P, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet. 2005;365(9464):1054–61. doi: 10.1016/s0140-6736(05)74230-6.
  6. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352(7):1779–90. doi: 10.1056/nejmoa051113.
  7. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7(4):387–97. doi: 10.1016/j.ccr.2005.03.023.
  8. Petrides P. CMPE 2014 Aktuelle Empfelungen zu Diagnostik und Therapie Chronisch MyeloProliferativer Erkrankungen. 4. Aufgabe. Munchen; 2014. s. 48.
  9. Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, et al. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011;118(7):1723–35. doi: 10.1182/blood-2011-02-292102.
  10. Vannucchi A, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Characteristics and clinical correlates of MPL 515W>L/K mutation in essential thrombocythemia. Blood. 2008;112(3):844–47. doi: 10.1182/blood-2008-01-135897.
  11. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. Am J Hematol. 2014;89(8):2392–405. doi: 10.1056/nejmoa1312542.
  12. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/nejmoa1311347.
  13. Lundberg P, Karow A, Nienhold R, et al. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123(14):2220–8. doi: 10.1182/blood-2013-11-537167.
  14. Tefferi A, Barbui T. Personalized management of essential thrombocythemia—application of recent evidence to clinical practice. Leukemia. 2013;27(8):1617–20. doi: 10.1038/leu.2013.99.
  15. Al Assaf C, Van Obbergh F, Billiet J, et al. Analysis Of Phenotype And Outcome In Essential Thrombocythemia With CALR or JAK2 Mutations. Haematologica. 2015;100(7):893–7. doi: 10.3324/haematol.2014.118299.
  16. Chen C, Gau J-P, Chou H-J, et al. Frequencies, clinical characteristics, and outcome of somatic CALR mutations in JAK2-unmutated essential thrombocythemia. Ann Hematol. 2014;93(12):2029–36. doi: 10.1007/s00277-014-2151-8.
  17. Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood. 2014;123(10):1544–51. doi: 10.1182/blood-2013-11-539098.
  18. Labastida-Mercado N, Galindo-Becerra S, Garces-Eisele J, et al. The mutation profile of JAK2, MPL and CALR in Mexican patients with Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2015;8(1):16–21. doi: 10.1016/j.hemonc.2014.12.002.
  19. Cazzola M, Kralovics R. From Janus kinase 2 to calreticulin: the clinically relevant genomic landscape of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123(24):3714–9. doi: 10.1182/blood-2014-03-530865.
  20. Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms. Cancer. 2009;115(17):3842–7. doi: 10.1002/cncr.24440.
  21. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1):14–22. doi: 10.1038/sj.leu.2404955.
  22. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, et al. European Consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005;90(8):1128–32.
  23. Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al. Development and Validation of an International Prognostic Score of Thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012;120(26):5128–33. doi: 10.1182/blood-2012-07-444067.
  24. Tefferi A, Barbui T. CME Information: Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2015;90(2):162–73. doi: 10.1002/ajh.23895.
  25. Rotunno G, Mannarelli C, Guglielmelli P, et al. Impact of calreticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcomes in essential thrombocythemia. Blood. 2014;123(10):1552–5. doi: 10.1182/blood-2013-11-538983.
  26. Wolanskyj A, Lasho TL, Schwager SM, et al. JAK2 mutation in essential thrombocythaemia: clinical associations and long-term prognostic relevance. Br J Haematol. 2005;131(2):208–13. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05764.x.
  27. Asp J, Andreasson B, Hansson U, et al. Mutational status of essential thrombocythemia and primary myelofibrosis defines clinical outcomes. Haematologia. 2016;101(4):e129–32. doi: 10.3324/haematol.2015.138958.
  28. Tefferi A, Guglielmelli P, Larson DR, et al. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis. Blood. 2014;1241(6):2507–13. doi: 10.1182/blood-2014-05-579136.
  29. Andrikovics H, Krahling T, Balassa K, et al. Distinct clinical characteristics of myeloproliferative neoplasms with calreticulin mutations. Haematologica. 2014;99(7):1184–90. doi: 10.3324/haematol.2014.107482.

Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

А.Г. Туркина1, Н.В. Новицкая2, А.К. Голенков3, В.А. Шуваев4, Л.И. Напсо5, И.В. Крылова6, А.М. Саврилова7, Г.Ш. Сафуанова8, А.В. Коробкин9, Т.Ю. Клиточенко10, Е.В. Бурнашева11, Е.В. Васильев12, О.М. Сендерова13, Е.Ю. Федорова14, Л.М. Ялунина15, Е.К. Нехай16, Г.Б. Кучма17, А.С. Лямкина18, Н.Г. Щедрова19

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

3 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

4 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

5 ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

6 ГБУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1», ул. Волгоградская, д. 185, Екатеринбург, Российская Федерация, 620102

7 ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, Оренбургский тракт, д. 138, Казань, Российская Федерация, 420064

8 ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», ул. Достоевского, д. 132, Уфа, Российская Федерация, 450005

9 ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», ул. Воровского, д. 70, Челябинск, Российская Федерация, 454076

10 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

11 ФГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, пер. Нахичеванский, д. 29, Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 344022

12 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Партизана Железняка, д. 3А, Красноярск, Российская Федерация, 660022

13 ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак почета» областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

14 ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина», ул. Ташкентская, д. 159, Самара, Российская Федерация, 443095

15 ГАУЗ Кемеровской области «Кемеровская областная клиническая больница им. С.В. Беляева», Октябрьский пр-т, д. 22, Кемерово, Российская Федерация, 650066

16 ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» ул. Русская, д. 55, Владивосток, Российская Федерация, 690105

17 ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница № 1», ул. Цвиллинга, д. 5/3, Оренбург, Российская Федерация, 460006

18 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

19 ООО «Новартис Фарма», Ленинградский пр-т, д. 72, корп. 3, Москва, Российская Федерация, 125315

Для переписки: Анна Григорьевна Туркина, д-р мед. наук, проф., Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: turkianna@yandex.ru

Для цитирования: Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390-401.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401

РЕФЕРАТ

Актуальность. В связи со значительным увеличением продолжительности жизни и улучшением ее качества при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), ростом потребности в лекарственном обеспечении дорогостоящими препаратами из группы ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) особо важное значение приобретает система учета и пожизненного наблюдения за пациентами.

Цель. Представить результаты многоцентрового наблюдательного исследования «Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике» (2011–2016 гг.).

Материалы и методы. В исследование включены пациенты из регионов РФ с диагнозом ХМЛ, подтвержденным обнаружением Ph-хромосомы или транскрипта BCR-ABL. Ко времени проведения анализа (1 июля 2016 г.) в регистр больных ХМЛ внесены сведения о 7609 пациентах из 80 регионов РФ, в которых проживает 95 % населения страны. Ежегодный прирост числа больных с впервые выявленным ХМЛ в Регистре составляет 600–650 пациентов. Ко времени анализа 6995 (92 %) больных оставались под наблюдением, 473 (6 %) — умерли и 141 (2 %) — выбыли из-под наблюдения. В Регистре было 44 % мужчин и 56 % женщин, медиана возраста пациентов — 49 лет (диапазон 2–94 года). Пик заболеваемости (46,3 %) приходился на возраст 40–60 лет. Медиана длительности течения ХМЛ ко времени анализа составила 6 лет (диапазон 0,1–30 лет).

Результаты. Заболевание диагностировано в хронической фазе (ХФ), фазе акселерации и бластного криза у 6560 (93,8 %), 380 (5,5 %) и 47 (0,7 %) больных соответственно. Соотношение групп риска по Sokal у больных в ХФ составило 49, 30 и 21 % для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. У 6473 (92,5 %) больных применялись ИТК. Иматиниб и ИТК второго поколения (ИТК2) получало 5570 (86 %) и 903 (14 %) больных соответственно. Доля пациентов, у которых доза иматиниба повышена до 600–800 мг, составила 30,4 %. Из ИТК2 нилотиниб получало 558 (61,7 %) больных, дазатиниб — 345 (38,2 %). Доля пациентов с выполненными молекулярно-генетическими исследованиями (МИ) в 2014, 2015 гг. и первые 6 мес. 2016 г. составила 61, 58 и 23 % соответственно. Доля больных с цитогенетическими исследованиями (ЦИ) за указанный период — 28, 26 и 7 % соответственно. У 34, 35 и 63 % больных за этот период отсутствуют данные как ЦИ, так и МИ. Оптимальный и большой молекулярный ответы (БМО) на терапию ИТК отмечены у 23 и 58 % больных со сроком лечения менее и более 12 мес. соответственно. При использовании нилотиниба во второй линии у 42 % больных получен БМО, у 25 % — глубокий молекулярный ответ (уровень BCR-ABL < 0,01 %).

Заключение. У большинства пациентов отмечается высокая эффективность терапии ИТК с возможностью достижения низкого уровня минимальной остаточной болезни. Выявлены проблемы, связанные со своевременным мониторингом, недостаточным использованием возможностей переключения на вторую линию лечения. В целом регистр больных ХМЛ позволяет интегрировать сведения в единую систему и получать информацию, характеризующую популяцию больных ХМЛ в России.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, Регистр, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, качество медицинской помощи.

Получено: 17 января 2017 г.

Принято в печать: 27 апреля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2007;370(9584):342–50. doi: 10.1016/s0140-6736(07)61165-9.
  2. Зарицкий А.Ю., Ломайа Э.Г., Виноградова О.Ю. и др. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематология и трансфузиология. 2007;52(2):13–7.
    [Zaritskii AYu, Lomaia EG, Vinogradova OYu, et al. Results of multi-center study of gleevek therapy of patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase. Gematologiya i transfuziologiya. 2007;52(2):13–7. (In Russ)]
  3. Kantarjian H, O’Brien S, Jabbour E, et al. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood. 2012;119(9):1981–7. doi: 10.1182/blood-2011-08-358135.
  4. Виноградова О.Ю. Клиническая эволюция хронического миелолейкоза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2011.
    [Vinogradova OYu. Klinicheskaya evolyutsiya khronicheskogo mieloleikoza v protsesse lecheniya ingibitorami tirozinkinaz. (Clinical evolution of chonic myeloid leukemia in patients receiving tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2011. (In Russ)]
  5. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудач лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. 2015;35(1):90–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. The results of 12 years treatment of patients in late chronic phase of chronic myeloid leukemia by tyrosine kinase inhibitors after failure IFN-α. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  6. Шухов О.А. Молекулярная и цитогенетическая характеристика Ph-позитивного клона у больных хроническим миелолейкозом при длительном воздействии ингибиторов тирозинкиназ. Дис.… канд. мед. наук. М., 2015.
    Shukhov OA. Molekulyarnaya i tsitogeneticheskaya kharakteristika Ph-pozitivnogo klona u bol’nykh khronicheskim mieloleikozom pri dlitel’nom vozdeistvii ingibitorov tirozinkinaz. (Molecular and cytogenetic characteristics of Ph-positive chronic myeloid leukemia after long-term treatment with tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2015. (In Russ)]
  7. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  8. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  9. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.
    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]
  10. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCRABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7080–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0844.
  11. Hochhaus A, Saglio G, Hudges TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  12. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  13. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  14. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122(4):515–22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
  15. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.
  16. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.
  17. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.
    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]
  18. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Клинико-гематологическая характеристика больных при диагностике хронического миелолейкоза: Анализ российских данных в рамках международного популяционного исследования (Population Bases Study). Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):136–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Clinical and hematological characteristics of patients in diagnosis of chronic myeloid leukeima: analysis of Russian data of Population Based Study. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1 Suppl 1):136–7. (In Russ)]
  19. Туркина А.Г., Голенков А.К., Напсо Л.И. и др. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. 2015;1(10):10–3.
    [Turkina AG, Golenkov AK, Napso LI, et al. Chronic myeloid leukemia Russian register in routine clinical practice: results of the multi-year work. Effectivnaya farmakoterapiya. Onkologiya, gematologiya i radiologiya. 2015;1(10):10–3. (In Russ)]

Клиническое наблюдение миелоидной саркомы у ребенка

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Т.Т. Валиев1, А.М. Ковригина2, Т.Р. Панферова1, Т.Л. Ушакова1, И.Н. Серебрякова3, Н.Н. Тупицын3, Л.Ю. Гривцова3, И.И. Матвеева3, Е.В. Михайлова1, А.В. Попа1, Г.Л. Менткевич1

1 НИИ детской онкологии и гематологии, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

3 НИИ клинической онкологии, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Тимур Теймуразович Валиев, д-р мед. наук, Каширское шоссе, д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-42-87; е-mail: timurvaliev@mail.ru

Для цитирования: Валиев Т.Т., Ковригина А.М., Панферова Т.Р. и др. Клиническое наблюдение миелоидной саркомы у ребенка. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):218–26.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-218-226

РЕФЕРАТ

Диагностика миелоидных опухолей основывается на комплексном подходе и вызывает значительные трудности, особенно у детей младшего возраста. Представлены данные о морфологических, иммунологических, цитогенетических и молекулярно-биологических особенностях миелоидной саркомы на основании анализа литературы и описания собственного клинического наблюдения. Результаты лечения миелоидной саркомы (особенно группы высокого риска) остаются неудовлетворительными и требуют дальнейшего совершенствования.

Ключевые слова: миелоидная саркома, диагностика, дети.

Получено: 14 ноября 2016 г.

Принято в печать: 9 февраля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология, 4-е изд. М.: Медицина, 1970. 799 с.
    [Kassirskii IA, Alekseev GA. Klinicheskaya gematologiya. (Clinical hematology.) 4th edition. Moscow: Meditsina Publ.; 1970. 799 p. (In Russ)]
  2. Махонова Л.А., Дроздова Т.С., Протасова А.К. и др. Миелобластная саркома у детей. Гематология и трансфузиология. 1988;33(8): 34–7.
    [Makhonova LA, Drozdova TS, Protasova AK, et al. Myeloblastic sarcoma in children. Gematologiya i transfuziologiya. 1988;33(8):34–7. (In Russ)]
  3. Fonseca A, Scheinemann K, Jansen J, et al. Testicular myeloid sarcoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2014;36(3):e155–7. doi: 10.1097/MPH.0000000000000097.
  4. Byrd JC, Weiss RB, Arthur DC, et al. Extramedullary leukemia adversely affects hematologic complete remission rate and overall survival in patients with t(8;21) (q22;q22): results from Cancer and Leukemia Group B 8461. J Clin Oncol. 1997;15(2):466–75. doi: 10.1200/jco.1997.15.2.466.
  5. Bain EE, Rothman I, Lin L. De novo myeloid sarcoma in a 4-month-old infant: a case report and review of the literature. J Cutan Pathol. 2013;40(3):321–5. doi: 10.1111/cup.12027.
  6. Delhi Kumar CG, Thilagavathy V, Arun Babu T. Granulocytic sarcoma of bladder in an 18-mo-old child with acute myeloid leukemia. Indian J Pediatr. 2014;81(10):1118–9. doi: 10.1007/s12098-014-1371-1.
  7. Vennepureddy A, Valecha G, Murukutla S, et al. Bronchial myeloid sarcoma with concurrent Aspergillus fumigatus infection in a patient presenting with hemoptysis. Expert Rev Hematol. 2015;8(4):433–7. doi: 10.1586/17474086.2015.1044747.
  8. Chen YI, Paci P, Michel RP, et al. Myeloid sarcoma of the duodenum: a rare cause of bowel obstruction and gastrointestinal bleeding. Endoscopy. 2015;47(Suppl 1):E181–2. doi: 10.1055/s-0034-1391502.
  9. Nalwa A, Nath D, Suri V, et al. Myeloid sarcoma of the breast in an aleukemic patient: a rare entity in an uncommon location. Malays J Pathol. 2015;37(1):63–6.
  10. Aboutalebi A, Korman JB, Sohani AR, et al. Aleukemic cutaneous myeloid sarcoma. J Cutan Pathol. 2013;40(12):996–1005. doi: 10.1111/cup.12231.
  11. Kobayashi R, Yamato K. Tanaka F, et al. Retrospective analysis of non-anaplastic peripheral T-cell lymphoma in pediatric patients in Japan. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(2):212–5. doi: 10.1002/pbc.22329.
  12. Momota H, Kato S, Fujii M, et al. Primary peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, of the central nervous system in a child. Brain Tumor Pathol. 2015;32(4):281–5. doi: 10.1007/s10014-015-0229-1.
  13. Al Mahmoud R, Weitzman S, Schechter T, et al. Peripheral T-cell lymphoma in children and adolescents: a single-institution experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2012;34(8):611–6. doi: 10.1097/MPH.0b013e3182707592.

 

 

 

Дазатиниб в первой и второй линиях терапии хронического миелолейкоза: эффективность, безопасность и качество жизни пациентов

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Т.И. Ионова1,2, Н.Б. Булиева3, О.Ю. Виноградова4,5,6, Т.А. Гриценко7, Л.К. Козлова8, Г.Б. Кучма8, Е.Г. Ломаиа9, Е.Р. Мачюлайтене10, Т.П. Никитина1,2, Н.В. Новицкая4, А.Ю. Родионова2, Е.И. Усачева11, Т.В. Шнейдер12

1 Санкт-Петербургский многопрофильный центр Минздрава России, Набережная р. Фонтанки, д. 154, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198103

2 Межнациональный центр исследования качества жизни, Артиллерийская ул., д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

3 Медицинский институт БФУ им. И. Канта, ул. А. Невского, д. 14, Калининград, Российская Федерация, 236041

4 Московский городской гематологический центр ГКБ им. С.П. Боткина, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

5 ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

6 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

7 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Чапаевская, д. 89, Самара, Российская Федерация, 443099

8 Оренбургский государственный медицинский университет, ул. Советская, д. 6, Оренбург, Российская Федерация, 460000

9 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

10 Поликлиника с клинико-диагностическим центром, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Л. Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

11 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

12 Ленинградская областная клиническая больница, пр-т Луначарского, д. 43/49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Татьяна Ивановна Ионова, д-р биол. наук, ул. Артиллерийская, д. 1, офис 152, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014; тел.: +7(812)579-61-38; e-mail: qlife@rambler.ru

Для цитирования: Ионова Т.И., Булиева Н.Б., Виноградова О.Ю. и др. Дазатиниб в первой и второй линиях терапии хронического миелолейкоза: эффективность, безопасность и качество жизни пациентов. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):206–17.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-206-217

РЕФЕРАТ

Обоснование и цели. В статье представлены результаты 2 наблюдательных проспективных многоцентровых программ: «Показатели качества жизни, профиль симптомов и приверженность к лечению у больных с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе на фоне терапии дазатинибом» (2012–2015 гг.) и «Показатели качества жизни и профиль симптомов у больных хроническим миелолейкозом на фоне лечения при резистентности или непереносимости предшествующей терапии иматинибом» (2011–2014 гг.).

Методы. Проанализирована информация на 107 больных в хронической фазе хронического миелолейкоза — 32 пациента, получающих дазатиниб в качестве первой линии терапии или при раннем переключении на дазатиниб после неудачи терапии иматинибом, и 75 пациентов, получающих вторую линию терапии дазатинибом при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии иматинибом. Изучалась эффективность и безопасность первой и второй линий терапии дазатинибом в условиях реальной клинической практики. Важное значение придавалось не только клиническим параметрам, но и оценкам, данным самими пациентами, что позволило оценить качество жизни и профиль симптомов.

Результаты. Результаты наблюдения на ограниченной популяции больных ХМЛ в условиях реальной практики соответствуют данным клинических исследований об эффективности и безопасности терапии первой и второй линии дазатинибом, а также продемонстрировали важность учета мнения больного. Через 12 мес. терапии первой линии дазатинибом выявлено улучшение показателей качества жизни у больных по следующим шкалам: ролевое физическое функционирование, боль, жизнеспособность, социальное функционирование и ролевое эмоциональное функционирование. Наиболее выраженное клинически значимое улучшение наблюдали по шкале ролевого эмоционального функционирования (51,1 vs 68,9). При второй линии терапии дазатинибом зарегистрирована стабилизация показателей качества жизни по шкалам жизнеспособности, социального функционирования, психического здоровья и боли. Отмечено значимое улучшение интегрального показателя качества жизни (p < 0,05). Установлена положительная динамика актуальных симптомов. Выявлено снижение выраженности симптомов как при первой, так и второй линии терапии дазатинибом.

Заключение. Изучение качества жизни и профиля симптомов у больных ХМЛ помогает совершенствовать контроль над заболеванием в соответствии с принципами риск-адаптированной терапии.

Ключевые слова: качество жизни, хронический миелолейкоз, дазатиниб, эффект терапии, безопасность терапии, реальная клиническая практика.

Получено: 10 ноября 2016 г.

Принято в печать: 10 февраля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г., Сбитякова Е.И., Зарицкий А.Ю. Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкиназ 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолейкоза. Онкогематология. 2013;8(2):22–33.
    [Lomaia EG, Romanova EG, Sbityakova EI, Zaritskii AYu. Efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors 2nd generation (dasatinib, nilotinib) in the treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia. Onkogematologia. 2013;8(2):22–33. (In Russ)]
  2. Efficace F, Cocks K, Breccia M, et al. Time for a new era in the evaluation of targeted therapies for patients with chronic myeloid leukemia: inclusion of quality of life and other patient-reported outcomes. Crit Rev Oncol Hematol. 2012;81(2):123–35. doi: 10.1016/j.critrevonc.2011.02.007.
  3. Mauro MJ, Davis C, Zyzynski T, et al. The role of observational studies in optimizing the clinical management of chronic myeloid leukemia. Ther Adv Hematol. 2015;6(1):3–14. doi: 10.1177/2040620714560305.
  4. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–40.
    [Abdulkadyrov KM, Abdullayev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical guidelines for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–40. (In Russ)]
  5. Baccarani M, Pileri S, Steegmann J-L, et al. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(7): vii72–7. doi: 10.1093/annonc/mds228.
  6. Туркина А.Г., Хельман Р., Поспелова Т.И. Практические аспекты терапии хронического миелолейкоза в хронической фазе. Онкогематология. 2012;3:8–16.
    Turkina AG, Hel’man R, Pospelova TI. Practical aspects of treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia. Onkogematologiya. 2012;3:8–16. (In Russ)]
  7. Голенков А.К., Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. и др. Эффективность лечения больных хроническим миелолейкозом иматинибом в широкой клинической практике. Онкогематология. 2012;3:17–21.
    [Golenkov AK, Vysotskaya LL, Trifonova EV, et al. Treatment efficacy of chronic myeloid leukemia with imatinib in clinical practice. Onkogematologiya. 2012;3:17–21. (In Russ)]
  8. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  9. Baccarani M, Castagnetti F, Gugliotta G, Rosti G. A review of the European LeukemiaNet recommendations for the management of CML. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):141–7. doi: 10.1007/s00277-015-2322-2.
  10. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2260–70. doi: 10.1056/NEJMoa1002315.
  11. Wei G, Rafiyath S, Liu D. First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib, or imatinib. J Hematol Oncol. 2010;3(1):47. doi: 10.1186/1756-8722-3-47.
  12. Hughes TP, Saglio G, Quintas-Cardama A, et al. BCR-ABL1 mutation development during first-line treatment with dasatinib or imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase. Leukemia. 2015;29(9):1832–8. doi: 10.1038/leu.2015.168.
  13. Shah N, Kim D, Kantarjian H, et al. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib. Haematologica. 2010;95(2):232–40. doi: 10.3324/haematol.2009.011452.
  14. Rosti G, Castagnetti F, Gugliotta G, et al. Dasatinib and nilotinib in imatinib resistant Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia: a ‘head-to-head’comparison. Leuk Lymphoma. 2010;51(4):583–91. doi: 10.3109/10428191003637282.
  15. Krauth M, Herndlhofer S, Schmook M, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.
  16. Jabbour E, Deininger M, Hochhaus A. Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2011;25(2):201–10. doi: 10.1038/leu.2010.215.
  17. Eskazan AE, Soysal T, Ongoren S, et al. Pleural and pericardial effusions in chronic myeloid leukemia patients receiving low-dose dasatinib therapy. Haematologica. 2011;96(3):e15. doi: 10.3324/haematol.2011.040048.
  18. Nagata Y, Ohashi K, Fukuda S, et al. Clinical features of dasatinib-induced large granular lymphocytosis and pleural effusion. Int J Hematol. 2010;91(5):799–807. doi: 10.1007/s12185-010-0565-1.
  19. Kim DW, Cleeland CS, Saussele S, et al. Dasatinib in Patients with Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP) with Persistent, Low-Grade Nonhematologic Toxicity to Imatinib: Results from Dasperse (CA180-400). Blood. 2015;126(23):1575.
  20. Guidelines. Patient-reported outcomes in hematology. The EHA SWG “Quality of Life and Symptoms”. Genoa: Forum Service Editore; 2012. [Internet] Available from: https://www.ehaweb.org/assets/documents/Guidelines-PRO-SWG-QoL.pdf. (accessed 13.03.2017).
  21. US Food and Drug Administration. Guidance for industry: patient-reported outcome measures; use in medical product development to support labeling claims. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071975.pdf. (accessed 8.09.2009).
  22. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. М.: РАЕН, 2012. 528 с.
    [Novik AA, Ionova TI. Rukovodstvo po issledovaniyu kachestva zhizni v meditsine (Manual on quality of life assessment in medicine.) Moscow: RAEN Publ.; 2012. 528 p. (In Russ)]
  23. Efficacе F, Cardoni A, Cottone F, et al. Tyrosinekinase inhibitors and patient-reported outcomes in chronic myeloid leukemia: A systematic review. Leuk Res. 2013;37(2):206–13. doi: 10.1016/j.leukres.2012.10.021.
  24. Baccarani M, Efficace F, Rosti G. Moving towards patient-centered decision-making in chronic myeloid leukemia: assessment of quality of life and symptom burden. Haematologica. 2014;99(2):205–8. doi: 10.3324/haematol.2013.094045.
  25. Efficace F, Rosti G, Aaronson N, et al. Patient- versus physician-reporting of symptoms and health status in chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2014;99(4):788–93. doi: 10.3324/haematol.2013.093724.
  26. Efficace F, Baccarani M, Breccia M. Health-related quality of life in chronic myeloid leukemia patients receiving long-term therapy with imatinib compared with the general population. Blood. 2011;118(17):4554–60. doi: 10.1182/blood-2011-04-347575.
  27. Kropf P, Barnes G, Tang B, et al. Burden of Tyrosine Kinase Inhibitor Failure in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. J Leuk. 2014;3(1):170. doi: 10.4172/2329-6917.1000170.
  28. Snyder CF, Aaronson NK, Choucair AK, et al. Implementing patient-reported outcomes assessment in clinical practice: a review of the options and considerations. Qual Life Res. 2012;21(8):1305–14. doi: 10.1007/s11136-011-0054-x.
  29. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.
  30. Latagliata R, Breccia M, Carmosino I, et al. ‘Real-life’ results of front-line treatment with imatinib in older patients (≥ 65 years) with newly diagnosed chronic myelogenous leukemia. Leuk Res. 2010;34(11):1472–5. doi: 10.1016/j.leukres.2010.07.001.
  31. Baccarani M, Hoffmann VS, Rosti G, et al. Baseline Characteristics of CML Patients Across Europe – Comparing Real-World Patients with Patient Collectives Included in Clinical Trials. Blood. 2014;124(21):3160.
  32. Rawlins M. De testimonio: on the evidence for decisions about the use of therapeutic interventions. The Lancet. 2008;372(9656);2152–61. doi: 10.1016/s0140-6736(08)61930-3.
  33. Silverman S. From randomized controlled trails to observational studies. Am J Med. 2009;122(2);114–20. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.09.030.
  34. Cortes J, Hehlmann R, Gambacorti-Passerini C, et al. Baseline characteristics of patients with chronic myeloid leukemia in a prospective observational study (SIMPLICITY). Blood. 2013;122:4026.
  35. Nicolini FE, Vantard N, Giraudier S, et al. Prospective Analysis of the Quality of Life of Chronic Phase CML Patients on Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors after Imatinib Failure. An Observational Study. Blood. 2014;124(21):1321.
  36. Cortes J, Mauro M, Goldberg S, et al. Quality of life during early tyrosine kinase inhibitor treatment as self-reported by chronic myeloid leukemia patients participating in a prospective observational study (SIMPLICITY). Blood. 2011;118:4435.
  37. Goldberg S, Cortes J, Gambacorti-Passerini C, et al. Cytogenetic and molecular testing in patients with chronic myeloid leukemia (CML) in a prospective observational study (SIMPLICITY). J Clin Oncol. 2014;32:5s, abstr. 7050.
  38. Goldberg S, Cortes J, Gambacorti-Passerini C, et al. Predictors of performing response monitoring in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) in a prospective observational study (SIMPLICITY). J Clin Oncol. 2014;32(30):116. doi: 10.1200/jco.2014.32.30_suppl.116.
  39. Савельева М.И., Самарина И.Н., Самойлова О.С. и др. Качество жизни пациентов с хроническим миелолейкозом. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2012;1:60–4.
    [Savel’eva MI, Samarina IN, Samoilova OS, et al. Quality of life of patients with chronic myeloid leukemia. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskii vestnik. 2012;1:60–4. (In Russ)]
  40. Давыдкин И.Л., Сиротко И.И., Егорова Г.А. и др. Опыт применения ингибиторов тирозинкиназы у больных хроническим миелолейкозом в Самарской области. Эффективная фармакотерапия. 2013;46:14–9.
    [Davydkin IL, Sirotko II, Egorova GA, et al. An experience in the use of thyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia in Samara Oblast. Effectivnaya farmakoterapia. 2013;46:14–9. (In Russ)]
  41. Carlson ME, Pompei P, Ales KL, et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
  42. Breccia M, Latagliata R, Stagno F, et al. Charlson comorbidity index and adult comorbidity evaluation-27 scores might predict treatment compliance and development of pleural effusions in elderly patients with chronic myeloid leukemia treated with second-line dasatinib. Haematologica. 2011;96(10):1457–61. doi: 10.3324/haematol.2011.041251.
  43. Breccia M, Alimena M. Firstline treatment for chronic phase chronic myeloid leukemia patients should be based on a holistic approach. Expert Rev Hematol. 2015;8(1):5–7. doi: 10.1586/17474086.2015.987230.
  44. Saussele S, Krauss MP, Lauseker M, et al. Comorbidity, measured by the Charlson index, has no negative impact on remission in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML-study IV. Blood. 2013;122:91.
  45. Breccia M, Molica M, Colafigli G, et al. Correlation between Charlson comorbidity index and outcome in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors upfront. Leuk Lymphoma. 2015;56(7):2206–20. doi: 10.3109/10428194.2014.993391.
  46. Iurlo A, Ubertis A, Artuso S, et al. Comorbidities and polypharmacy impact on complete cytogenetic response in chronic myeloid leukaemia elderly patients. Eur J Int Med. 2014;25(1):63–6. doi: 10.1016/j.ejim.2013.11.002.
  47. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 3) Version 3.0 12.12.2003. [Internet] Available from: http://www.hovon.nl/upload/File/Studies_AlgStudInfo_HovonRichtlijnenDocs/CTCAE_v3.0_12dec03.pdf. (accessed 13.03.2017).
  48. Hays RD, Sherbourne CD, Mazel RM. User’s Manual for Medical Outcomes Study (MOS) Core measures of health-related quality of life. RAND; 1995 [Internet] Available from: http://www.rand.org/pubs/monograph_reports/MR162.html. (accessed 13.03.2017).
  49. Novik AA, Ionova TI, Kishtovich AV, et al. Stratification of patients using QoL parameters by the method of integral profiles. Qual Life Res. 2003;12(7):770.
  50. Nikitina TP, Fedorenko DA, Kurbatova KA, et al. Comprehensive symptom profile in patients with chronic myeloid leukemia: practicability and sensitivity of the new symptom assessment tool CSP Leuk-CML. Haematologica. 2014;(Suppl):B1674.
  51. Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Никитина Т.П., Курбатова К.А. Качество жизни и профиль симптомов у больных хроническим миелолейкозом на фоне второй линии дазатинибом при непереносимости и резистентности к иматинибу. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):166–75.
    [Ionova TI, Fedorenko DA, Nikitina TP, Kurbatova KA. Quality of life and symptom profile in patients with chronic myeloid leukemia receiving dasatinib as а second-line therapy due to intolerance or resistance to imatinib. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):166–75. (In Russ)]
  52. Cortes JE, Hochhaus A, Kim D-W, et al. Four-Year (Yr) Follow-Up Of Patients (Pts) With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) Receiving Dasatinib Or Imatinib: Efficacy Based On Early Response. Blood. 2013;122:Abstract 653.
  53. Labeit AM, Copland M, Cork LM, et al. Assessment of Quality of Life in the NCRI Spirit 2 Study Comparing Imatinib with Dasatinib in Patients with Newly-Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukaemia. Blood. 2015;126(23):4024.

Хромотрипсис в онкологии: обзор литературы и собственное наблюдение

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ,

Н.Н. Мамаев1, Т.Л. Гиндина1, Э.Г. Бойченко2

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 Детская городская больница № 1, ул. Авангардная, д. 14, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: + 7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Гиндина Т.Л., Бойченко Э.Г. Хромотрипсис в онкологии: обзор литературы и собственное наблюдение. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):191–205.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-191-205

РЕФЕРАТ

Представлено собственное наблюдение и обзор литературы, посвященный недавно открытому феномену хромотрипсиса в онкологии. Хромотрипсис — тип комплексных геномных изменений, при которых хромосома сначала разрывается на десятки и даже тысячи частей, а потом эти фрагменты соединяются в случайном порядке. Иногда в перестройке участвует несколько хромосом. В результате формируются мутантные зоны генома, провоцирующие развитие онкологических и врожденных заболеваний. Иными словами, использование определенных методических подходов (многоцветной флюоресцентной гибридизации in situ, метода SKY и некоторых других) позволяет увидеть под микроскопом распад на фрагменты двух или более хромосом и воссоединение этих фрагментов в новые необычные двух- или многоцветные структуры — хромосомные маркеры. Хромотрипсис — редкий феномен со своеобразной картиной, наблюдаемой в клонах клеток самых разнообразных опухолей, включая новообразования кроветворной и лимфоидной тканей. В литературе имеются указания о большей частоте этого феномена у больных с миелодиспластическим синдромом и опухолями костей. Важную роль в формировании хромотрипсиса играют мутации гена TP53. Использование секвенирования концевой спаренной ДНК или метода SNP в онкологии представляется перспективным как в теоретическом, так и клиническом плане. В первую когорту исследуемых должны включаться пациенты с мутациями генов TP53 и MLL, со сложными хромосомными нарушениями, гиперэкспрессией гена EVI1 и некоторые другие. В статье представлен феномен хромотрипсиса у девочки 8 мес. с М7-вариантом острого миелоидного лейкоза.

Ключевые слова: хромотрипсис, онкогематология, рак, мутации гена TР53.

Получено: 2 октября 2016 г.

Принято в печать: 6 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, et al. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development. Cell. 2011;144(1):27–40. doi: 10.1016/j.cell.2010.11.055.
  2. Righolt C, Mai S. Shattered and stitched chromosomes – chromothripsis and chromoanasynthesis – manifestation of a new chromosome crisis. Genes Chromos Cancer. 2012;51(11):975–81. doi: 10.1002/gcc.21981.
  3. Tan L, Xu L-H, et al. Small Lymphocytic Lymphoma/Chronic lymphocytic leukemia with chromothripsis in an old woman. Chin Med J. 2015;128(7):985–7. doi: 10.4103/0366-6999.154329.
  4. de Pagter MS, Kloosterman WP. The diverse effects of complex chromosome rearrangements and chromothripsis in cancer development. In: BM Ghadimi, T Ried, eds. Chromosomal Instability in Cancer Cells. Recent Results in Cancer Research 200. Switzerland: Springer International Publishing; 2015. рр. 165–93. doi: 10.1007/978-3-319-20291-4_8.
  5. Magrangeas F, Avet-Loiseau H, Munshi NC, et al. Chromothripsis identifies a rare and aggressive entity among newly diagnosed multiple myeloma patients. Blood. 2011;118(3):675–8. doi: 10.1182/blood-2011-03-344069.
  6. Pei J, Jhanwar SC, Testa J R. Chromothripsis in a case of TP53-deficient chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res Rep. 2012;1(1):4–6. doi: 10.1016/j.lrr.2012.09.001.
  7. Rausch T, Jones DT, Zapatka M, et al. Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations. Cell. 2012;148(1–2):59–71. doi: 10.101.1016/j.cell.2011.12.013.
  8. Ortega V, Chaubey A, Mendiola C, et al. Complex chromosome rearrangements in B-cell lymphoma: Evidence of chromoanagenesis? A case report. Neoplasia. 2016;18(4):223–8. doi: 10.1016/j.neo.2016.02.004.
  9. Govind SK, Zia A, Hennings-Yeomans PH, et al. ShatterProof: operational detection and quantification of chromothripsis. BMC Bioinform. 2014;15(1):78. doi: 10.1186/1471-2105-15-78.
  10. Korbel JO, Campbell PJ. Criteria for inference of chromothripsis in cancer genomes. Cell. 2013;152(6):1226–36. doi: 10.1016/j.cell.2013.02.023.
  11. Baca SC, Prandi D, Lawrence MS, et al. Punctuated evolution of prostate cancer genomes. Cell. 2013;153(3):666–77. doi: 10.1016/j.cell.2013.03.021.
  12. Kloosterman WP, Koster J, Molenaar JJ. Prevalence and clinical implications of chromothripsis in cancer genomes. Curr Opin Oncol. 2014;26(1):64–72. doi: 10.1097/CCO.0000000000000038.
  13. Nones K, Waddell N, Wayte N, et al. Genomic catastrophes frequently arise in esophageal adenocarcinoma and drive tumorigenesis. Nat Commun. 2014;5:5224. doi: 10.1038/ncomms6224.
  14. Maher CA, Wilson RK. Chromothripsis and human disease: piecing together the shattering process. Cell. 2012;148(1–2):29–32. doi: 10.1016/j.cell.2012.01.006.
  15. Alves TI, Hiltemann S, Hartjes T, et al. Gene fusions by chromothripsis of chromosome 5q in the VCaP prostate cancer cell line. Hum Genet. 2013;132:709–13. doi: 10.1007/s00439-013-1308-1.
  16. Nagel S, Mever C, Quantmeier H, et al. Chromothripsis in Hodgkin lymphoma. Genes Chromos Cancer. 2013;52(8):791–7. doi: 10.1002/gcc.22069.
  17. Salaverria I, Martın-Garcia D, Lopez C, et al. Detection of chromothripsis-like patterns with a custom array platform for chronic lymphocytic leukemia. Genes Chromos Cancer. 2015;54(11):668–80. doi: 10.1002/gcc.22277.
  18. Li Y, Schwaab C, Ryan SL, et al. Constitutional somatic rearrangement of chromosome 21 in acute lymphoblastic leukemia. Nature. 2014;508(7494):98–102. doi: 10.1038/nature13115.
  19. de Pagter MS, van Roosmalen MJ, Baas AF, et al. Chromothripsis in healthy individuals affects multiple protein-coding genes and can result in severe congenital abnormalities in offspring. Am J Hum Genet. 2015;96(4):651–6. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.02.005.
  20. Bignell GR, Greenman CD, Davies H, et al. Signatures of mutation and selection in the cancer genome. Nature. 2010;463(7283):893–8. doi: 10.1038/nature08768.
  21. Adhvaryu SG, Vyas RC, Jani KH, et al. Complex translocation involving chromosomes #1, #9, and #22 in a patient with chronic myelogenous leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 1988;32(2):277–80. doi: 10.1016/0165-4608(88)90291-9.
  22. Kadam PR, Nanjangud GJ, Advani SH. The occurrence of variant Ph translocations in chronic myeloid leukemia (CML): a report of six cases. Hematol Oncol. 1990;8(6):303–12. doi: 10.1002/hon.2900080602.
  23. Fitzgerald PH, Morris CM. Complex chromosomal translocations in the Philadelphia chromosome leukemias. Serial translocations or a concerted genomic rearrangement. Cancer Genet Cytogenet. 1991;57(2):143–51. doi: 10.1016/0165-4608(91)90145-k.
  24. Nishi Y, Akiyama K, Korf BR. Characterization of N-myc amplification in a human neuroblastoma cell line by clones isolated following the phenol emulsion reassociation technique and by hexagonal field gel electrophoresis. Mamm Genome. 1992;2(1):11–20. doi: 10.1007/bf00570436.
  25. Cowell JK. Double minutes and homogenously staining regions: gene amplification in mammalian cells. Annu Rev Genet. 1982;16(1):21–59. doi: 10.1146/annurev.ge.16.120182.000321.
  26. Cowell JK, Miller OJ. Occurrence and evolution of homogenously staining regions may be due to breakage-fusion-bridge cycles following telomere loss. Chromosoma. 1983;88(3):2016–21. doi: 10.1007/bf00285623.
  27. Shimizu N, Shindaki K, Kaneko-Sasaguri Y, et al. When, where and how the bridge breaks: anaphase bridge breakage plays a crucial role in gene amplification and HSR generation. Exp Cell Res. 2005;302(2):233–43. doi: 10.1016/j.yexcr.2004.09.001.
  28. Shimizu N. Extra chromosomal double minutes and chromosomal homogenously staining regions as probes for chromosome research. Cytogenet Genome Res. 2009;124(3–4):312–26. doi: 10.1159/000218135.
  29. Bignell GR, Santarius Th, Pole JCM, et al. Architectures of somatic genomic rearrangement in human cancer amplicons at sequence-level resolution. Genome Res. 2007;17(9):1296–303. doi: 10.1101/gr.6522707.
  30. Crasta K, Ganem NJ, Dagher R, et al. DNA breaks and chromosome pulverization from errors in mitosis. Nature. 2012;482(7383):53–8. doi: 10.1038/nature10802.
  31. Bassaganyas L, Bea S, Escaramı G, et al. Sporadic and reversible chromothripsis in chronic lymphocytic leukemia revealed by longitudinal genomic analysis. Leukemia. 2013;27(12):2376–9. doi: 10.1038/leu.2013.127.
  32. Zehentner BK, Hartmann L, Johnson KRT, et al. Array-based karyotyping in plasma cell neoplasia after plasma cell enrichment increases detection of genomic aberrations. Am J Clin Pathol. 2012;138(4):579–89. doi: 10.1309/ajcpkw31baimvgst.
  33. Jacoby MA, de Jesus Pizarro R, Shao J, et al. The DNA double-strand break response is abnormal in myeloblasts from patients with therapy-related acute myeloid leukemia. Leukemia. 2014;28(6):1242–51. doi: 10.1038/leu.2013.368.
  34. Zemanova Z, Michalova K, Buryova H, et al. Involvement of deleted chromosome 5 in complex chromosomal aberrations in newly diagnosed myelodysplastic syndromes (MDS) is correlated with extremely adverse prognosis. Leukemia Res. 2014;38(5):537–44. doi: 10.1016/j.leukres.2014.01.012.
  35. Agrawal A, Modi A, Alagusundaramoorthy SS, et al. Chromothripsis: Basis of a concurrent unusual association between myelodysplastic syndrome and primary ciliary dyskinesia. Case Rep Hematol. 2014:1–5. doi. 10.1155/2014/149878.
  36. Forment JV, Kaidi A, Jackson SP. Chromothripsis and cancer: causes, and consequences of chromosome shattering. Nat Rev Cancer. 2012;12(10):663–70. doi: 10.1038/nrc3352.
  37. Zhang CZ. Chromothripsis from DNA damage in micronuclei. Nature. 2015;522(7555):179–84. doi: 10.1038/nature14493.
  38. Kim TM, Ruibin Xi, Lovelace J, et al. Functional genomic analysis of chromosomal aberrations in a compendium of 8000 cancer genomes. Genome Res. 2013;23(2):217–27. doi: 10.1101/gr.140301.112.
  39. Malhotra A, Lindberg M, Faust GG, et al. Breakpoint profiling of 84 cancer genomes reveals numerous complex rearrangements spawned by homology-independent mechanisms. Genome Res. 2013;23(5):762–76. doi: 10.1101/gr.143677.112.
  40. Yang L, Luquette LJ, Gehlenborg N, et al. Diverse mechanisms of somatic structural variations in human cancer genomes. Cell. 2013;53(4):919–29. doi: 10.1016/j.cell.2013.04.010.
  41. Zack T, Luquette LJ, Gehlenborg N, et al. Pan-cancer patterns of somatic copy number alteration. Nat Genet. 2013;45(10):1134–40. doi: 10.1016/j.cell.2013.04.010.
  42. Cai H, Kumar N, Bagheri HC, et al. Chromothripsis-like patterns are recurring but heterogeneously distributed features in a survey of 22,347 cancer genome screens. BMC Genomics. 2014;15(1):82–95. doi: 10.1186/1471-2164-15-82.
  43. Przybytkowski E, Lenkiewicz E, Barrett MT, et al. Chromosome-breakage genomic instability and chromothripsis in breast cancer. BMC Genomics. 2014;15(1):579. doi: 10.1186/1471-2164-15-579.
  44. Kovtun IV, Murphy SJ, Johnson SH, et al. Chromosomal catastrophe is a frequent event in clinically insignificant prostate cancer. Oncotarget. 2015;6(30):29087–96. doi: 10.18632/oncotarget.4900.
  45. Morrison CD, Liu P, Woloszynska-Read A, et al. Whole-genome sequencing identifies genomic heterogeneity at a nucleotide and chromosomal level in bladder cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(6):E672–81. doi: 10.1073/pnas.1313580111.
  46. Fukuoka K, Fukushima S, Yamashita S, et al. Molecular classification of ependymomas in a Japanese cohort. Neuro-Oncology. 2015;17(Suppl 3):iii6. doi: 10.1093/neuonc/nov061.21.
  47. Jones DT, Jager N, Kool M, et al. Dissecting the genomic complexity underlying medulloblastoma. Nature. 2012;488(7409):100–5. doi: 10.1038/nature11284.
  48. Kool M, Jones DT, Jager N, et al. Genome sequencing of SHH medulloblastoma predicts genotype-related response to smoothened inhibition. Cancer Cell. 2014;25(3):393–405. doi: 10.1016/j.ccr.2014.02.004.
  49. Bayani J, Zielenska M, Pandita A, et al. Spectral karyotyping identifies recurrent complex rearrangements of chromosomes 8, 17, and 20 in osteosarcomas. Genes Chromos Cancer. 2003;36(1):7–16. doi: 10.1002/gcc.10132.
  50. Ivkov R, Bunz F. Pathways to chromothripsis. Cell Cycle. 2015;14(18):2886–90. doi: 10.1080/15384101.2015.1068483.
  51. Northcott PA, Shih DJH, Peacock J, et al. Subgroup-specific structural variation across 1,000 medulloblastoma genomes. Nature. 2012;488(7409):49–56. doi: 10.1038/nature11327.
  52. Cohen A, Sato M, Aldape K, et al. DNA copy number analysis of Grade II-III and Grade IV gliomas reveals differences in molecular ontogeny including chromothripsis associated with IDH mutation status. Acta Neuropathol Commun. 2015;3(1):34. doi: 10.1186/s40478-015-0213-3.
  53. Furgason JM, Koncar RF, Sharon K, et al. Whole genome sequence analysis links chromothripsis to EGFR, MDM2, MDM4, and CDK4 amplification in glioblastoma. Oncoscience. 2015;2(7):618–28. doi: 10.18632/oncoscience.178.
  54. Molenaar JJ, Koster J, Zwijnenburg DA, et al Sequencing of neuroblastoma identifies chromothripsis and defects in neuritogenesis genes. Nature. 2012;483(7391):589–93. doi: 10.1038/nature10910.
  55. Peifer M, Hertwig F, Roels F, et al. Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma. Nature. 2015;526(7575):700–4. doi: 10.1038/nature14980.
  56. Natrajan R, Mackay A, Lambros MB, et al. A whole-genome massively parallel sequencing analysis of BRCA1 mutant oestrogen receptor-negative and -positive breast cancers. J Pathol. 2012;227(1):29–41. doi: 10.1002/path.4003.
  57. Nik-Zeinal B, Alexandrov LB, Wedge DC, et al. Mutational processes molding the genomes of 21 breast cancers. Cell. 2012;149(6):979–93. doi: 10.1016/j.cell.2012.04.024.
  58. Tang M-H, Dahlgren M, Brueffer C, et al. Remarkable similarities of chromosomal rearrangements between primary human breast cancers and matched distant metastases as revealed by whole-genome sequencing. Oncotarget. 2015;6(35):37169–84. doi: 10.18632/oncotarget.5951.
  59. Wu C, Wyatt AW, McPherson A, et al. Polygene fusion transcripts and chromothripsis in prostate cancer. Genes Chromos Cancer. 2012;51(12):1144–53. doi: 10.1002/gcc.21999.
  60. George J, Lim JS, Jang SJ, et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature. 2015;524(7563):47–53. doi: 10.1038/nature14664.
  61. Govindan R, Ding L, Griffith M, et al. Genomic landscape of Non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers. Cell. 2012;150(6):1121–34. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.024.
  62. Campbell PJ, Yachida S, Mudie, et al. The patterns and dynamics of genomic instability in metastatic pancreatic cancer. Nature. 2010;467(7319):1109–13. doi: 10.1038/nature09460.
  63. Kloosterman WP, Hoogstraat M, Paling O, et al. Chromothripsis is a common mechanism driving genomic rearrangements in primary and metastatic colorectal cancer. Genome Biol. 2011;12(10):R103. doi: 10.1186/gb-2011-12-10-r103.
  64. Jiang Z, Jhunjhunwala S, Liu J, et al. The effects of hepatitis B virus integration inti the genomes of hepatocellular carcinoma patients. Genome Res. 2012;22(4):593–601. doi: 10.1101/gr.133926.111.
  65. McEvoy J, Nagahawatte P, Finkelstein D, et al. RB1 gene inactivation by chromothripsis in human retinoblastoma. Oncotarget. 2014;5(2):438–50. doi: 10.18632/oncotarget.1686.
  66. Kloosterman WP, Guryev V, van Roosmalen M, et al. Chromothripsis as a mechanism driving complex de novo structural rearrangements in the germline. Hum Mol Genet. 2011;20(10):1916–24. doi: 10.1093/hmg/ddr073.
  67. Chiang C, Jacobsen JC, Ernst C, et al. Complex reorganization and predominant non-homologous repair following chromosomal breakage in karyotypically balanced germline rearrangements and transgenic integration. Nat Genet. 2012;44(4):390–7. doi: 10.1038/ng.2202.
  68. Madan K. Balanced complex chromosome rearrangements: reproductive aspects. A review. Am J Med Genet. 2012;158A(4):947–63. doi: 10.1002/ajmg.a.35220.
  69. Pellestor F. Chromothripsis: how does such a catastrophic event impact human reproduction? Hum Reprod. 2014;29(3):388–93. doi: 10.1093/humrep/deu003.
  70. Weckselblatt B, Hermetz KE, Rudd MK. Unbalanced translocations arise from diverse mutational mechanisms including chromothripsis. Genome Res. 2015;25(7):937–47. doi: 10.1101/gr.191247.115.
  71. Macera MJ, Sobrino A, Levy B, et al. Prenatal diagnosis of chromothripsis, with nine breaks characterized by karyotyping, FISH, microarray and whole-genome sequencing. Prenat Diagn. 2015;35(3):299–301. doi: 10.1002/pd.4456.
  72. de Pagter MS, van Roosmalen MJ, Baas AF, et al. Chromothripsis in healthy individuals affects multiple protein-coding genes and can result in severe congenital abnormalities in offspring. Am J Hum Genet. 2015;96(4):651–6. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.02.005.
  73. Kloosterman WP, Cuppen E. Chromothripsis in congenital disorders and cancer: similarities and differences. Curr Opin Cell Biol. 2013;25(3):341–8. doi: 10.1016/j.ceb.2013.02.008.
  74. Poot M, Haaf T. Mechanisms of origin, phenotypic effects and diagnostic implications of complex chromosome rearrangements. Mol Syndromol. 2015;6(3):110–34. doi: 10.1159/000438812.
  75. Liu P, Erez A, Nagamani SCS, et al. Chromosome catastrophes involve replication mechanisms generating complex genomic rearrangements. Cell. 2011;146(6):889–903. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.042.
  76. Kloosterman WP, Tavakoli-Yaraki M, van Roosmalen MJ, et al. Constitutional chromothripsis rearrangements involve clustered double-stranded DNA breaks and nonhomologous repair mechanisms. Cell Rep. 2012;1(6):648–55. doi: 10.1016/j.celrep.2012.05.009.
  77. Hatch EM, Fischer AH, Deerinck ThJ, Hetzer MW. Catastrophic nuclear envelope collapse in cancer cell micronuclei. Cell. 2013;154(1):47–60. doi: 10.1016/j.cell.2013.06.007.
  78. Zhang CZ, Leibowitz ML, Pellman D. Chromothripsis and beyond: rapid genome evolution from complex chromosomal rearrangements. Genes Dev. 2013;27(23):2513–30. doi: 10.1101/gad.229559.113.
  79. Morishita M, Muramatsu T, Suto Y, et al. Chromothripsis-like chromosomal rearrangements induced by ionizing radiation using proton microbeam irradiation system. Oncotarget. 2015;7(9):10182–92. doi: 10.18632/oncotarget.7186.
  80. Holland AJ, Cleveland DW. Mechanisms and consequences of localized, complex chromosomal rearrangements in cancer and developmental diseases. Nat Med. 2012;18(11):1630–8. doi: 10.1038/nm.2988.
  81. Sorzano CO, Pascual-Montano A, Sanchez de Diego A, et al. Chromothripsis: breakage-fusion-bridge over and over again. Cell Cycle. 2013;12(13):2016–23. doi: 10.4161/cc.25266.
  82. Mardin BR, Drainas AP, Waszak SM, et al. A cell-based model system links chromothripsis with hyperploidy. Mol System Biol. 2015;11(9):828–41. doi: 10.15252/msb.20156505.
  83. Zainuddin N, Murray F, Kanduri M, et al. TP53 mutations are infrequent in newly diagnosed chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res. 2011;35(2):272–4. doi: 10.1016/j.leukres.2010.08.023.
  84. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Лейкозы и миелодиспластические синдромы с высокой экспрессией гена EVI1: теоретические и клинические аспекты. Клиническая онкогематология. 2012;5(4):361–4.
    [Mamaev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Leukemias and myelodysplastic syndromes with high expression of EVI1: theoretical and clinical aspects. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(4):361–4. (In Russ)]
  85. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;8:61–6.
    [Gindina TL, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;8:61–6. (In Russ)]
  86. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Николаева Е.Н. и др. Анализ хромосомных нарушений у детей и подростков с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):420–7. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-420-427.
    [Gindina TL, Mamaev NN, Nikolaeva EN, et al. Analysis of Karyotype Aberrations in Children and Adolescents with Post-Transplantation Relapses of Acute Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(4):420–7. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-420-427. (In Russ)]
  87. MacKinnon, Campbell. Cancer Genet. 2013;206:238–51.