Диагностика и лечение клональных миелопролиферативных заболеваний, протекающих с эозинофилией

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

И.С. Немченко, Н.Н. Цыба, А.Г. Туркина, Е.Ю. Челышева, О.А. Шухов, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ирина Семеновна Немченко, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: isn1965@mail.ru

Для цитирования: Немченко И.С., Цыба Н.Н., Туркина А.Г. и др. Диагностика и лечение клональных миелопролиферативных заболеваний, протекающих с эозинофилией. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):161–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-161-169

РЕФЕРАТ

Цель. Охарактеризовать на собственном материале клинические проявления гиперэозинофильных состояний, выделив реактивные эозинофилии (РЭ), клональные миелопролиферативные заболевания с эозинофилией (МПЗ-эо) и миелопролиферативный вариант гиперэозинофильного синдрома (МП-ГЭС). Оценить результаты лечения.

Материалы и методы. В исследование включено 188 пациентов с первичным ГЭС (132 мужчины, 56 женщин; возраст 19–72 года), находившихся под наблюдением в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ с 2001 г. Основной критерий включения в исследование — эозинофилия в крови ≥ 1,5 × 109/л и наличие клинических симптомов, в ряде случаев обусловленных гиперэозинофилией. Всем больным выполняли комплексное общеклиническое обследование, а также иммуноморфологические, стандартное цитогенетическое и молекулярно-генетические исследования. Лечение проведено 73 больным (63 мужчинам, 10 женщинам), в т. ч. с МПЗ-эо PDGFRA+ (n = 39), PDGFRB+ (n = 2), FGFR1+ (n = 1), хроническим эозинофильным лейкозом без дополнительных уточнений (n = 8), системным мастоцитозом (n = 1) и МП-ГЭС (n = 22). Критерием эффективности терапии служило достижение полного гематологического ответа (ПГО). В группах PDGFRA+ и PDGFRB+ МПЗ-эо также оценивалась частота достижения молекулярного ответа (МО) при лечении иматинибом. МО определялся как отсутствие экспрессии транскриптов FIP1L1-PDGFRA и ETV6-PDGFRB при исследовании методом ОТ-ПЦР.

Результаты. Проведенное обследование позволило выявить причину эозинофилии у 117 (62,2 %) из 188 пациентов. РЭ была диагностирована у 60 (32 %) из 117 пациентов, различные варианты клональных МПЗ — у 57 (30 %). У 71 (38 %) из 188 пациентов на первых этапах исследования сохранялся диагноз ГЭС. Позднее из этой группы выделены пациенты с МП-ГЭС — 22 (30,9 %) из 71. В группе получавших иматиниб ПГО достигнут у 37 (90 %) из 41 больного в срок 1–3 мес.: у 36 с FIP1L1-PDGFRA+ МПЗ-эо и у 1 с ETV6-PDGFRB+ МПЗ-эо. МО установлен в 88 % наблюдений. При отсутствии молекулярных маркеров, характерных для МПЗ-эо, в 26 % случаев также достигнут ПГО. В группе получавших иную (кроме иматиниба) терапию ПГО не было ни в одном наблюдении.

Заключение. Подход к диагностике у пациентов с первичным ГЭС должен быть комплексным и индивидуализированным, а развитие и расширение молекулярно-генетических методов исследования служат одним из приоритетных направлений в современной гематологии. Применение иматиниба мезилата в терапии МПЗ-эо приводит в большинстве случаев к длительным гематологическим и молекулярным ремиссиям. Достижение ПГО при лечении иматинибом у больных без молекулярных маркеров, характерных для МПЗ-эо, позволяет рекомендовать раннее применение этого препарата (или других ингибиторов тирозинкиназ) при остром течении ГЭС.

Ключевые слова: эозинофилия, гиперэозинофильный синдром, миелопролиферативное заболевание, гены PDGFRA, PDGFRВ, FGFR1, иматиниб.

Получено: 15 ноября 2019 г.

Принято в печать: 28 февраля 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hardy WR, Anderson RE. The hypereosinophilic syndromes. Ann Intern Med. 1968;68(6):1220–9. doi: 10.7326/0003-4819-68-6-1220.

  2. Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine (Baltimore). 1975;54(1):1–27.

  3. Gotlib J, Cools J. Five years since the discovery of FIP1L1-PDGFRA: what we have learned about the fusion and other molecularly defined eosinophilias. Leukemia. 2008;22(11):1999–2010. doi: 1038/leu.2008.287.

  4. Abruzzo LV, Jaffe ES, Cotelingam JD, et al. T-cell lymphoblastic lymphoma with eosinophilia associated with subsequent myeloid malignancy. Am J Surg Pathol. 1992;16(3):236–45. doi: 1097/00000478-199203000-00003.

  5. Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor β to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell. 1994;77(2):307–16. doi: 1016/0092-8674(94)90322-0.

  6. Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 2003;348(13):1201–14. doi: 1056/NEJMoa025217.

  7. Reiter A, Gotlib J. Myeloid neoplasms with eosinophilia. Blood. 2017;129(6):704–14. doi: 1182/blood-2016-10-695973.

  8. Capovilla M, Cayuela JM, Bilhou-Nabera C, et al. Synchronous FIP1L1-PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma: a bilineal clonal malignancy. Eur J Haematol. 2008;80(1):81–6. doi: 1111/j.1600-0609.2007.00973.x.

  9. Metzgeroth G, Walz C, Score J, et al. Recurrent finding of the FIP1L1-PDGFRA fusion gene in eosinophilia-associated acute myeloid leukemia and lymphoblastic T-cell lymphoma. Leukemia. 2007;21(6):1183–8. doi: 1038/sj.leu.2404662.

  10. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1):14–22. doi: 10.1038/sj.leu.2404955.

  11. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  12. Bain BJ, Gilliland DG, Horny H-P., et al. Chronic eosinophilic leukaemia, not otherwise specified. In: Swerdlow S, Harris NL, Stein H, et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2008. рр. 51–3.

  13. Valent Mastocytosis: a paradigmatic example of a rare disease with complex biology and pathology. Am J Cancer Res. 2013;3(2):159–72.

  14. Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 1994;83(10):2759–79. doi: 10.1182/blood.v83.10.2759.2759.

  15. Bain BJ. Cytogenetic and molecular genetic aspects of eosinophilic leukaemias. Br J Haemat. 2003;122(2):173–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04458.x.

  16. Klion AD, Robyn J, Akin C, et al. Molecular remission and reversal of myelofibrosis in response to imatinib mesylate treatment in patients with the myeloproliferative variant of hypereosinophilic syndrome. Blood. 2004;103(2):473–8. doi: 10.1182/blood-2003-08-2798.

  17. Klion Recent Advances in the Diagnosis and Treatment of Hypereosinophilic Syndrome. Hematology. 2005;2005(1):209–14. doi: 10.1182/asheducation-2005.1.209.

  18. NMPN Study Group. Guidelines for the diagnosis and treatment of eosinophilia. 2nd version, September 2012. Available from: https://ru.scribd.com/document/264225330/Nordic-Eos-Guideline-Revised-Sept-2012 (accessed 9.01.2020).

  19. Andersen CL, Siersma VD, Hasselbalch HC, et al. Association of the blood eosinophil count with hematological malignancies and mortality. Am J Hematol. 2015;90(3):225–9. doi: 10.1002/ajh.23916.

  20. Crane MM, Chang CM, Kobayashi MG, et al. Incidence of myeloproliferative hypereosinophilic syndrome in the Unites States and an estimate of all hypereosinophilic syndrome incidence. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(1):179–81. doi: 10.1016/j.jaci.2010.03.035.

  21. Pardanani A, Ketterling RP, Li CY, et al. FIP1L1-PDGFRA in eosinophilic disorders: prevalence in routine clinical practice, long-term experience with imatinib therapy, and a critical review of the literature. Leuk Res. 2006;30(8):965–70. doi: 10.1016/j.leukres.2005.11.011.

  22. Jovanovic JV, Score J, Waghorn K, et al. Low-dose imatinib mesylate leads to rapid induction of major molecular responses and achievement of complete molecular remission in FIP1L1-PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia. Blood. 2007;109(11):4635–40. doi: 10.1182/blood-2006-10-050054.

  23. Jawhar M, Naumann N, Schwaab J, et al. Imatinib in myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and rearrangement of PDGFRB in chronic or blast phase. Ann Hematol. 2017;96(9):1463–70. doi: 1007/s00277-017-3067-x.

  24. Zhou J, Papenhausen P, Shao H. Therapy-related acute myeloid leukemia with eosinophilia, basophilia, t(4;14)(q12;q24) and PDGFRA rearrangement: a case report and review of the literature. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(5):5812–20.

  25. Shomali W, Gotlib J. World Health Organization eosinophilic disorders: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2019;94(10):149–67. doi: 1002/ajh.25617.

  26. Bain BJ. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1. Haematologica. 2010;95(5):696–8. doi: 3324/haematol.2009.021675.

  27. Legrand F, Renneville A, Macintyre E, et al. The spectrum of FIP1L1-PDGFRA-associated chronic eosinophilic leukemia: new insights based on a survey of 44 cases. Medicine (Baltimore). 2013;92(5):e1–e9. doi: 10.1097/MD.0b013e3182a71eba.

  28. Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, et al. Hypereosinophilic syndrome: a multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(6):1319–25. doi: 10.1016/j.jaci.2009.09.022.

  29. Metzgeroth G, Schwaab J, Gosenca D, et al. Long-term follow-up of treatment with imatinib in eosinophilia-associated myeloid/lymphoid neoplasms with PDGFR rearrangements in blast phase. 2013;27(11):2254–6. doi: 10.1038/leu.2013.129.

  30. Baccarani M, Cilloni D, Rondoni M, et al. The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-PDGFRα-positive hypereosinophilic syndrome. Results of a multicenter prospective study. Haematologica. 2007;92(9):1173–9. doi: 3324/haematol.11420.

  31. Helbig G, Moskwa A, Hus M, et al. Clinical characteristics of patients with chronic eosinophilic leukaemia (CEL) harbouring FIP1L1-PDGFRA fusion transcript-results of Polish multicentre study. Hematol Oncol. 2010;28(2):93–7. doi: 10.1002/hon.919.

  32. Klion AD. Recent Advances in the Diagnosis and Treatment of Hypereosinophilic Syndromes. Hematology. 2005;2005(1):209–14. doi: 10.1182/asheducation-2005.1.209.

  33. Helbig G, Moskwa A, Hus M, et al. Durable remission after treatment with very low of imatinib for FIP1L1-PDGFRα-positive chronic eosinophilic leukemia. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67(4):967–9. doi: 1007/s00280-011-1582-3.

  34. Pardanani A, D’Souza A, Knudson RA, et al. Long-term follow-up of FIP1L1-PDGFRA-mutated patients with eosinophilia: survival and clinical outcome. Leukemia. 2012;26(11):2439–41. doi:1038/leu.2012.162.

  35. von Bubnoff N, Sandherr M, Schlimok G, et al. Myeloid blast crisis evolving during imatinib treatment of an FIP1L1-PDGFR alpha-positive chronic myeloproliferative disease with prominent eosinophilia. 2005;19(2):286–7. doi: 10.1038/sj.leu.2403600.

  36. Ohnishi H, Kandabashi K, Maeda Y, et al. Chronic eosinophilic leukaemia with FIP1L1-PDGFRA fusion and T6741 mutation that evolved from Langerhans cell histiocytosis with eosinophilia after chemotherapy. Br J Haematol. 2006;134(5):547–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06221.x.

  37. Lierman E, Michaux L, Beullens E, et al. FIP1L1-PDGFRα D842V, a novel panresistant mutant, emerging after treatment of FIP1L1-PDGFRα T674I eosinophilic leukemia with single agent sorafenib. 2009;23(5):845–51. doi: 10.1038/leu.2009.2.

  38. Bradeen HA, Eide CA, O’Hare T, et al. Comparison of imatinib mesylate, dasatinib (BMS-354825), and nilotinib (AMN107) in an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-based mutagenesis screen: high efficacy of drug combinations. 2006;108(7):2332–8. doi: 10.1182/blood-2006-02-004580.

  39. Helbig G, Hus M, Halasz M, et al. Imatinib mesylate may induce long-term clinical response in FIP1L1-PDGFRα-negative hypereosinophilic syndrome. Med Oncol. 2012;29 (2):1073–6. doi:1007/s12032-011-9831-1.

  40. Butt NM, Lambert J, Ali S, et al. Guideline for the investigation and management of eosinophilia. Br J Haematol. 2017;176(4):553–72. doi: 10.1111/bjh.14488.

  41. Butterfield JH. Success of short-term, higher-dose imatinib mesylate to induce clinical response in FIP1L1-PDGFRα-negative hypereosinophilic syndrome. Leuk Res. 2009;33(8):1127–9. doi: 10.1016/j.leukres.2008.12.001.

  42. Klion AD, Robyn J, Maric I, et al. Relapse following discontinuation of imatinib mesylate therapy for FIP1L1/PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia: implications for optimal dosing. Blood. 2007;110(10):3552–6. doi: 10.1182/blood-2007-07-100164.