Эффективность режимов комбинированной лекарственной предтрансплантационной подготовки у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , ,

И.И. Кострома1, А.С. Жук2, Ж.Ю. Сидорова1,3, Р.Р. Сабитова1, А.Ю. Аксенова4, О.Б. Белопольская4, С.С. Бессмельцев1, С.В. Сидоркевич1, С.В. Грицаев1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский университет ИТМО», Кронверкский пр-т, д. 49, лит. А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197101

3 ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова НИЦ “Курчатовский институт”», микрорайон Орлова роща, д. 1, Гатчина, Ленинградская область, Российская Федерация, 188300

4 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Жук А.С., Сидорова Ж.Ю. и др. Эффективность режимов комбинированной лекарственной предтрансплантационной подготовки у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):88–95.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-88-95

РЕФЕРАТ

Цель. Промежуточный анализ результатов применения режимов кондиционирования, включающих карфилзомиб либо тиотепу, в сравнении со стандартным режимом мелфалана в дозе 200 мг/м2 у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) при множественной миеломе (ММ).

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов 67 однократных аутоТГСК, выполненных в период с 2017 по 2021 г. Сравнивались варианты ответа согласно критериям IWMG в пред- и посттрансплантационный периоды, а также показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) больных ММ. Назначались три варианта режимов кондиционирования: мелфалан в дозе 200 мг/м2 (Mel200), мелфалан в комбинации с карфилзомибом (Mel/Karfil) и мелфалан в комбинации с тиотепой (Mel/Thio). В дополнительной выборке из 12 больных ММ методом секвенирования следующего поколения проведен поиск наследуемых и соматических мутаций, связанных с эффективностью ингибиторов протеасом. Для этого использовали ДНК лимфоцитов периферической крови и плазматических клеток костного мозга.

Результаты. Установлена сопоставимость показателей медианы ВБП в группах больных ММ, у которых использовались режимы кондиционирования Mel200 (n = 40) и Mel/Karfil (n = 10), — 32 и 23 мес. соответственно (p = 0,241). Медиана ОВ в этих группах не достигнута, кривые без статистически значимых различий (p = 0,050). Из 10 больных ММ, получавших комбинацию Mel/Karfil, у 6 доза мелфалана составила 140 мг/м2, у остальных 4 — 200 мг/м2. Частота полного ответа (ПО) в группах Mel200 и Mel/Karfil увеличилась в 2 раза после выполнения аутоТГСК — с 35,5 до 74,2 % и с 25 до 50 % соответственно. Наихудшие показатели медианы ВБП и ОВ оказались в группе с режимом кондиционирования Mel/Thio — 12 и 17 мес. соответственно, а частота ПО после аутоТГСК не изменилась. Наилучшая медиана ВБП ассоциировалась с ПО, нежели с очень хорошим частичным и частичным ответом после аутоТГСК, — 48, 21 и 23 мес. соответственно (p = 0,001). Экзомное секвенирование ДНК лимфоцитов периферической крови и костномозговых плазматических клеток показало наличие полиморфных вариантов в генах, связанных с ответом на противоопухолевые лекарственные препараты.

Заключение. Использование в составе режима кондиционирования Mel/Karfil мелфалана в редуцированной дозе 140 мг/м2 и статистическая сопоставимость с режимом Mel200 позволяют предположить эффективность данной комбинации у больных ММ со сниженной функцией почек, что требует подтверждения. Отсутствие преимущества комбинированного режима кондиционирования по сравнению со стандартным может быть следствием потери чувствительности плазматических клеток к ингибиторам протеасом. Полученные данные дают основание для модификации исследовательского протокола с акцентом на изучение эффективности и безопасности режима кондиционирования Mel/Karfil с дозой мелфалана 200 мг/м2 в зависимости от биологического фенотипа плазматических клеток.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, режим кондиционирования, мелфалан, карфилзомиб, тиотепа.

Получено: 15 июня 2022 г.

Принято в печать: 2 декабря 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]
  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]
  3. Goicoechea E, Puig N, Cedenae MT, et al. Deep MRD profiling defines outcome and unveils different modes of treatment resistance in standard- and high-risk myeloma. Blood. 2021;137(1):49–60. doi: 1182/blood.2020006731
  4. Goel U, Usmani S, Kumar S. Current approaches to management of newly diagnosed multiple myeloma. Am J Haematol. 2022;97(Suppl 1):S3–S25. doi: 1002/ajh.26512.
  5. Palumbo A, Bringhen S, Bruno B, et al. Melphalan 200 mg/m2 versus melphalan 100 mg/m2 in newly diagnosed myeloma patients: a prospective, multicenter phase 3 study. Blood. 2010;115(10):1873–9. doi: 1182/blood-2009-09-241737.
  6. Saini N, Bashir O, Milton D, et al. Busulfan and melphalan conditioning is superior to melphalan alone in autologous stem cell transplantation for high-risk MM. Blood Adv. 2020;4(19):4834–7. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002590.
  7. Farag S, Bacher U, Jeker B, et al. Adding bendamustine to melphalan before ASCT improves CR rate in myeloma vs. melphalan alone: A randomized phase-2 trial. Bone Marrow Transplant. 2022;57(6):990–7. doi: 10.1038/s41409-022-01681-y.
  8. Roussel M, Lauwers-Cances V, Macro M, et al. Bortezomib and high-dose melphalan conditioning regimen in frontline multiple myeloma: an IFM randomized phase 3 study. 2022;139(18):2747–57. doi: 10.1182/blood.2021014635.
  9. Costa L, Landau H, Chhabra S, et al. Phase 1/2 trial of carfilzomib plus high-dose melphalan preparative regimen for salvage autologous hematopoietic cell transplantation followed by maintenance carfilzomib in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(7):1379–85. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.01.036.
  10. Грицаев С.В., Кострома И.И., Жернякова А.А. и др. Опыт применения режима кондиционирования Thio/Mel перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288.
    [Gritsaev SV, Kostroma II, Zhernyakova AA, et al. Experience with the Use of Thio/Mel Conditioning Regimen Prior to Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288. (In Russ)]
  11. Karam D, Gertz M, Lacy M, et al. Impact of maintenance therapy post autologous stem cell transplantation for multiple myeloma in early and delayed transplant. Bone Marrow Transplant. 2022;57(5):803–9. doi:1038/s41409-022-01631-8.
  12. Roussel M, Lauwers-Cances V, Wuilleme S, et al. Up-front carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone with transplant for patients with multiple myeloma: the IFM KRd final results. Blood. 2021;138(2):113–21. doi: 1182/blood.2021010744.
  13. Bazarbachi A, Hamed R, Malard F, et al. Induction therapy prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma: an update. Blood Cancer J. 2022;12(3):47. doi: 1038/s41408-022-00645-1.
  14. Lahuerta J, Mateos M, Martinez-Lopez J, et al. Influence of pre- and post-transplantation responses on outcome of patients with multiple myeloma: sequential improvement of response and achievement of complete response are associated with longer survival. J Clin Oncol. 2008;26(35):5775–82. doi: 1200/JCO.2008.17.9721.
  15. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood. 2009;114(15):3139–46. doi: 1182/blood-2009-03-201053.
  16. Kumar S, Fu A, Niesvizky R, et al. Renal response in real-world carfilzomib- vs bortezomib-treated patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood Adv. 2021;5(2):367–76. doi: 1182/bloodadvances.2019001059.
  17. Hodges L, Markova S, Chinn L, et al. Very important pharmacogene summary: ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). Pharmacogenet Genomics. 2011;21(3):152–61. doi: 1097/FPC.0b013e3283385a1c.
  18. Hassen W, Kassambara A, Reme T, et al. Drug metabolism and clearance system in tumor cells of patients with multiple myeloma. 2015;6(8):6431–47. doi: 10.18632/oncotarget.3237.
  19. Soriano G, Besse L, Li N, et al. Proteasome inhibitor-adapted myeloma cells are largely independent from proteasome activity and show complex proteomic changes, in particular in redox and energy metabolism. 2016;30(11):2198–207. doi: 10.1038/LEU.2016.102.
  20. Sissung T, Peer C, Korde N, et al. Carfilzomib and lenalidomide response related to VEGF and VEGFR2 germline polymorphisms. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80(1):217–21. doi: 10.1007/s00280-017-3323-8.
  21. Kuhn D, Berkova Z, Jones R, et al. Targeting the insulin-like growth factor-1 receptor to overcome bortezomib resistance in preclinical models of multiple myeloma. 2012;120(16):3260–70. doi: 10.1182/blood-2011-10-386789.
  22. Shirazi F, Jones R, Singh R, et al. Activating KRAS, NRAS, and BRAF mutants enhance proteasome capacity and reduce endoplasmic reticulum stress in multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(33):20004–14. doi: 10.1073/pnas.2005052117.
  23. Mulligan G, Lichter D, Di Bacco A, et al. Mutation of NRAS but not KRAS significantly reduces myeloma sensitivity to single-agent bortezomib therapy. 2014;123(5):632–9. doi: 10.1182/blood-2013-05-504340.
  24. Narita T, Ri M, Masaki A, et al. Lower expression of activating transcription factors 3 and 4 correlates with shorter progression-free survival in multiple myeloma patients receiving bortezomib plus dexamethasone therapy. Blood Cancer J. 2015;5(12):e373. doi: 10.1038/bcj.2015.98.
  25. Pinto V, Bergantim R, Caires H, et al. Multiple myeloma: Available therapies and causes of drug resistance. Cancers (Basel). 2020;12(2):407. doi: 10.3390/cancers12020407.
  26. Aksenova AY, Zhuk AS, Lada AG, et al. Genome instability in multiple myeloma: facts and factors. Cancers (Basel). 2021;13(23):5949. doi: 10.3390/cancers13235949.