Современные генетические модели оценки прогноза при первичном миелофиброзе

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Л.Б. Полушкина1, В.А. Шуваев1, М.С. Фоминых1, Ю.А. Криволапов2, Е.А. Белякова2, З.П. Асауленко2, Е.В. Мотыко1, Л.С. Мартыненко1, М.П. Бакай1, Н.Ю. Цыбакова1, С.В. Волошин1,3, С.С. Бессмельцев1, А.В. Чечеткин1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

3 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

Для переписки: Любовь Борисовна Полушкина, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: polushkina.lb@gmail.com

Для цитирования: Полушкина Л.Б., Шуваев В.А., Фоминых М.С. и др. Современные генетические модели оценки прогноза при первичном миелофиброзе. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):391–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-391-397

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить связь кариотипа, драйверной мутации в генах JAK2, CALR, MPL и мутационного статуса гена ASXL1 с особенностями течения и прогнозом первичного миелофиброза (ПМФ).

Материалы и методы. В исследование включено 110 пациентов с диагнозом ПМФ (38 мужчин, 72 женщины), медиана возраста составила 59 лет (диапазон 18–82 года) с медианой срока наблюдения после установления диагноза 2,6 года (диапазон 0,1–23 года). Пациенты обследованы на наличие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL и ASXL1. Замену V617F в гене JAK2 и мутации кодона 515 в гене MPL анализировали методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Исследование на наличие мутаций в генах CALR (экзон 9), ASXL1 (экзон 12) проводили методом прямого секвенирования по Сэнгеру. У 48 (44 %) из 110 пациентов был определен кариотип клеток костного мозга. Проанализированы клинико-гематологические показатели и медианы общей выживаемости (ОВ) больных с учетом выявленных генетических аберраций и их сочетаний.

Результаты. Мутации в генах JAK2, CALR, MPL обнаружены у 55 (50 %), 28 (25,5 %) и 7 (6,4 %) из 110 пациентов соответственно. Тройной негативный статус (ТНС) имели 20 (18,2 %) из 110 обследованных больных. Мутации в гене ASXL1 выявлены у 22 (20 %) из 110 пациентов. Из 48 больных нормальный кариотип обнаружен у 32 (66,7 %), благоприятный — у 3 (6,3 %), промежуточного прогноза — у 4 (8,3 %), неблагоприятный — у 9 (18,7 %). При сравнении клинико-гематологических показателей выявлен ряд статистически значимых отличий. У JAK2-позитивных больных отмечался более высокий уровень гемоглобина (медиана 129 г/л; p = 0,021). ТНС был связан с высоким риском по IPSS (p = 0,011), низким уровнем гемоглобина (медиана 101 г/л; p = 0,006), снижением числа тромбоцитов в динамике (медиана 266 × 109/л; p = 0,041), повышением числа лейкоцитов (медиана 26,9 × 109/л; p = 0,001). Обнаружение терминирующих мутаций в гене ASXL1 коррелировало с наличием пальпируемой увеличенной селезенки (p = 0,050), снижением числа тромбоцитов (медиана 184 × 109/л; p = 0,016), числом лейкоцитов > 25 × 109/л (p = 0,046) и бластных клеток ≥ 1 % (p < 0,001). По данным однофакторного регрессионного анализа, прогностическое значение в отношении ОВ имели наличие терминирующей мутации в гене ASXL1 (отношение рисков [ОР] 2,9; p = 0,018), неблагоприятный кариотип (ОР 8,2; p < 0,001) и ТНС (ОР 8,1; p < 0,001). Наличие мутации в гене ASXL1 было связано со значимым ухудшением ОВ у больных с ТНС. Медиана ОВ в группе ASXL1-негативных пациентов без хромосомных аберраций высокого риска была значимо больше, чем в группах пациентов, у которых обнаруживали кариотип высокого риска и/или мутацию гена ASXL1.

Заключение. Наличие ряда генетических дефектов в опухолевых клетках связано с фенотипическими проявлениями ПМФ. На основании результатов цитогенетического анализа и исследования мутационного статуса генов JAK2, CALR, MPL, ASXL1 пациенты могут быть отнесены к различным группам «генетического» риска при постановке диагноза ПМФ.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, мутации, кариотип, прогноз.

Получено: 8 апреля 2019 г.

Принято в печать: 1 сентября 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015;10(2):26–36. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Primary myelofibrosis: own experience and news from diagnostic and treatment. Oncohematology. 2015;10(2):26–36. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36. (In Russ)]

  2. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Литтерра, 2016. 298 с.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myeloproliferative neoplasms.) Moscow: Litterra Publ.; 298 p. (In Russ)]

  3. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза. Вестник гематологии. 2013;9(3):44–78.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich Diagnostic criteria and current methods of primary myelofibrosis treatment. Vestnik gematologii. 2013;9(3):44–78. (In Russ)]

  4. Tefferi A. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia. J Clin Oncol. 2005;23(23):8520–30. doi: 10.1200/jco.2004.00.9316.

  5. Levine RL, Pardanani A, Tefferi A, et al. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nat Rev Cancer. 2007;7(9):673–83. doi: 10.1038/nrc2210.

  6. Milosevic Feenstra JD, Nivarthi H, Gisslinger H, et al. Whole-exome sequencing identifies novel MPL and JAK2 mutations in triple-negative myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016;127(3):325–32. doi: 10.1182/blood-2015-07-661835.

  7. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018;93(12):1551–60. doi: 10.1002/ajh.25230.

  8. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis. Blood Adv. 2016;1(2):105–11. doi: 10.1182/bloodadvances.2016000208.

  9. Hussein K, Van Dyke DL, Tefferi A. Conventional cytogenetics in myelofibrosis: literature review and discussion. Eur J Haematol. 2009;82(5):329–38. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01224.x.

  10. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.

  11. Guglielmelli P, Biamonte F, Score J, et al. EZH2 mutational status predicts poor survival in myelofibrosis. Blood. 2011;118(19):5227–34. doi: 10.1182/blood-2011-06-363424.

  12. Tefferi A, Lasho TL, Tischer A, et al. The prognostic advantage of calreticulin mutations in myelofibrosis might be confined to type 1 or type 1-like CALR Blood. 2014;124(15):2465–6. doi: 10.1182/blood-2014-07-588426.

  13. Tefferi A, Lasho TL, Finke C, et al. Type 1 vs type 2 calreticulin mutations in primary myelofibrosis: differences in phenotype and prognostic impact. Leukemia. 2014;28(7):1568–70. doi: 10.1038/leu.2014.83.

  14. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia. 2014;28(7):1494–500. doi: 10.1038/leu.2014.57.

  15. Argote JA, Dasanu CА. ASXL1 mutations in myeloid neoplasms: pathogenetic considerations, impact on clinical outcomes and survival. Curr Med Res Opin. 2016;34(5):757–63. doi: 10.1080/03007995.2016.1276896.

  16. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  17. Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(4):310–8. doi: 10.1200/jco.2017.76.4886.

  18. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(17):1769–70. doi: 10.1200/jco.2018.78.9867.

  19. Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia. 2018;32(7):1631–42. doi: 10.1038/s41375-018-0107-z.