НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

Мутационный профиль генома нормальных и опухолевых клеток у больного множественной миеломой (клиническое наблюдение)

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ , , ,

А.С. Жук1, И.И. Кострома2, Е.И. Степченкова3,4, Д.В. Качкин3, О.Б. Белопольская5, И.В. Зотова3,4, А.Д. Гарифуллин2, С.В. Волошин2,6, С.В. Грицаев2, А.Ю. Аксенова3

1 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский университет ИТМО», Кронверкский пр-т, д. 49, лит. А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197101

2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

4 ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН», Санкт-Петербургский филиал, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

5 РЦ «Центр Биобанк», ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

6 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

Для переписки: Елена Игоревна Степченкова, канд. биол. наук, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034; тел.: +7(905)282-57-72; e-mail: stepchenkova@gmail.com

Для цитирования: Жук А.С., Кострома И.И., Степченкова Е.И. и др. Молекулярное профилирование нормальных и опухолевых плазматических клеток у пациента с впервые диагностированной множественной миеломой (собственное клиническое наблюдение). Клиническая онкогематология. 2023;16(3):337–49.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-337-349

РЕФЕРАТ1

1Редакционная коллегия журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика» оставляет за собой право на принципиально иную интерпретацию результатов секвенирования нового поколения (NGS) с учетом международных рекомендаций (ACMG/AMP, doi: 10.1038/gym.2015.30) и отечественного руководства (https://mgs.med-gen.ru/) для клинического применения. Несмотря на существенные расхождения с личной точкой зрения авторов, редколлегия журнала сочла возможным опубликовать представленную статью.

В настоящем исследовании представлено клиническое наблюдение больного с впервые диагностированной множественной миеломой (ММ), у которого до начала лечения проведено секвенирование экзома лимфоцитов периферической крови и опухолевых плазматических клеток CD138+. У пациента выявлено несколько наследуемых вариантов в генах, связанных с предрасположенностью к ММ. В генотипе у пациента обнаружены варианты в генах, отвечающих за репарацию ДНК, в т. ч. наследуемые мутации в генах RFDW3 и TP53. Они участвуют в регуляции стабильности генома, скорости накопления соматических мутаций, в т. ч. структурных перестроек и хромосомных аберраций. На нарушение процессов репарации ДНК у пациента указывает большое количество структурных вариаций и наличие мутационной подписи ID6 в генетическом материале опухоли. Анализ экзома опухолевых клеток позволил определить профиль соматических мутаций, включающий мутации в генах, ранее считавшихся связанными с ММ, а также оценить функциональную значимость выявленных нарушений. Кроме того, среди соматических мутаций мы обнаружили повреждающие мутации и мутации высокой значимости в генах, связанных с развитием других типов опухолей, в частности в генах ASCC3, TET3 и CHD1, а также в генах, кодирующих антимикробные пептиды CAMP и HTN3. За исключением дополнительной копии плеча 1q в геноме опухолевых плазматических клеток, у пациента не установлено других генетических факторов риска, связанных с неблагоприятным течением заболевания. У больного выявлены наследуемые (мутации в гене ABCB1) и соматические (трисомия по хромосоме 3) изменения генетического материала, которые характеризуются, по данным литературы, как факторы положительного прогноза при ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, секвенирование нового поколения, экзом, наследуемые мутации, соматические мутации.

Получено: 12 августа 2022 г.

Принято в печать: 20 мая 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Aksenova AY, Zhuk AS, Lada AG, et al. Genome instability in multiple myeloma: Facts and factors. Cancers. 2021;13(23):5949. doi: 10.3390/cancers13235949.
  2. Аксенова А.Ю., Жук А.С., Степченкова Е.И., Грицаев С.В. Стратификация больных множественной миеломой: современное состояние вопроса и дальнейшие перспективы. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):259–70. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-259-270.
    [Aksenova AYu, Zhuk AS, Stepchenkova EI, Gritsaev SV. Stratification of Patients with Multiple Myeloma: State-of-the-Art and Prospects. Clinical oncohematology. 2022;15(3):259–70. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-259-270. (In Russ)]
  3. Walker BA, Mavrommatis K, Wardell CP, et al. Identification of novel mutational drivers reveals oncogene dependencies in multiple myeloma. Blood. 2018;132(6):587–97. doi: 10.1182/blood-2018-03-840132.
  4. Fu X, Yucer N, Liu S, et al. RFWD3-Mdm2 ubiquitin ligase complex positively regulates p53 stability in response to DNA damage. Proc Nat Acad Sci USA. 2010;107(10):4579–84. doi: 10.1073/PNAS.0912094107.
  5. Feeney L, Munoz IM, Lachaud C, et al. RPA-Mediated Recruitment of the E3 Ligase RFWD3 Is Vital for Interstrand Crosslink Repair and Human Health. Mol Cell. 2017;66(5):610–621.e4. doi: 10.1016/j.molcel.2017.04.021.
  6. Mitchell JS, Li N, Weinhold N, et al. Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for multiple myeloma. Nat Commun. 2016;7:12050. doi: 10.1038/ncomms12050.
  7. Went M, Sud A, Forsti A, et al. Identification of multiple risk loci and regulatory mechanisms influencing susceptibility to multiple myeloma. Nat Commun. 2018;9(1):3707. doi: 10.1038/s41467-018-04989-w.
  8. Hou P, Su X, Cao W, et al. Whole-exome sequencing reveals the etiology of the rare primary hepatic mucoepidermoid carcinoma. Diagn Pathol. 2021;16(1):29. doi: 10.1186/s13000-021-01086-3.
  9. Huang X, Wu F, Zhang Z, Shao Z. Association between TP53 rs1042522 gene polymorphism and the risk of malignant bone tumors: a meta-analysis. Biosci Rep. 2019;39(3):20181832. doi: 10.1042/BSR20181832.
  10. Akter R, Islam MS, Islam MS, et al. A case-control study investigating the association of TP53 rs1042522 and CDH1 rs16260 polymorphisms with prostate cancer risk. Meta Gene. 2021;30:100962. doi: 10.1016/J.MGENE.2021.100962.
  11. Henner WD, Evans AJ, Hough KM, et al. Association of codon 72 polymorphism of p53 with lower prostate cancer risk. Prostate. 2001;49(4):263–6. doi: 10.1002/PROS.10021.
  12. Dunna NR, Vure S, Sailaja K, et al. TP53 codon 72 polymorphism and risk of acute leukemia. Asian Pacif J Cancer Prevent. 2012;13(1):347–50. doi: 10.7314/APJCP.2012.13.1.349.
  13. Kochethu G, Delgado J, Pepper C, et al. Two germ line polymorphisms of the tumour suppressor gene p53 may influence the biology of chronic lymphocytic leukaemia. Leuk Res. 2006;30(9):1113–8. doi: 10.1016/J.LEUKRES.2005.12.014.
  14. Bergamaschi D, Samuels Y, Sullivan A, et al. iASPP preferentially binds p53 proline-rich region and modulates apoptotic function of codon 72-polymorphic p53. Nat Genet. 2006;38(10):1133–41. doi: 10.1038/ng1879.
  15. Dumont P, Leu JIJ, Della Pietra AC, et al. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. Nat Genet. 2003;33(3):357–65. doi: 10.1038/ng1093.
  16. Weng Y, Lu L, Yuan G, et al. p53 codon 72 polymorphism and Hematological Cancer Risk: An Update Meta-Analysis. PLoS ONE. 2012;7(9):e45820. doi: 10.1371/journal.pone.0045820.
  17. Ortega MM, Honma HN, Zambon L, et al. GSTM1 and codon 72 P53 polymorphism in multiple myeloma. Ann Hematol. 2007;86(11):815–9. doi: 10.1007/S00277-007-0347-X/TABLES/3.
  18. Hattori Y, Ikeda Y, Suzuki Y, et al. Codon 72 polymorphism of TP53 gene is a novel prognostic marker for therapy in multiple myeloma. Br J Haematol. 2014;165(5):728–31. doi: 10.1111/BJH.12784.
  19. Greenberg AJ, Lee AM, Serie DJ, et al. Single-nucleotide polymorphism rs1052501 associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma. Leukemia. 2013;27(2):515–6. doi: 10.1038/leu.2012.232.
  20. Broderick P, Chubb D, Johnson DC, et al. Common variation at 3p22.1 and 7p15.3 influences multiple myeloma risk. Nat Genet. 2012;44(1):58–61. doi: 10.1038/ng.993.
  21. Ford AQ, Heller NM, Stephenson L, et al. An Atopy-Associated Polymorphism in the Ectodomain of the IL-4Rα Chain (V50) Regulates the Persistence of STAT6 Phosphorylation. J Immunol. 2009;183(3):1607–16. doi: 10.4049/JIMMUNOL.0803266.
  22. Luo Y, Ye Z, Li K, et al. Associations between polymorphisms in the IL-4 and IL-4 receptor genes and urinary carcinomas: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(1):1227–33.
  23. Ivansson EL, Gustavsson IM, Magnusson JJ, et al. Variants of chemokine receptor 2 and interleukin 4 receptor, but not interleukin 10 or Fas ligand, increase risk of cervical cancer. Int J Cancer. 2007;121(11):2451–7. doi: 10.1002/IJC.22989.
  24. Alvarez JV, Frank DA. Genome-wide analysis of STAT target genes: Elucidating the mechanism of STAT-mediated oncogenesis. Cancer Biol Ther. 2004;3(11):1045–50. doi: 10.4161/cbt.3.11.1172.
  25. Vikova V, Jourdan M, Robert N, et al. Comprehensive characterization of the mutational landscape in multiple myeloma cell lines reveals potential drivers and pathways associated with tumor progression and drug resistance. Theranostics. 2019;9(2):540–53. doi: 10.7150/thno.28374.
  26. Waller RG, Darlington TM, Wei X, et al. Novel pedigree analysis implicates DNA repair and chromatin remodeling in multiple myeloma risk Epstein MP, editor. PLOS Genet. 2018;14(2):e1007111. doi: 10.1371/journal.pgen.1007111.
  27. Bolli N, Barcella M, Salvi E, et al. Next-generation sequencing of a family with a high penetrance of monoclonal gammopathies for the identification of candidate risk alleles. Cancer. 2017;123(19):3701–8. doi: 10.1002/cncr.30777.
  28. Greipp P, Cascino G, Kimlinger T, et al. Plasma Cell Folate Receptor Overexpression Differentiates Multiple Myeloma from Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and Smoldering Myeloma. Blood. 2004;104(11):3649. doi: 10.1182/BLOOD.V104.11.3649.3649.
  29. Song J, Freeman ADJ, Knebel A, et al. Human ANKLE1 Is a Nuclease Specific for Branched DNA. J Mol Biol. 2020;432(21):5825–34. doi: 10.1016/J.JMB.2020.08.022.
  30. Antoniou AC, Wang X, Fredericksen ZS, et al. A locus on 19p13 modifies risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers and is associated with hormone receptor-negative breast cancer in the general population. Nat Genet. 2010;42(10):885–92. doi: 10.1038/NG.669.
  31. Tian J, Ying P, Ke J, et al. ANKLE1 N6-Methyladenosine-related variant is associated with colorectal cancer risk by maintaining the genomic stability. Int J Cancer. 2020;146(12):3281–93. doi: 10.1002/IJC.32677.
  32. Rhie SK, Coetzee SG, Noushmehr H, et al. Comprehensive functional annotation of seventy-one breast cancer risk Loci. PloS One. 2013;8(5):e63925. doi: 10.1371/journal.pone.0063925.
  33. Hodges LM, Markova SM, Chinn LW, et al. Very important pharmacogene summary: ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). Pharmacogenet Genomics. 2011;21(3):152–61. doi: 10.1097/FPC.0B013E3283385A1C.
  34. Hassen W, Kassambara A, Reme T, et al. Drug metabolism and clearance system in tumor cells of patients with multiple myeloma. Oncotarget. 2014;6(8):6431–47. doi: 10.18632/ONCOTARGET.3237.
  35. Salama NN, Yang Z, Bui T, Ho RJY. MDR1 haplotypes significantly minimize intracellular uptake and transcellular P-gp substrate transport in recombinant LLC-PK1 cells. J Pharm Sci. 2006;95(10):2293–308. doi: 10.1002/JPS.20717.
  36. Drain S, Catherwood M, Orr N, et al. ABCB1 (MDR1) rs1045642 is associated with increased overall survival in plasma cell myeloma. Leuk lymphoma. 2009;50(4):566–70. doi: 10.1080/10428190902853144.
  37. Buda G, Ricci D, Huang CC, et al. Polymorphisms in the multiple drug resistance protein 1 and in P-glycoprotein 1 are associated with time to event outcomes in patients with advanced multiple myeloma treated with bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin. Ann Hematol. 2010;89(11):1133. doi: 10.1007/S00277-010-0992-3.
  38. Maggini V, Buda G, Martino A, et al. MDR1 diplotypes as prognostic markers in multiple myeloma. Pharmacogenet Genomics. 2008;18(5):383–9. doi: 10.1097/FPC.0B013E3282F82297.
  39. Ziccheddu B, Biancon G, Bagnoli F, et al. Integrative analysis of the genomic and transcriptomic landscape of double-refractory multiple myeloma. Blood Adv. 2020;4(5):830–44. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000779.
  40. Zheleznyak A, Mixdorf M, Marsala L, et al. Orthogonal targeting of osteoclasts and myeloma cells for radionuclide stimulated dynamic therapy induces multidimensional cell death pathways. Theranostics. 2021;11(16):7735–54. doi: 10.7150/THNO.60757.
  41. Bolli N, Biancon G, Moarii M, et al. Analysis of the genomic landscape of multiple myeloma highlights novel prognostic markers and disease subgroups. Leukemia. 2018;32(12):2604–16. doi: 10.1038/s41375-018-0037-9.
  42. Dementyeva E, Kryukov F, Kubiczkova L, et al. Clinical implication of centrosome amplification and expression of centrosomal functional genes in multiple myeloma. J Transl Med. 2013;11(1):1–9. doi: 10.1186/1479-5876-11-77/FIGURES/5.
  43. Dango S, Mosammaparast N, Sowa ME, et al. DNA unwinding by ASCC3 helicase is coupled to ALKBH3-dependent DNA alkylation repair and cancer cell proliferation. Mol Cell. 2011;44(3):373–84. doi: 10.1016/J.MOLCEL.2011.08.039.
  44. Fedeles BI, Singh V, Delaney JC, et al. The AlkB Family of Fe(II)/α-Ketoglutarate-dependent Dioxygenases: Repairing Nucleic Acid Alkylation Damage and Beyond. J Biol Chem. 2015;290(34):20734–42. doi: 10.1074/JBC.R115.656462.
  45. Jia J, Absmeier E, Holton N, et al. The interaction of DNA repair factors ASCC2 and ASCC3 is affected by somatic cancer mutations. Nat Commun. 2020;11(1):1–13. doi: 10.1038/s41467-020-19221-x.
  46. Ko M, An J, Pastor WA, et al. TET proteins and 5-methylcytosine oxidation in hematological cancers. Immunol Rev. 2015;263(1):6–21. doi: 10.1111/IMR.12239.
  47. Bray JK, Dawlaty MM, Verma A, Maitra A. Roles and Regulations of TET Enzymes in Solid Tumors. Trends Cancer. 2021;7(7):635–46. doi: 10.1016/j.trecan.2020.12.011.
  48. Linowiecka K, Foksinski M, Brozyna AA. Vitamin c transporters and their implications in carcinogenesis. Nutrients. 2020;12(12):1–19. doi: 10.3390/nu12123869.
  49. Kari V, Mansour WY, Raul SK, et al. Loss of CHD1 causes DNA repair defects and enhances prostate cancer therapeutic responsiveness. EMBO Rep. 2016;17(11):1609–23. doi: 10.15252/EMBR.201642352.
  50. Zhou J, Li J, Serafim RB, et al. Human CHD1 is required for early DNA-damage signaling and is uniquely regulated by its N terminus. Nucleic Acids Res. 2018;46(8):3891–905. doi: 10.1093/nar/gky128.
  51. Cardoso AR, Lopes-Marques M, Oliveira M, et al. Genetic variability of the functional domains of chromodomains helicase DNA-binding (CHD) proteins. Genes. 2021;12(11):1–15. doi: 10.3390/genes12111827.
  52. Burkhardt L, Fuchs S, Krohn A, et al. CHD1 Is a 5q21 tumor suppressor required for ERG rearrangement in prostate cancer. Cancer Res. 2013;73(9):2795–805. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-1342.
  53. Li Y, Roberts ND, Wala JA, et al. Patterns of somatic structural variation in human cancer genomes. Nature. 2020;578(7793):112–21. doi: 10.1038/s41586-019-1913-9.
  54. Chretien ML, Corre J, Lauwers-Cances V, et al. Understanding the role of hyperdiploidy in myeloma prognosis: Which trisomies really matter? Blood. 2015;126(25):2713–9. doi: 10.1182/blood-2015-06-650242.
  55. Perrot A, Lauwers-Cances V, Tournay E, et al. Development and validation of a cytogenetic prognostic index predicting survival in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2019;37(19):1657–65. doi: 10.1200/JCO.18.00776.
  56. Talevich E, Shain AH, Botton T, Bastian BC. CNVkit: Genome-Wide Copy Number Detection and Visualization from Targeted DNA Sequencing. PLOS Comput Biol. 2016;12(4):e1004873. doi: 10.1371/JOURNAL.PCBI.1004873.
  57. Lee J, Lee AJ, Lee JK, et al. Mutalisk: A web-based somatic MUTation AnaLyIS toolKit for genomic, transcriptional and epigenomic signatures. Nucleic Acids Res. 2018;46(W1):W102–W108. doi: 10.1093/nar/gky406.
  58. Wu H, Zhang Y. Mechanisms and functions of Tet protein-mediated 5-methylcytosine oxidation. Genes Dev. 2011;25(23):2436. doi: 10.1101/GAD.179184.111.
  59. Schmidt TM, Barwick BG, Joseph N, et al. Gain of Chromosome 1q is associated with early progression in multiple myeloma patients treated with lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone. Blood Cancer J. 2019;9(12):94. doi: 10.1038/s41408-019-0254-0.

 

CAR T-клеточная терапия множественной миеломы по материалам конгрессов ASH-2021 и ASCO-2022

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ , ,

С.В. Семочкин1,2

1 МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Сергей Вячеславович Семочкин, д-р мед. наук, профессор, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284; e-mail: semochkin_sv@rsmu.ru

Для цитирования: Семочкин С.В. CAR T-клеточная терапия множественной миеломы по материалам конгрессов ASH-2021 и ASCO-2022. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):1–13.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-1-13

РЕФЕРАТ

Современное лечение множественной миеломы (ММ), основанное на применении ингибиторов протеасом, иммуномодулирующих препаратов и моноклональных антител, в определенной степени достигло предела своих возможностей. Несмотря на значительный клинический прогресс, ММ по-прежнему относится к категории хронических неизлечимых заболеваний. Терапия опухоль-специфическими Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) представляет собой новый эволюционный шаг, направленный к излечению ММ. В качестве основной мишени CAR T-клеточной терапии ММ в настоящее время рассматривается антиген созревания В-клеток (BCMA). Данный рецептор в основном экспрессируется на поверхности опухолевых плазматических клеток при ММ, а также на В-клетках поздних стадий дифференцировки и нормальных плазматических клетках. В 2021–2022 гг. в США и Европейском союзе были одобрены для клинического применения у пациентов с рецидивами/рефрактерным течением ММ два препарата CAR T-клеток: идекабтаген виклейсел (ide-cel) и цилтакабтаген аутолейсел (cilta-cel). Исследования этих препаратов показали весьма обнадеживающие клинические результаты. Клеточные препараты к другим антигенам (GPRC5D, SLAMF7) находятся на ранних стадиях исследований. Настоящий обзор посвящен последним достижениям в сфере CAR Т-клеточной терапии ММ, представленным на недавних конгрессах ASH-2021 и ASCO-2022. Подробно освещаются результаты исследований KarMMa (ide-cel, II фаза) и CARTITUDE-1 (cilta-cel, IB–II фаза). В обзоре приводятся историческая справка по созданию CAR Т-клеток, данные доклинических и текущих клинических исследований в области ММ, освещаются вопросы возможных причин неудач и перспектив дальнейшего совершенствования данной технологии.

Ключевые слова: CAR T-клеточная терапия, множественная миелома, химерный антигенный рецептор, антиген созревания В-клеток.

Получено: 17 июня 2022 г.

Принято в печать: 2 декабря 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома. Современная онкология. 2020;22(4):6–28. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200457.
    [Mendeleeva LP, Votiakova OM, Rekhtina IG, et al. Multiple myeloma. Journal of Modern Oncology. 2020;22(4):6–28. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200457. (In Russ)]
  2. Семочкин С.В. Терапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы, отягощенной двойной рефрактерностью (обзор литературы). Онкогематология. 2021;16(3):58–73. doi: 10.17650/1818-8346-2021-16-3-58-73.
    [Semochkin SV. Treatment of double-refractory multiple myeloma. Oncohematology. 2021;16(3):58–73. doi: 10.17650/1818-8346-2021-16-3-58-73. (In Russ)]
  3. Cohen AD, Garfall AL, Stadtmauer EA, et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma. J Clin Invest. 2019;129(6):2210–21. doi: 10.1172/JCI126397.
  4. Кувшинов А.Ю., Волошин С.В., Кузяева А.А. и др. Современные представления о CAR-Т-клеточной терапии. Вестник гематологии. 2019;15(2):4–13.
    [Kuvshinov AYu, Voloshin SV, Kuzyaeva AA, et al. Current views on CAR-Т therapy. Vestnik gematologii. 2019;15(2):4–13. (In Russ)]
  5. Abreu TR, Fonseca NA, Goncalves N, Moreira JN. Current challenges and emerging opportunities of CAR-T cell therapies. J Control Release. 2020;319:246–61. doi: 10.1016/j.jconrel.2019.12.047.
  6. Gao GF, Jakobsen BK. Molecular interactions of coreceptor CD8 and MHC class I: the molecular basis for functional coordination with the T-cell receptor. Immunol Today. 2000;21(12):630–6. doi: 10.1016/s0167-5699(00)01750-3.
  7. Tellier J, Nutt SL. Plasma cells: The programming of an antibody-secreting machine. Eur J Immunol. 2019;49(1):30–7. doi: 10.1002/eji.201847517.
  8. Павлова А.А., Масчан М.А., Пономарев В.Б. Адоптивная иммунотерапия генетически модифицированными Т-лимфоцитами, экспрессирующими химерные антигенные рецепторы. Онкогематология. 2017;12(1):17–32. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-17-32.
    [Pavlova AA, Maschan MA, Ponomarev VB. Adoptitive immunotherapy with genetically engineered T lymphocytes modified to express chimeric antigen receptors. Oncohematology. 2017;12(1):17–32. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-17-32. (In Russ)]
  9. Sadelain M, Riviere I, Riddell S. Therapeutic T cell engineering. Nature. 2017;545(7655):423–31. doi: 10.1038/nature22395.
  10. Eshhar Z, Waks T, Gross G, Schindler DG. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(2):720–4. doi: 10.1073/pnas.90.2.720.
  11. Gross G, Eshhar Z. Therapeutic Potential of T Cell Chimeric Antigen Receptors (CARs) in Cancer Treatment: Counteracting Off-Tumor Toxicities for Safe CAR T Cell Therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016;56:59–83. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124844.
  12. Styczynski J. A brief history of CAR-T cells: from laboratory to the bedside. Acta Haematol Pol. 2020;51(1):2–5. doi: 10.2478/ahp-2020-0002.
  13. Zhao Z, Condomines M, van der Stegen SJC, et al. Structural Design of Engineered Costimulation Determines Tumor Rejection Kinetics and Persistence of CAR T Cells. Cancer Cell. 2015;28(4):415–28. doi: 10.1016/j.ccell.2015.09.004.
  14. Finney HM, Akbar AN, Lawson AD. Activation of resting human primary T cells with chimeric receptors: costimulation from CD28, inducible costimulator, CD134, and CD137 in series with signals from the TCR zeta chain. J Immunol. 2004;172(1):104–13. doi: 10.4049/jimmunol.172.1.104.
  15. Brentjens RJ, Latouche JB, Santos E, et al. Eradication of systemic B-cell tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15. Nat Med. 2003;9(3):279–86. doi: 10.1038/nm827.
  16. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011;365(8):725–33. doi: 10.1056/NEJMoa1103849.
  17. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(16):1509–18. doi: 10.1056/NEJMoa1215134.
  18. Newitt NV. The Incredible Story of Emily Whitehead & CAR T-Cell Therapy. Oncology Times. 2022;44(6):19–21. doi: 10.1097/01.COT.0000824668.24475.b0.
  19. Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, et al. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011;17(13):4550–7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0116.
  20. Couzin-Frankel Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science. 2013;342(6165):1432–3. doi: 10.1126/science.342.6165.1432.
  21. Karlsson H, Svensson E, Gigg C, et al. Evaluation of Intracellular Signaling Downstream Chimeric Antigen Receptors. PLoS One. 2015;10(12):e0144787. doi: 10.1371/journal.pone.0144787.
  22. Ramos CA, Rouce R, Robertson CS, et al. In Vivo Fate and Activity of Second- versus Third-Generation CD19-Specific CAR-T Cells in B Cell Non-Hodgkin’s Lymphomas. Mol Ther. 2018;26(12):2727–37. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.009.
  23. Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CARs. Expert Opin Biol Ther. 2015;15(8):1145–54. doi: 10.1517/14712598.2015.1046430.
  24. El-Daly SM, Hussein J. Genetically engineered CAR T-immune cells for cancer therapy: recent clinical developments, challenges, and future directions. J Appl Biomed. 2019;17(1):11. doi: 10.32725/jab.2019.005.
  25. Maganti HB, Kirkham AM, Bailey AJM, et al. Use of CRISPR/Cas9 gene editing to improve chimeric antigen-receptor T cell therapy: A systematic review and meta-analysis of preclinical studies. Cytotherapy. 2022;24(4):405–12. doi: 10.1016/j.jcyt.2021.10.010.
  26. Gupta A, Gill S. CAR-T cell persistence in the treatment of leukemia and lymphoma. Leuk Lymphoma. 2021;62(11):2587–99. doi: 10.1080/10428194.2021.
  27. David Prize celebrated laureates in 2021. [Internet] Available from: https://dandavidprize.org/previous-laureates/ (accessed 16.06.2022).
  28. Shah N, Chari A, Scott E, et al. B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and current therapeutic approaches. Leukemia. 2020;34(4):985–1005. doi: 10.1038/s41375-020-0734-z.
  29. Dogan A, Siegel D, Tran N, et al. B-cell maturation antigen expression across hematologic cancers: a systematic literature review. Blood Cancer J. 2020;10(6):73. doi: 10.1038/s41408-020-0337-y.
  30. Yu B, Jiang T, Liu D, et al. BCMA-targeted immunotherapy for multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):125. doi: 10.1186/s13045-020-00962-7.
  31. Novak AJ, Darce JR, Arendt BK, et al. Expression of BCMA, TACI, and BAFF-R in multiple myeloma: a mechanism for growth and survival. Blood. 2004;103(2):689–94. doi: 10.1182/blood-2003-06-2043.
  32. Pont MJ, Hill T, Cole GO, et al. γ-Secretase inhibition increases efficacy of BCMA-specific chimeric antigen receptor T cells in multiple myeloma. Blood. 2019;134(19):1585–97. doi: 10.1182/blood.2019000050.
  33. Jew S, Chang T, Bujarski S, et al. Normalization of serum B-cell maturation antigen levels predicts overall survival among multiple myeloma patients starting treatment. Br J Haematol. 2021;192(2):272–80. doi: 10.1111/bjh.16752.
  34. Roex G, Timmers M, Wouters K, et al. Safety and clinical efficacy of BCMA CAR-T-cell therapy in multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):164. doi: 10.1186/s13045-020-01001-1.
  35. Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2021;384(8):705–16. doi: 10.1056/NEJMoa2024850.
  36. Friedman KM, Garrett TE, Evans JW, et al. Effective Targeting of Multiple B-Cell Maturation Antigen-Expressing Hematological Malignances by Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T Cells. Hum Gene Ther. 2018;29(5):585–601. doi: 10.1089/hum.2018.001.
  37. Raje NS, Shah N, Jagannath S, et al. Updated Clinical and Correlative Results from the Phase I CRB-402 Study of the BCMA-Targeted CAR T Cell Therapy bb21217 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Blood. 2021;138(Suppl 1):548. doi: 10.1182/blood-2021-146518.
  38. Hansen DK, Sidana S, Peres L, et al. Idecabtagene vicleucel (Ide-cel) chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Real-world experience. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8042. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8042.
  39. Martin T, Usmani SZ, Berdeja JG, et al. Updated results from CARTITUDE-1: Phase 1B/2 study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-cell maturation antigendirected chimeric antigen receptor T cell therapy, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2021;138(Suppl 1):549. doi: 10.1182/blood-2021-146060.
  40. Usmani SZ, Martin TG, Berdeja JG, et al. Phase 1b/2 study of ciltacabtagene autoleucel, a BCMA-directed CAR-T cell therapy, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): Two years post-LPI. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8028. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8028.
  41. Chen W, Fu C, Cai Z, et al. Sustainable Efficacy and Safety Results from Lummicar Study 1: A Phase 1/2 Study of Fully Human B-Cell Maturation Antigen-Specific CAR T Cells (CT053) in Chinese Subjects with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. 2021;138(Suppl 1):2821. doi: 10.1182/blood-2021-150124.
  42. Лаптев И.А., Раевская Н.М., Филимонова Н.А., Синеокий С.П. Транспозон piggyBac как инструмент для генетической инженерии. Биотехнология. 2016;32(6):35–44. doi: 10.1016/0234-2758-2016-32-6-35-44.
    [Laptev IA, Raevskaya NM, Filimonova NA, Sineoky SP. The piggyBac Transposon as a Tool in Genetic Engineering. Biotechnology. 2016;32(6):35–44. doi: 10.1016/0234-2758-2016-32-6-35-44. (In Russ)]
  43. Costello C, Derman BA, Kocoglu MH, et al. Clinical Trials of BCMA-Targeted CAR-T Cells Utilizing a Novel Non-Viral Transposon System. Blood. 2021;138(Suppl 1):3858. doi: 10.1182/blood-2021-151672.
  44. Du J, Jiang H, Dong B, et al. Updated Results of a Multicenter First-in-Human Study of BCMA/CD19 Dual-targeting FasT CAR-T GC012F for Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Abstract book of EHA2022 Hybrid Congress Edition. HemaSphere. 2022;6(S3): Abstract S186.
  45. Mailankody S, Liedtke M, Sidana S, et al. Universal Updated Phase 1 Data Validates the Feasibility of Allogeneic Anti-BCMA ALLO-715 Therapy for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Blood. 2021;138(Suppl 1):651. doi: 10.1182/blood-2021-145572.
  46. Nijhof IS, Casneuf T, van Velzen J, et al. CD38 expression and complement inhibitors affect response and resistance to daratumumab therapy in myeloma. Blood. 2016;128(7):959–70. doi: 10.1182/blood-2016-03-703439.
  47. Samur MK, Fulciniti M, Samur AA, et al. Biallelic loss of BCMA as a resistance mechanism to CAR T cell therapy in a patient with multiple myeloma. Nat Commun. 2021;12(1):868. doi: 10.1038/s41467-021-21177-5.
  48. Martin N, Thompson EG, Brown W, et al. Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121) Responses Are Characterized By Early and Temporally Consistent Activation and Expansion of CAR T Cells with a T Effector Phenotype. Blood. 2020;136(Suppl 1):17–8. doi: 10.1182/blood-2020-134378.
  49. Xu J, Chen L, Yang S, et al. Exploratory trial of a biepitopic CAR T-targeting B cell maturation antigen in relapsed/refractory multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci USA. 2019;116(19):9543–51. doi: 10.1073/pnas.1819745116.
  50. Семенова Н.Ю., Чубарь А.В., Енукашвили Н.И. и др. Перестройка ключевых элементов стромального микроокружения костного мозга при множественной миеломе. Вестник гематологии. 2020;16(1):15–21.
    [Semenova NYu, Chubar AV, Enukashvili NI, et al. Reconstruction of key elements of the stromal microenvironment of the bone marrow in multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2020;16(1):15–21. (In Russ)]
  51. Митина Т.А., Голенков А.К., Митин А.Н. и др. Значение Т-клеточного звена иммунитета при множественной миеломе. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2015;1:90–104. doi: 10.14427/jipai.2015.1.90.
    [Mitina TA, Golenkov AK, Mitin AN, et al. Significance of T-cell immunity in multiple myeloma. Immunopathology, allergology, infectology. 2015;1:90–104. doi: 10.14427/jipai.2015.1.90. (In Russ)]
  52. Garfall AL, Dancy EK, Cohen AD, et al. T-cell phenotypes associated with effective CAR T-cell therapy in postinduction vs relapsed multiple myeloma. Blood Adv. 2019;3(19):2812–5. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000600.
  53. Cohen AD, Garfall AL, Stadtmauer EA, et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma. J Clin Invest. 2019;129(6):2210–21. doi: 10.1172/JCI126397.
  54. Einsele H, Cohen AD, Delforge M, et al. Biological correlative analyses and updated clinical data of ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), a BCMA-directed CAR-T cell therapy, in lenalidomide (len)-refractory patients (pts) with progressive multiple myeloma (MM) after 1–3 prior lines of therapy (LOT): CARTITUDE-2, cohort A. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8020. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8020.
  55. Agha ME, van de Donk NWCJ, Cohen AD, et al. CARTITUDE-2 cohort B: updated clinical date and biological correlative analyses of ciltacabtagene autoleucel in patients with multiple myeloma and early relapse after initial therapy. Abstract book of EHA2022 Hybrid Congress Edition. HemaSphere. 2022;6(S3):178–9.
  56. Cho SF, Xing L, Anderson KC, Tai YT. Promising Antigens for the New Frontier of Targeted Immunotherapy in Multiple Myeloma. Cancers (Basel). 2021;13(23):6136. doi: 10.3390/cancers13236136.
  57. Smith EL, Harrington K, Staehr M, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019;11(485):eaau7746. doi: 10.1126/scitranslmed.aau7746.
  58. Minnema MC, Krishnan AY, Berdeja JG, et al. Efficacy and safety of talquetamab, a G protein-coupled receptor family C group 5 member D х CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Updated results from MonumenTAL-1. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8015. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8015.
  59. Huang H, Hu Y, Zhang M, et al. Phase I open-label single arm study of GPRC5D CAR T-cells (OriCAR-017) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (POLARIS). J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):8004. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8004.
  60. Leivas A, Valeri A, Cordoba L, et al. NKG2D-CAR-transduced natural killer cells efficiently target multiple myeloma. Blood Cancer J. 2021;11(8):146. doi: 10.1038/s41408-021-00537-w.
  61. Ng YY, Du Z, Zhang X, et al. CXCR4 and anti-BCMA CAR co-modified natural killer cells suppress multiple myeloma progression in a xenograft mouse model. Cancer Gene Ther. 2022;29(5):475–83. doi: 10.1038/s41417-021-00365-x.
  62. Wall MA, Turkarslan S, Wu WJ, et al. Genetic program activity delineates risk, relapse, and therapy responsiveness in multiple myeloma. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):60. doi: 10.1038/s41698-021-00185-0.
  63. Dytfeld D, Dhakal B, Agha M, et al. Bortezomib, Lenalidomide and Dexamethasone (VRd) Followed By Ciltacabtagene Autoleucel Versus Vrd Followed By Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Maintenance in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Not Intended for Transplant: A Randomized, Phase 3 Study (CARTITUDE-5). Blood. 2021;138(Suppl 1):1835. doi: 10.1182/blood-2021-146210.
  64. Amatya C, Pegues MA, Lam N, et al. Development of CAR T Cells Expressing a Suicide Gene Plus a Chimeric Antigen Receptor Targeting Signaling Lymphocytic-Activation Molecule F7. Mol Ther. 2021;29(2):702–17. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.10.008.

Использование многоцветной проточной цитофлюориметрии в дифференциальном подсчете лейкоцитов: концепция HematoFlow

НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ , ,

С.А. Луговская1, Ф.А. Дюков1, Е.В. Наумова1, И.Ю. Бугров1, А.И. Костин2

1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, д. 2/1, Москва, Российская Федерация, 125993

2 ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», Большая Сухаревская пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 129090

Для переписки: Светлана Алексеевна Луговская, д-р мед. наук, профессор, ул. Баррикадная, д. 2/1, Москва, Российская Федерация, 125993; тел.: +7(495)945-82-22; e-mail: slugovskaya@mail.ru

Для цитирования: Луговская С.А., Дюков Ф.А. Наумова Е.В. и др. Использование многоцветной проточной цитофлюориметрии в дифференциальном подсчете лейкоцитов: концепция HematoFlow. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):319–25.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-319-325

РЕФЕРАТ

Цель. Разработать референсные интервалы для субпопуляций лейкоцитов периферической крови с использованием проточного цитометра Cytomics FC500 (Beckman Coulter) и реагента CytoDiffTM.

Материалы и методы. Исследования проведены в группе условно здоровых доноров (n = 315) на проточном цитометре Cytomics FC500 с использованием реагента CytoDiffTM, который представлен 5-цветным набором из 6 антител (CD36-FITC, CD2-PE, CD294-PE, CD19-ECD, CD16-Cy5, CD45-Cy7), позволяющим подсчитать 17 клеточных популяций.

Результаты. Получены референсные значения популяций лейкоцитов периферической крови с использованием многоцветной проточной цитометрии. В процессе работы у 1 первичного донора обнаружено лимфопролиферативное заболевание, которое в дальнейшем было подтверждено иммунофенотипированием; установлен диагноз В-клеточного хронического лимфолейкоза.

Заключение. Многоцветная проточная цитометрия с использованием CytoDiffTM — это новый шаг в оценке лейкоцитарной формулы, направленный во многом на то, чтобы в крупных лабораториях снизить число исследований мазков крови с использованием световой микроскопии, повысить объективность, точность и воспроизводимость результатов. Расширенная лейкоцитарная формула за счет субпопуляций лимфоцитов и моноцитов может представлять современный скрининг донорской крови, способный выявлять изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов, что служит основанием для дальнейшего обследования донора.

Ключевые слова: многоцветная проточная цитометрия, референсные интервалы, лейкоцитарная формула.

Получено: 11 марта 2018 г.

Принято в печать: 5 июля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Koepke JA, van Assendelft OW, Brindza LJ, et al. Reference leukocyte (WBC) differential count (proportional) and evaluation of instrumental methods. Wayne, PA: CLSI; 2007. pp. 1–35.

  2. Rumke CL. Laboratory aids. Variability of results in differential cell counts on blood smears. Triangle. 1960;4:154–8.

  3. Novis DA, Walsh M, Wilkinson D, et al. Laboratory Productivity and the Rate of Manual Peripheral Blood Smear Review: A College of American Pathologists Q-Probes Study of 95,141 Complete Blood Count Determinations Performed in 263 Institutions. Arch Pathol Lab Med. 2006;130(5):596–601.

  4. Roussel M, Benard C, Ly-Sunnaram B, Fest T. Refining the white blood cell differential: The first flow cytometry routine application. Cytometry. 2010;77A(6):552–63. doi: 10.1002/cyto.a.20893.

  5. Roussel M, Davis BH, Fest T, Wood BL. Toward a reference method for leukocyte differential counts in blood: Comparison of three flow cytometric candidate methods. Cytometry. 2012;81A(11):973–82. doi: 10.1002/cyto.a.22092.

  6. Elghetany MT, Lacombe F. Physiologic variations in granulocytic surface antigen-expression: Impact of age, gender, pregnancy, race, and stress. J Leuk Biol. 2004;75(2):157–62. doi: 10.1189/jlb.0503245.

  7. Fromont P, Bettaieb A, Skouri H, et al. Frequency of the polymorphonuclear neutrophil Fc gamma receptor III deficiency in the French population and its involvement in the development of neonatal alloimmune neutropenia. Blood. 1992;79(8):2131–4.

  8. Meddws-Taylor S, Martin DJ, Tiemessen CT. Altered Expression of FcγRIII (CD16) on Polymorphonuclear Neutrophils from Individuals with Human Immunodeficiency Virus Type 1 Disease and Pulmonary Tuberculosis. Clin Diagn Lab Immunol. 1997;4(6):789–91.

  9. Faucher J-L, Lacronique-Gazaille C, Frebet E, et al. “6 Markers/5 Colors” Extended White Blood Cell Differential by Flow Cytometry. Cytometry Part A. 2007;71А(11):934–44. doi: 10.1002/cyto.a.20457.

  10. Huang CM, Yu LH, Pu CW, et al. Assessment of a five-color flow cytometric assay for verifying automated white blood cell differentials. Chin Med J. 2013;126(4):716–21.

  11. Qu C, Wang J, Pu C, et al. Efficiency of Leukocyte Differential Using Flow Cytometry with CytoDiff in Different Workflows. Clin Lab. 2017;63(4):659–68. doi: 10.7754/Clin.Lab.2017.161221.