Экспрессия ROR-1 в диагностике и мониторинге минимальной остаточной болезни при хроническом лимфолейкозе

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ,

Е.В. Почтарь1, С.А. Луговская1, Е.В. Наумова1, Е.А. Дмитриева2, В.В. Долгов1

1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, д. 2/1, Москва, Российская Федерация, 125993

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Евгений Владимирович Почтарь, ул. Верхняя Масловка, д. 12, кв. 53, Москва, Российская Федерация, 127083; тел.: +7(917)550-06-38; e-mail: pochtar_ev@mail.ru

Для цитирования: Почтарь Е.В., Луговская С.А., Наумова Е.В. и др. Экспрессия ROR-1 в диагностике и мониторинге минимальной остаточной болезни при хроническом лимфолейкозе. Клиническая онкогематология. 2022;15(2):148–55.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-148-155

РЕФЕРАТ

Актуальность. Учитывая тот факт, что некоторые В-клеточные лимфопролиферативные заболевания имеют сходные морфологические и фенотипические характеристики, а также несмотря на известный фенотип опухолевых клеток, в настоящее время продолжается поиск новых диагностических маркеров, экспрессия которых остается стабильной при лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и может быть использована как в диагностике, так и в оценке остаточной опухолевой популяции. Одним из таких маркеров является ROR-1.

Цель. Оценка экспрессии и возможность использования маркера ROR-1 на В-лимфоцитах в динамике течения и мониторинге минимальной остаточной болезни (МОБ) при ХЛЛ.

Материалы и методы. Гематологические и иммунофенотипические исследования проведены у 110 пациентов с ХЛЛ (50 — с первично выявленным заболеванием, 60 — на фоне терапии). Дополнительно обследованы 20 пациентов с реактивным лимфоцитозом и 32 донора. Экспрессию ROR-1 на В-лимфоцитах оценивали на проточном цитометре FACS Canto II с использованием следующей панели моноклональных антител: CD45, CD19, CD20, ROR-1.

Результаты. Исследование показало, что ROR-1 практически не экспрессируется на нормальных и реактивных В-лимфоцитах и определяется на 100 % опухолевых клеток ХЛЛ как в начале заболевания, так и на фоне проводимой терапии. Экспрессия ROR-1 не изменяется при лечении ХЛЛ и может быть использована не только для диагностики ХЛЛ, но и для определения МОБ. Для оценки МОБ у пациентов с ХЛЛ использовались образцы аспирата костного мозга (n = 64) и периферической крови (n = 6) двумя методами: согласно стандартизованному протоколу, рекомендованному ERIC (European Research Initiative on CLL) в 2007 г., на проточном цитометре FACS Canto II (BD Biosciences) и с использованием набора DuraClone RE CLB (Beckman Coulter) на проточном цитометре Navious (Beckman Coulter).

Заключение. Сравнение двух методов оценки МОБ: стандартизованного (ERIC) и набора DuraClone RE CLB (Beckman Coulter), включавшего ROR-1, показало высокую их корреляцию (r = 0,9936.)

Ключевые слова: ROR-1, хронический лимфолейкоз, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 27 декабря 2021 г.

Принято в печать: 18 марта 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2016.
  2. Daneshmanesh AH, Mikaelsson E, Jeddi-Tehrani M, et al. Ror1, a cell surface receptor tyrosine kinase is expressed in chronic lymphocytic leukemia and may serve as a putative target for therapy. Int J Cancer. 2008;123(5):1190–5. doi: 10.1002/ijc.23587.
  3. Bing C, Ghia EM, Liguang C, et al. High-level ROR1 associates with accelerated disease progression in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;128(25):2931–40. doi: 10.1182/blood-2016-04-712562.
  4. Hasan MK, Yu J, Widhopf GF, et al. Wnt5a induces ROR1 to recruit DOCK2 to activate Rac1/2 in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2018;132(2):170–8. doi: 10.1182/blood-2017-12-819383.
  5. Hasan MK, Rassenti L, Widhopf GF, et al. Wnt5a causes ROR1 to complex and activate cortactin to enhance migration of chronic lymphocytic leukemia cells. Leukemia. 2019;33(3):653–61. doi: 10.1038/s41375-018-0306-7.
  6. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
  7. Yu J, Chen L, Cui B, et al. Wnt5a induces ROR1/ROR2 heterooligomerization to enhance leukemia chemotaxis and proliferation. J Clin Invest. 2016;126(2):585–98. doi: 10.1172/JCI83535.
  8. Janovska P, Poppova L, Plevova K, et al. Autocrine signaling by Wnt-5a deregulates chemotaxis of leukemic cells and predicts clinical outcome in chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res. 2016;22(2):459–69. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0154.
  9. Kauck M, Plevova K, Pavlov S, et al. The planar cell polarity pathway drives pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia by the regulation of B-lymphocyte migration. Cancer Res. 2013;73(5):1491–501. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-1752.
  10. Barna G, Mihalik R, Timar B, et al. ROR1 expression is not a unique marker of CLL. Hematol Oncol. 2011;29(1):17–21. doi: 10.1002/hon.948.
  11. Hojjat-Farsangi M, Moshfegh A, Daneshmanesh AH, et al. The receptor tyrosine kinase ROR1 an oncofetal antigen for targeted cancer therapy. Semin Cancer Biol. 2014;29:21–31. doi: 10.1016/j.semcancer.2014.07.005.
  12. Shabani M, Asgarian-Omran H, Jeddi-Tehrani M, et al. Overexpression of orphan receptor tyrosine kinase Ror1 as a putative tumor-associated antigen in Iranian patients with acute lymphoblastic leukemia. Tumour Biol. 2007;28(6):318–26. doi: 10.1159/000121405.
  13. Baskar S, Kwong KY, Hofer T, et al. Unique cell surface expression of receptor tyrosine kinase ROR1 in human B-cell chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res. 2008;14(2):396–404. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1823.
  14. Fukuda T, Chen L, Endo T, et al. Antisera induced by infusions of autologous Ad-CD154-leukemia B cells identify ROR1 as an oncofetal antigen and receptor for Wnt5a. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(8):3047–52. doi: 10.1073/pnas.0712148105.
  15. Borcherding N, Kusner D, Liu GH, et al. ROR1, an embryonic protein with an emerging role in cancer biology. Protein Cell. 2014;5(7):496–502. doi: 10.1007/s13238-014-0059-7.
  16. Chen Y, Chen L, Yu J, et al. Cirmtuzumab blocks Wnt5a/ROR1 stimulation of NF-κB to repress autocrine STAT3 activation in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2019;134(13):1087–94. doi: 10.1182/blood.2019001366.
  17. Миролюбова Ю.В., Тимофеева Н.С., Барт В.А. и др. Орфанный рецептор ROR1 для детекции минимальной остаточной болезни при хроническом лимфолейкозе. Медицинский алфавит. 2020;5:19–24. doi: 10.33667/2078-5631-2020-5-19-24.
    [Mirolyubova YuV, Timofeeva NS, Bart VA, et al. Orphan receptor ROR1 for detection of minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia. Medical alphabet. 2020;5:19–24. doi: 10.33667/2078-5631-2020-5-19-24. (In Russ)]
  18. Хронический лимфолейкоз. Современная диагностика и лечение. Руководство для клиницистов. Под ред. Е.А. Никитина. М.: Буки-Веди, 2021. 436 с.
    [Nikitin EA, ed. Khronicheskii limfoleikoz. Sovremennaya diagnostika i lechenie. Rukovodstvo dlya klinitsistov. (Chronic Lymphocytic Leukemia. Current methods of diagnosis and treatment. A Clinician’s Manual.) Moscow: Buki-Vedi Publ.; 2021. 436 p. (In Russ)]
  19. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.
  20. Rawstron AC, Fazi C, Agathangelidis A, et al. A complementary role of multiparameter flow cytometry and high-throughput sequencing for minimal residual disease detection in chronic lymphocytic leukemia: an European Research Initiative on CLL study. Leukemia. 2016;30(4):929–36. doi: 10.1038/leu.2015.313.
  21. Rawstron AC, Kreuzer KA, Soosapilla A, et al. Reproducible diagnosis of chronic lymphocytic leukemia by flow cytometry: an European Research Initiative on CLL (ERIC) & European Society for Clinical Cell Analysis (ESCCA) Harmonization project. Cytometry B Clin Cytom. 2018;94(1):121–8. doi: 10.1002/cyto.b.21595.
  22. Zalcberg I, D’Andreaa MG, Monteiroa L, et al. Multidisciplinary diagnostics of chronic lymphocytic leukemia: European Research Initiative on CLL – ERIC recommendations. Hematol Transfus Cell Ther. 2020;42(3):269–74. doi: 10.1016/j.htct.2019.07.006.
  23. Bento L, Correia R, de Sousa F, et al. Performance of eight-color dry antibody reagent in the detection of minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia samples. Cytometry B Clin Cytom. 2020;98(6):529–35. doi: 10.1002/cyto.b.21875.
  24. Roche Announces Data at EHA2021 Reinforcing Efficacy of Venclexta/Venclyxto Combinations in Chronic Lymphocytic Leukaemia And Acute Myeloid Leukaemia. 2021. Available from: https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2021-06-11b.htm (accessed 24.01.2022).
  25. Миролюбова Ю.В., Стадник Е.А. Клиническая значимость достижения МОБ-негативности у больных хроническим лимфолейкозом. Современная онкология. 2018;20(1):17–22. doi: 10.26442/1815-1434_20.1.17-22.
    [Mirolyubova YuV, Stadnik EA. Clinical significance of the achievement of MRD-negativity in patients with chronic lymphocytic leukemia. Journal of Modern Oncology. 2018;20(1):17–22 doi: 10.26442/1815-1434_20.1.17-22. (In Russ)]
  26. Al-Shawi R, Ashton SV, Underwood C, et al. Expression of the Ror1 and Ror2 receptor tyrosine kinase genes during mouse development. Dev Genes Evol. 2001;211(4):161–71. doi: 10.1007/s004270100140.
  27. Zhang S, Chen L, Wang-Rodriguez J, et al. The onco-embryonic antigen ROR1 is expressed by a variety of human cancers. Am J Pathol. 2012;181(6):1903–10. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.08.024.
  28. Klein U, Tu Y, Stolovitzky GA, et al. Gene expression profiling of B cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory B cells. J Exp Med. 2001;194(11):1625–38. doi: 10.1084/jem.194.11.1625.
  29. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al. Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 2001;194(11):1639–47. doi: 10.1084/jem.194.11.1639.
  30. Mahadevan D, Choi J, Cooke L, et al. Gene Expression and Serum Cytokine Profiling of Low Stage CLL Identify WNT/PCP, Flt-3L/Flt-3 and CXCL9/CXCR3 as Regulators of Cell Proliferation, Survival and Migration. Hum Genomics Proteomics. 2009;2009:453634. doi: 10.4061/2009/453634.