Экспрессия генов семейства WNT у больных множественной миеломой с различным ответом на противоопухолевую терапию

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Н.И. Енукашвили1,2,3, Л.А. Белик1,2,3, И.И. Кострома1, Н.Ю. Семенова1, В.А. Балашова1, Д.В. Барам1, С.В. Грицаев1, С.С. Бессмельцев1, С.В. Сидоркевич1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

3 Центр клеточных технологий «Покровский», Большой пр-т В.О., д. 85, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 1949106

Для переписки: Натэлла Иосифовна Енукашвили, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(965)085-93-25; e-mail: natellae@gmail.com

Для цитирования: Енукашвили Н.И., Белик Л.А., Кострома И.И. и др. Экспрессия генов семейства WNT у больных множественной миеломой с различным ответом на противоопухолевую терапию. Клиническая онкогематология. 2023;16(3):294–302.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-294-302

РЕФЕРАТ

Цель. Сравнить уровни экспрессии генов семейства WNT в мезенхимальных стромальных клетках (МСК) гемопоэтической ниши костного мозга (КМ) у больных множественной миеломой (ММ) и здоровых доноров.

Материалы и методы. В исследование включено 12 пациентов с ММ после стандартной индукционной терапии на основе бортезомиба. Пациенты были в возрасте 49–71 год (медиана 61 год). Эффективность лечения оценивали в соответствии с критериями Международной группы по изучению ММ (IMWG). Выделены следующие группы пациентов: с полным и частичным ответом (ПЧО; 1-я группа, n = 9), с отсутствием ответа (2-я группа, n = 3). Кроме того, сформирована группа первичных больных (n = 2), не получавших лечения. Контрольная группа — здоровые доноры КМ (n = 3). Уровень экспрессии генов WNT и CTNNB1 определяли методом ПЦР в реальном времени на выделенной кДНК из МСК.

Результаты. В группе из 2 первичных больных два гена (WNT2B и WNT9B) значительно различались по степени экспрессии. У пациентов, не ответивших на лечение (n = 3), экспрессия гена WNT2B не определялась, а гена WNT15, напротив, была повышена. В группе ПЧО (n = 9) содержание мРНК гена WNT5A повышалось после проведенного лечения, в то время как экспрессия гена WNT3A возвращалась к норме. Уровень транскрипции гена WNT7B не различался в группах сравнения и контроля. Выявлено значимое повышение уровня экспрессии гена CTNNB1, кодирующего β-катенин, в группе ПЧО.

Заключение. Обнаруженные различия в экспрессии генов WNT2B, WNT9B и CTNNB1 в перспективе позволяют предположить возможное их использование в качестве прогностических молекулярных маркеров при ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, сигнальный путь WNT, гемопоэтическая ниша, мезенхимальные стромальные клетки, прогностические маркеры.

Получено: 5 января 2023 г.

Принято в печать: 27 мая 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ругаль В.И., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю. и др. Характеристика микроокружения костного мозга при множественной миеломе до и после терапии. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(1):112–8.
    [Rugal VI, Bessmeltsev SS, Semenova NYu, et al. Characteristics of bone marrow environment in multiple myeloma before and after treatment. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2019;39(1):112–8. (In Russ)]
  2. Чубарь А.В., Енукашвили Н.И. Мезенхимные стромальные клетки: роль в формировании гематоонкологической ниши. Цитология. 2020;62(11):763–72. doi: 10.31857/S0041377120110024.
    [Chubar AV, Enukashvili NI. Mesenchymal stem cells: role in the formation of hematooncological niche. Tsitologiya. 2020;62(11):763–72. doi: 10.31857/S0041377120110024. (In Russ)]
  3. Семенова Н.Ю., Бессмельцев С.С., Ругаль В.И. Биология ниши гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):501–11.
    [Semenova NYu, Bessmeltsev SS, Rugal VI. Biology of Hematopoietic Stem Cell Niche. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):501–11. (In Russ)]
  4. Dazzi F, Ramasamy R, Glennie S, et al. The role of mesenchymal stem cells in haemopoiesis. Blood Rev. 2006;20(3):161–71. doi: 10.1016/j.blre.2005.11.002.
  5. Enukashvily NI, Semenova N, Chubar AV, et al. Pericentromeric non-coding DNA transcription is associated with niche impairment in patients with ineffective or partially effective multiple myeloma treatment. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3359. doi: 10.3390/ijms23063359.
  6. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть Клиническая онкогематология. 2013;6(3):237–57.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):237–57. (In Russ)]
  7. Albers J, Keller J, Baranowsky A, et al. Canonical Wnt signaling inhibits osteoclastogenesis independent of osteoprotegerin. J Cell Biol. 2013;200(4):537–49. doi: 10.1083/jcb.201207142.
  8. Glass DA 2nd, Bialek P, Ahn JD, et al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell. 2005;8(5):751–64. doi: 10.1016/j.devcel.2005.02.017.
  9. Spencer GJ, Utting JC, Etheridge SL, et al. Wnt signalling in osteoblasts regulates expression of the receptor activator of NFκB ligand and inhibits osteoclastogenesis in vitro. J Cell Sci. 2006;119(7):1283–96. doi: 10.1242/jcs.02883.
  10. Edwards CM, Zhuang J, Mundy GR. The pathogenesis of the bone disease of multiple myeloma. Bone. 2008;42(6):1007–13. doi: 10.1016/j.bone.2008.01.027.
  11. Ling L, Nurcombe V, Cool SM. Wnt signaling controls the fate of mesenchymal stem cells. Gene. 2009;433(1–2):1–7. doi: 10.1016/j.gene.2008.12.008.
  12. Maeda K, Kobayashi Y, Udagawa N, et al. Wnt5a-Ror2 signaling between osteoblast-lineage cells and osteoclast precursors enhances osteoclastogenesis. Nat Med. 2012;18(3):405–12. doi: 10.1038/nm.2653.
  13. Pederson L, Ruan M, Westendorf JJ, et al. Regulation of bone formation by osteoclasts involves Wnt/BMP signaling and the chemokine sphingosine-1-phosphate. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(52):20764–9. doi: 10.1073/pnas.0805133106.
  14. Семенова Н.Ю., Чубарь А.В., Енукашвили Н.И. и др. Перестройка ключевых элементов стромального микроокружения костного мозга при множественной миеломе. Вестник гематологии. 2020;16(1):15–21.
    [Semenova NYu, Chubar AV, Enukashvili NI, et al. Reconstruction of key elements of the stromal microenvironment of the bone marrow in multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2020;16(1):15–21. (In Russ)]
  15. Meads MB, Gatenby RA, Dalton WS. Environment-mediated drug resistance: a major contributor to minimal residual disease. Nat Rev Cancer. 2009;9(9):665–74. doi: 10.1038/nrc2714.
  16. Ivanovic Z. Hypoxia or in situ normoxia: The stem cell paradigm. J Cell Physiol. 2009;219(2):271–5. doi: 10.1002/jcp.21690.
  17. Nakamura Y, Nawata M, Wakitani S. Expression profiles and functional analyses of wnt-related genes in human joint disorders. Am J Pathol. 2005;167(1):97–105. doi: 10.1016/s0002-9440(10)62957-4.
  18. Kobune M, Chiba H, Kato J, et al. Wnt3/RhoA/ROCK signaling pathway is involved in adhesion-mediated drug resistance of multiple myeloma in an autocrine mechanism. Mol Cancer Ther. 2007;6(6):1774–84. doi: 10.1158/1535-7163.mct-06-0684.
  19. Qiang Y-W, Shaughnessy JD Jr, Yaccoby S. Wnt3a signaling within bone inhibits multiple myeloma bone disease and tumor growth. Blood. 2008;112(2):374–82. doi: 10.1182/blood-2007-10-120253.
  20. Mahtouk K, Moreaux J, Hose D, et al. Growth factors in multiple myeloma: a comprehensive analysis of their expression in tumor cells and bone marrow environment using Affymetrix microarrays. BMC Cancer. 2010;10:198. doi: 10.1186/1471-2407-10-198.
  21. Bolzoni M, Donofrio G, Storti P, et al. Myeloma cells inhibit non-canonical wnt co-receptor ror2 expression in human bone marrow osteoprogenitor cells: effect of wnt5a/ror2 pathway activation on the osteogenic differentiation impairment induced by myeloma cells. Leukemia. 2013;27(2):451–63. doi: 10.1038/leu.2012.190.
  22. Qiang Y-W, Chen Y, Stephens O, et al. Myeloma-derived Dickkopf-1 disrupts Wnt-regulated osteoprotegerin and RANKL production by osteoblasts: a potential mechanism underlying osteolytic bone lesions in multiple myeloma. Blood. 2008;112(1):196–207. doi: 10.1182/blood-2008-01-132134.
  23. Suthon S, Perkins RS, Bryja V, et al. WNT5B in Physiology and Disease. Front Cell Dev Biol. 2021;9:667581. doi: 10.3389/fcell.2021.667581.
  24. Song S, Fan G, Li Q, et al. IDH2 contributes to tumorigenesis and poor prognosis by regulating m6A RNA methylation in multiple myeloma. Oncogene. 2021;40(35):5393–402. doi: 10.1038/s41388-021-01939-7.
  25. Katoh M. Networking of WNT, FGF, Notch, BMP, and Hedgehog signaling pathways during carcinogenesis. Stem Cell Rev. 2007;3(1):30–8. doi: 10.1007/s12015-007-0006-6.
  26. Shi C, Chen X, Yin W, et al. Wnt8b regulates myofibroblast differentiation of lung-resident mesenchymal stem cells via the activation of Wnt/β-catenin signaling in pulmonary fibrogenesis. Differentiation. 2022;125:35–44. doi: 10.1016/j.diff.2022.03.004.
  27. Zmuda JM, Yerges LM, Kammerer CM, et al. Association analysis of WNT10B with bone mass and structure among individuals of African ancestry. J Bone Miner Res. 2009;24(3):437–47. doi: 10.1359/jbmr.081106.
  28. Wend P, Wend K, Krum SA, Miranda-Carboni GA. The role of WNT10B in physiology and disease. Acta Physiol (Oxf). 2012;204(1):34–51. doi: 10.1111/j.1748-1716.2011.02296.x.
  29. Komori T. Regulation of proliferation, differentiation and functions of osteoblasts by Runx2. Int J Mol Sci. 2019;20(7):1694. doi: 10.3390/ijms20071694.
  30. Reya T, O’Riordan M, Okamura R, et al. Wnt Signaling Regulates B Lymphocyte Proliferation through a LEF-1 Dependent Mechanism. Immunity. 2000;13(1):15–24. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00004-2.
  31. Bunaciu RP, Tang T, Mao CD. Differential expression of Wnt13 isoforms during leukemic cell differentiation. Oncol Rep. 2008;20(1):195–201. doi: 10.3892/or.20.1.195.
  32. Richter J, Stanley EG, Ng ES, et al. WNT9A Is a Conserved Regulator of Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Development. Genes (Basel). 2018;9(2):66. doi: 10.3390/genes9020066.
  33. Kirikoshi H, Sekihara H, Katoh M. Expression of WNT14 and WNT14B mRNAs in human cancer, up-regulation of WNT14 by IFNγ and up-regulation of WNT14B by β-estradiol. Int J Oncol. 2001;19(6):1221–5. doi: 10.3892/ijo.19.6.1221.
  34. Lu S, Yakirevich E, Yang D, et al. Wnt Family Member 9b (Wnt9b) Is a New Sensitive and Specific Marker for Breast Cancer. Am J Surg Pathol. 2021;45(12):1633–40. doi: 10.1097/pas.0000000000001784.
  35. Spaan I, Raymakers RA, van de Stolpe A, Peperzak V. Wnt signaling in multiple myeloma: A central player in disease with therapeutic potential. J Hematol Oncol. 2018;11(1):1–18. doi: 10.1186/s13045-018-0615-3.
  36. Van Andel H, Kocemba KA, Spaargaren M, Pals ST. Aberrant Wnt signaling in multiple myeloma: molecular mechanisms and targeting options. Leukemia. 2019;33(5):1063–75. doi: 10.1038/s41375-019-0404-1.
  37. Frenquelli M, Caridi N, Antonini E, et al. The WNT receptor ROR2 drives the interaction of multiple myeloma cells with the microenvironment through AKT activation. Leukemia. 2020;34(1):257–70. doi: 10.1038/s41375-019-0486-9.
  38. Chen X, Shi C, Cao H, et al. The hedgehog and Wnt/β-catenin system machinery mediate myofibroblast differentiation of LR-MSCs in pulmonary fibrogenesis. Cell Death Dis. 2018;9(6):639. doi: 10.1038/s41419-018-0692-9.
  39. Subramanian R, Basu D, Dutta TK. Significance of bone marrow fibrosis in multiple myeloma. Pathology. 2007;39(5):512–5. doi: 10.1080/00313020701570038.