• Препарат акалабрутиниб зарегистрирован в США для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом.
• Два исследования III фазы препарата акалабрутиниб показали высокую выживаемость без прогрессирования на фоне удовлетворительной переносимости.
• В исследовании ELEVATE-TN препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом и в качестве монотерапии снижал риск прогрессирования заболевания или летального исхода на 90 и 80 % соответственно.

Компания «АстраЗенека» объявила, что Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) зарегистрировало препарат акалабрутиниб для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ) [1]. Регистрационное удостоверение в США было выдано в рамках программы FDA по обзору данных при регистрации противоопухолевых препаратов в режиме реального времени и новой программы «Проект Орбис».

Препарат зарегистрирован на основании положительных результатов промежуточных анализов 2 клинических исследований III фазы: ELEVATE-TN с участием пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, и ASCEND с участием пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ. В совокупности исследования показали, что препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в режиме монотерапии значительно снижал относительный риск прогрессирования заболевания или летального исхода по сравнению с другими препаратами как в рамках терапии первой линии, так и при рецидивирующем или резистентном ХЛЛ. В обоих исследованиях безопасность и переносимость акалабрутиниба соответствовали ранее полученным данным [1].

Дейв Фредриксон, исполнительный вице-президент и руководитель подразделения онкологии в компании «АстраЗенека», сообщил: «Учитывая более 20 000 новых случаев, прогнозируемых в этом году только в США, регистрация препарата акалабрутиниб дает новую надежду пациентам с одним из самых распространенных типов лейкоза у взрослых с учетом его эффективности и благоприятного профиля безопасности. Как известно, для пациентов с ХЛЛ характерно наличие множественной сопутствующей патологии и переносимость является ключевым фактором в их лечении».

Джефф Шарман, руководитель научно-исследовательского отдела Онкологического института долины Вилламетт, медицинский руководитель исследований в области гематологии Онкологической сети США и ведущий автор исследования ELEVATE-TN, заявил: «Переносимость остается проблемой современных методов лечения ХЛЛ — заболевания, которое может потребовать непрерывной терапии в течение многих лет. В исследованиях ELEVATE-TN и ASCEND, в которых препарат акалабрутиниб сравнивается со стандартными режимами терапии, акалабрутиниб показал клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с ХЛЛ с сохранением удовлетворительной переносимости и благоприятного профиля безопасности».

Результаты промежуточного анализа исследования ELEVATE-TN были представлены на прошедшем конгрессе Американского общества гематологов [2].

Исследование показало статистически и клинически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в режиме монотерапии, по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом, применявшимися в контрольной группе [1, 2].

В группе комбинированной терапии акалабрутинибом риск прогрессирования заболевания или летального исхода снизился на 90 % (отношение рисков [ОР] 0,10; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,06–0,17; p < 0,0001), а в группе монотерапии — на 80 % (ОР 0,20; 95% ДИ 0,13–0,30; p < 0,0001) [2].

Медиана времени до развития прогрессирования заболевания у пациентов, получающих препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в качестве монотерапии, еще не достигнута, тогда как в группе хлорамбуцила в сочетании с обинутузумабом она составила 22,6 мес. (95% ДИ 20–28) [1].

Обзор безопасности в исследовании ELEVATE-TN (наиболее частые нежелательные лекарственные реакции ≥ 15 %) [1]

В группе комбинированной терапии акалабрутинибом и обинутузумабом нежелательные лекарственные реакции (НЛР) привели к отмене терапии у 11 % пациентов и к снижению дозы акалабрутиниба у 7 % пациентов; в группе монотерапии — у 10 и 4 % пациентов соответственно [1]. В контрольной группе НЛР привели к отмене терапии у 14 % пациентов и к снижению дозы хлорамбуцила — у 28 %. Случаев снижения дозы обинутузумаба не зарегистрировано [1].

В группе из 1029 больных с гемобластозами, получавших препарат акалабрутиниб в дозе 100 мг приблизительно каждые 12 ч в многочисленных клинических исследованиях, из которых 88 % пациентов получали лечение в течение минимум 6 мес., а 79 % — в течение минимум 1 года, серьезные инфекции или инфекции ≥ III степени тяжести развились у 19 % участников, а фибрилляция или трепетание предсердий III степени тяжести — у 1,1 %. В той же выборке больных массивные кровотечения отмечены у 3 % пациентов (массивное кровотечение, ≥ III степени тяжести или любое кровотечение в центральной нервной системе), а кровотечения с летальным исходом — у 0,1 %. Вторые первичные злокачественные новообразования (любой степени), включая рак кожи, развились у 12 % пациентов [1].

Регистрационное удостоверение в США стало одним из первых, выданных в рамках «Проекта Орбис» — инициативы Инновационного онкологического центра FDA, которая создает основу для одновременной подачи на рассмотрение и обзора данных по противоопухолевым препаратам регуляторными органами разных стран. В рамках данного обзора взаимодействуют FDA, Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и медицинских изделий Австралии и Министерство здравоохранения Канады [3].

О препарате акалабрутиниб

Акалабрутиниб был одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, а также пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), которые получили по меньшей мере одну линию предшествующей терапии. Окончательное одобрение по показанию МКЛ у пациентов, ранее получавших терапию, является условным до верификации и подтверждения клинического преимущества в исследованиях.

Акалабрутиниб является селективным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK) следующего поколения. Препарат ковалентно связывается с BTK, тем самым подавляя ее активность [4, 5]. В В-клетках сигнализация BTK приводит к активации путей, необходимых для пролиферации В-клеток, их миграции, хемотаксиса и адгезии [1].

В настоящее время компании «АстраЗенека» и «Асерта Фарма» оценивают препарат акалабрутиниб в 23 спонсируемых клинических исследованиях в рамках обширной программы клинических разработок. Акалабрутиниб оценивается в лечении ряда B-клеточных гемобластозов, включая ХЛЛ, МКЛ, диффузную B-крупноклеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, фолликулярную лимфому, множественную миелому и другие гематологические злокачественные новообразования. Помимо исследований III фазы ASCEND и ELEVATE-TN продолжаются и другие исследования III фазы при ХЛЛ, в т. ч. ELEVATE-RR (ACE-CL-006), в котором акалабрутиниб сравнивается с ибрутинибом у пациентов с ранее леченным ХЛЛ высокого риска, и ACE-CL-311, в котором акалабрутиниб оценивается в комбинации с венетоклаксом и с обинутузумабом или без него у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ без делеции 17p или мутации TP53.

Об исследовании ELEVATE-TN

ELEVATE-TN (ACE-CL-007) — это рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке безопасности и эффективности препарата акалабрутиниб в режиме монотерапии или в комбинации с обинутузумабом (моноклональное антитело vs CD20) по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения. В этом исследовании 535 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в три группы. Пациенты в 1-й группе получали хлорамбуцил в комбинации с обинутузумабом, во 2-й группе — акалабрутиниб (по 100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности) в комбинации с обинутузумабом, в 3-й группе — акалабрутиниб в качестве монотерапии (по 100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности) [1, 6].

Первичной конечной точкой является ВБП в группе акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом по сравнению с группой хлорамбуцила в комбинации с обинутузумабом по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК), а ключевой вторичной конечной точкой — ВБП в группе монотерапии акалабрутинибом по сравнению с группой хлорамбуцила в комбинации с обинутузумабом по оценке ННК. К другим вторичным конечным точкам относятся частота объективного ответа, время до начала следующей линии терапии и общая выживаемость (ОВ) [1, 6].

Об исследовании ASCEND

Исследование ASCEND (ACE-CL-309) — международное рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы, проводимое для оценки эффективности препарата акалабрутиниб у пациентов с ХЛЛ, ранее получавших терапию [7]. В этом исследовании 310 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы. Пациенты в 1-й группе получали монотерапию препаратом акалабрутиниб (по 100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности), во 2-й группе — ритуксимаб в комбинации с иделалисибом или ритуксимаб в комбинации с бендамустином по выбору исследователя [1, 7].

Первичной конечной точкой является ВБП по оценке ННК, ключевые вторичные конечные точки — ВБП по оценке врача, частота общего ответа, продолжительность ответа по оценке ННК и врача, ОВ, оценка результатов лечения пациентами и время до следующей терапии [1, 7].

О хроническом лимфоцитарном лейкозе

ХЛЛ является наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых. Ежегодно в мире регистрируется порядка 105 000 новых случаев заболевания, из них 20 720 в 2019 г. в США. Ожидается, что распространенность будет расти параллельно с увеличением ОВ у пациентов с ХЛЛ благодаря достижениям в терапии [8]. При ХЛЛ избыточное количество стволовых клеток крови в костном мозге трансформируется в аномальные лимфоциты, и эти аномальные клетки не способны справляться с инфекциями [8]. По мере увеличения количества аномальных клеток остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов [8]. Это может приводить к анемии, инфекциям и кровотечениям [8]. Передача сигналов B-клеточных рецепторов через BTK является одним из основных путей развития ХЛЛ.

Опыт компании «АстраЗенека» в гематологии

Используя свои сильные стороны в онкологии, компания «АстраЗенека» выбрала гематологию в качестве одной из четырех ключевых онкологических областей. Гематологический портфель компании включает два препарата, одобренные FDA, а также надежную международную программу разработки обширного портфолио потенциальных препаратов для лечения гемобластозов. «Асерта Фарма» представляет собой научно-исследовательское подразделение компании «АстраЗенека» в области гематологии. «АстраЗенека» сотрудничает с инновационными компаниями-единомышленниками для ускорения поиска и разработки методов лечения, позволяющих удовлетворить все возрастающие медицинские потребности.

В октябре 2018 г. «АстраЗенека» и «Иннейт Фарма» объявили о создании международного стратегического сотрудничества, включающего передачу коммерческих прав на моксетумомаб пасудотокс в США компании «Иннейт Фарма» и продолжение разработки и коммерциализации препарата при поддержке «АстраЗенека» в ожидании его регистрации в ЕС.

О работе компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» имеет обширный опыт в области лечения онкологических заболеваний и предлагает быстро расширяющийся портфель новых лекарственных препаратов, которые могут изменить жизнь пациентов и будущее компании. В период с 2014 по 2020 г. на рынок будет выпущено не менее шести новых лекарственных препаратов. Также на стадии разработки находится широкий ряд малых молекул и биологических препаратов. Компания «АстраЗенека» стремится развивать онкологическое направление в качестве ключевого фактора роста компании с ориентацией на рак легкого, яичников, молочной железы и гемобластозы. Помимо основных возможностей компания «АстраЗенека» активно развивает инновационные партнерские отношения и расширяет инвестиции, которые ускоряют реализацию стратегии компании, о чем свидетельствует партнерство с компанией «Асерта Фарма» в области гематологии.

Используя возможности своих четырех научных платформ («иммуноонкология», «стимуляторы роста опухолей и резистентность к лечению», «ответ на повреждение ДНК» и «конъюгаты антител с лекарственными препаратами») и выступая за разработку персонализированных комбинаций препаратов, компания «АстраЗенека» намерена изменить методы лечения рака и ставит целью в будущем исключить онкологические заболевания из числа смертельных.

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология, метаболизм и респираторные заболевания. Компания «АстраЗенека» представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире.

Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обращайтесь:

Евгения Касьяненко

Руководитель отдела по корпоративным коммуникациям «АстраЗенека», Россия и Евразия

Тел.: +7 (495)799-56-99; e-mail: evgeniya.kasyanenko@astrazeneca.com

Читать стать в PDF

ЛИТЕРАТУРА

1. Available from: https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Accessed February, 2020.

2. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Abstract 31 at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition.

3. US Food and Drug Administration. Project Orbis. Available from: https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-orbis. Accessed February, 2020.

4. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(1):1–4. doi: 10.1186/s13045-016-0250-9.

5. Khan Y, O’Brien S. Acalabrutinib and its use in treatment of chronic lymphocytic leukemia. Fut Oncol. 2018;15(6):579–89. doi: 10.2217/fon-2018-0637.

6. gov. Elevate CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT02475681. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02475681?id=NCT02475681&draw=2&rank=1. Accessed February, 2020.

7. gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator’s Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT02970318. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970318. Accessed February, 2020.

8. American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia. Available from: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/key-statistics.html. Accessed February, 2020.

УЧАСТНИКИ КОНСУЛЬТАЦИОННОГО СОВЕТА:

1. Ирина Владимировна Поддубная — д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заведующая кафедрой онкологии и паллиативной медицины, проректор по международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ (РМАНПО МЗ РФ), председатель Российского общества онкогематологов.
2. Вадим Вадимович Птушкин — д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, заместитель главного врача по гематологии ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», главный внештатный гематолог г. Москвы, заведующий отделом инновационных методов лечения подростков и взрослых ГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева», член правления Российского общества онкогематологов.
3. Гаяне Сергеевна Тумян — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, член правления Российского общества онкогематологов.
4. Евгений Александрович Османов — д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии 1-го Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, заведующий отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, главный консультант экспертного совета «Лаборатории Гемотест», главный редактор журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика».
5. Лали Галимовна Бабичева — канд. мед. наук, доцент кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, доцент кафедры общей терапии ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
6. Елена Александровна Барях — канд. мед. наук, доцент кафедры общей терапии ФДПО РНИМУ им Н.И. Пирогова, заведующая отделением гематологии и химиотерапии ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ.
7. Камиль Даниялович Капланов — канд. мед. наук, заведующий отделением гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», главный специалист-гематолог комитета по здравоохранению Администрации Волгоградской области, ассистент кафедры онкологии с курсом онкологии и гематологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.
8. Сергей Владимирович Волошин — канд. мед. наук, доцент, руководитель клинического отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.
9. Ольга Сергеевна Самойлова — канд. мед. наук, заведующая отделением гематологии НОКБ им. Н.А. Семашко, главный внештатный специалист гематолог-трансфузиолог Приволжского федерального округа.
10. Татьяна Ивановна Поспелова — д-р мед. наук, профессор, проректор по научной работе, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии Новосибирского государственного медицинского университета, руководитель Городского гематологического центра, главный гематолог и трансфузиолог МЗ РФ по Сибирскому федеральному округу, главный гематолог МЗ НСО.
11. Сергей Кириллович Кравченко — канд. мед. наук, доцент, заведующий отделением интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ.
12. Алексей Юрьевич Кувшинов — канд. мед. наук, врач-гематолог отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.
13. Hervé Tilly — д-р мед. наук, профессор, Le Centre Henri-Becquerel de Lutte Contre le Cancer (CLCC), г. Руан, Франция.
14. Владимир Иванович Воробьев — канд. мед. наук, врач-гематолог гематологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ.

РЕЗОЛЮЦИЯ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным вариантом агрессивных лимфопролиферативных заболеваний взрослых. В 2016 г. в США зарегистрировано 27 650 новых случаев ДВКЛ, в Европе ежегодно выявляется 3–4 случая на 100 000 населения [1, 2]. В Российской Федерации на долю ДВКЛ приходится примерно 30–40 % (56 % по данным регистра Российского общества онкогематологов) всех неходжкинских лимфом [3]. Заболеваемость составляет в среднем 4–5 случаев на 100 000 населения [4], в 2017 г. в России было зарегистрировано примерно 3000 новых случаев ДВКЛ [5]. В возрасте до 18 лет частота этого варианта В-клеточной опухоли не превышает 10 %, при этом число больных значительно увеличивается в возрасте после 50 лет.

ДВКЛ объединяет целый спектр опухолей, различающихся по своим клиническим, морфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим характеристикам. Заболевание отличается чрезвычайным клиническим разнообразием: первичный очаг опухолевого роста может локализоваться как в лимфатических узлах, так и экстранодально (40 %) [4].

Гетерогенность опухоли объясняется разным профилем экспрессии генов (gene expression profiling, GEP), что, несомненно, имеет клиническое значение и связано с прогнозом заболевания. На основании данных исследования были идентифицированы основные молекулярные подгруппы ДВКЛ: лимфома из В-клеток герминативного центра (germinal center В-cell like type, GCB) и лимфома из активированных В-клеток (activated В-cell like type, ABC, non-GCB) [6].

Основой лечения ДВКЛ независимо от морфологического варианта, иммуногистохимического профиля и клинического подтипа опухоли остаются схема CHOP и различные ее модификации. Главным достижением последних десятилетий, существенно улучшившим непосредственные и отдаленные результаты лечения пациентов, стало добавление к схеме CHOP моноклональных (анти-СD20) антител — ритуксимаба [6].

В то же время в зависимости от числа неблагоприятных прогностических факторов согласно международному прогностическому индексу (IPI) у 20–50 % больных ДВКЛ развиваются рефрактерность к режиму R-CHOP или рецидивы после достижения полного ответа на терапию [7]. Таким образом, возможности иммунохимиотерапии R-CHOP признаются неудовлетворительными, а использование опций, предполагающих увеличение дозоинтенсивности лечения или включение трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) в первую линию, не подкреплено результатами контролируемых исследований [8]. Попытки улучшить режим R-CHOP в широкой популяции ДВКЛ до настоящего времени не увенчались успехом [9–11].

После первого рецидива ДВКЛ лечение пациентов строится в зависимости от того, можно ли пациенту провести аутоТГСК или нет. В реальной клинической практике нашей страны высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутоТГСК на этапе консолидации выполняется лишь у небольшого числа пациентов в возрастной группе до 60 лет. Принятие решения о выборе терапии второй линии у пожилых больных осложняется большим числом сопутствующих заболеваний, которые ограничивают применение программ, имеющих значимую миело- и экстрамедуллярную токсичность [8]. В целом рецидивирующие/рефрактерные варианты ДВКЛ имеют ограниченные опции лечения и плохой прогноз с медианой общей выживаемости около 6 мес. [7].

Согласно результатам зарубежных наблюдений, только 30–40 % пациентов отвечают на терапию «спасения» (salvage) с последующим использованием ВДХТ и аутоТГСК [12]. Даже среди пациентов, которые ответили на терапию «спасения» с дальнейшей аутоТГСК, примерно у 50 % в конечном итоге будет диагностирован рецидив заболевания. В итоге большинство пациентов с рефрактерной ДВКЛ не имеют эффективных вариантов лечения [13].

Таким образом, в настоящее время остаются серьезные нерешенные проблемы в терапии ДВКЛ: недостаточная эффективность первой линии лечения у 30–50 % пациентов, в т. ч. первичная резистентность опухоли у 10–15 % и ранние рецидивы у 20–25 %. Инновационные предложения эффективных лечебных воздействий, способных кардинально изменить течение болезни как в первой линии, так и при рецидиве, отсутствуют.

Особое место среди препаратов, исследуемых в терапии рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ, занимает первый в своем классе конъюгат моноклонального антитела к CD79b и химиотерапевтического агента — полатузумаб ведотин. В исследовании II фазы GO29365 сравнивалась терапия полатузумабом ведотином в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (BR) с режимом BR у 80 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ. По результатам исследования терапия с полатузумабом ведотином более чем в 2 раза улучшила показатели ответа, выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ), при этом преимущество терапии полатузумабом наблюдалось во всех подгруппах вне зависимости от количества предыдущих линий лечения, рефрактерности и молекулярных подгрупп (ABC, GCB). Показатель полного ответа у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ в группе полатузумаба ведотина составил 40 % (18 % в группе сравнения), медиана ОВ — 12,4 мес. (4,7 мес. в группе сравнения) [13], медиана длительности ответа — 10,3 мес. (4,1 мес. в группе сравнения). Показатель 2-летней ВБП у 31,4 % пациентов говорит о долгосрочном контроле над заболеванием в группе полатузумаба ведотина. На период наблюдения 45,9 мес. в полной ремиссии остается 22 % пациентов, получавших терапию с полатузумабом [14]. Преимущество в эффективности сочеталось с прогнозируемым и легко управляемым профилем безопасности терапии полатузумабом ведотином.

Полатузумаб ведотин получил статус «прорыв в терапии» (breakthrough therapy designation, BTD) в Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и статус «приоритетные лекарственные средства» (priority medicines, PRIME) в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) при лечении пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ [15]. Первая в мире регистрация полатузумаба ведотина для терапии рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ произошла в июне 2019 г. в США [15].

Учитывая высокую потребность в новых эффективных опциях терапии ДВКЛ и результаты исследования GO29365, своевременное включение полатузумаба ведотина в Российские клинические рекомендации и дальнейшее внедрение препарата в стандартную терапию у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВКЛ позволят улучшить результаты лечения и прогноз у этой категории пациентов.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

1. Teras LR, DeSantis CE, Cerhan JR, et al. 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes. CA: Cancer J Clin. 2016;66(6):443–59.

2. Tilly H, Vitolo U, Walewski J, et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 7):vii78–vii82.

3. Доронин В.А., Стефанов Д.Н., Никитин Е.А. и др. Раковые регистры. Часть 4. Российский регистр «Лимфопролиферативные заболевания». Современная онкология. 2012;4:15–6.

4. Поддубная И.В. Онкогематология (современные аспекты): Руководство для врачей. М.: Media Medica, 2005. 88 с.

5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2017 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018.

6. Суборцева И.Н. Клинико-биологические особенности первичной экстранодальной диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Дис. … канд. мед. наук. М., 2012.

7. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800–8.

8. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154–64.

9. Younes A, Sehn LH, Johnson P, et al. Randomized Phase III Trial of Ibrutinib and Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Non-Germinal Center B-Cell Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(15):1285–95.

10. Vitolo U, Trneny M, Belada D, et al. Obinutuzumab or Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(31):3529–37.

11. Vitolo U, Witzig TE, Gascoyne RD, et al. ROBUST: First report of phase III randomized study of lenalidomide/R-CHOP vs placebo/R-CHOP in previously untreated ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. Hematol Oncol. 2019;37(Suppl 2):36–7.

12. Nagle SJ, Woo K, Schuster SJ, et al. Outcomes of patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma with progression of lymphoma after autologous stem cell transplantation in the rituximab era. Am J Hematol. 2013;88(10):890–4.

13. Sehn L, et al. Phase II: Polatuzumab Vedotin + BR for R/R DLBCL. 2018;132: Abstract 1683.

14. Sehn LH, Flowers C, McMillan A, et al. Estimation of long-term survival with polatuzumab vedotin plus bendamustine and rituximab for patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). Hematol Oncol. 2019;37:257–8.

15. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-06-11b.htm

24 ноября 2018 г. в Москве состоялся Совет экспертов, в ходе которого ведущие специалисты обсудили текущие достижения и ответили на ряд нерешенных вопросов таргетной терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) с целью дальнейшего улучшения результатов лечения в России.

В совещании приняли участие ведущие гематологи федеральных и региональных центров: Т.С. Капорская, Е.Г. Кириллова, Т.С. Константинова, А.Д. Кулагин, Г.Б. Кучма, Е.А. Лукина, Е.А. Михайлова, В.З. Молоствова, В.В. Птушкин, О.Д. Сердюк, Е.Р. Шилова. В дистанционном анкетировании приняла участие М.А. Виноградова. Список и места работы авторов приведены в конце статьи.

В ходе Совета экспертов были рассмотрены следующие аспекты таргетной терапии ПНГ:

• анализ эффективности таргетной терапии ПНГ в российской популяции;
• нерешенные проблемы таргетной терапии ПНГ, выявленные на основе проведенного анализа;
• проблемы недостаточной эффективности таргетной терапии ПНГ;
• определение субоптимального ответа на терапию;
• клиническая тактика в случае «прорывного гемолиза» или субоптимального ответа другого генеза.

ПНГ является редким клональным заболеванием крови, характеризуется хроническим внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, угрожающими жизни тромбозами и другими тяжелыми клиническими осложнениями.

До эры таргетного контроля гемолиза лечение ПНГ было симптоматическим с ограниченным применением аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ). Современным методом терапии внутрисосудистого гемолиза при ПНГ является использование экулизумаба, представляющего собой гуманизированное моноклональное антитело против С5-компонента системы комплемента.

Несмотря на значительный успех в достижении длительного контроля внутрисосудистого гемолиза с помощью экулизумаба, некоторые вопросы ПНГ остаются открытыми. Актуальным является поиск новых путей лучшего контроля над заболеванием у определенных групп пациентов.

По данным НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, представленным на ASH-2018, и мнению экспертов, у значительной части пациентов с ПНГ развивается лишь субоптимальный уровень ответа на терапию экулизумабом. В частности, около 30 % пациентов не достигают полной независимости от трансфузий эритроцитов и примерно у 20 % пациентов развивается «прорывной» внутрисосудистый гемолиз. Основной вклад в недостаточную эффективность экулизумаба при ПНГ вносят следующие причины и механизмы:

• персистирующий внутрисосудистый гемолиз (аберрантное снижение концентрации препарата или фармакокинетический «прорывной гемолиз»; хроническая и/или острая повышенная активация комплемента или фармакодинамический «прорывной гемолиз»);
• экстраваскулярный гемолиз (опсонизация ПНГ-эритроцитов за счет активного связывания фрагментов C3 и последующее повышенное разрушение эритроцитов, преимущественно, в селезенке);
• нарушение продукции эритроцитов (недостаточность костного мозга, дефицит железа и витаминов, неадекватный ответ на эритропоэтин).

Опираясь на результаты реальной клинической практики, эксперты, представляющие федеральные центры и крупные регионы России, сделали следующие выводы по заявленной проблематике.

• Эксперты согласились, что в реальной клинической практике до 30 % пациентов с ПНГ испытывают субоптимальный контроль гемолиза и нуждаются в коррекции терапевтической тактики.
• Фармакокинетический и фармакодинамический «прорывной гемолиз» эксперты обозначили как наиболее частую (20 %) причину недостаточной ингибиции комплемента при ПНГ, с которой они сталкиваются при рутинном применении экулизумаба. Около 10–15 % пациентов демонстрируют фармакокинетический «прорывной гемолиз», который обычно происходит за 1–3 дня до следующей инфузии экулизумаба и может быть купирован увеличением дозы экулизумаба или сокращением интервала между введениями. Согласно Национальным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ПНГ 2014 г., лечение «прорывного гемолиза» предполагает сокращение интервала между введениями экулизумаба до 12 дней или увеличение дозы до 1200 мг. Уменьшение интервала между введениями до 10–12 дней остается более доступной первичной опцией в реальной клинической практике, но создает ряд неудобств в связи с графиком инфузий, которые периодически приходятся на выходные дни. Не у всех пациентов эта тактика позволяет добиться контроля «прорывного гемолиза», около 30 % случаев требовали увеличения дозы до 1200 мг, особенно в ситуациях повторных эпизодов. У небольшой группы пациентов с фармакокинетическим/фармакодинамическим «прорывным гемолизом» приходится одновременно сокращать интервал и повышать дозу экулизумаба до 1200–1500 мг. Однако у большинства пациенток с развившимся «прорывным гемолизом» на фоне беременности только такая тактика позволяет улучшить контроль над заболеванием.
  Многие эксперты наблюдали развитие симптомов и осложнений при возникновении «прорывного гемолиза» (повышенная усталость, слабость, боль в животе, поражение почек, тромбозы). До 50 % пациентов, по мнению ряда экспертов, требовались гемотрансфузии из-за «прорывного гемолиза». В ряде регионов в связи с ограниченным доступом к экулизумабу нет возможности ни увеличить дозу, ни сократить интервал. В таких случаях необходимость в гемотрансфузиях повышается до 80–100 %. «Прорывной гемолиз» зачастую требует госпитализации пациентов в стационар и назначения дополнительной терапии для стабилизации состояния, особенно это актуально при беременности.
  Эксперты рекомендовали провести дополнительный анализ комплемент-активирующих состояний.
• Выраженный C3-опосредованный экстраваскулярный гемолиз встречается нередко — до 31 % случаев ПНГ, согласно анализу эффективности таргетной терапии ПНГ в российской популяции. Несмотря на актуальность вопроса, до сих пор не определены четкие критерии выраженного экстраваскулярного гемолиза и специалисты опираются на положительную прямую антиглобулиновую пробу в моноспецифическом варианте (анти-C3d) и уровень билирубина. Возможной эффективной стратегией является спленэктомия, однако она может рассматриваться только у отдельных пациентов в связи с риском тромботических и поздних инфекционных осложнений.
  Эксперты предложили дополнительно проанализировать опыт спленэктомии и применения глюкокортикостероидов для лечения этого состояния и не рекомендуют их применение в рутинной практике. Причины, объясняющие феномен C3-опосредованного экстраваскулярного гемолиза и его гетерогенность среди пациентов с ПНГ, нуждаются в дальнейшем изучении.
• Экулизумаб не оказывает воздействия на недостаточность костного мозга. Согласно данным НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, каждый второй пациент с активной гемолитической ПНГ имеет ту или иную степень костномозговой недостаточности. Наиболее часто в клинической практике встречаются случаи АА/ПНГ, когда оба заболевания (апластическая анемия и ПНГ) развиваются параллельно и требуют совместного терапевтического подхода. Доказана эффективность комбинированной иммуносупрессивной терапии в сочетании с ингибитором системы комплемента экулизумабом и эффективность применения экулизумаба для контроля гемолиза перед проведением ТКМ.
• Пациенты с субоптимальным контролем гемолиза нуждаются в изменении терапевтической тактики. В случае персистирующего внутрисосудистого гемолиза может быть рекомендовано использование пролонгированных ингибиторов комплемента с целью профилактики угрожающих жизни осложнений ПНГ.
• Эксперты рекомендовали включить в новую редакцию Национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению ПНГ расширенные показания к назначению таргетной терапии на основе концепции высокой активности болезни, детальный алгоритм обследования пациентов и необходимость коррекции терапевтической тактики в случае «прорывного гемолиза» и выраженной костномозговой недостаточности.

Читать статью в PDF 

ЭКСПЕРТЫ:

Татьяна Семеновна Капорская — канд. мед. наук, руководитель отделения гематологии, Областная клиническая больница, г. Иркутск.

Елена Геннадьевна Кириллова — руководитель отделения гематологии, Областная клиническая больница, г. Омск.

Татьяна Семеновна Константинова — канд. мед. наук, руководитель отделения гематологии, Областная клиническая больница № 1, г. Екатеринбург.

Александр Дмитриевич Кулагин — д-р мед. наук, профессор, заместитель главного врача по гематологии, онкогематологии и ревматологии, Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, г. Санкт-Петербург.

Галина Борисовна Кучма — канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской терапии и эндокринологии, Оренбургский государственный медицинский университет, г. Оренбург.

Елена Алексеевна Лукина — д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения орфанных заболеваний, Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, г. Москва.

Елена Алексеевна Михайлова — д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения, Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, г. Москва.

Валентина Захаровна Молостова — заместитель главного врача по терапии, клинический руководитель отделения гематологии и химиотерапии, Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева, г. Хабаровск.

Вадим Вадимович Птушкин — д-р мед. наук, профессор, заместитель главного врача по гематологии, Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, г. Москва.

Ольга Дмитриевна Сердюк — руководитель отделения гематологии, Краевой клинический онкологический диспансер № 1, г. Краснодар.

Елена Романовна Шилова — канд. мед. наук, старший научный сотрудник, Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, г. Санкт-Петербург.

Мария Алексеевна Виноградова — канд. мед. наук, руководитель отделения репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова, г. Москва.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28.
   [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncohematology. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]
2. Kulagin A, Klimova O, Rudakova T, et al. Benefits and limitations of long-term eculizumab treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): Real-world data from large cohort study in Russia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2018;132:2589; doi: 10.1182/blood-2018-99-120139.
3. Risitano А, Marotta S. Therapeutic complement inhibition in complement-mediated hemolytic anemias: Past, present and future. Sem Immunol. 2016;28(3):223–40. doi:10.1016/j.smim.2016.05.001.
4. Brodsky R. Eculizumab: another breakthrough. Blood. 2017;129(8):922–3. doi: 10.1182/blood-2017-01-760496.
5. De Fontbrune F, De Latour R. Ten years of clinical experience with eculizumab in patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Sem Hematol. 2018;55(3):124–9. doi:10.1053/j.seminhematol.2018.04.001.

Читать статью в PDF

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2014. 274 с.
2. Thurmes P, et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49(1):49–56.
3. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370:1101–10.
4. Sehn LH, et al. GADOLIN: Primary results from a phase III study of obinutuzumab plus bendamustine compared with bendamustine alone in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): abstr LBA8502.
5. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015;33:2516–22.
6. Никитин Е.А. Особенности пациентов с хроническим лимфолейкозом в России — данные Российского регистра больных онкогематологическими заболеваниями. Доклад на XII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», 22–23 октября 2015.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

1. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. 250 с.
2. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2014. 274 с.
3. Thurmes P, et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49(1):49–56.
4. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370:1101–10.
5. Sehn LH, et al. GADOLIN: Primary results from a phase III study of obinutuzumab plus bendamustine compared with bendamustine alone in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): abstr LBA8502.
6. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015;33:2516–22.

Читать статью в PDF