М.В. Барабанщикова, Е.В. Морозова, Ю.Ю. Власова, T.Л. Гиндина, А.В. Евдокимов, И.M. Бархатов, В.В. Байков, И.О. Иванова, T.A. Рудакова, Е.А. Бакин, И.С. Моисеев, A.Д. Кулагин
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
Для переписки: Мария Владимировна Барабанщикова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(911)164-01-57; e-mail: maria.barabanshikova.spb@gmail.com
Для цитирования: Барабанщикова М.В., Морозова Е.В., Власова Ю.Ю. и др. Сравнительный анализ результатов лечения миелофиброза руксолитинибом либо руксолитинибом с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):22–30.
DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-22-30
РЕФЕРАТ
Цель. Сравнительный анализ результатов лечения миелофиброза руксолитинибом либо руксолитинибом с последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), а также оценка эффективности применения руксолитиниба в пред- и посттрансплантационный периоды.
Материалы и методы. В исследование включено 78 пациентов с миелофиброзом, которые направлялись в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой для определения показаний к проведению аллоТГСК. АллоТГСК выполнена у 33 больных, в т. ч. у 32 с предтрансплантационной подготовкой руксолитинибом (группа руксолитиниба + аллоТГСК). Использовался режим кондиционирования cо сниженной интенсивностью доз (флударабин 180 мг/м2, бусульфан 10 мг/кг). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) включала циклофосфамид 50 мг/кг в Д+3, Д+4, руксолитиниб 10 мг/сут в Д+5–Д+100 (n = 31), кроличий антитимоцитарный глобулин, такролимус и микофенолата мофетил (n = 2). Терапия руксолитинибом без аллоТГСК использовалась у 45 больных (группа руксолитиниба). Статистически значимых различий по полу, возрасту, диагнозу и молекулярно-генетическому варианту между группами не наблюдалось.
Результаты. Медиана длительности терапии в группе руксолитиниба составила 16 мес. (диапазон 2–78 мес.). У 2 (4 %) пациентов получен частичный ответ, у 8 (20 %) — клиническое улучшение (КУ), у 16 (39 %) — зафиксирована стабилизация (СЗ), у 15 (37 %) — прогрессирование (ПЗ). У 8 (20 %) больных удалось достичь уменьшения размеров селезенки по сравнению с исходными, у 16 (39 %) — уменьшения симптомов заболевания. Кумулятивная 3-летняя частота прогрессирования составила 44 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 27–60 %). В группе руксолитиниба + аллоТГСК медиана длительности терапии руксолитинибом составила 7 мес. (диапазон 3–22 мес.). В 9 (28 %) случаях наблюдалось КУ, в 17 (53 %) — С3, в 6 (19 %) — ПЗ. Острая РТПХ II–IV степени зарегистрирована у 5 (20 %) пациентов, острая РТПХ III–IV степени — у 3 (12 %), хроническая РТПХ средней степени тяжести — у 6 (24 %). Летальность, не связанная с рецидивом, в течение 1-го года составила 28 % (95% ДИ 14–44 %). Кумулятивная 3-летняя частота рецидивов в группе руксолитиниба + аллоТГСК была 12 % (95% ДИ 3–28 %). 3-летняя общая выживаемость пациентов с аллоТГСК по результатам ландмарк-анализа за 6 мес. от даты обращения в центр составила 80 %, тогда как в группе руксолитиниба — 41 % (p = 0,022); за 12 мес. — 77 и 43 % (p = 0,028), за 18 мес. — 86 и 46 % (p = 0,015) в этих группах соответственно.
Заключение. Несмотря на эффективность терапии ингибитором JAK1/2 руксолитинибом, риск прогрессирования миелофиброза остается существенным. В связи с этим требуется своевременное решение вопроса о выполнении аллоТГСК у пациентов с промежуточным-2 и высоким риском по DIPSS.
Ключевые слова: миелофиброз, руксолитиниб, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.
Получено: 28 сентября 2020 г.
Принято в печать: 15 декабря 2020 г.
Статистика Plumx русскийЛИТЕРАТУРА
- Arber D, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.
- Cervantes F. How I treat myelofibrosis. Blood. 2014;124(17):2635–42. doi: 10.1182/blood-2014-07-575373.
- Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315.
[Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition of 2018). Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(3):275–315. (In Russ)] - Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799–807. doi: 10.1056/nejmoa1110557.
- Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and -II pooled analyses. J Hematol Oncol. 2017;10(1):156. doi: 10.1186/s13045-017-0527-7.
- Morozova E, Barabanshikova M, Gindina T, et al. Hematopoietic stem cell transplantation and other therapeutic options in primary myelofibrosis: a review and two case reports. Cell Ther Transplant. 2016;5(2):21–32. doi: 10.18620/1866-8836-2016-5-2-21-32.
- Kroger N, Giorgino T, Scott B, et al. Impact of allogeneic stem cell transplantation on survival of patients less than 65 years of age with primary myelofibrosis. Blood. 2015;125(21):3347–50. doi: 10.1182/blood-2014-10-608315.
- Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi A, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010;115(9):1703–8. doi: 10.1182/blood-2009-09-245837.
- Kroger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(26):5264–70. doi: 10.1182/blood-2009-07-234880.
- Morozova E, Barabanshikova M, Moiseev I, et al. A Prospective Pilot Study of Graft-versus-Host Disease Prophylaxis with Post-Transplantation Cyclophosphamide and Ruxolitinib in Patients with Myelofibrosis. Acta Haematologica. 2020:1–8. doi: 10.1159/000506758.
- Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005;90(8):1128–32.
- Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013;122(8):1395–8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.
- Singer M, Deutschman C, Seymour C, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801. doi: 10.1001/jama.2016.0287.
- De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813–21. doi: 10.1086/588660.
- McDonald GB, Hinds MS, Fisher LD, et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients. Ann Intern Med. 1993;118(4):255–67. doi: 10.7326/0003-4819-118-4-199302150-00003.
- Gowin K, Ballen K, Ahn K, et al. Survival following allogeneic transplant in patients with myelofibrosis. Blood Adv. 2020;4(9):1965–73. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001084.
- Dafni U. Landmark Analysis at the 25-Year Landmark Point. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4(3):363–71. doi: 10.1161/circoutcomes.110.957951.
- Барабанщикова М.В. Клинико-морфологические особенности и факторы прогноза при Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях: Автореф. дис. … мед. наук. СПб., 2016.
[Barabanshchikova MV. Kliniko-morfologicheskie osobennosti i faktory prognoza pri Ph-negativnykh khronicheskikh mieloproliferativnykh zabolevaniyakh. (Clinical morphological characteristics and prognostic factors in Ph-negative chronic myeloproliferative diseases.) [dissertation] Saint Petersburg; (In Russ)] - Gowin K, Ballen K, Ahn K, et al. Survival following allogeneic transplant in patients with myelofibrosis. Blood Adv. 2020;4(9):1965–73. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001084.
- Ruggiu M, Cassinat B, Kiladjian J, et al. Should Transplantation Still Be Considered for Ph1-Negative Myeloproliferative Neoplasms in Transformation? Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(6):1160–70. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.02.019.
- Shanavas M, Popat U, Michaelis L, et al. Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Myelofibrosis with Prior Exposure to Janus Kinase 1/2 Inhibitors. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(3):432–40. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.10.005.
- Alchalby H, Yunus D, Zabelina T, et al. Incidence and risk factors of poor graft function after allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis. Bone Marrow Transplant. 2016;51(9):1223–7. doi: 10.1038/bmt.2016.98.
- Рудакова Т.А., Кулагин А.Д., Климова О.У. и др. Тяжелая гипофункция трансплантата после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых пациентов: частота, факторы риска, исходы. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):309–18. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-309-318.
[Rudakova TA, Kulagin AD, Klimova OU, et al. Severe “Poor Graft Function” after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Adult Patients: Incidence, Risk Factors, and Outcomes. Clinical oncohematology. 2019;12(3):309–18. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-309-318. (In Russ)] - Rashidi A, Hamadani M, Zhang M, et al. Outcomes of haploidentical vs matched sibling transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission. Blood Adv. 2019;3(12):1826–36. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000050.
- Gupta V, Kosiorek HE, Mead A, et al. Ruxolitinib Therapy Followed by Reduced-Intensity Conditioning for Hematopoietic Cell Transplantation for Myelofibrosis: Myeloproliferative Disorders Research Consortium 114 Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(2):256–64. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.09.001.
- Zeiser R, von Bubnoff N, Butler J, et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2020;382(19):1800–10. doi: 10.1056/nejmoa1917635.
- Pu JJ, Poulose J, Malysz J, et al. Impact of ruxolitinib on myelofibrosis patients post allogeneic stem cell transplant—a pilot study. Br J Haematol. 2019;186(5):е130–е133. doi: 10.1111/bjh.15967.
- Kroger N, Shahnaz Syed Abd Kadir S, Zabelina T, et al. Peritransplantation Ruxolitinib Prevents Acute Graft-versus-Host Disease in Patients with Myelofibrosis Undergoing Allogenic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(10):2152–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.05.023.
- Choi J, Cooper ML, Alahmari B, et al. Pharmacologic blockade of JAK1/JAK2 reduces GvHD and preserves the graft-versus-leukemia effect. PLoS ONE. 2014;9(10):e109799. doi: 10.1371/journal.pone.0109799.