Обоснование поддерживающей терапии у пациентов с острыми миелоидными лейкозами моложе 65 лет, по данным ретроспективного анализа в протоколах ОМЛ-2000 и ОМЛ-2007

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ ,

С.В. Семочкин1,2, Т.Н. Толстых1, В.В. Лунин3, Н.К. Хуажева3, А.И. Костин3, С.А. Черныш3, М.Е. Почтарь3, В.Л. Иванова3

1 ФГБУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

3 Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: С.В. Семочкин, д-р мед. наук, профессор, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; тел.: +7(495)653-14-78; e-mail: semochkin_sv@rsmu.ru

Для цитирования: Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Лунин В.В., Хуажева Н.К., Костин А.И., Черныш С.А., Почтарь М.Е., Иванова В.Л. Обоснование поддерживающей терапии у пациентов с острыми миелоидными лейкозами моложе 65 лет по данным ретроспективного анализа в протоколах ОМЛ-2000 и ОМЛ-2007. Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 564–572.

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность длительной поддерживающей терапии в сравнении с интенсивной консолидацией у пациентов с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ).

Пациенты и методы. В ретроспективное исследование было включено 198 пациентов с медианой возраста 43,9 года (диапазон 15–64 года) с впервые диагностированным ОМЛ. В период с 2000 по 2009 г. 97 пациентов получили лечение по протоколу ОМЛ-2000, предусматривавшему 2 цикла индукции по схеме «7+3» (доза даунорубицина 45 мг/м2), 3 цикла консолидации «5+1» и поддерживающую терапию такими же циклами в течение 2 лет. В последующее исследование по протоколу ОМЛ-2007 был включен 101 пациент, получавший в период с 2007 по 2012 г. терапию в объеме 2 циклов «7+3» либо «7+3» плюс HAM, если полная ремиссия (ПР) не была достигнута после первого цикла. Далее проводили 4 цикла лечения высокими дозами цитарабина без последующей поддерживающей терапии.

Результаты. В целом ПР достигнута у 57,1 % больных. Общая 2-летняя выживаемость оказалась лучше для протокола ОМЛ-2000 (39,2 ± 5,0 vs 28,5 ± 4,8 %; p = 0,052). Поддерживающая терапия увеличила медиану кумулятивного риска рецидивов с 1,2 до 2,1 года (p = 0,008). Применительно к 5-летним показателям безрецидивной и общей выживаемости различий не получено при медиане наблюдения за пациентами 3,3 и 9,9 года соответственно. Неблагоприятное прогностическое значение в отношении 5-летней общей выживаемости имели возраст 46 лет и старше (p = 0,004), исходный лейкоцитоз 50 000/мкл и более (p = 0,035) и вторичный тип ОМЛ (p = 0,020). Интенсивная консолидация по протоколу ОМЛ-2007 сопровождалась более высокой частотой нежелательных явлений III–IV степени, включая нейтропению (100 vs 68,9 %; p < 0,001), тромбоцитопению (100 vs 55,2 %; p = 0,012) и энтеропатию (29,4 vs 0 %; p = 0,001).

Заключение. Поддерживающая терапия представляет собой эффективную лечебную опцию при ОМЛ, продлевающую медиану кумулятивного риска рецидивов.

Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, поддерживающая терапия.

Принято в печать: 19 сентября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Нацио- нальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2014; 59(1, прил. 2): 1–29. [Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., Afanas’ev B.V. et al. National clinical recommendations for diagnosing and treatment of acute myeloid leukemia in adults. Gematologiya i transfuziologiya. 2014; 59(1, suppl. 2): 1–29. (In Russ.)]
  2. Recher C., Bene M.C., Lioure B. et al. Long-term results of a randomized phase 3 trial comparing idarubicin and daunorubicin in younger patients with acute myeloid leukaemia. Leukemia. 2014; 28(2): 440–3.
  3. Teuffel O., Leibundgut K., Lehrnbecher T. et al. Anthracyclines during induction therapy in acute myeloid leukaemia: a systematic review and metaanalysis. Br. J. Haematol. 2013; 161(2): 192–203.
  4. Willemze R., Suciu S., Meloni G. et al. High-dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia: results of the EORTC-GIMEMA AML-12 trial. J. Clin. Oncol. 2014; 32(3): 219–28.
  5. Milligan D.W., Grimwade D., Cullis J.O. et al. Guidelines on the management of acute myeloid leukaemia in adults. Br. J. Haematol. 2006; 135(4): 450–74.
  6. Bloomfield C.D., Lawrence D., Byrd J.C. et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res. 1998; 58(18): 4173–9.
  7. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Вавилов В.Н. и др. Аллогенная транс- плантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013; 85(7): 18–25. [Bondarenko S.N., Semenova E.V., Vavilov V.N. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia in the first remission. Terapevticheskii arkhiv. 2013; 85(7): 18–25. (In Russ.)]
  8. Baer M.R. Is there a role for maintenance therapy in acute myeloid leukaemia? Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2009; 22(4): 517–21.
  9. Dohner H., Estey E.H., Amadori S. et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010; 115(3): 453–74.
  10. Buchner T., Krug U., Berdel W.E. et al. Maintenance for acute myeloid leukemia revisited. Curr. Treat. Options Oncol. 2007; 8(4): 296–304.
  11. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-AmericanBritish Cooperative Group. Ann. Intern. Med. 1985; 103(4): 620–5.
  12. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Fourth edition. Lyon: IARC Press, 2008.
  13. U.S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. Published May 28, 2009.
  14. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J. Am. Statis. Assn. 1958; 53(282): 457–81.
  15. Prentice R.L., Kalbfleisch J.D. Mixed discrete and continuous Cox regression model. Lifetime Data Anal. 2003; 9(2): 195–210.
  16. Berty H.P., Shi H., Lyons-Weiler J. Determining the statistical significance of survivorship prediction models. J. Eval. Clin. Pract. 2010; 16(1): 155–65.
  17. Kantarjian H., O’Brien S. Questions regarding frontline therapy of acute myeloid leukemia. Cancer. 2010; 116(21): 4896–901.
  18. Reese N.D., Schiller G.J. High-dose cytarabine (HD araC) in the treatment of leukemias: a review. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2013; 8(2): 141–8.
  19. Баранова О.Ю., Волкова М.А., Френкель М.А. и др. Анализ резуль- татов различных программ терапии острых нелимфобластных лейкозов МО-М2, М4-М7 ФАБ-вариантами (по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН). Гематология и трансфузиология. 2003; 48(2): 3–10. [Baranova O.Yu., Volkova M.A., Frenkel’ M.A. et al. Analysis of results of different treatment programs for acute nonlymphoblastic leukemias with MOM2, M4-M7 FAB variants (According to data of N.N. Blokhin Cancer Research Center of RAMS). Gematologiya i transfuziologiya. 2003; 48(2): 3–10. (In Russ.)]
  20. Buchner T., Urbanitz D., Hiddemann W. et al. Intensified induction and consolidation with or without maintenance chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML): two multicenter studies of the German AML Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 1985; 3(12): 1583–9.
  21. Buchner T., Hiddemann W., Berdel W.E. et al. 6-Thioguanine, cytarabine, and daunorubicin (TAD) and high-dose cytarabine and mitoxantrone (HAM) for induction, TAD for consolidation, and either prolonged maintenance by reduced monthly TAD or TAD-HAM-TAD and one course of intensive consolidation by sequential HAM in adult patients at all ages with de novo acute myeloid leukemia (AML): a randomized trial of the German AML Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 2003; 21(24): 4496–504.
  22. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Запреева И.М. и др. Эффектив- ность первого и повторного курсов индукционной терапии больных de novo острым миелоидным лейкозом. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2013; 33(1): 67–75. [Gritsaev S.V., Martynkevich I.S., Zapreeva I.M. et al. Effectiveness of the first and repeated courses of induction therapy of patients with de novo diagnosed acute myeloid leukemia. Byulleten’ Sibirskogo otdeleniya Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2013; 33(1): 67–75. (In Russ.)]
  23. Zhu H.H., Liu Y.R., Jiang H. et al. CD34 expression on bone marrow blasts is a novel predictor of poor prognosis independent of FLT3-ITD in acute myeloid leukemia with the NPM1-mutation. Leuk. Res. 2013; 37(6): 624–30.
  24. Repp R., Schaekel U., Helm G. et al. Immunophenotyping is an independent factor for risk stratification in AML. Cytometry B Clin. Cytom. 2003; 53(1): 11–9.
  25. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Соколов А.Н. и др. Первые ре- зультаты лечения острых миелоидных лейкозов взрослых по протоколу ОМЛ-01.10 научно-исследовательской группы гематологических центров России. Терапевтический архив. 2012; 84(7): 10–15. [Parovichnikova E.N., Klyasova G.A., Sokolov A.N. et al. First results of treatement of adults with acute myeloid leukemia according to protocol OML-01.10 of the scientific research group of hematological centers of Russia. Terapevticheskii arkhiv. 2012; 84(7): 10–15. (In Russ.)]