ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

Значение полиморфизма генов интерлейкинов и фактора некроза опухолей α у пациентов с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

С.П. Свитина, Ж.Ю. Сидорова, И.И. Кострома, А.А. Жернякова, А.В. Чечеткин, Ж.В. Чубукина, С.В. Грицаев, С.И. Капустин, С.С. Бессмельцев

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Светлана Павловна Свитина, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: shvetikova@gmail.com

Для цитирования: Свитина С.П., Сидорова Ж.Ю., Кострома И.И. и др. Значение полиморфизма генов интерлейкинов и фактора некроза опухолей α у пациентов с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):340–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-340-346

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить значение полиморфизма генов интерлейкинов (IL6, IL1B, IL10) и фактора некроза опухолей α (TNF) у больных множественной миеломой (ММ), которым выполнена трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. Обследовано 37 пациентов с ММ (15 мужчин и 22 женщины) в возрасте 38–66 лет (средний возраст 54,5 ± 6,4 года), которым выполнена аутоТГСК. После трансплантации частичный (ЧО), очень хороший частичный (охЧО) и полный (ПО) ответы были констатированы у 11, 7 и 19 больных соответственно. У 23 (62,2 %) пациентов количество клеток CD34+, заготовленных в день первого сеанса лейкоцитафереза, было выше субоптимального уровня 2,5 × 106/кг. В контрольную группу вошло 236 здоровых лиц. Генотипирование проводили методом ПЦР с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов продуктов амплификации. Для выявления межгрупповых различий в распределении генотипов использовался точный критерий Фишера с определением отношения шансов (ОШ) и значения р.

Результаты. Исследуемую группу больных отличало от контрольной увеличение доли гомозигот по варианту IL1B –31C более чем в 2 раза (ОШ 2,7; p = 0,029). Доля гетерозигот по аллельному варианту –174G/C гена IL6 в подгруппе пациентов с ПО после проведения аутоТГСК была существенно выше, чем у больных с охЧО или ЧО (ОШ 5,6; p = 0,022). В подгруппе пациентов с количеством заготовленных клеток CD34+ более 2,5 × 106/кг доля лиц с генотипом IL10 –592C/C в 2 раза превышала таковую у больных с низким количеством заготовленных клеток CD34+ (ОШ 3,9; p = 0,091).

Заключение. В настоящем исследовании подтверждена связь полиморфизма –31C/Т гена IL1B в гомозиготном состоянии с повышенным риском развития ММ. Выявлена ассоциация полиморфизма –174G/C гена IL6 и –592C/A гена IL10 с выбранными критериями эффективности аутоТГСК. Для уточнения значимости вариантов в указанных генах при прогнозировании эффекта противоопухолевой терапии при ММ необходимы дальнейшие исследования с бóльшим числом пациентов.

Ключевые слова: множественная миелома, полиморфизм генов, иммунный ответ, цитокины, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 4 марта 2021 г.

Принято в печать: 10 июня 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть Клиническая онкогематология. 2013;6(3):237–57.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):237–57. (In Russ)]
  2. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]
  3. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Бессмельцев С.С. Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12.
    [Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Bessmel’tsev SS. Certain Aspects of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12. (In Russ)]
  4. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (лечение первичных больных): обзор литературы и собственные данные. Часть Клиническая онкогематология. 2013;6(4):379–414.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (management of newly diagnosed patients): literature review and our on data. Part II. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):379–414. (In Russ)]
  5. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему. Алматы: Коста, 2007. 480 c.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma. Sovremennyi vzglyad na problemu. (Multiple myeloma. Current view on the problem.) Almaty: Kosta Publ.; 2007. 480 p. (In Russ)]
  6. Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Хоробрых М.Н. и др. Прогностическое значение генетических маркеров в оценке эффективности индукционной терапии, включающей аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):54–69. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-54-69.
    [Nazarova EL, Minaeva NV, Khorobrykh MN, et al. Prognostic Value of Genetic Markers for Efficacy Estimation of Induction Treatment Including Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma Patients. Clinical oncohematology. 2018;11(1):54–69. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-54-69. (In Russ)]
  7. Vangsted AJ, Klausen TW, Ruminski W, et al. The polymorphism IL-1β T-31C is associated with a longer overall survival in patients with multiple myeloma undergoing auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):539–45. doi: 10.1038/bmt.2008.351.
  8. Kasamatsu T, Saitoh T, Ino R, et al. Polymorphism of IL-10 receptor β affects the prognosis of multiple myeloma patients treated with thalidomide and/or bortezomib. Hematol Oncol. 2017;35(4):711–18. doi: 10.1002/hon.2322.
  9. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucl Acids Res. 1988;16(3):1215–8. doi: 10.1093/nar/16.3.1215.
  10. Mullis KB, Faloona FA. Specific synthesis of DNA via a polymerase-catalysed chain reaction. Methods Enzymol. 1987;155:335–50. doi: 10.1016/0076-6879(87)55023-6.
  11. Zheng C, Huang DR, Bergenbrant S, et al. Interleukin 6, tumor necrosis factor alpha, interleukin 1 beta and interleukin 1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma. Br J Haematol. 2000;109(1):39– doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01963.x.
  12. Wang X, Jiang F, Liang Y, et al. Interleukin-1β -31C/T and -511T/C Polymorphisms Were Associated with Preeclampsia in Chinese Han Population. PLoS One. 2014;9(9):1– doi: 10.18632/oncotarget.23472.
  13. Alexander DD, Mink PJ, Adami HO, et al. Multiple myeloma: a review of the epidemiologic literature. Int J Cancer. 2007;120(S12):40–61. doi: 10.1002/ijc.22718.
  14. Павлова А.А., Павлова И.Е., Бубнова Л.Н. и др. Взаимосвязь однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов и клинико-лабораторных показателей у больных множественной миеломой. Медицинская иммунология. 2019;21(4):703–14. doi: 10.15789/1563-0625-2019-4-703-714.
    [Pavlova AA, Pavlova IE, Bubnova LN, et al. Relationship between single nucleotide polymorphisms in cytokine genes and clinical laboratory parameters in patients with multiple myeloma. Meditsinskaya Immunologiya. 2019;21(4):703–14. doi: 10.15789/1563-0625-2019-4-703-714. (In Russ)]
  15. Ghobrial IM. Myeloma as a model for the process of metastasis: implications for therapy. Blood. 2012;120(1):20–30. doi: 10.1182/blood-2012-01-379024.
  16. Насонов Е.Л. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека. Научно-практическая ревматология. 2018;56:19–27. doi: 10.14412/1995-4484-2018-19-27.
    [Nasonov EL. The role of interleukin 1 in the development of human diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya. 2018;56:19–27. doi: 10.14412/1995-4484-2018-19-27. (In Russ)]
  17. Costes V, Portier M, Lu ZY, et al. Interleukin-1 in multiple myeloma: producer cells and their role in the control of IL-6 production. Br J Haematol. 1998;103(4):1152–60. doi: 10.1046/j.1365-2141.1998.01101.x.
  18. Lacy MQ, Donovan KA, Heimbach JK, et al. Comparison of interleukin-1 beta expression by in situ hybridization in monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma. Blood. 1999;93(1):300–5. doi: 10.1182/blood.V93.1.300.
  19. Xiong Y, Donovan KA, Kline MP, et al. Identification of two groups of smoldering multiple myeloma patients who are either high or low producers of interleukin-1. J Interferon Cytokine Res. 2006;26(2):83–95. doi: 0.1089/jir.2006.26.83.
  20. Honemann D, Chatterjee M, Savino R, et al. The IL-6 receptor antagonist SANT-7 overcomes bone marrow stromal cell-mediated drug resistance of multiple myeloma cells. Int J Cancer. 2001;93(5):674–80. doi: 10.1002/ijc.1388.
  21. Lauta VM. A review of the cytokine network in multiple myeloma: diagnostic, prognostic, and therapeutic implications. Cancer. 2003;97(10):2440–52. doi: 10.1002/cncr.11072.
  22. Chakraborty B, Vishnoi G, Gowda SH, Goswami B. Interleukin-6 gene-174 G/C promoter polymorphism and its association with clinical profile of patients with multiple myeloma. Asia Pac J Clin Oncol. 2014;13(5):402–7. doi: 10.1111/ajco.12290.
  23. Terry CF, Loukaci V, Green FR. Cooperative influence of genetic polymorphisms on interleukin 6 transcriptional regulation. J Biol Chem. 2000;275(24):18138–44. doi: 10.1074/jbc.M000379200.
  24. Ray A, Sassone-Corsi P, Sehgal PB. A multiple cytokine- and second messenger-responsive element in the enhancer of the human interleukin-6 gene: similarities with c-fos gene regulation. Mol Cell Biol. 1989;9(12):5537–47. doi: 10.1128/mcb.9.12.5537.
  25. Duch CR, Figueiredo MS, Ribas C, et al. Analysis of polymorphism at site -174 G/C of interleukin-6 promoter region in multiple myeloma. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2):265–7. doi: 10.1590/s0100-879х2007000200014.
  26. Mazur G, Bogunia-Kubik K, Wrobel T, et al. IL-6 and IL-10 promoter gene polymorphisms do not associate with the susceptibility for multiple myeloma. Immunol Lett. 2005;96(2):241–6. doi: 10.1016/j.imlet.2004.08.015.
  27. Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucl Acids Res. 1988;16(3):1215–8. doi: 10.1093/nar/16.3.1215.
  28. Banu C, Moise A, Arion CV, et al. Cytokine Gene Polymorphisms support diagnostic monitoring of Romanian multiple myeloma patients. J Med Life. 2011;4(3):264–8.
  29. Rousset F, Garcia E, Defrance T, et al. Interleukin 10 is a potent growth and differentiation factor for activated human B lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89(5):1890–3. doi: 10.1073/pnas.89.5.1890.
  30. Taga K, Tosato G. IL-10 inhibits human T cell proliferation and IL-2 production. J Immunol. 1992;148(4):1143–8.
  31. Mosser DM, Zhang X. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine. Immunol Rev. 2008;226(1):205–18. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00706.x.
  32. Kingo K, Ratsep R, Koks S, et al. Influence of genetic polymorphisms on interleukin-10 mRNA expression and psoriasis susceptibility. J Dermatol Sci. 2005;37(2):111–3. doi: 10.1016/j.jdermsci.2004.10.002.
  33. Howell MW. Interleukin-10 Gene Polymorphisms and Cancer. Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Landes Bioscience; 2000–2013. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6117/ (accessed 4.03.2021).
  34. Sabouri AH, Saito M, Lloyd AL, et al. Polymorphism in the interleukin-10 promoter affects both provirus load and the risk of human T lymphotropic virus type I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. J Infect Dis. 2004;190(7):1279–85. doi: 10.1086/423942.
  35. Zhang X, Hei P, Deng L, Lin J. Interleukin-10 gene promoter polymorphism and their protein production in peritoneal fluid in patients with endometriosis. Mol Hum Reprod. 2007;13(2):135–40. doi: 10.1093/molehr/gal106.

Возможные предикторы и качество ответа после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , ,

И.И. Кострома1, Ж.Ю. Сидорова1, Н.Ю. Семенова1, А.А. Жернякова1, Р.Р. Сабитова1, С.П. Свитина1, Е.И. Степченкова2,3, С.С. Бессмельцев1, А.В. Чечеткин1, С.В. Грицаев1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

3 ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН», Санкт-Петербургский филиал, Университетская наб., д. 7/9, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)784-82-82; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Сидорова Ж.Ю., Семенова Н.Ю. и др. Возможные предикторы и качество ответа после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):333–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-333-339

РЕФЕРАТ

Цель. Определить частоту случаев без улучшения качества противоопухолевого ответа после высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) при множественной миеломе (ММ). Оценить частоту аллельных вариантов в генах IL1B, IL6, IL10, TNF и статус клеток гемопоэтической ниши как возможных предикторов эффективности аутоТГСК.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных 84 больных ММ, которым выполнено 112 аутоТГСК, в т. ч. 84 первых и 28 повторных. Вариант ответа оценивали по критериям IWG. Молекулярное профилирование генов IL1B, IL6, IL10 и TNF проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов продуктов ПЦР. Для анализа статуса клеток гемопоэтической ниши использовались гистологические, иммуногистохимические и морфометрические методы.

Результаты. После первой аутоТГСК улучшение качества ответа было зафиксировано у 29 (54,7 %) из 84 больных. Частота полного ответа была значимо выше у пациентов с предшествующим ВДХТ с аутоТГСК очень хорошим частичным ответом, чем с частичным ответом (ЧО), — 57,9 и 18,2 % соответственно (р = 0,005). Различия в группах пациентов с другими клинико-гематологическими показателями не выявлены. После повторной аутоТГСК у 4 из 6 больных с ЧО вариант ответа не изменился. Значимое снижение активности ММ было связано с носительством мутантного аллеля –174С гена IL6 — 81,3 vs 41,6 % в группе без изменения варианта ответа (р = 0,05). Улучшение качества ответа было также сопряжено с большим количеством клеток на эндосте в гистологических препаратах костного мозга (р = 0,038).

Заключение. Носительство патологического аллеля –174С гена IL6, а также количество клеток на эндосте в гистологических препаратах костного мозга могут рассматриваться как предикторы возможного улучшения качества ответа или отсутствия такового у больных ММ после выполнения аутоТГСК.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, ген IL6, гемопоэтическая ниша.

Получено: 29 января 2021 г.

Принято в печать: 30 мая 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Legarda MA, Cejalvo MJ, de la Rubia J. Recent advances in the treatment of patients with multiple myeloma. Cancers (Basel). 2020;12(12):3576. doi: 10.3390/cancers12123576.
  2. Gulla A, Anderson KC. Multiple myeloma: the (r)evolution of current therapy and a glance into future. 2020;105(10):2358–67. doi: 10.3324/haematol.2020.247015.
  3. Munshi NC, Avet-Loiseau H, Anderson KC, et al. A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. Blood Adv. 2020;4(25):5988–99. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002827.
  4. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]
  5. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]
  6. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349(26):2495–502. doi: 10.1056/NEJMoa032290.
  7. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol. 2007;25(17):2434–41. doi: 10.1200/JCO.2006.10.2509.
  8. Mai TR, Benner F, Bertsch U, et al. Single versus tandem high-dose melphalan followed by autologous blood stem cell transplantation in multiple myeloma: long-term results from the phase III GMMG-HD2 trial. Br J Haematol. 2016;173(5):731–41. doi: 10.1111/bjh.13994.
  9. Blocka J, Hielscher T, Goldschmidt H, Hillengass J. Response improvement rather than response status after first autologous stem cell transplantation is a significant prognostic factor for survival benefit from tandem compared with single transplantation in multiple myeloma patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(7):1280–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.03.006.
  10. Грицаев С.В., Кострома И.И., Жернякова А.А. и др. Опыт применения режима кондиционирования Thio/Mel перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288.
    [Gritsaev SV, Kostroma II, Zhernyakova AA, et al. Experience with the Use of Thio/Mel Conditioning Regimen Prior to Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288. (In Russ)]
  11. Кострома И.И., Жернякова А.А., Запреева И.М. и др. Опыт включения карфилзомиба в состав режима кондиционирования при выполнении аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным множественной миеломой. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1, прил. 1):155.
    [Kostroma II, Zhernyakova AA, Zapreeva IM, et al. Experience with the inclusion of carfilzomib into the conditioning regimen when performing autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1, Suppl 1):155. (In Russ)]
  12. Gagelmann N, Kroger N. The role of novel agents for consolidation after autologous transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review. Ann Hematol. 2020;100(2):405–19. doi: 10.1007/s00277-020-04316-8.
  13. Durie BGM, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.
  14. Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B, et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: Report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood. 2011;117(18):4691–5. doi: 10.1182/blood-2010-10-299487.
  15. Martinez-Lopez J, Blade J, Mateos MV, et al. Long-term prognostic significance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation. Blood. 2011;118(3):529–34. doi: 10.1182/blood-2011-01-332320.
  16. Brioli A, vom Hofe F, Rucci P, et al. Melphalan 200 mg/m2 does not increase toxicity and improves survival in comparison to reduced doses of melphalan in multiple myeloma patients. Bone Marrow Transplant. 2020. Published online ahead of print. doi: 10.1038/s41409-020-01170-0.
  17. Katragadda L, McCullough LM, Dai Y, et al. Effect of melphalan 140 mg/m2 vs 200 mg/m2 on toxicities and outcomes in multiple myeloma patients undergoing single autologous stem cell transplantation-a single center experience. Clin Transplant. 2016;30(8):894–900. doi: 10.1111/ctr.12762.
  18. Ghilardi G, Pabst T, Jeker B, et al. Melphalan dose in myeloma patients ≥ 65 years of age undergoing high-dose therapy and autologous stem cell transplantation: a multicentric observational registry study. Bone Marrow Transplant. 2019;54(7):1029–37. doi: 10.1038/s41409-018-0379-y.
  19. Кострома И.И., Жернякова А.А., Запреева И.М. и др. Ретроспективный анализ выживаемости больных множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):73–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-73-79.
    [Kostroma II, Zhernyakova AA, Zapreeva IM, et al. Retrospective survival analysis of multiple myeloma patients after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Clinical oncohematology. 2021;14(1):73–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-73-79. (In Russ)]
  20. Bygrave C, Pawlyn C, Davies F, et al. Early relapse after high-dose melphalan autologous stem cell transplant predicts inferior survival and is associated with high disease burden and genetically high-risk disease in multiple myeloma. Br J Haematol. 2020. Published online ahead of print. doi: 10.1111/bjh.16793.
  21. Dhakal B, D’Souza A, Callander N, et al. Novel prognostic scoring system for autologous hematopoietic cell transplantation in multiple myeloma. Br J Haematol. 2020;191(3):442–52. doi: 10.1111/bjh.16987.
  22. Paiva B, van Dongen JJ, Orfao A. New criteria for response assessment: role of minimal residual disease in multiple myeloma. Blood. 2015;125(20):3059–68. doi: 10.1182/blood-2014-11-568907.
  23. Lee B-H, Park Y, Kim JH, et al. PD-L1 expression in bone marrow plasma cells as a biomarker to predict multiple myeloma prognosis: developing a nomogram-based prognostic model. Sci Rep. 2020;10(1):12641. doi: 10.1038/s41598-020-69616-5.
  24. Soliman AM, Lin TS, Mahakkanukrauh P, Das S. Role of microRNAs in diagnosis, prognosis, and management of multiple myeloma. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7539. doi: 10.3390/ijms21207539.
  25. Duch CR, Figueiredo MS, Ribas C, et al. Analysis of polymorphism at site -174 G/C of interleukin-6 promoter region in multiple myeloma. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2):265–7. doi: 10.1590/s0100-879х2007000200014.
  26. Mosser DM, Zhang X. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine. Immunol Rev. 2008;226(1):205–18. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00706.x.
  27. Типтева Т.А., Чумакова О.С., Бакланова Т.Н. и др. Однонуклеотидный полиморфизм С(-592)А гена интерлейкина-10 ассоциирован с аортальным стенозом. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2017;1:24–31.
    [Tipteva TA, Chumakova OS, Baklanova TN, et al. Single-nucleotide polymorphism С(-592)А of interleukin-10 gene is associated with aortic stenosis. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskii vestnik. 2017;1:24–31. (In Russ)]
  28. Ругаль В.И., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю. и др. Характеристика микроокружения костного мозга при множественной миеломе до и после терапии. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(1):112–8. doi: 10.15372/SSMJ
    [Rugal VI, Bessmeltsev SS, Semenova NYu, et al. Characteristics of bone marrow microenvironment in multiple myeloma before and treatment. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2019;39(1):112–8. doi: 10.15372/SSстMJ20190116. (In Russ)]
  29. Ellis SL, Grassinger J, Jones A, et al. The relationship between bone, hemopoietic stem cells, and vasculature. Blood. 2011;118(6):1516–24. doi: 10.1182/blood-2010-08-303800.
  30. Покровская О.С., Менделеева Л.П., Капланская И.Б. и др. Ангиогенез в костном мозге больных множественной миеломой на различных этапах высокодозной химиотерапии. Клиническая онкогематология. 2010;3(4):347–53.
    [Pokrovskaya OS, Mendeleeva LP, Kaplanskaya IB, et al. Bone marrow angiogenesis in patients with multiple myeloma at different stages of high-dose therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(4):347–53. (In Russ)]

Ретроспективный анализ выживаемости больных множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

И.И. Кострома1, А.А. Жернякова1, И.М. Запреева1, Ж.Ю. Сидорова1, Н.Ю. Семенова1, Е.В. Карягина2, Е.И. Степченкова3,4, С.С. Бессмельцев1, А.В. Чечеткин1, С.В. Грицаев1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

4 ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН», Санкт-Петербургский филиал, Университетская наб., д. 7/9, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)784-82-82; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Жернякова  А.А., Запреева И.М. и др. Ретроспективный анализ выживаемости больных множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):73–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-73-79

РЕФЕРАТ

Актуальность. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) — обязательный этап лечения больных с впервые диагностированной множественной миеломой (ММ), которым по возрасту и соматическому статусу может быть проведена высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК. Тем не менее вопрос о целесообразности выполнения двойной (тандемной) аутоТГСК остается нерешенным.

Цель. Сравнительный анализ общей (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) у больных ММ после одной и двойной (тандемной) аутоТГСК в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных 83 пациентов с ММ, распределенных в две группы: с одной (n = 41) и двойной (n = 42) аутоТГСК. Медиана возраста больных в 1-й и 2-й группах составила 58 (диапазон 42–68 лет) и 54 года (диапазон 40–65 лет) соответственно. Больных в возрасте 60 лет и старше было 16 (39 %) и 11 (26,2 %) в этих группах соответственно. Точкой отсчета при построении кривых выживаемости была дата выполнения первой (в группе 1) и повторной (в группе 2) аутоТГСК. Законченным событием при расчете ВБП была дата констатации прогрессирования или рецидива заболевания, включая биохимический в случае начала специфического лечения.

Результаты. Общее число больных с очень хорошим частичным ответом и выше перед выполнением аутоТГСК в 1-й группе было 23 (56,1 %), во 2-й группе перед выполнением повторной аутоТГСК — 30 (71,4 %). Режим кондиционирования Mel200 использовался у 53,7 % больных 1-й группы. Во 2-й группе данный режим был приоритетным при проведении первой аутоТГСК (83,3 % больных) и реже назначался при повторной трансплантации (40,5 %). При медиане наблюдения 11 и 40,5 мес. в 1-й и 2-й группах не выявлено значимого различия в медиане ВБП (21 и 40 мес.; р = 0,154) и ОВ (медиана не достигнута в обеих группах; р = 0,882). Не обнаружено различий между группами по времени до развития рецидивов/прогрессирования заболевания и частоте ранних рецидивов.

Заключение. Дополнительного противоопухолевого эффекта повторной аутоТГСК не выявлено. Возможные причины — отсутствие информации о хромосомных аберрациях в дебюте заболевания у основной части пациентов и немногочисленный состав групп. Тем не менее принято решение ограничить число тандемных аутоТГСК, оставляя повторную трансплантацию преимущественно на случаи поздних рецидивов/прогрессирования. Инициированы исследования по поиску предикторов, связанных с улучшением выживаемости больных ММ при проведении повторной (тандемной) аутоТГСК.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, одна аутоТГСК, двойная (тандемная) аутоТГСК, выживаемость.

Получено: 15 июля 2020 г.

Принято в печать: 20 ноября 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]
  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]
  3. Soekojo CY, Kumar S. Stem-cell transplantation in multiple myeloma: how far have we come? Ther Adv Hematol. 2019;10:1–16. doi: 10.1177/2040620719888111.
  4. Moreau P, Attal M. All transplantation-eligible patients with myeloma should receive ASCT in first response. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;2014(1):250–4. doi: 10.1182/asheducation-2014.1.250.
  5. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroup Francais du Myeloma. N Engl J Med. 1996;335(2):91–7. doi: 10.1056/NEJM199607113350204.
  6. Child J, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348(19):1875–83. doi: 1056/NEJMoa022340.
  7. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med. 2017;376(14):1311–20. doi: 10.1056/NEJMoa1611750.
  8. Suzuki K. Latest treatment strategies aiming for a cure in transplant-eligible multiple myeloma patients: how I cure younger MM patients with lower cost. Int J Hematol. 2020;111(4):512–8. doi: 10.1007/s12185-020-02841-w.
  9. Al Hamed R, Bazarbachi AH, Malard F, et al. Current status of autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Blood Cancer J. 2019;9(4):44. doi: 10.1038/s41408-019-0205-9.
  10. Gonsalves WI, Buadi FK, Ailawadhi S, et al. Utilization of hematopoietic stem cell transplantation for the multiple myeloma: a Mayo Stratification of Myeloma and risk adapted therapy (mSMART) consensus statement. Bone Marrow Tranplant. 2019;54(3):353–67. doi: 10.1038/s41409-018-0264-8.
  11. Kumar SK, Buadi FK, Rajkumar S. Pros and cons of frontline autologous transplant in multiple myeloma: the debate over timing. Blood. 2019;133(7):652–9. doi: 10.1182/blood-2018-08-825349.
  12. Kunacheewa C, Lee HC, Patel K, et al. Minimal residual disease negativity does not overcome poor prognosis in the high-risk multiple myeloma: a single-center study. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2020;20(5):e221–e238. doi: 10.1016/j.clml.2020.01.001.
  13. Chakraborty R, Muchtar E, Kumar SK, et al. Impact of post-transplant response and minimal residual disease on survival in myeloma with high-risk cytogenetics. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(4):598–605. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.01.076.
  14. Cavo M, Petrucci MT, Di Raimondi F, et al. Upfront single versus double autologous stem cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma: an intergroup, multicenter, phase III study of the European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM Trial). 2016;128(Suppl 1):991. doi: 10.1182/blood.V128.22.991.991.
  15. Cavo M, Gay FM, Patriarca F, et al. Double autologous stem cell transplantation significantly prolongs progression-free survival and overall survival in comparison with single autotransplantation in newly diagnosed multiple myeloma: an analysis of phase 3 EMN02/HO95 study. Blood. 2017;130(Suppl 1):401. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.401.401.
  16. Stadtmauer EA, Pasquini MC, Blackwell B, et al. Comparison of autologous hematopoietic cell transplant (autoHCT), bortezomib, lenalidomide (Len) and dexamethasone (RVD) consolidation with Len maintenance (ACM), tandem autoHCT with Len maintenance (TAM) and autoHCT with Len maintenance (AM) for up-front treatment of patients with multiple myeloma (MM): primary results from the randomized phase III trial of the blood and marrow transplant clinical trials network (BMT CTN 0702 – StaMINA Trial). 2016;128(22):LBA-1. doi: 10.1182/blood.V128.22.LBA-1.LBA-1.
  17. Stadtmauer EA, Pasquini MC, Blackwell B, et al. Autologous transplantation, consolidation, and maintenance therapy in multiple myeloma: results of the BMT CTN 0702 trial. J Clin Oncol. 2019;37(7):589–97. doi: 10.1200/JCO.18.00685.
  18. Cavo M, Goldschmidt H, Rosinol L, et al. Double vs single autologous stem cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up (10-years) analysis of randomized phase 3 studies. Blood. 2018;132(Suppl 1):124. doi: 10.1182/blood-2018-99-112899.
  19. Ntanasis-Stathopoulos I, Gavriatopoulou M, Kastritis E, et al. Multiple myeloma: Role of autologous transplantation. Cancer Treat Rev. 2020;82:101929. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101929.
  20. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, et al. treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood. 2016;127(24):2955–62. doi: 10.1182/blood-2016-01-631200.
  21. Blocka J, Hielscher T, Goldschmidt H, Hillengass J. Response improvement rather than response status after first autologous stem cell transplantation is a significant prognostic factor for survival benefit from tandem compared with single transplantation in multiple myeloma patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(7):1280–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.03.006.
  22. Goldschmidt H, Mai EK, Durig J, et al. Response-adapted lenalidomide maintenance in newly diagnosed myeloma: results from the phase III GMMG-MM5 trial. 2020;34(7):1853–65. doi: 10.1038/s41375-020-0724-1.
  23. Dimopoulos MA, Jakubowiak AJ, McCarthy PL, et al. Developments in continuous therapy and maintenance treatment approaches for patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2020;10(2):17. doi: 10.1038/s41408-020-0273-x.
  24. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al. Lenalidomide maintenance after autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a meta-analysis. J Clin Oncol. 2017;35(29):3279–89. doi: 10.1200/JCO.2017.72.6679.
  25. Gonsalves WI, Kansagra A. Second autologous hematopoietic cell transplant as salvage therapy for relapsed multiple myeloma: a global treatment option for eligible patients. Acta Haematol. 2018;139(1):45–6. doi: 10.1159/000486272.
  26. Muta T, Miyamoto T, Kamimura T, et al. Significance of salvage autologous stem cell transplantation for relapsed multiple myeloma: A nationwide retrospective study in Japan. Acta Haematol. 2018;139(1):35–44. doi: 10.1159/000484652.
  27. Cook G, Ashcroft AJ, Cairns DA, et al. The effect of salvage autologous stem-cell transplantation on overall survival in patients with relapsed multiple myeloma (final results from BSBMT/UKMF Myeloma X Relapse [Intensive]): A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2016;3(7):e340–е351. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30049-7.

Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и без такового в посттрансплантационный период

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА ,

С.В. Грицаев, И.И. Кострома, А.А. Жернякова, И.М. Запреева, В.Н. Чеботкевич, С.С. Бессмельцев, А.В. Чечеткин

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: 8(812)717-54-68; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Грицаев С.В., Кострома И.И., Жернякова А.А. и др. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и без такового в посттрансплантационный период. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):289–94.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-289-294

РЕФЕРАТ

Актуальность. Данные о влиянии гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), вводимого после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), на длительность посттрансплантационного агранулоцитоза у больных множественной миеломой (ММ) различаются.

Цель. Изучить влияние Г-КСФ, назначаемого после выполнения аутоТГСК больным ММ, на сроки приживления нейтрофилов, частоту эпизодов фебрильной нейтропении и длительность госпитализации.

Материалы и методы. Проведен анализ данных 36 больных ММ в возрасте 42–69 лет (медиана 59 лет), из которых 16 не получали Г-КСФ (1-я группа) и 20 получали однократную инъекцию пегилированного Г-КСФ в дозе 6 мг в Д+4 или Д+5 (2-я группа).

Результаты. Пациенты 1-й группы были статистически значимо моложе больных 2-й группы: медиана 55,5 и 61 год соответственно (p = 0,006). Различий по числу больных, ранее принимавших леналидомид, частоте полного и очень хорошего частичного ответов, количеству первой и повторной аутоТГСК и числу режимов кондиционирования с мелфаланом в монорежиме не было. Приживление нейтрофильного ростка наступало раньше при назначении Г-КСФ — на 11-й день (медиана) после аутоТГСК, а в группе без Г-КСФ — на 13-й день (p = 0,006). В 1-й группе период назначения внутривенных антибиотиков был длиннее, чем в группе с Г-КСФ: медиана 13 и 11 дней соответственно (p = 0,04). У 2 больных из группы без Г-КСФ был диагностирован сепсис. Назначение Г-КСФ способствовало укорочению сроков пребывания больного в стационаре: медиана 16 и 18 дней в 1-й и 2-й группах соответственно (p = 0,08). Различий в числе больных с эпизодами фебрильной нейтропении не было.

Заключение. Назначение Г-КСФ улучшает течение посттрансплантационного периода у больных ММ. Окончательное решение вопроса о целесообразности введения Г-КСФ после аутоТГСК возможно при увеличении количества клинических наблюдений.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

Получено: 14 января 2020 г.

Принято в печать: 30 апреля 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.[Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]

  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.[Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]

  3. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med. 2017;376(14):1311–20. doi: 1056/NEJMoa1611750.

  4. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Бессмельцев С.С. Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12.[Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Bessmel’tsev SS. Certain Aspects of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12. (In Russ)]

  5. Trivedi M, Martinez S, Corringham S, et al. Optimal use of G-CSF administration after hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2009;43(12):895–908. doi: 10.1038/bmt.2009.75.

  6. Cox JE, Campos S, Wu J, et al. Efficacy of deferred dosing of granulocyte colony-stimulating factor in autologous hematopoietic transplantation for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):219–22. doi: 10.1038/bmt.2013.149.

  7. Sborov DW, Cho YK, Cottini F, et al. G-CSF improves safety when you start the day after autologous transplant in multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2017;58(12):2947–51. doi: 10.1080/10428194.2017.1318436.

  8. Samaras P, Blickenstorfer M, Siciliano RD, et al. Pegfilgrastim reduces the length of hospitalization and the time to engraftment in multiple myeloma patients treated with melphalan 200 and auto-SCT compared with filgrastim. Ann Hematol. 2011;90(1):89– doi: 10.1007/s00277-010-1036-8.

  9. Gertz MA, Gastineau DA, Lacy MQ, et al. SCT without growth factor in multiple myeloma: engraftment kinetics, bacteremia and hospitalization. Bone Marrow Transplant. 2011;46(7):956–61. doi: 10.1038/bmt.2010.233.

  10. Martinez-Cibrian N, Magnano L, Gutierrez-Garcia G, et al. At-home autologous stem cell transplantation in multiple myeloma with and without G-CSF administration: a comparative study. Bone Marrow Transplant. 2016;51(4):593–5. doi: 10.1038/bmt.2015.287.

  11. Spitzer TR. Engraftment syndrome following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;27(9):893–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1703015.

  12. Usmani SZ, Hoering A, Cavo M, et al. Clinical predictors of long-term survival in newly diagnosed transplant eligible multiple myeloma – an IMWG Research Project. Blood Cancer J. 2018;8(12):123. doi: 10.1038/s41408-018-0155-7.

  13. Hari P, Reece DE, Randhawa J, et al. Final outcomes of escalated melphalan 280 mg/m2 with amifostine cytoprotection followed autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: high CR and VGPR rates do not translate into improved survival. Bone Marrow Transplant. 2019;54(2):293–9. doi: 10.1038/s41409-018-0261-y.

  14. Грицаев С.В., Кострома И.И., Жернякова А.А. и др. Опыт применения режима кондиционирования Thio/Mel перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288.[Gritsaev SV, Kostroma II, Zhernyakova AA, et al. Experience with the Use of Thio/Mel Conditioning Regimen Prior to Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288. (In Russ)]

  15. Sato S, Tamai Y, Okada S, et al. Atraumatic splenic rupture due to ectopic extramedullary hematopoiesis after autologous stem cell transplantation in a patient with AL amyloidosis. Intern Med. 2018;57(3):399–402. doi: 10.2169/internalmedicine.9018-17.

  16. Chen J, Pan J, Zhan T, et al. Autologous stem cell transplantation for multiple myeloma: growth factor matters. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(9):e293–e297. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.05.035.

  17. Gutierrez-Garcia G, Rovira M, Magnano L, et al. Innovative strategies minimize engraftment syndrome in multiple myeloma patients with novel induction therapy following autologous hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018;53(12):1541–7. doi: 10.1038/s41409-018-0189-2.

  18. Cho YK, Irby DJ, Li J, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic model of neutropenia in patients with myeloma receiving high-dose melphalan for autologous stem cell transplant. CPT: Pharmacometr Syst Pharmacol. 2018;7(11):748–58. doi: 10.1002/psp4.12345.

  19. Кострома И.И., Жернякова А.А., Чубукина Ж.В. и др. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние предшествующей аутоТГСК терапии леналидомидом и режима мобилизации. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):192–7. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-192-197.[Kostroma II, Zhernyakova AA, Chubukina ZhV, et al. Hematopoietic Stem Cell Collection in Multiple Myeloma Patients: Influence of the Lenalidomide-Based Therapy and Mobilization Regimen Prior to Auto-HSCT. Clinical oncohematology. 2018;11(2):192–7. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-192-197. (In Russ)]

  20. Кострома И.И., Жернякова А.А., Грицаев С.В. Отдельные аспекты заготовки аутотрансплантата у больных множественной миеломой. Вопросы онкологии. 2019;65(4):504–9.[Kostroma II, Zhernyakova AA, Gritsaev SV. Some aspects of autotransplant collection in patients with multiple myeloma. Voprosy onkologii. 2019;65(4):504–9. (In Russ)]

  21. Рыбакова Л.П., Алексанян Л.Р., Грицаев С.В. и др. Состояние окислительно-антиокислительной системы у больных множественной миеломой при аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сибирский медицинский журнал. 2017;32(2):41–4.[Rybakova LP, Aleksanyan LR, Gritsaev SV, et al. The state of oxidant-antioxidant system in patients with multiple myeloma during autologous hematopoietic stem cell transplantation. Sibirskii meditsinskii zhurnal. 2017;32(2):41–4. (In Russ)]

Отдаленные результаты терапии ниволумабом у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в реальной клинической практике

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

К.В. Лепик1, Н.П. Волков1, Н.Б. Михайлова1, Е.В. Кондакова1, Л.А. Цветкова1, Ю.Р. Залялов1, Е.Е. Лепик1, Л.В. Федорова1, А.В. Бейнарович1, М.В. Демченкова2, О.Г. Смыкова1, П.В. Коцелябина1, И.С. Моисеев1, В.В. Байков1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», ул. Фрунзе, д. 32, Иркутск, Российская Федерация, 664035

Для переписки: Кирилл Викторович Лепик, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; е-mail: lepikkv@gmail.com

Для цитирования: Лепик К.В., Волков Н.П., Михайлова Н.Б. и др. Отдаленные результаты терапии ниволумабом у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):280–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-280-288

РЕФЕРАТ

Цель. Оценка прогностических факторов и анализ результатов лечения при использовании ниволумаба у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 42 пациентов, получавших ниволумаб в дозе 3 мг/кг после аутоТГСК в период с 2016 по 2020 г. Ответ на терапию ниволумабом оценивался каждые 3 мес. посредством ПЭТ/КТ всего тела согласно критериям LYRIC. Профиль токсичности оценивался путем регистрации нежелательных явлений (НЯ) согласно критериям NCI CTCAE 4.03.

Результаты. В исследование включено 42 пациента с рецидивами и рефрактерным течением кЛХ: 21 (50 %) мужчина и 21 (50 %) женщина. Медиана возраста составила 32,5 года (диапазон 22–43 года). Стадия кЛХ на момент постановки диагноза: II — у 14 (33,3 %) пациентов, III — у 12 (28,6 %), IV — у 16 (38,1 %). Первичная химиорезистентность после первой линии терапии констатирована у 26 (61,9 %) пациентов, ранний рецидив — у 4 (9,52 %). Медиана наблюдения составила 38 мес., 3-летняя общая выживаемость — 97 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 83,2–99,6 %), 3-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 34,8 % (95% ДИ 20,3–49,9 %; медиана 12,9 мес.). Объективный ответ констатирован у 69 % пациентов, полный ответ (ПО) — у 33,3 %, частичный — у 35,7 %, стабилизация заболевания — у 7,1 %, неопределенный ответ — у 14,3 %, прогрессирование — у 9,5 %. Анализ факторов, влияющих на ВБП, выявил статистически значимые различия у пациентов, достигших ПО после 6 введений ниволумаба: 3-летняя ВБП 56,2 (95% ДИ 24,4–79,1 %) vs 25,2 % (95% ДИ 10,46–43,1 %) у пациентов, не достигших ПО (p = 0,054). При наличии экстранодальных поражений на момент начала терапии ниволумабом ВБП составила 29 (95% ДИ 7,8–37,5 %) vs 68 % (95% ДИ 35,9–86,8 %) при их отсутствии (p = 0,0079). Общая частота НЯ на фоне терапии ниволумабом составила 92,9 %, тяжелые НЯ III–IV степени выявлены у 19,1 % пациентов.

Заключение. Ниволумаб демонстрирует высокую эффективность в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением кЛХ после неудачи аутоТГСК и значительно улучшает прогноз по сравнению с историческим контролем. Эффективность ниволумаба не зависит от использования брентуксимаба ведотина или длительности предшествующей терапии. На протяжении всего периода наблюдения ниволумаб показал приемлемый и контролируемый уровень токсичности. Выявлены клинические факторы, влияющие на прогноз у пациентов на фоне иммунотерапии.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, ниволумаб, брентуксимаб ведотин, аутоТГСК, иммунотерапия.

Получено: 24 марта 2020 г.

Принято в печать: 15 июня 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med. 1992;327(21):1478–84. doi: 10.1056/NEJM199211193272102.

  2. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/NEJMoa022473.

  3. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4548–54. doi: 10.1200/JCO.2008.19.8820.

  4. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/s0140-6736(02)08938-9.

  5. Gravanis I, Tzogani K, van Hennik P, et al. The European Medicines Agency Review of Brentuximab Vedotin (Adcetris) for the Treatment of Adult Patients With Relapsed or Refractory CD30+ Hodgkin Lymphoma or Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma: Summary of the Scientific Assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Oncologist. 2016;21(1):102–9. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0276.

  6. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0410.

  7. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128(12):1562–6. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.

  8. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.

  9. Green MR, Rodig S, Juszczynski P, et al. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: implications for targeted therapy. Clin Cancer Res. 18(6);1611–8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1942.

  10. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. Shipp MA. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.

  11. Venkataraman A, Sieber JR, Schmidt AW, et al. Variable responses of human microbiomes to dietary supplementation with resistant starch. Microbiome. 2016;4(1):33. doi: 10.1186/s40168-016-0178-x.

  12. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.

  13. Ramchandren R, Domingo-Domenech E, Rueda A, et al. Nivolumab for Newly Diagnosed Advanced-Stage Classic Hodgkin Lymphoma: Safety and Efficacy in the Phase II CheckMate 205 Study. J Clin Oncol. 2019;37(23):1997–2007. doi: 10.1200/JCO.19.00315.

  14. Makady A, de Boer A, Hillege H, et al. What Is Real-World Data? A Review of Definitions Based on Literature and Stakeholder Interviews. Value Health. 2017;20(7):858–65. doi: 10.1016/j.jval.2017.03.008.

  15. Manson G, Mear JB, Herbaux C, et al. Long-term efficacy of anti-PD1 therapy in Hodgkin lymphoma with and without allogenic stem cell transplantation. Eur J Cancer. 2019;115:47–56. doi: 10.1016/j.ejca.2019.04.006.

  16. Halabi S, Owzar K. The importance of identifying and validating prognostic factors in oncology. Semin Oncol. 2010;37(2):e9–e18. doi: 10.1053/j.seminoncol.2010.04.001.

  17. Cheson BD, Ansell S, Schwartz L, et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Blood. 2016;128(21):2489–96. doi: 10.1182/blood-2016-05-718528.

  18. Lepik KV, Mikhailova NB, Moiseev IS, et al. Nivolumab for the treatment of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma after ASCT and in ASCT-naive patients. Leuk Lymphoma. 2019;60(9):2316–9. doi: 10.1080/10428194.2019.1573368.

  19. Bair SM, Strelec LE, Feldman TA, et al. Outcomes and Toxicities of Programmed Death-1 (PD-1) Inhibitors in Hodgkin Lymphoma Patients in the United States: A Real-World, Multicenter Retrospective Analysis. Oncologist. 2019;24(7):955–62. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0538.

  20. Arai S, Fanale M, DeVos S, et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–3. doi: 10.3109/10428194.2013.798868.

Естественные киллеры: лицензия на убийство

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

Простейшая форма выживания — убийство.

Элиас Канетти

К.Н. Мелкова1, Ж.В. Шароян1, Г.П. Фролов2

1 ООО «Компас здоровья», Клиника 12, ул. 1812 г., д. 8, корп. 1, Москва, Российская Федерация, 121170

2 Аварийный медицинский радиационный дозиметрический центр, ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, ул. Живописная, д. 46, корп. 8, Москва, Российская Федерация, 123098

Для переписки: Жанна Вардановна Шароян, ул. 1812 г., д. 8, корп. 1, Москва, Российская Федерация, 121170; тел.: +7(963)642-94-83; e-mail: clinic12.mos@gmail.com

Для цитирования: Мелкова К.Н., Шароян Ж.В., Фролов Г.П. Естественные киллеры: лицензия на убийство. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):273–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-273-279

РЕФЕРАТ

Естественные киллеры (NK) были впервые описаны как большие гранулярные лимфоциты, способные уничтожать опухолевые и вирус-инфицированные клетки без предварительной сенсибилизации. В статье обсуждаются биология NK-клеток, особенности их созревания и «лицензирования». Особое внимание уделено механизмам работы NK и отличиям от других лимфоцитов. Рассматривается роль NK в формировании противоопухолевого иммунитета как у онкогематологических больных, так и у здоровых лиц — потенциальных доноров костного мозга.

Ключевые слова: естественные киллеры, созревание естественных киллеров, «лицензирование» естественных киллеров, естественные киллеры у здоровых лиц, противоопухолевый иммунитет.

Получено: 10 марта 2020 г.

Принято в печать: 8 июня 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cheent K, Khakoo SI. Natural killer cells: integrating diversity with function. Immunology. 2009;126(4):449–57. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03045.x.

  2. Langers I, Renoux VM, Thiry M, et al. Natural killer cells: role in local tumor growth and metastasis. Biol Targ Ther. 2012;6:73–82. doi: 10.2147/BTT.S23976.

  3. Whiteside TL, Herberman RB. Role of human natural killer cells in health and disease. Clin Diagn Lab Immunol. 1994;1(2):125–33. doi: 10.1128/cdli.1.2.125-133.1994.

  4. Biron CA, Byron KS, Sullivan JL. Severe herpes-virus infections in an adolescent without natural killer cells. N Engl J Med. 1989;320(26):1731–5. doi: 10.1056/nejm198906293202605.

  5. Etzioni A, Eidenschenk C, Katz R, et al. Fatal varicella associated with selective natural killer cell deficiency. J Pediatr. 2005;146(3):423–5. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.11.022.

  6. Imai K, Matsuyama S, Miyake S, et al. Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population. Lancet. 2000;356(9244):1795–9. doi: 10.1016/s0140-6736(00)03231-1.

  7. Carrega P, Bonaccorsi I, Di Carlo E, et al. CD56(bright)perforin(low) noncytotoxic human NK cells are abundant in both healthy and neoplastic solid tissues and recirculate to secondary lymphoid organs via afferent lymph. J Immunol. 2014;192(8):3805–15. doi: 10.4049/jimmunol.1301889.

  8. Shi FD, Ljunggren HG, La Cava A, et al. Organ-specific features of natural killer cells. Nat Rev Immunol. 2011;11(10):658–71. doi: 10.1038/nri3065.

  9. Sharma R, Das A. Organ-specific phenotypic and functional features of NK cells in humans. Immunol Res. 2014;58(1):125–31. doi: 10.1007/s12026-013-8477-9.

  10. Marcus A, Raulet DH. Evidence for natural killer cell memory. Curr Biol. 2013;23(17):817–20. doi: 10.1016/j.cub.2013.07.015.

  11. O’Sullivan TE, Sun JC, Lanier LL. Natural killer cell memory. Immunity. 2015;43(4):634–45. doi: 10.1016/j.immuni.2015.09.013.

  12. Pahl HW, Cerwenka A, Ni J. Memory-like NK cells: remembering a previous activation by cytokines and NK cell receptors. Front Immunol. 2018;9:2796. doi: 10.3389/fimmu.2018.02796.

  13. Brodin P, Hoglund P. Beyond licensing and disarming: a quantitative view on NK-cell education. Eur J Immunol. 2008;38(11):2934–7. doi: 10.1002/eji.200838760.

  14. Kim S, Poursine-Laurent J, Truscott SM, et al. Licensing of natural killer cells by host major histocompatibility complex class I molecules. Nature. 2005;436(7051):709–13. doi: 10.1038/nature03847.

  15. Grzywacz B, Kataria N, Sikora M, et al. Coordinated acquisition of inhibitory and activating receptors and functional properties by developing human natural killer cells. Blood. 2006;108(12):3824–33. doi: 10.1182/blood-2006-04-020198.

  16. Cooley S, Xiao F, Pitt M, et al. A subpopulation of human peripheral blood NK cells that lacks inhibitory receptors for self-MHC is developmentally immature. Blood. 2007;110(2):578–86. doi: 10.1182/blood-2006-07-036228.

  17. Anfossi N, Andre P, Guia S, et al. Human NK cell education by inhibitory receptors for MHC class I. Immunity. 2006;25(2):331–42. doi: 10.1016/j.immuni.2006.06.013.

  18. Abel AM, Chao Yang, Thakar M, et al. Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization. Front Immunol. 2018;9:1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869.

  19. Di Vito C, Mikulak J, Mavilio D. On the Way to Become a Natural Killer Cell. Front Immunol. 2019;10:1812. doi: 10.3389/fimmu.2019.01812.

  20. Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001;22(11):633–40. doi: 10.1016/S1471-4906(01)02060-9.

  21. Jacobs R, Hintzen G, Kemper A, et al. CD56bright cells differ in their KIR repertoire and cytotoxic features from CD56dim NK cells. Eur J Immunol. 2001;31(10):3121–6. doi: 10.1002/1521-4141(2001010)31:10<3121::aid-immu3121>3.0.co;2-4.

  22. Valiante NM, Uhrberg M, Shilling HG, et al. Functionally and structurally distinct NK cell receptor repertoires in the peripheral blood of human donors. Immunity. 1997;7(6):739–51. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80393-3.

  23. Draghi M, Yawata N, Gleimer M, et al. Single-cell analysis of the human NK cell response to missing self and its inhibition by HLA class I. Blood. 2005;105(5):2028–35. doi: 10.1182/blood-2004-08-3174.

  24. Lutz CT, Moore MB, Bradley S, et al. Reciprocal age related change in natural killer cell receptors for MHC class I. Mech Ageing Dev. 2005;126(6–7):722–31. doi: 10.1016/j.mad.2005.01.004.

  25. Caligiuri MA. Human natural killer cells. Blood. 2008;112(3):461–9. doi: 10.1182/blood-2007-09-077438.

  26. Lanier LL. NK cell recognition. Annu Rev Immunol. 2005;23(1):225–74. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115526.

  27. Rubnitz JE, Inaba H, Ribeiro RC, et al. NKAML: a pilot study to determine the safety and feasibility of haploidentical natural killer cell transplantation in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(6):955–9. doi: 10.1200/jco.2009.24.4590.

  28. Passweg JR, Tichelli A, Meyer-Monard S, et al. Purified donor NK-lymphocyte infusion to consolidate engraftment after haploidentical stem cell transplantation. Leukemia. 2004;18(11):1835–8. doi: 10.1038/sj.leu.2403524.

  29. Geller MA, Cooley S, Judson PL, et al. A phase II study of allogeneic natural killer cell therapy to treat patients with recurrent ovarian and breast cancer. Cytotherapy. 2011;13(1):98–107. doi: 10.3109/14653249.2010.515582.

  30. Ljunggren HG, Karre K. In search of the ‘missing self’: MHC molecules and NK cell recognition. Immunol Today. 1990;11(7):237–44. doi: 10.1016/0167-5699(90)90097-s.

  31. Kannan GS, Aquino-Lopez A, Lee DA. Natural killer cells in malignant hematology: A primer for the non-immunologist. Blood Rev. 2017;31(2):1–10. doi: 10.1016/j.blre.2016.08.007.

  32. Moretta A, Pende D, Locatelli F, et al. Activating and inhibitory killer immunoglobulin-like receptors (KIR) in haploidentical haemopoietic stem cell transplantation to cure high-risk leukaemias. Clin Exp Immunol. 2009;157(3):325–31. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.03983.x.

  33. Wang W, Erbe A, Hank J, et al. NK Cell-Mediated Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2015;6:368. doi: 10.3389/fimmu.2015.00368.

  34. Romain G, Senyukov V, Rey-Villamizar N, et al. Antibody Fc engineering improves frequency and promotes kinetic boosting of serial killing mediated by NK cells. Blood. 2014;124(22):3241–9. doi: 10.1182/blood-2014-04-569061.

  35. Balasa B, Yun R, Belmar NA, et al. Elotuzumab enhances natural killer cell activation and myeloma cell killing through interleukin-2 and TNF-α pathways. Cancer Immunol Immunother. 2015;64(1):61–73. doi: 10.1007/s00262-014-1610-3.

  36. Weiner GJ. Rituximab: mechanism of action. Semin Hematol. 2010;47(2):115–23. doi: 10.1053/j.seminhematol.2010.01.011.

  37. Weiner LM, Surana R, Wang S. Monoclonal antibodies: versatile platforms for cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2010;10(5):317–27. doi: 10.1038/nri2744.

  38. Smyth MJ, Hayakawa Y, Takeda K, et al. New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(11):850–61. doi: 10.1038/nrc928.

  39. Ruggeri L, Mancusi A, Burchielli E, et al. NK cell alloreactivity and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood Cells Mol Dis. 2008;40(1):84–90. doi: 10.1016/j.bcmd.2007.06.029.

  40. Park S, Kim K, Jun Ho Jang, et al. KIR alloreactivity based on the receptor–ligand model is associated with improved clinical outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Result of single center prospective study. Hum Immunol. 2015;76(9):636–43. doi: 10.1016/j.humimm.2015.09.009.

  41. McCurdy SR, Fuchs EJ. Selecting the best haploidentical donor. Semin Hematol. 2016;53(4):246–51. doi: 10.1053/j.seminhematol.2016.08.001.

  42. Fever Al. Graft-versus-Tumor Responses. In: KG Blume, JS Forman, FR Appelbaum, eds. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation, 3th edition. Blackwell; 2004. pp. 371–

  43. Petersen SL, Ryder LP, Bjork P, et al. A comparison of T-, B- and NK-cell reconstitution following conventional or nonmyeloablative conditioning and transplantation with bone marrow or peripheral blood stem cells from human leucocyte antigen identical sibling donors. Bone Marrow Transplant. 2003;32(1):65–72. doi: 10.1038/sj.bmt.1704084.

  44. Shenoy S, Mohanakumar T, Todd G, et al. Immune reconstitution following allogeneic peripheral blood stem cell transplants. Bone Marrow Transplant. 1999;23(4):335–46. doi: 10.1038/sj.bmt.1701581.

  45. Nguyen S, Dhedin N, Vernant JP, et al. NK-cell reconstitution after haploidentical hematopoietic stem-cell transplantations: immaturity of NK cells and inhibitory effect of NKG2A override GvL effect. Blood. 2005;105(10):4135–42. doi: 10.1182/blood-2004-10-4113.

  46. Hattori N, Saito B, Sasaki Y, et al. Status of Natural Killer Cell Recovery in Day 21 Bone Marrow after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Predicts Clinical Outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(9):1841–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.05.007.

  47. Stern M, Passweg JR, Meyer-Monard S, et al. Pre-emptive immunotherapy with purified natural killer cells after haploidentical SCT: a prospective phase II study in two centers. Bone Marrow Transplant. 2013;48(3):433–8. doi: 10.1038/bmt.2012.162.

  48. Hofmann S, Greiner J. Adoptive Immunotherapy after Allogeneic Hematopoietic Progenitor Cell Transplantation: New Perspectives for Transfusion Medicine. Transfus Med Hemother. 2011;38(3):173–82. doi: 10.1159/000328898.

  49. Mathe G, Amiel JL, Schwarzenberg L, et al. Adoptive immunotherapy of acute leukemia: Experimental and clinical results. Cancer Res. 1965;25(9):1525–31.

  50. Amrolia PJ, Muccioli-Casadei G, Huls H, et al. Adoptive immunotherapy with allodepleted donor T-cells improves immune reconstitution after haploidentical stem cell transplantation. Blood. 2006;108(6):1797–808. doi: 1182/blood-2006-02-001909.

  51. Мелкова К.Н., Шароян Ж.В. Материалы 45-го конгресса Европейского общества по трансплантации костного мозга (март 2019 г., Франкфурт-на Майне). Клиническая онкогематология. 2019;12(4):468–71. [Melkova KN, Sharoyan ZhV. Materials of the 45th Congress of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (March, 2019; Frankfurt am Main). Clinical oncohematology. 2019;12(4):468– (In Russ)]

  52. Montelli TCB, Peracoli MTS, Gabarra RC, et al. Familial cancer: depressed NK-cell cytotoxicity in healthy and cancer affected members. Arq Neuro-Psiquiatr. 2001;59(1):6–10. doi: 10.1590/s0004-282х2001000100003.

  53. Rehermann B. Natural Killer Cells in Viral Hepatitis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2015;1(6):578–88. doi: 10.1016/j.jcmgh.2015.09.004.

  54. Lutgendorf SK, Sood AK, Anderson B, et al. Social support, psychological distress, and natural killer cell activity in ovarian cancer. J Clin Oncol. 2005;23(28):7105–13. doi: 10.1200/jco.2005.10.015.

  55. Whiteside TL, Herberman RB. Role of human natural killer cells in health and disease. Clin Diagn Lab Immunol. 1994;1(2):125–33. doi: 10.1128/cdli.1.2.125-133.1994.

  56. O’Shea D, Hogan A. Dysregulation of Natural Killer Cells in Obesity. Cancers (Basel). 2019;11(4):573. doi: 10.3390/cancers11040573.

  57. Bigley AB, Agha NH, Baker FL, et al. NK cell function is impaired during long-duration spaceflight. J Appl Physiol. 1985;126(4):842–53. doi: 10.1152/japplphysiol.00761.2018.

Достижения и проблемы доказательной медицины при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: анализ результатов одноцентровых и многоцентровых исследований

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

Б.В. Афанасьев, И.С. Моисеев, Н.Г. Волков, К.В. Лепик, Н.Б. Михайлова, С.Н. Бондаренко, Л.С. Зубаровская, Е.В. Морозова, О.В. Паина, П.В. Кожокарь, Ж.З. Рахманова, О.В. Пирогова, К.С. Афанасьева, А.В. Бейнарович, Е.В. Семенова, О.Г. Смыкова, И.В. Маркова, Т.А. Быкова, А.Л. Алянский, Б.И. Смирнов, М.Д. Владовская, А.Г. Смирнова, Н.Е. Иванова, А.Д. Кулагин

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Иван Сергеевич Моисеев, д-р мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: moisiv@mail.ru

Для цитирования: Афанасьев Б.В., Моисеев И.С., Волков Н.Г. и др. Достижения и проблемы доказательной медицины при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: анализ результатов одноцентровых и многоцентровых исследований. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):260–72.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-260-272

РЕФЕРАТ

Проведение рандомизированных многоцентровых исследований в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) представляет значительные трудности, поэтому доля таких исследований невелика. Большинство клинических рекомендаций основывается на данных популяционных многоцентровых исследований регистров или хорошо контролируемых проспективных одноцентровых нерандомизированных исследований. С целью определить критерии хорошо контролируемого одноцентрового исследования, результаты которого могут быть подтверждены в многоцентровом анализе, проанализировано 44 группы пациентов из 22 совместных с группой EBMT исследований. Проведено сравнение результатов этих исследований с одноцентровыми данными и спланированными исследованиями НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой. Выявлено, что статистически значимые различия наблюдались в 43 % случаев, при этом вероятность расхождения результатов при повышении числа пациентов в одноцентровых группах не уменьшалась, а увеличивалась (отношение шансов 1,037; 95%-й доверительный интервал 1,001–1,074; p = 0,046), что свидетельствует о различиях в методологии одноцентровых и многоцентровых исследований. При анализе причин статистически значимых результатов сформулированы следующие необходимые критерии высококачественных одноцентровых исследований в области ТГСК: 1) режимы кондиционирования и профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (если они не являются предметом исследования) должны соответствовать наиболее часто используемым в практике; 2) группы пациентов должны быть однородными по своему статусу; 3) в исследование не должны включаться пациенты, получавшие лечение более чем за 5 лет до анализа; 4) пациенты должны получать современную противоопухолевую терапию на до- и посттрансплантационном этапах; 5) каждая сравниваемая группа должна включать более 30–40 пациентов.

Ключевые слова: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, доказательная медицина, одноцентровые исследования, многоцентровые исследования, метаанализ.

Получено: 1 апреля 2020 г.

Принято в печать: 20 июня 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kuhn K. Claudii Galeni Opera Omnia. Leipzig; 1821–1833. Vol. 1.

  2. Clendening L. Source Book Of Medical History. N.Y.: Dover Pubs.; 1960.

  3. Kaplan E, Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations. J Am Stat Assoc. 1958;53(282):457–81. doi: 10.1080/01621459.1958.10501452.

  4. Lasagna L, Meier P. Clinical Evaluation of Drugs. Annu Rev Med. 1958;9(1):347–54. doi: 10.1146/annurev.me.09.020158.002023.

  5. Doll R, Hill A. Study of the Aetiology of Carcinoma of the Lung. BMJ. 1952;2(4797):1271–86. doi: 10.1136/bmj.2.4797.1271.

  6. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, de Lena M, Uslenghi C. Combination chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer. 1975;36(1):252–9. doi: 10.1002/1097-0142(197507)36:1<252::aid-cncr2820360128>3.0.co;2-7.

  7. Hughes A. Clinical epidemiology a basic science for clinical medicine (2nd edition). Statist Med. 1993;12(2):187–8. doi: 10.1002/sim.4780120211.

  8. Oxman A. Users’ Guides to the Medical Literature. JAMA. 1993;270(17):2093. doi: 10.1001/jama.1993.03510170083036.

  9. Greenhalgh T. How to read a paper. BMJ Books; 2014.

  10. Hill G. Archie Cochrane and his legacy. J Clin Epidemiol. 2000;53(12):1189–92. doi: 10.1016/s0895-4356(00)00253-5.

  11. Петров В.И. Базисные принципы и методология доказательной медицины. Вестник ВолгГМУ. 2011;2(38):3–8.[Petrov VI. Basic principles and methodology in evidence-based medicine. Vestnik VolgGMU. 2011;2(38):3–8. (In Russ)]

  12. Liesegang TJ. Evidence-based medicine: principles for applying the users’ guides to patient care. Am J Ophthalmol. 2001;1:153. doi: 10.1016/s0002-9394(00)00911-9.

  13. Bondarenko, SN, Moiseev IS, Slesarchuk, OA, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adults with acute lymphoblastic leukemia. Cell Ther Transplant. 2016;5(2):12–20. doi: 10.18620/1866-8836-2016-5-2-12-20.

  14. Sadowska-Klasa A, Piekarska A, Prejzner W, et al. Colonization with multidrug-resistant bacteria increases the risk of complications and a fatal outcome after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Ann Hematol. 2017;97(3):509–17. doi: 10.1007/s00277-017-3205-5.

  15. Alessandrino EP, Della Porta MG, Bacigalupo A, et al. Prognostic impact of pre-transplantation transfusion history and secondary iron overload in patients with myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic stem cell transplantation: a GITMO study. Haematologica. 2019;95(3):476–84. doi: 10.3324/haematol.2009.011429.

  16. Schmidt-Hieber M, Tridello G, Ljungman P, et al. The prognostic impact of the cytomegalovirus serostatus in patients with chronic hematological malignancies after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a report from the Infectious Diseases Working Party of EBMT. Ann Hematol. 2019;98(7):1755–63. doi: 10.1007/s00277-019-03669-z.

  17. Ayuk F, Beelen DW, Bornhauser M, et al. Relative Impact of HLA Matching and Non-HLA Donor Characteristics on Outcomes of Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(12):2558–67. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.06.026.

  18. Zheng C, Dai R, Gale RP, Zhang MJ. Causal inference in randomized clinical trials. Bone Marrow Transplant. 2019;55(1):4–8. doi: 10.1038/s41409-018-0424-x.

  19. Bazarbachi AH, Hamed RA, Labopin M, et al. Allogeneic stem-cell transplantation with sequential conditioning in adult patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia: a report from the EBMT Acute Leukemia Working Party. Bone Marrow Transplant. 2020;55(3):595–602. doi: 10.1038/s41409-019-0702-2.

  20. Shem-Tov N, Peczynski C, Labopin M, et al. Haploidentical vs. unrelated allogeneic stem cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: on behalf of the ALWP of the EBMT. Leukemia. 2020;34(1):283–92. doi: 10.1038/s41375-019-0544-3.

  21. Battipaglia G, Labopin M, Kroger N, et al. Posttransplant cyclophosphamide vs antithymocyte globulin in HLA-mismatched unrelated donor transplantation. Blood. 2019;134(11):892–9. doi: 10.1182/blood.2019000487.

  22. Brissot E, Labopin M, Ehninger G, et al. Haploidentical versus unrelated allogeneic stem cell transplantation for relapsed/refractory acute myeloid leukemia: a report on 1578 patients from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Haematologica. 2019;104(3):524–32. doi: 10.3324/haematol.2017.187450.

  23. Kharfan-Dabaja MA, Labopin M, Polge E, et al. Association of Second Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant vs Donor Lymphocyte Infusion With Overall Survival in Patients With Acute Myeloid Leukemia Relapse. JAMA Oncol. 2018;4(9):1245–53. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2091.

  24. Giebel S, Labopin M, Potter M, et al. Comparable results of autologous and allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for adults with Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia in first complete molecular remission: An analysis by the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Eur J Cancer. 2018;96:73–81. doi: 10.1016/j.ejca.2018.03.018.

  25. Bazarbachi A, Boumendil A, Finel H, et al. Brentuximab vedotin prior to allogeneic stem cell transplantation in Hodgkin lymphoma: a report from the EBMT Lymphoma Working Party. Br J Haematol. 2018;181(1):86–96. doi: 10.1111/bjh.15152.

  26. van Gelder M, Ziagkos D, de Wreede L, et al. Baseline Characteristics Predicting Very Good Outcome of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Young Patients With High Cytogenetic Risk Chronic Lymphocytic Leukemia – A Retrospective Analysis From the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2017;17(10):667–75.e2. doi: 10.1016/j.clml.2017.06.007.

  27. Santoro N, Ruggeri A, Labopin M, et al. Unmanipulated haploidentical stem cell transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia: a study on behalf of the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. J Hematol Oncol. 2017;10(1):113. doi: 10.1186/s13045-017-0480-5.

  28. Lucchini G, Labopin M, Beohou E, et al. Impact of Conditioning Regimen on Outcomes for Children with Acute Myeloid Leukemia Undergoing Transplantation in First Complete Remission. An Analysis on Behalf of the Pediatric Disease Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(3):467–74. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.11.022.

  29. Savani BN, Labopin M, Blaise D, et al. Peripheral blood stem cell graft compared to bone marrow after reduced intensity conditioning regimens for acute leukemia: a report from the ALWP of the EBMT. Haematologica. 2016;101(2):256–62. doi: 10.3324/haematol.2015.135699.

  30. Ecsedi M, Lengline E, Knol-Bout C, et al. Use of eltrombopag in aplastic anemia in Europe. Ann Hematol. 2019;98(6):1341–50. doi: 10.1007/s00277-019-03652-8.

  31. Battipaglia G, Boumendil A, Labopin M, et al. Unmanipulated haploidentical versus HLA-matched sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in relapsed/refractory acute myeloid leukemia: a retrospective study on behalf of the ALWP of the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2019;54(9):1499–510. doi: 10.1038/s41409-019-0459-7.

  32. Yaniv I, Krauss AC, Beohou E, et al. Second Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Post-Transplantation Relapsed Acute Leukemia in Children: A Retrospective EBMT-PDWP Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(8):1629–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.03.002.

  33. Ruggeri A, Labopin M, Bacigalupo A, et al. Post-transplant cyclophosphamide for graft-versus-host disease prophylaxis in HLA matched sibling or matched unrelated donor transplant for patients with acute leukemia, on behalf of ALWP-EBMT. J Hematol Oncol. 2018;11(1):40. doi: 10.1186/s13045-018-0586-4.

  34. Avivi I, Boumendil A, Finel H, et al. Autologous stem cell transplantation for primary mediastinal B-cell lymphoma: long-term outcome and role of post-transplant radiotherapy. A report of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018;53(8):1001–9. doi: 10.1038/s41409-017-0063-7.

  35. Cesaro S, Crocchiolo R, Tridello G, et al. Comparable survival using a CMV-matched or a mismatched donor for CMV+ patients undergoing T-replete haplo-HSCT with PT-Cy for acute leukemia: a study of behalf of the infectious diseases and acute leukemia working parties of the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2018;53(4):422–30. doi: 10.1038/s41409-017-0016-1.

  36. Martinez C, Gayoso J, Canals C, et al. Post-Transplantation Cyclophosphamide-Based Haploidentical Transplantation as Alternative to Matched Sibling or Unrelated Donor Transplantation for Hodgkin Lymphoma: A Registry Study of the Lymphoma Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2017;35(30):3425–32. doi: 10.1200/JCO.2017.72.6869.

  37. Kroger N, Iacobelli S, Franke GN, et al. Dose-Reduced Versus Standard Conditioning Followed by Allogeneic Stem-Cell Transplantation for Patients With Myelodysplastic Syndrome: A Prospective Randomized Phase III Study of the EBMT (RICMAC Trial). J Clin Oncol. 2017;35(19):2157–64. doi: 10.1200/JCO.2016.70.7349.

  38. Pavlu J, Labopin M, Zoellner AK, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for primary refractory acute lymphoblastic leukemia: A report from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Cancer. 2017;123(11):1965–70. doi: 10.1002/cncr.30604.

  39. Rubio MT, Savani BN, Labopin M, et al. Impact of conditioning intensity in T-replete haplo-identical stem cell transplantation for acute leukemia: a report from the acute leukemia working party of the EBMT. J Hematol Oncol. 2016;9(1):25. doi: 10.1186/s13045-016-0248-3.

  40. Baron F, Labopin M, Peniket A, et al. Reduced-intensity conditioning with fludarabine and busulfan versus fludarabine and melphalan for patients with acute myeloid leukemia: a report from the Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Cancer. 2015;121(7):1048–55. doi: 10.1002/cncr.29163.

  41. Verneris MR, Eapen M, Duerst R, et al. Reduced-intensity conditioning regimens for allogeneic transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(9):1237–44. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.03.009.

  42. Gilleece MH, Labopin M, Yakoub-Agha I, et al. Measurable residual disease, conditioning regimen intensity, and age predict outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia in first remission: A registry analysis of 2292 patients by the Acute Leukemia Working Party European Society of Blood and Marrow Transplantation. Am J Hematol. 2018;93(9):1142–52. doi: 10.1002/ajh.25211.

  43. Moiseev IS, Pirogova OV, Alyanski AL, et al. Graft-versus-Host Disease Prophylaxis in Unrelated Peripheral Blood Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide, Tacrolimus, and Mycophenolate Mofetil. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(6):1037–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.03.004.

  44. Бондаренко С.Н. Роль аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в программной терапии острого миелоидного лейкоза у взрослых: Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2020. 277 с.[Bondarenko SN. Rol’ allogennoi transplantatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok v programmnoi terapii ostrogo mieloidnogo leikoza u vzroslykh. (The role of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the programmed treatment of acute myeloid ) [dissertation] Saint Petersburg; 2020. 227 p. (In Russ)]

  45. Afanasyev B, Borzenkova E, Lepik K, et al. Improving the outcome in patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma undergoing allogeneic stem cells transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019;53(S1):P622. doi: 10.1038/s41409-018-0354-

  46. Kalashnikova OB, Ivanova MO, Shmidt DI, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia: single-center experience. Cell Ther Transplant. 2019;8(3):56–7.

  47. Beynarovich AV, Babenko EV, Moiseev IS, et al. Haploidentical stem cell transplantation in adults for the treatment of hematologic diseases: results of a single center (CIC725). Cell Ther Transplant. 2019;8(1):26–35. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-1-26-35.

  48. Paina OV, Rakhmanova ZZ, Kozhokar PV, et al. Comparison of Allogeneic Transplant Outcomes Using Conditioning with Different Dose of Busulfan for Children with Acute Myeloid Leukemia. Blood. 2019;134(Suppl_1): doi: 10.1182/blood-2019-128155.

  49. Кучер М.А. Роль и оптимизация трансфузиологической тактики при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у онкологических и гематологических больных: Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2018. 246 с.[Kucher MA. Rol’ i optimizatsiya transfuziologicheskoi taktiki pri transplantatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u onkologicheskikh i gematologicheskikh bol’nykh. (The role and optimization of transfusion approach in hematopoietic stem cell transplantation in oncological and hematological patients.) [dissertation] Saint Petersburg; 2018. 246 p. (In Russ)]

  50. Кожокарь П.В., Паина О.В., Боровкова А.С. и др. Повторная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток как метод терапии у детей с рефрактерным течением онкогематологических заболеваний. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019;6(S1):162–3.[Kozhokar PV, Paina OV, Borovkova AV, et al. Repeated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as therapy for children with refractory oncohematological diseases. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii. 2019;6(S1):162–3. (In Russ)]

  51. Моисеев И.С. Совершенствование методов профилактики и лечения реакции «трансплантат против хозяина»: Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2019. 300 с.[Moiseev IS. Sovershenstvovanie metodov profilaktiki i lecheniya reaktsii “transplantat protiv khozyaina”. (Improvement of methods for prevention and treatment of graft-versus-host disease.) [dissertation] Saint Petersburg; 2019. 300 p. (In Russ)]

  52. Morozova EV, Barabanshikova MV, Tcvetkov NY, et al. Application of standard and novel prognostic systems in patients with myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2019;8(1):36–45. doi: 18620/ctt-1866-8836-2019-8-1-36-45.

  53. Бондаренко С.Н., Разумова С.В., Станчева Н.В. и др. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с миелоаблативными режимами и режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью у детей и подростков с острым миелобластным лейкозом. Онкопедиатрия. 2015;2(4):396–403. doi: 10.15690/onco.v2.i4.1466.[Bondarenko SN, Razumova SV, Stancheva NV, et al. Efficacy of Allogeneic Stem Cell Transplantation for Children and Adolescents with Acute Myeloid Leukemia After Myeloablative and Reduced-Intensity Conditioning. Onkopediatria. 2015;2(4):396–403. doi: 10.15690/onco.v2.i4.1466. (In Russ)]

  54. Giralt S, Ballen K, Rizzo D, et al. Reduced-intensity conditioning regimen workshop: defining the dose spectrum. Report of a workshop convened by the center for international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(3):367–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.12.497.

  55. Gavaghan DJ, Moore AR, McQay HJ. An evaluation of homogeneity tests in meta-analysis in pain using simulations of patient data. Pain. 2000;85(3):415–24. doi: 10.1016/s0304-3959(99)00302-4.

  56. Volpp KG, Troxel AB, Pauly MV, et al. A randomized, controlled trial of financial incentives for smoking cessation. N Engl J Med. 2009;360(7):699–709. doi: 10.1056/NEJMsa0806819.

  57. Fredman LS. Tables of the number of patients required in clinical trials using the logrank test. Statist Med. 1982;1(2):121–9. doi: 10.1002/sim.4780010204.

  58. Wakamatsu M, Terakura S, Ohashi K, et al. Impacts of thymoglobulin in patients with acute leukemia in remission undergoing allogeneic HSCT from different donors. Blood Adv. 2019;3(2):105–15. doi: 10.1182/bloodadvances.2018025643.

  59. Залялов Ю.Р. Роль поликлональных антитимоцитарных глобулинов в повышении эффективности трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в клинике: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2012. 21 с.[Zalyalov YuR. Rol’ poliklonal’nykh antitimotsitarnykh globulinov v povyshenii effektivnosti transplantatsii allogennykh gemopoeticheskikh stvolovykh kletok v klinike. (The role of polyclonal antithymocyte globulins in improving the efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in clinical practice.) [dissertation] Saint Petersburg; 2012. 21 р. (In Russ)]

  60. Кистенева Л.Б. Клинико-лабораторные особенности цитомегаловирусной и HC-вирусной инфекции у беременных и новорожденных. Разработка системы лечебно-профилактических мер: Дис. … д-ра мед. наук. М., 2011. 322 с.[Kisteneva LB. Kliniko-laboratornye osobennosti tsitomegalovirusnoi i HC-virusnoi infektsii u beremennykh i novorozhdennykh. Razrabotka sistemy lechebno-profilakticheskikh mer. (Clinical and laboratory features of cytomegalovirus and HC-virus infection in pregnancy and neonates. Development of therapeutic and prophylactic measures.) [dissertation] Moscow; 2011. 322 p. (In Russ)]

  61. Ciurea SO, Al Malki MM, Kongtim P, et al. The European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) consensus recommendations for donor selection in haploidentical hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020;55(1):12–24. doi: 10.1038/s41409-019-0499-z.

  62. Armand P, Kim HT, Cutler CS, et al. A prognostic score for patients with acute leukemia or myelodysplastic syndromes undergoing allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(1):28–35. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.07.016.

  63. Schroeder T, Wegener N, Lauseker M, et al. Comparison between upfront transplantation and different pretransplant cytoreductive treatment approaches in patients with high-risk myelodysplastic syndrome and secondary acute myelogenous leukemia Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(8):1550–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.03.011.

  64. Shaheen M, Moiseev IS, Ivanova MO, et al. Prognosis of Elevated Serum Ferritin in Allogeneic-HCT. Global J Hematol Blood Transf. 2015;2(2):1–10. doi: 10.15379/2408-9877.2015.02.02.01.

  65. Lepik KV, Mikhailova NB, Moiseev IS, et al. Nivolumab for the treatment of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma after ASCT and in ASCT-naive patients. Leuk Lymphoma. 2019;60(9):2316–9. doi: 10.1080/10428194.2019.1573368.

  66. Паина О.В. Аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток от гаплоидентичного донора в лечении первичной химиорезистентности и рецидивов острых лейкозов у детей и подростков: Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2017.[Paina OV. Allogennaya transplantatsiya stvolovykh gemopoeticheskikh kletok ot gaploidentichnogo donora v lechenii pervichnoi khimiorezistentnosti i retsidivov ostrykh leikozov u detei i podrostkov. (Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from haploidentical donor for the treatment of primary chemoresistant or relapsed acute leukemias in children and adolescents.) [dissertation] Saint Petersburg; 2017. (In Russ)]

  67. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2018;378(9):878. doi: 10.1056/nejmx180007.

  68. Sertkaya A, Birkenbach A, Berlind A, Eyraud J. Examination of Clinical Trial Costs and Barriers for Drug Development. Available from: https://aspe.hhs.gov/report/examination-clinical-trial-costs-and-barriers-drug-development (accessed 4.05.2020).

Хронический миелоидный лейкоз: роль трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в эру ингибиторов тирозинкиназ

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА ,

Е.В. Морозова, Ю.Ю. Власова, М.В. Барабанщикова, Н.Н. Мамаев, И.М. Бархатов, А.Л. Алянский, Е.И. Дарская, М.В. Владовская, С.Н. Бондаренко, И.С. Моисеев, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Елена Владиславовна Морозова, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: dr_morozova@mail.ru

Для цитирования: Морозова Е.В., Власова Ю.Ю., Барабанщикова М.В. и др. Хронический миелоидный лейкоз: роль трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в эру ингибиторов тирозинкиназ. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):193–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-193-198

РЕФЕРАТ

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) — радикальный метод лечения пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). В 1990-е годы ХМЛ стал самым частым показанием для аллоТГСК во всем мире. Лечение пациентов с ХМЛ радикально изменилось после введения в клиническую практику ингибиторов тирозинкиназ (ИТК). Однако, несмотря на значительные успехи в терапии, показатели выживаемости пациентов, у которых заболевание выявлено в поздней стадии или характеризуется резистентным течением, непереносимостью ИТК либо утратой ответа, остаются низкими. Для этой категории пациентов аллоТГСК остается единственным оптимальным лечебным решением. В настоящей статье обсуждаются вопросы, отражающие современные взгляды на место аллоТГСК в лечении пациентов с ХМЛ в эру широкого применения ИТК.

Ключевые слова: аллоТГСК, хронический миелоидный лейкоз, ИТК.

Получено: 20 ноября 2019 г.

Принято в печать: 28 февраля 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Афанасьев Б.В. Результаты различных видов аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011;6(1):11.

    [Afanasyev BV. Results of different types of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adults. 2011;6(1):11. Kletochnaya transplantologiya i tkanevaya inzheneriya. (In Russ)]

  2. Buckner CD, Clift RA, Fefer A, et al. Treatment of blastic transformation of chronic granulocytic leukemia by high dose cyclophosphamide, total body irradiation and infusion of cryopreserved autologous marrow. Exp Hematol. 1974;2(3):138–46.

  3. Goldman JM, Catovsky D, Hows J, et al. Cryopreserved peripheral blood cells functioning as autografts in patients with chronic granulocytic leukaemia in transformation. Br Med J. 1979;1(19):1310–3. doi: 10.1136/bmj.1.6174.1310.

  4. Fefer A, Buckner CD, Thomas ED, et al. Cure of hematologic neoplasia with transplantation of marrow from identical twins. N Engl J Med. 1977;297(3):146–8. doi: 10.1056/nejm197707212970307.

  5. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood. 1990;75(3):555–62. doi: 10.1182/blood.v75.3.555.bloodjournal753555.

  6. Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm C, et al. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood. 1990;76(12):2462–5. doi: 1182/blood.v76.12.2462.bloodjournal76122462.

  7. Mukherjee S, Kalaycio M. Accelerated Phase CML: Outcomes in Newly Diagnosed vs. Progression From Chronic Phase. Curr Hematol Malig Rep. 2016;11(2):86–93. doi: 10.1007/s11899-016-0304-7.

  8. Hehlmann R, Saussele S, Voskanyan A, et al. Management of CML-blast crisis. Best Pract Res Clin Haematol. 2016;29(3):295–307. doi: 10.1016/j.beha.2016.10.005.

  9. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  10. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  11. Bacher U, Klyuchnikov E, Zabelina T, et al. The changing scene of allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia—a report from the German Registry covering the period from 1998 to 2004. Ann Hematol. 2009;88(12):1237–47. doi: 10.1007/s00277-009-0737-3.

  12. Любимова Л.С., Кузьмина Л.А., Урнова Е.С. и др. HLA-идентичная трансплантация костного мозга в первой хронической фазе хронического миелолейкоза в ранние сроки заболевания или длительная терапия ингибиторами тирозинкиназ? Гематология и трансфузиология. 2012;57(3):6–10.

    [Lyubimova LS, Kuz’mina LA, Urnova ES, et al. Early HLA-identical bone marrow transplantation during the chronic phase of chronic myeloid leukemia or long-term tyrosine kinase inhibitor therapy? Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(3):6–10. (In Russ)]

  13. Vlasova YY, Morozova EV, Shukhov OA, et al. Clinical features and outcomes in chronic myeloid leukemia with T315I mutation. Cell Ther Transplant. 2017;6(2):26–35. doi: 18620/ctt-1866-8836-2017-6-2-26-35.

  14. Nicolini FE, Basak GW, Kim D-W, et al. Overall survival with ponatinib versus allogeneic stem cell transplantation in Philadelphia chromosome-positive leukemias with the T315I mutation. Cancer. 2017;123(15):2875–80. doi: 10.1002/cncr.30558.

  15. Ozen M, Ustun C, Ozturk B, et al. Allogeneic transplantation in chronic myeloid leukemia and the effect of tyrosine kinase inhibitors on survival, a quasi-experimental study. Turkish J Hematol. 2017;34(1):16–26. doi: 10.4274/tjh.2015.0346.

  16. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: Evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML study IV. Blood. 2010;115(10):1880–5. doi: 10.1182/blood-2009-08-237115.

  17. Gratwohl A, Pfirrmann M, Zander A, et al. Long-term outcome of patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia: A randomized comparison of stem cell transplantation with drug treatment. Leukemia. 2016;30(3):562–9. doi: 10.1038/leu.2015.281.

  18. Chhabra S, Ahn KW, Hu ZH, et al. Myeloablative vs reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood Adv. 2018;2(21):2922–36. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024844.

  19. Kato K, Miyamoto T, Yonemoto K, et al. Second Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (allo-HSCT) for Relapse of Hematological Malignancies after First Allo-HSCT. Blood. 2014;124(21):3947. doi: 10.1182/blood.v124.21.3947.3947.

  20. Christopeit M, Tischer J, Bornhauser M, et al. Haploidentical Second Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for the Treatment of Acute Leukemia Relapse after First Allo-HSCT: A Retrospective Registry Analysis of 60 Patients on Behalf of the German Cooperative Transplant Group. 2014;124(21):2590. doi: 10.1182/blood.v124.21.2590.2590.

Безопасность и эффективность схемы BeEAC в качестве режима кондиционирования перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерных формах лимфом

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

В.О. Саржевский, А.А. Самойлова, В.Я. Мельниченко, Ю.Н. Дубинина, Н.Е. Мочкин, Д.С. Колесникова, Д.А. Федоренко, Е.Г. Смирнова, А.Е. Банникова, В.С. Богатырев

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Анастасия Александровна Самойлова, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-17; e-mail: samoylove03@gmail.com

Для цитирования: Саржевский В.О., Самойлова А.А., Мельниченко В.Я. и др. Безопасность и эффективность схемы BeEAC в качестве режима кондиционирования перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерных формах лимфом. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):185–92.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-185-192

РЕФЕРАТ

Цель. Оценка безопасности и эффективности схемы BeEAC как режима кондиционирования перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) при лечении рецидивов и первично-резистентных лимфом (ClinicalTrials.gov, № NCT03315520).

Материалы и методы. В исследование включено 113 пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) и неходжкинскими лимфомами (НХЛ). Включение пациентов в протокол проходило в период с февраля 2016 г. по июнь 2018 г. Медиана наблюдения составила 26 мес. Среди больных было 58 мужчин и 55 женщин. Медиана возраста пациентов составила 33 года (диапазон 18–65 лет). ЛХ была у 72 пациентов, НХЛ — у 41 (диффузная В-крупноклеточная лимфома — 15, первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома — 8, лимфома из клеток зоны мантии — 10, периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная — 4, фолликулярная лимфома — 4). Режим кондиционирования BeEAC: повышающиеся дозы бендамустина 160–200 мг/м2, вводимые в Д–6 и Д–5, комбинированные с фиксированными дозами цитарабина 200 мг/м2 каждые 12 ч, этопозида 200 мг/м2 и циклофосфамида 140 мг/кг с Д–4 по Д–1.

Результаты. В I фазе исследования, когда доза бендамустина повышалась со 160 до 200 мг/м2, проявлений дозолимитирующей токсичности не выявлено. В последующем пациенты получали бендамустин в дозе 200 мг/м2. При оценке статуса опухоли через 2–3 мес. после аутоТГСК были получены следующие результаты: полная ремиссия — 62,9 % (n = 71), частичная — 16,8 % (n = 19), стабилизация — 0,9 % (n = 1), прогрессирование — 15 % (n = 17). У 5 пациентов эффект не оценивался. Ранняя посттрансплантационная летальность (до Д+30) составила 3,6 % (n = 4), общая летальность за период наблюдения (медиана 26 мес.) — 23 % (n = 26). Показатели общей выживаемости для всей когорты больных на 12, 18, 24 и 36 мес. составили 88, 82, 78 и 64 % соответственно, а выживаемости без прогрессирования — 61, 57, 54 и 40 % соответственно.

Заключение. Схема BeEAC продемонстрировала относительную безопасность в качестве режима кондиционирования перед аутоТГСК при ЛХ и НХЛ. Необходимо дальнейшее накопление данных для окончательной оценки эффективности режима и проведения ретроспективного сравнительного анализа с другими режимами кондиционирования при лимфомах.

Ключевые слова: высокодозная химиотерапия, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, режимы кондиционирования, бендамустин, токсичность.

Получено: 6 сентября 2019 г.

Принято в печать: 3 марта 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2019. CA: A Cancer J Clin. 2019;69(1):7–34. doi: 10.3322/caac.21551.

  2. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995;333(23):1540–5. doi: 10.1056/nejm199512073332305.

  3. Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol. 2009;27(36):6101–8. doi: 10.1200/JCO.2009.22.2554.

  4. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin’s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. 2003;21(21):3918–27. doi: 10.1200/JCO.2003.10.023.

  5. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 155 с.

    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 155 p. (In Russ)]

  6. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haemotol. 2012;158(3):355–62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x.

  7. Carreras E, Dufour C, Mohty M, Kroger N. (eds.) The EBMT Handbook. Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. Springer International Publishing; 2019. 702 р. doi: 10.1007/978-3-030-02278-5.

  8. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.

  9. Chantepie SP, Garciaz S, Tchernonog E, et al. Bendamustine-based conditioning prior to autologous stem cell transplantation (ASCT): Results of a French multicenter study of 474 patients from LYmphoma Study Association (LYSA) centers. Am J Hematol. 2018;93(6):729–35. doi: 10.1002/ajh.25077.

  10. Carella AM, Santini G, Giordano D, et al. High-Dose Chemotherapy and Non-Frozen Autologous Bone Marrow transplantation in Relapsed Advanced Lymphomas or Those Resistant to Convential Chemotherapy. Cancer. 1984;54(12):2836–9. doi: 10.1002/1097-0142(19841215)54:12<2836::aid-cncr2820541203>3.0.co;2-r.

  11. Caballero MD, Rubio V, Rifon J, et al. BEAM chemotherapy followed by autologous stem cell support in lymphoma patients: analysis of efficacy, toxicity and prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 1997;20(6):451–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1700913.

  12. Jo JC, Kang BW, Jang G, et al. BEAC or BEAM high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin’s lymphoma patients: comparative analysis of efficacy and toxicity. Ann Hematol. 2008;87(1):43–8. doi: 10.1007/s00277-007-0360-0.

  13. Shi Y, Liu P, Zhou S, et al. Comparison of CBV, BEAM and BEAC high‐dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in non‐Hodgkin lymphoma: Efficacy and toxicity. Asia-Pacific J Clin Oncol. 2017;13(5):e423–e429. doi: 10.1111/ajco.12610.

  14. Sureda A, Constans M, Iriondo A, et al. Prognostic factors affecting long- term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005;16(4):625–33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.

  15. Rauf MS, Maghfoor I, Elhassan TAM, Akhtar S. High-dose chemotherapy and auto-SCT for relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma patients refractory to first-line salvage chemotherapy but responsive to second-line salvage chemotherapy. Med Oncol. 2015;32(1):388. doi: 10.1007/s12032-014-0388-7.

  16. Vose JM, Rizzo DJ, Tao-Wu J, et al. Autologus transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma in first relapse or second remission. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10(2):116–27. doi: 10.1016/j.bbmt.2003.09.015.

  17. Vose JM, Zhang MJ, Rowlings PA, et al. Autologous Transplantation for Diffuse Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma in Patients Never Achieving Remission: A Report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol. 2001;19(2):406–13. doi: 10.1200/jco.2001.19.2.406.

Ведущая роль BAALC-экспрессирующих клеток-предшественниц в возникновении и развитии посттрансплантационных рецидивов у больных острыми миелоидными лейкозами

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

Н.Н. Мамаев, А.И. Шакирова, И.М. Бархатов, Я.В. Гудожникова, Т.Л. Гиндина, О.В. Паина, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Шакирова А.И., Бархатов И.М. и др. Ведущая роль BAALC-экспрессирующих клеток-предшественниц в возникновении и развитии посттрансплантационных рецидивов у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):75–88.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-75-88

РЕФЕРАТ

Представлены данные, указывающие на частую гиперэкспрессию гена BAALC, в т. ч. в комбинации с гиперэкспрессией гена WT1, у детей и взрослых с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ). Программа лечения включала трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. При анализе данных серийного измерения уровней экспрессии генов BAALC и WT1 у 50 больных ОМЛ (37 взрослых и 13 детей) было показано, что повышенная экспрессия гена BAALC чаще наблюдалась у больных с М1, М2, М4 и М5 ФАБ-вариантами ОМЛ, причем одинаково часто у взрослых и детей. Более того, гиперэкспрессия гена BAALC нередко сочеталась с повышенной экспрессией гена WT1, что указывало на худший прогноз. Поскольку уровень экспрессии гена BAALC у больных ОМЛ тесно связан с продуцирующими его клетками-предшественницами лейкозного гемопоэза, серийное изучение этого феномена открывает перспективы к пониманию места этих клеток в возникновении и развитии посттрансплантационных рецидивов, что имеет важное значение как в теоретическом, так и практическом плане.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, гены BAALC и WT1, синхронная гиперэкспрессия, посттрансплантационные рецидивы, BAALC-продуцирующие клетки-предшественницы, прогноз.

Получено: 30 июня 2019 г.

Принято в печать: 1 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. MacLean AL, Lo Celso C, Stumpf MPH. Stem cell population biology: Insights from hematopoiesis. Stem Cells. 2017;35(1):88–8. doi: 10.1002/stem.2508.

  2. Yilmaz OH, Valdez R, Theisen BK, et al. Pten dependence distinguishes haematopoietic stem cells from leukemia-initiating cells. Nature. 2006;441(25):475–82. doi: 10.1038/nature04703.

  3. Quek E, Otto GW, Garnett C, et al. Genertically distinct leukemic stem cells in human CD34— acute myeloid leukemia are arrested at a hematopoietic precursor-like stage. J Exp Med. 2016;213(8):1513–35. doi: 10.1084/jem.20151775.

  4. Brenet F, Scandura JM. Cutting the brakes on hematopoietic regeneration by blocking TGFβ to limit chemotherapy-induced myelosuppression. Mol Cell Oncol. 2015;2(3):e978703. doi: 10.4161/23723556.2014.978703.

  5. Riether C, Schurch CM, Ochsenbein AF. Regulation of hematopoietic and leukemic stem cells by the immune system. Cell Death Differ. 2015;22(2):187–98. doi: 10.1038/cdd.2014.89.

  6. Laurenti E, Gottgens B. From haematopoietic stem cells to complex differentiation landscapes. Nature. 2018;553(7689):418–26. doi: 10.1038/nature25022.

  7. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: a European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/JCO.2009.22.4865.

  8. Гудожникова Я.В., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):241–51. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251.

    [Gudozhnikova YaV, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Results of Molecular Monitoring in Posttransplant Period by Means of Series Investigation of WT1 Gene Expression in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2018;11(3):241–51. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251. (In Russ)]

  9. Won EJ, Kim H-R, Choi S-Y, et al. Direct confirmation of quiescence of CD34+Cd38- leukemia stem cell populations using single cell culture, their molecular signature and clinicopathological implications. BioMed Central Cancer. 2015;15(1):2017. doi: 10.1186/s12885-015-1233-x.

  10. Gerber JM, Smith BD, Ngwang B, et al. A clinically relevant population of leukemic CD34(+)CD38(-) cells in acute myeloid leukemia. Blood. 2012;119(15):3571–7. doi: 10.1182/blood-2011-06-364182.

  11. Gerber JM, Zeidner JF, Morse S, et al. Association of acute myeloid leukemia’s most immature phenotype with risk groups and outcomes. Haematologica. 2016;101(5):607–16. doi: 10.3324/haematol.2015.135194.

  12. Jentzsch M, Bill M, Nicolet D, et al. Prognostic impact of the CD34+/CD38- cell burden in patients with acute myeloid leukemia receiving allogeneic stem cell transplantation. Am J Hematol. 2017;92(4):388–96. doi: 10.1002/ajh.24663.

  13. Baldus CD, Tanner SM, Kusewitt DF, et al. BAALC, a novel marker of human hematopoietic progenitor cells. Exp Hematol. 2003; 31(11):1051–6. doi: 10.1016/j.exphem.2003.08.004.

  14. Rapin N, Bagger FO, Jendholm J, et al. Comparing cancer vs normal gene expression profiles identifies new disease entities and common transcriptional programs in AML patients. 2014;123(6):894–904. doi: 10.1182/blood-2013-02-485771.

  15. Morita K, Masamoto Y, Kataoka K, et al. BAALC potentiates oncogenic ERK pathway through interactions with MEKK1 and KLF4. Leukemia. 2015;29(11):2248–56. doi: 10.1038/leu.2015.137.

  16. Jentzsch M, Bill M, Grimm J, et al. High BAALC copy numbers in peripheral blood prior to allogeneic transplantation predict early relapse in acute myeloid leukemia patients. Oncotarget. 2017;8(50):87944–54. doi: 10.18632/oncotarget.21322.

  17. Tanner SM, Austin JL, Leone G, et al. BAALC, the human member of a novel mammalian neuroectoderm gene lineage, is implicated in hematopoiesis and acute leukemia. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(24):13901–6. doi: 10.1073/pnas.241525498.

  18. Baldus CD, Tanner SM, Ruppert AS, et al. BAALC expression predicts clinical outcome of de novo acute myeloid leukemia patients with normal cytogenetics: a Cancer and Leukemia Group B Study. Blood. 2003;102(5):1613–8. doi: 10.1182/blood-2003-02-0359.

  19. Qi X, Shen Y, Cen J, et al. Up-regulation of BAALC gene may be an important alteration in AML-M2 patients with t(8;21) translocation. J Cell Mol Med. 2008;12(6A):2301–4. doi: 10.1111/j.1582-4934.2008.00447.x.

  20. Langer C, Radmacher MD, Ruppert AS, et al. High BAALC expression associates with other molecular prognostic markers, poor outcome, and a distinct gene-expression signature in cytogenetically normal patients younger than 60 years with acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B (CALGB) study. 2008;111:5371–9. doi: 10.1182/blood-2007-11-124958.

  21. Mizushima Y, Taki T, Shimada A, et al. Prognostic significance of the BAALC isoform pattern and CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia with normal karyotype: a study by the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Int J Hematol. 2010;91(5):831–7. doi: 10.1007/s12185-010-0585-x.

  22. Yahya RS, Sofan MA, Abdelmasseih HM, et al. Prognostic implication of BAALC gene expression in adult acute myeloid leukemia. Clin Lab. 2013;59:621–8. doi: 7754/Clin.Lab.2012.120604.

  23. Becker H, Maharry K, Mrozek K, et al. Prognostic gene mutations and distinct gene- and microRNA-expression signatures in acute myeloid leukemia with a sole trisomy 8. Leukemia. 2014;28(8):1754–8. doi: 10.1038/leu.2014.114.

  24. Santamaria C, Chillon MC, Garcia-Sanz R, et al. BAALC is an important predictor of refractoriness to chemotherapy and poor survival in intermediate-risk acute myeloid leukemia (AML). Ann Hematol. 2010;89(5):453–8. doi: 10.1007/s00277-009-0864-x.

  25. Najima Y, Ohashi K, Kawamura M, et al. Molecular monitoring of BAALC expression in patients with CD34-positive acute leukemia. Int J Hematol. 2010;91(4):636–45. doi: 10.1007/s12185-010-0550-8.

  26. Staffas A, Kanduri M, Hovland R, et al. Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia. Blood. 2011;118(22):5905–13. doi: 10.1182/blood-2011-05-353185.

  27. Hirsch P, Tang R, Marzac C, et al. Prognostic impact of high ABC transporter activity in 111 adult acute myeloid leukemia patients with normal cytogenetics when compared to FLT3, NPM1, CEBPA and BAALC. Haematologica. 2012;97(2):241–5. doi: 10.3324/haematol.2010.034447.

  28. Haferlach C, Kern W, Schindela S, et al. Gene expression of BAALC, CDKN1B, ERG, and MN1 adds independent prognostic information to cytogenetics and molecular mutations in adult acute myeloid leukemia. Genes Chromosom 2012;51(3):257–65. doi: 10.1002/gcc.20950.

  29. Zhang J, Shi J, Zhang G, et al. BAALC and ERG expression levels at diagnosis have no prognosis impact on acute myeloid leukemia patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Ann Hematol. 2018;97(8):1391–7. doi: 10.1007/s00277-018-3331-8.

  30. Zhou JD, Yang L, Zhang YY, et al. Overexpression of BAALC: clinical significance in Chinese de novo acute myeloid leukemia. Med Oncol. 2015;32(1):386. doi: 10.1007/s12032-014-0386-9.

  31. Xiao SJ, Shen JZ, Huang JL, Fu HY. Prognostic significance of the BAALC gene expression in adult patients with acute myeloid leukemia: A meta-analysis. Mol Clin Oncol. 2015;3(4):880–8. doi: 10.3892/mco.2015.562.

  32. Weber S, Haferlach T, Alpermann T, et al. Feasibility of BAALC gene expression for detection of minimal residual disease and risk stratification in normal karyotype acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2016;175(5):904–16. doi: 10.1111/bjh.14343.

  33. Shakirova A, Barkhatov I, Churkina A, et al. Prognostic significance of BAALC overexpression in patients with AML during the post-transplant period. Cell Ther Transplant. 2018;7(2):54–63. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2018-7-2-54-63.

  34. Pogosova-Agadjanyan E, Moseley A, Othus M, et al. Impact of specimen heterogeneity on biomarkers in repository samples from patients with acute myeloid leukemia: A SWOG report. Biopreserv Biobank. 2018;16(1):42–52. doi: 10.1089/bio.2017.0079.

  35. Eisfeld AK, Marcucci G, Liyanarachchi S, et al. Heritable polymorphism predisposes to high BAALC expression in acute myeloid leukemia. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(17):6668–73. doi: 10.1073/pnas.1203756109.

  36. Nadimi M, Rahgozar S, Moafi A, et al. Evaluation of rs62527607 [GT] single nucleotide polymorphism located in BAALC gene in children with acute leukemia using mismatch PCR-RFLP. Cancer Genet. 2016;209(7–8):348–53. doi: 1016/j.cancergen.2016.06.005.

  37. Lam K, Zhang DE. RUNX1 and RUNX1-ETO: roles in hematopoiesis and leukemogenesis. Front Biosci. 2012;1(17):1120–39. doi: 10.2741/3977.

  38. Nolte F, Hecht A, Reinwald M, et al. In acute promyelocytic leukemia (APL) low BAALC gene expression identifies a patient group with favorable overall survival and improved relapse free survival. Leuk Res. 2013;37(4);378–82. doi: 10.1016/j.leukres.2012.

  39. Iljima N, Miyamura K, Itou T, et al. Functional expression of FAS (CD95) in acute myeloid leukemia cells in context of CD34 and CD38 expression: possible correlation with sensitivity to chemotherapy. Blood. 1997;90(12):4901–9. doi: 10.1182/blood.v90.12.4901.

  40. Ding Y, Gao H, Zhang Q. The biomarkers of leukemia stem cells in acute myeloid leukemia. Stem Cell Investig. 2017;4(3):19. doi: 10.21037/sci.2017.02.10.

  41. Yoon JH, Kim HJ, Shin SH, et al. BAALC and WT1 expressions from diagnosis to hematopoietic stem cell transplantation: consecutive monitoring in adult patients with core-binding-factor-positive AML. Eur J Haematol. 2013;91(2):112–21. doi: 10.1111/ejh.12142.

  42. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Лейкозы и миелодиспластические синдромы с высокой экспрессией гена EVI1: теоретические и клинические аспекты. Клиническая онкогематология. 2012;5(4):361–4.

    [Mamaev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Leukemias and myelodysplastic syndromes with high EVI1 gene expression: theoretical and clinical aspects. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(4):361–4. (In Russ)]

  43. Hermkens MCH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters STCJM, et al. The clinical relevance of BAALC and ERG expression levels in pediatric AML. Leukemia. 2013;27(3):735–7. doi: 1038/leu.2012.233.

  44. Minetto P, Guolo F, Clavio M, et al. Combined assessment of WT1 and BAALC gene expression at diagnosis may improve leukemia-free survival prediction in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2015;39(8):866–73. doi: 10.1016/j.leuk.res.2015.04.011.

  45. Hinai A, Valk P. Review: Aberrant EVI1 expression in acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2016;172(6):870–8. doi: 10.1111/bjh.13898.

  46. Varn FS, Andrews EH, Cheng C. Systematic analysis of hematopoietic gene expression profiles for prognostic prediction in acute myeloid leukemia. Sci Rep. 2015;5(1):16987. doi: 10.1038/srep16987.

  47. Miglino M, Colombo N, Pica G, et al. WT1 overexpression at diagnosis may predict favorable outcome in patients with de novo non-M3 acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2011;52(10):1961–9. doi: 10.3109/10428194.2011.585673.

  48. Zhu YM, Wang PP, Huang JY, et al. Gene mutational pattern and expression level in 560 acute myeloid leukemia patients and their clinical relevance. J Transl Med. 2017;15(1):178. doi: 10.1186/s12967-017-1279-4.

  49. DiNardo CD, Cortes JE. Mutations in AML: prognostic and therapeutic implications. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):348–55. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.348.

  50. Eisfeld AK, Marcucci G, Maharry K, et al. miR-3151 interplays with its host gene BAALC and independently affects outcome of patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(2):249–58. doi: 10.1182/blood-2012-02-408492.

  51. Franzoni A, Passon N, Fabbro D, et al. Histone post-translational modifications associated to BAALC expression in leukemic cells. Biochem Biophys Res 2012;417(2):721–5. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.12.013.