Роль дефектов кроветворной и лимфоидной ниш в генезе хронического лимфолейкоза

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

Н.Ю. Семенова, С.С. Бессмельцев, В.И. Ругаль

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Наталья Юрьевна Семенова, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-09-95; e-mail: sciencerugal@gmail.com

Для цитирования: Семенова Н.Ю., Бессмельцев С.С., Ругаль В.И. Роль дефектов кроветворной и лимфоидной ниш в генезе хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):176–90.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-176-190

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Нишеобразующие элементы костного мозга и лимфоидных органов играют существенную роль в патогенезе хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Цель — определить морфофункциональные особенности стромальных элементов кроветворного и лимфоидного микроокружения, участвующих в формировании ниш гемопоэтических стволовых клеток и лимфоидных клеток-предшественниц.

Методы. Материалом исследования послужили гистологические препараты костного мозга и лимфатических узлов 112 пациентов с ХЛЛ (64 мужчин, 48 женщин). В группу сочетанного анализа вошло 45 пациентов. Медиана возраста составила 60 лет. Контрольную группу составили 50 человек: трепанобиопсия подвздошной кости выполнена 30 здоровым лицам, а биопсия лимфатических узлов — 20 участникам с реактивной лимфаденопатией. При изучении гистологических структур применялись стандартные окраски: гематоксилин и эозин, азур-II и эозин, импрегнация серебром, по Массону. Иммуногистохимический анализ проводили с использованием панели первичных антител и полимерной системы визуализации Dako по протоколам окрашивания.

Результаты. При анализе 96 трепанобиоптатов мы выделили три типа инфильтрации костного мозга: нодулярный (18,8 %, n = 18), интерстициальный (27 %, n = 26) и диффузный (54,2 %, n = 52). Нодулярная и интерстициальная инфильтрация костного мозга свидетельствуют о более благоприятном течении ХЛЛ в сравнении с диффузным типом его поражения. Обнаруженные морфологические особенности стромы костного мозга у больных ХЛЛ могут быть обусловлены как первичным поражением кроветворного микроокружения, так и цитокиновым дисбалансом в результате воздействия на строму лейкозного клона. При морфологическом исследовании биоптатов лимфатических узлов у больных ХЛЛ во всех случаях отмечалось нарушение гистоархитектоники компонентов лимфоидной ткани. В лимфатических узлах при ХЛЛ мы наблюдали увеличение количества мелких сосудов на фоне сниженной экспрессии белков внеклеточного матрикса — коллагена IV типа, ламинина и десмина. Выявлена дезинтеграция сети фолликулярных дендритных клеток лимфатических узлов.

Заключение. Выяснение характера воздействия стромы на гемопоэз остается актуальной задачей для гематологии. Для решения проблемы регуляторных воздействий целесообразно использовать морфологические методы, включая иммуногистохимическое исследование.

Ключевые слова: гемопоэтические стволовые клетки, костный мозг, ниша гемопоэтических стволовых клеток, микроокружение, лимфоидная ниша, фолликулярные дендритные клетки.

Получено: 8 октября 2015 г.

Принято в печать: 10 января 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ругаль В.И. Морфофункциональная характеристика стромы костного мозга в норме и при остром миелобластном лейкозе: Автореф. дис. ¼ д-ра мед. наук. Л., 1989.
    [Rugal’ VI. Morfofunkcionalnaja harakteristika stromy kostnogo mozga v norme i pri ostrom mieloblastnom lejkoze. (Morphofunctional characteristics of the bone marrow stroma in normal persons and in patients with acute mieloblastic leukemia.) [dissertation] Leningrad; 1989. (In Russ)]
  2. Krause D, Scadden D, Preffer L. The Hematopoietic Stem Cell Niche — Home for Friend and Foe. Clin Cytometry. 2012;58(7):7–20. doi: 10.1002/cyto.b.21066.
  3. Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2005;352(8):804–15. doi: 10.1056/nejmra041720.
  4. Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJ, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2008;359(6):575–83. doi: 10.1056/NEJMoa075290.
  5. Asplund SL, McKenna RW, Howard M, Croft SH. Immunophenotype does not correlate with lymph node gistology in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Am J Surg Pathol. 2002;26(5):624–9. doi: 10.1097/00000478-200205000-00008.
  6. Montillo M, Hamblin T, Hallek M, et al. Chronic lymphocytic leukemia: novel prognostic factors and their relevance for risk-adapted therapeutic strategies Haematologica. 2005;90(3):391–9.
  7. Бакиров Б.А. Клинико-патогенетическая характеристика и факторы прогноза в развитии и течении хронического лимфолейкоза: Автореф. ¼ д-ра мед. наук. СПб., 2013.
    [Bakirov BA. Kliniko-patogeneticheskaja harakteristika i faktory prognoza v razvitii i techenii hronicheskogo limfoleikoza. (Clinico-pathological characteristics and prognostic factors in development and course of chronic lymphocytic leukemia.) [dissertation] Saint Petersburg; 2013. (In Russ)]
  8. Hallek M, Cheson BD, Cotovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):544–6. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  9. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Флударабин в терапии различных вариантов неходжкинских лимфом. Современная онкология. 2011;13(4):13–9.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadirov KM. Fludarabine in treatment different variants non-Hodgkin’s lymphoma. Sovremennaya onkologiya. 2011;13(4):13–9. (In Russ)]
  10. Бессмельцев С.С. Современные методы диагностики и лечения больных хроническим лимфолейкозом. Вестник гематологии. 2011;1:137–56.
    [Bessmel’tsev SS. Modern methods of diagnosis and treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia. Vestnik gematologii. 2011;1:137–56. (In Russ)]
  11. Семенова Н.Ю. Морфологические особенности интрамедуллярных стромальных структур гемопоэтической ниши и элементов лимфоидной стромы при хроническом лимфолейкозе: Дис. ¼ канд. биол. наук. СПб., 2015.
    [Semenova NYu. Morfologicheskie osobennosti intramedullyarnykh stromal’nykh struktur gemopoeticheskoi nishi i elementov limfoidnoi stromy pri khronicheskom limfoleikoze. (Morphological features of intramedullary stromal structures of hematopoietic niche and elements of the lymphoid stroma in chronic lymphocytic leukemia.) [dissertation] Saint Petersburg; 2015. (In Russ)]
  12. Amin S, Parker A, Manu J. Zap 70 in chronic lymphocytic leukemia. Int J Biochem Cell Biol. 2008;40(9):1654–8. doi: 10.1016/j.biocel.2007.05.016.
  13. Wolowiec D, Wozniak Z, Potoczek S. Bone marrow angiogenesis and proliferation in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Anal Quant Cytol Histol. 2004;26(5):263–70.
  14. Чертков И.Л., Гуревич О.А. Стволовая кроветворная клетка и ее микроокружение. М., 1984. 238 с.
    [Chertkov IL, Gurevich ОА. Stvolovaya krovetvornaya kletka i ee mikrookruzhenie. (Hematopoietic stem cell and its microenvironment). Мoscow; 1984. 238 p. (In Russ)]
  15. Mayani H, Guilbert LJ, Janowaska-Wieczorek A. Biology of the hemopoietic microenvironment. Eur J Haematol. 1992;49(5):225–33. doi: 10.1111/j.1600-0609.1992.tb00053.x.
  16. Gothard D, Greenhough J, Ralph E. Prospective isolation of human bone marrow stromal cell subsets: A comparative study between Stro-1-, CD146- and CD105-enriched populations. J Tissue Eng. 2014;5(0): doi: 10.1177/2041731414551763.
  17. Purton LE, Scadden DT. The hematopoietic stem cell niche. StemBook [Internet]. Cambridge (MA): Harvard Stem Cell Institute; 2008. pp. 1–14. doi: 10.3824/stembook.1.28.1.
  18. Taichman RS, Reilly MJ, Emerson SG. The hematopoietic microenvironment: osteoblasts and the hematopoietic microenvironment. Hematology. 2000;4(5):421–6.
  19. Scadden DT. The stem cell niche in health and leukemic disease. Best Pract Res Clin Haematol. 2007;20(1):19–27. doi: 10.1016/j.beha.2006.11.001.
  20. Семенова Н.Ю., Бессмельцев С.С., Ругаль В.И. Биология ниши гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):501–10.
    [Semenova NYu, Bessmel’tsev SS, Rugal’ VI. Biology of hematopoietic stem cell niche. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):501–10. (In Russ)]
  21. Zhang J, Li L. Stem cell niche: microenvironment and beyond. J Biol Chem. 2008;283(15):9499–503. doi: 10.1074/jbc.R700043200.
  22. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть 1. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):237–58.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):237–58. (In Russ)]
  23. Ругаль В.И., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю. и др. Структурные особенности паренхимы и стромы костного мозга больных множественной миеломой. Биомедицинский журнал Medline.ru. 2012;13:515–523.
    [Rugal VI, Bessmeltsev SS, Semenova NYu, et al. Parenchyma and stroma bone marrow structural features in patients with multiple myeloma. Biomeditsinskii zhurnal Medline.ru. 2012;13:515–23. (In Russ)]
  24. Duhrsen U, Hossfeld DK. Stromal abnormalities in neoplastic bone marrow diseases. Ann Hematol. 1996;73(2):53–70. doi: 10.1007/s002770050203.
  25. Weisberg E, Azab AK, Manley PW, et al. Inhibition of CXCR4 in CML cells disrupts their interaction with the bone marrow microenvironment and sensitizes them to nilotinib. Leukemia. 2012;26(5):985–90. doi: 10.1038/leu.2011.360.
  26. Белянин В.Л., Цыплаков Д.Э. Диагностика реактивных гиперплазий лимфатических узлов. СПб., Казань, 1999. 328 с.
    [Belyanin VL, Tsyplakov DE. Diagnostika reaktivnykh giperplazii limfaticheskikh uzlov. (Diagnosis of reactive hyperplasia of lymph nodes.) Saint Petersburg, Kazan; 1999. 328 p. (In Russ)]
  27. Киселева М.В. Морфо-функциональное состояние стромы лимфатических узлов при некоторых лимфопролиферативных заболеваниях: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. СПб., 2001.
    [Kiseleva MV. Morfo-funktsionalnoe sostoyanie stromy limfaticheskikh uzlov pri nekotoryh limfoproliferativnykh zabolevaniyah. (Morphofunctional state of the stroma of lymph nodes in certain lymphoproliferative diseases.) [dissertation] Saint Petersburg; 2001. (In Russ)]
  28. Chen L, Apgar J, Huynh L, et al. ZAP-70 directly enhances IgM signaling in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2005;105(5):2036–41. doi: 10.1182/blood-2004-05-1715.
  29. Коган Е.А. Автономный рост и прогрессия опухолей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002;12(4):45–9.
    [Kogan EA. Autonomous growth and progression of tumors. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2002;12(4):45–9. (In Russ)]
  30. Криволапов Ю.А., Леенман Е.Е. Морфологическая диагностика лимфом. СПб.: Коста, 2006. С. 45–8.
    [Krivolapov YuA, Leenman EE. Morfologicheskaya diagnostika limfom. (Morphological diagnostics of lymphomas.) Saint Petersburg: Kosta Publ.; 2006. pp. 45–8. (In Russ)]
  31. Мухина М.С., Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. и др. Место дендритных клеток в микроокружении при лимфоме Ходжкина. Архив патологии. 2010;2:3–7.
    [Mukhina MS, Pozharisskii KM, Leenman EE, et al. Place of dendritic cells in the microenvironment in Hodgkin lymphoma. Arkhiv patologii. 2010;2:3–7. (In Russ)]
  32. Park CS, Choi YS. How do follicular dendritic cells interact intimately with B cells in the germinal centre. Immunology. 2005;114(1):2–10. doi: 10.1111/j.1365-2567.2004.02075.x.
  33. Herishanu Y, Perez-Galan P, Liu D, et al. The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-kappaB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2011;117(2):563–74. doi: 10.1182/blood-2010-05-284984.
  34. Cordone I, Matutes E, Catovsky D. Monoclonal antibody Ki-67 identifies B and T cells in cycle in chronic lymphocytic leukemia: correlation with disease activity. Leukemia. 1992;6(9):902–6.
  35. Tavassoli M, Fridenstein A. Hemopoietic stromal microenvironment. Am J Hematol. 1983;15(2):195–203. doi: 10.1002/ajh.2830150211.
  36. Nagasawa T, Omatsu Y, Sugiyama T. Control of hematopoietic stem cells by the bone marrow stromal niche: the role of reticular cells. Trends Immunol. 2011;32(7):315–20. doi: 10.1016/j.it.2011.03.009.
  37. Orkin SH, Zon LI. Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology. Cell. 2008;132(4):631–44. doi: 10.1016/j.cell.2008.01.025.
  38. Yin T, Li L. The stem cell niches in bone. J Clin Invest. 2006;116(5):1195–201. doi: 10.1172/jci28568.
  39. Wei J, Wunderlich M, Fox C, et al. Microenvironment determines lineage fate in a human model of MLL-AF9 leukemia. Cancer Cell. 2008;13(6):483–95. doi: 10.1016/j.ccr.2008.04.020.
  40. Westen H, Beinton DF. Association of alkaline-phosphatase-positive reticulum cells in bone marrow granulocytic precursors. Exp Med. 1979;150(4):919–37. doi: 10.1084/jem.150.4.919.
  41. Taichman RS, Emerson SG. Human osteoblasts support hematopoiesis through the production of granulocyte colony-stimulating factor. J Exp Med. 1994;179(5):1677–82. doi: 10.1084/jem.179.5.1677.
  42. Zhang J, Niu C, Ye L, et al. Identification of the haematopoietic stem cell niche and control of the niche size. Nature. 2003;425(6960):836–41. doi: 10.1038/nature02041.
  43. Tokoyoda K, Egawa T, Sugiyama T, et al. Cellular niches controlling B lymphocyte behavior within bone marrow during development. Immunity. 2004;20(6):707–18. doi: 10.1016/j.immuni.2004.05.001.
  44. Дризе Н.И. Различия между лейкозными и нормальными кроветворными стволовыми клетками. Онкогематология. 2006;1(2):5–9.
    [Drize NI. Difference between leukemic and normal hematopoietic stem cells. Onkogematologiya. 2006;1(2):5–9. (In Russ)]
  45. Mraz M, Zent CS, Church AK, et al. Bone marrow stromal cells protect lymphoma B-cells from rituximab-induced apoptosis and targeting integrin alpha-4-beta-1 (VLA-4) with natalizumab can overcome this resistance. Br J Haematol. 2011;155(1):53–64. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08794.x.
  46. Papayannopoulou T, Scadden DT. Stem-cell ecology and stem cells in motion. Blood. 2008;111(8):3923–30. doi: 10.1182/blood-2007-08-078147.
  47. Saito Y, Uchida N, Tanaka S, et al. Induction of cell cycle entry eliminates human leukemia stem cells in s a mouse model of AML. Nat Biotechnol. 2010;28(3):275–80. doi: 10.1038/nbt.1607.
  48. Вартанян Н.Л., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю., Ругаль В.И. Мезенхимальные стромальные клетки при апластической анемии, гемобластозах и негематологических опухолях. Бюллетень СО РАМН. 2014;34(6):17–26.
    [Vartanyan NL, Bessmel’tsev SS, Rugal’ VI, Semenova NYu. Mesenchymal stromal cells in aplastic anemia, hematological malignancies and non-hematological tumors. Byulleten’ SO RAMN. 2014;34(6):17–26. (In Russ)]
  49. Raaijmakers M, Mukherjee S, Guo SH, et al. Bone progenitor dysfunction induces myelodysplasia and leukemia. Nature. 2010;464(7290):852–7. doi: 10.1038/nature08851.
  50. Герасимова Л.П., Дризе Н.И., Лубкова О.Н. и др. Нарушение стромального микроокружения у больных с различными заболеваниями системы крови. Гематология и трансфузиология. 2008;53(5):59–62.
    [Gerasimova LP, Drize NI, Lybkova ON, et al. Stromal microenvironment impairment in patients with various hematological diseases. Gematologiya i transfuziologiya. 2008;53(5):59–62. (In Russ)]