анемия хронических заболеваний

Эритроферрон: современные представления о значении в регуляции обмена железа

ОБЗОРЫ , ,

В.Т. Сахин1, Н.В. Кремнева1, А.В. Гордиенко2, О.А. Рукавицын3

1 ФГКУ «1586 Военный клинический госпиталь» МО РФ, ул. Маштакова, д. 4, Подольск, Московская область, Российская Федерация, 142110

2 ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3 ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» МО РФ, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Валерий Тимофеевич Сахин, канд. мед. наук, ул. Маштакова, д. 4, Подольск, Московская область, Российская Федерация, 142110; тел.: +7(916)314-31-11; e-mail: SahinVT@yandex.ru

Для цитирования: Сахин В.Т., Кремнева Н.В., Гордиенко А.В., Рукавицын О.А. Эритроферрон: современные представления о значении в регуляции обмена железа. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):25–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-25-28

РЕФЕРАТ

В статье приведены данные о результатах экспериментальных и клинических исследований, в которых изучались значение и механизм действия предполагаемых эритроидных регуляторов уровня гепсидина. Показано, что участие фактора дифференциации роста 15 и гомолога-1 белка скрученной гаструляции в регуляции уровня гепсидина в организме человека до сих пор до конца не подтверждено. Представлены данные, подтверждающие важное значение эритроферрона в патогенезе анемий вследствие кровопотери, гемолиза, наследственных анемий с неэффективным эритропоэзом. Продемонстрировано, что наибольшее значение в регуляции уровня гепсидина эритроферрон имеет при патологических и стрессовых состояниях и не играет ведущую роль при эритропоэзе в нормальных условиях. Эритроферрон вызывает супрессию синтеза гепсидина за счет непосредственного воздействия на клетки печени через неизвестный пока рецепторный клеточный путь.

Ключевые слова: анемия хронических заболеваний, гепсидин, эритроферрон.

Получено: 14 сентября 2016 г.

Принято в печать: 13 ноября 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 143–9.
    [Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. pp. 143–9. (In Russ)]
  2. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012;1823(9):1434–43. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.01.014.
  3. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidinis regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest. 2002;110(7):1037–44. doi: 10.1172/jci0215686.
  4. Peyssonnaux C, Zinkernagel AS, Schuepbach RA, et al. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs). J Clin Invest. 2007;117(7):1926–32. doi: 10.1172/jci31370.
  5. Pinto JP, Ribeiro S, Pontes H, et al. Erythropoietin mediates hepcidin expression in hepatocytes through EPOR signaling and regulation of C/EBP alpha. Blood. 2008;111(12):5727–33. doi: 10.1182/blood-2007-08-106195.
  6. Liu Q, Davidoff O, Niss K, et al. Hypoxia-inducible factor regulates hepcidin via erythropoietin-induced erythropoiesis. J Clin Invest. 2012;122(12):4635–44. doi: 10.1172/jci63924.
  7. Pak M, Lopez MA, Gabayan V, et al. Suppression of hepcidin during anemia requires erythropoietic activity. Blood. 2006;108(12):3730–5. doi: 10.1182/blood-2006-06-028787.
  8. Vokurka M, Krijt J, Sulc K, Necas E. Hepcidin mRNA levels in mouse liver respond to inhibition of erythropoiesis. Phys Res. 2006;55(6):667–74.
  9. Tanno T, Bhanu NV, Oneal PA, et al. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat Med. 2007;13(9):1096–101. doi: 10.1038/nm1629.
  10. Tanno T, Porayette P, Sripichai O, et al. Identification of TWSG1 as a second novel erythroid regulator of hepcidin expression in murine and human cells. Blood. 2009;114(1):181–6. doi: 10.1182/blood-2008-12-195503.
  11. Unsicker K, Spittau B, Krieglstein K. The multiple facets of the TGF-b family cytokine growth/differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1. Cyt Growth Factor Rev. 2013;24(4):373–84. doi: 10.1016/j.cytogfr.2013.05.003.
  12. Forsman CL, Ng BC, Heinze RK, et al. BMP-binding protein twisted gastrulation is required in mammary gland epithelium for normal ductal elongation and myoepithelial compartmentalization. Devel Biol. 2013;373(1):95–106. doi: 10.1016/j.ydbio.2012.10.007.
  13. Frazer DM, Wilkins SJ, Darshan D, et al. Stimulated erythropoiesis with secondary iron loading leads to a decrease in hepcidin despite an increase in bone morphogenetic protein 6 expression. Br J Haematol. 2012;157(5):615–26. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09104.x.
  14. Casanovas G, Spasic MV, Casu C, et al. The murine growth differentiation factor 15 is not essential for systemic iron homeostasis in phlebotomized mice. Haematologica. 2013;98(3):444–7. doi: 10.3324/haematol.2012.069807.
  15. Tamary H, Shalev H, Perez-Avraham G, et al. Elevated growth differentiation factor 15 expression in patients with congenital dyserythropoietic anemia type I. Blood. 2008;112(13):5241–4. doi: 10.1182/blood-2008-06-165738.
  16. An X, Schulz VP, Li J, et al. Global transcriptome analyses of human and murine terminal erythroid differentiation. Blood. 2014;123(22):3466–77. doi: 10.1182/blood-2014-01-548305.
  17. Tanno T, Rabel A, Lee YT, et al. Expression of growth differentiation factor 15 is not elevated in individuals with iron deficiency secondary to volunteer blood donation. Transfusion. 2010;50(7):1532–5. doi: 10.1111/j.1537-2995.2010.02601.x.
  18. Theurl I, Finkenstedt A, Schroll A, et al. Growth differentiation factor 15 in anaemia of chronic disease, iron deficiency anaemia and mixed type anaemia. Br J Haematol. 2010;148(3):449–55. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07961.x.
  19. Waalen J, von Lohneysen K, Lee P, et al. Erythropoietin, GDF15, IL6, hepcidin and testosterone levels in a large cohort of elderly individuals with anaemia of known and unknown cause. Eur J Haematol. 2011;87(2):107–16. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01631.x.
  20. Kautz L, Jung G, Valore EV, et al. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nat Genet. 2014;46(7):678–84. doi: 10.1038/ng.2996.
  21. Merryweather-Clarke AT, Atzberger A, Soneji S, et al. Global gene expression analysis of human erythroid progenitors. Blood. 2011;118(26):e96–108. doi: 10.1182/blood-2010-07-290825.
  22. Diaz V, Gammella E, Recalcati S, et al. Liver iron modulates hepcidin expression during chronically elevated erythropoiesis in mice. Hepatology. 2013;58(6):2122–32. doi: 10.1002/hep.26550.
  23. Pippard MJ, Warner GT, Callender ST, Weatherall DJ. Iron absorption and loading in b-thalassaemia intermedia. Lancet. 1979;314(8147):819–21. doi: 10.1016/s0140-6736(79)92175-5.
  24. Papanikolaou G, Tzilianos M, Christakis JI, et al. Hepcidin in iron overload disorders. Blood. 2005;105(10):4103–5. doi: 10.1182/blood-2004-12-4844.
  25. Centis F, Tabellini L, Lucarelli G, et al. The importance of erythroid expansion in determining the extent of apoptosis in erythroid precursors in patients with b-thalassemia major. Blood. 2000;96(10):3624–9.
  26. Kattamis A, Papassotiriou I, Palaiologou D, et al. The effects of erythropoetic activity and iron burden on hepcidin expression in patients with thalassemia major. Haematologica. 2006;91(6):809–12.
  27. Origa R, Galanello R, Ganz T, et al. Liver iron concentrations and urinary hepcidin in beta-thalassemia. Haematologica. 2007;92(5):583–8. doi: 10.3324/haematol.10842.
  28. Nai A, Pagani A, Mandelli G, et al. Deletion of TMPRSS6 attenuates the phenotype in a mouse model of beta-thalassemia. Blood. 2012;119(21):5021–9. doi: 10.1182/blood-2012-01-401885.
  29. Guo S, Casu C, Gardenghi S, et al. Reducing TMPRSS6 ameliorates hemochromatosis and beta-thalassemia in mice. J Clin Invest. 2013;123(4):1531–41. doi: 10.1172/JCI66969.
  30. Schmidt PJ, Toudjarska I, Sendamarai AK, et al. An RNAi therapeutic targeting Tmprss6 decreases iron overload in Hfe–/– mice and ameliorates anemia and iron overload in murine beta-thalassemia intermedia. Blood. 2013;121(7):1200–8. doi: 10.1182/blood-2012-09-453977.
  31. Goodnough LT, Nemeth E, Ganz T. Detection, evaluation, and management of iron-restricted erythropoiesis. Blood. 2010;116(23):4754–61. doi: 10.1182/blood-2010-05-286260.

 

Метаболизм железа в норме и при патологии

ОБЗОРЫ , , , , ,

Е.А. Лукина, А.В. Деженкова

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Елена Алексеевна Лукина, д-р мед. наук, профессор, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-09-23; e-mail: elenalukina02@gmail.com

Для цитирования: Лукина Е.А., Деженкова А.В. Метаболизм  железа в норме и при патологии. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):355–361.

DOI: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-355-361

РЕФЕРАТ

В обзоре изложены современные представления о физиологической и патологической роли железа, а также основных механизмах регуляции метаболизма железа в организме человека. В последние годы показано, что не только дефицит, но и избыток данного микроэлемента имеют катастрофические последствия для организма, а содержание данного микроэлемента жестко регулируется, что позволяет говорить о гомеостазе железа. Из общего количества железа (3–5 г), содержащегося в организме здорового человека, основная часть входит в состав клеток крови, костного мозга и печени и находится в связанном с белками состоянии, что необходимо для предотвращения цитотоксических эффектов свободных ионов железа. В обзоре приводится краткая информация об основных белках, участвующих в метаболизме железа, и их роли в поддержании гомеостаза данного микроэлемента. Особое внимание уделяется функциональному значению гепсидина, играющего ключевую роль в регуляции внеклеточного содержания железа, и процессам рециркуляции железа. Приводится краткая информация о механизмах развития функционального дефицита железа и его роли в патогенезе анемии хронических заболеваний. Существенное внимание уделяется характеристике состояния перегрузки железом, способам диагностики и средствам коррекции вторичного гемохроматоза.

Ключевые слова: метаболизм железа, ферритин, гепсидин, рециркуляция железа, анемия хронических заболеваний, перегрузка железом.

Получено: 1 июля 2015 г.

Принято в печать: 9 ноября 2015 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа. Львов: Наука, 1982. 224 c.
    [Petrov VN. Fiziologiya i patologiya obmena zheleza. (Physiology and pathology of iron metabolism.) L’vov: Nauka Publ.; 1982. 224 p. (In Russ)]
  2. Finch CA, Huebers HA. Iron metabolism. Clin Physiol Biochem. 1986;4:5–15.
  3. Richardson DR. Role of iron in cell cycle progression and cellular proliferation. Book of Abstracts. BioIron; 2005:7.
  4. Roetto A, Camaschella C. New insights into iron homeostasis through the study of non-HFE hereditary haemochromatosis. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:235–50. doi: 10.1016/j.beha.2004.09.004.
  5. Sussman HH. Iron in cancer. Pathobiology. 1992;60:2–9. doi: 10.1159/000163690.
  6. Идельсон Л.И., Воробьев А.И. Железодефицитная анемия. Руководство по гематологии. Под ред. А.И. Воробьева. В 3 томах. М.: Ньюдиамед, 2005. Т. 2. С. 171–90.
    [Idel’son LI, Vorob’ev AI. Iron-deficiency anemia. In: Vorob’ev AI, ed. Rukovodstvo po gematologii. (Manual of Hematology.) In 3 vol. Moscow: Newdiamed Publ.; 2005. Vol. 2. p. 171–90. (In Russ)]
  7. Porter JB. Monitoring and treatment of iron overload: state of the art and new approaches. Sem Hematol. 2005;42(2 Suppl. 1):14–8. doi: 10.1053/j.seminhematol.2005.01.004.
  8. Kuntz E, Kuntz H-D. Haemochromatosis. In: Hepatology – Principles and Practice. Berlin: Springer-Verlag; 2002. p. 556–65.
  9. Ilickstein H, El RB, Shvartsman M, Cabantchik ZY. Intracellular labile iron pools as direct targets of iron chelators: a fluorescence study of chelator action in living cells. Blood. 2005;106:3242–50. doi: 10.1182/blood-2005-02-0460.
  10. Corce V, Renaud St, Cannie I, et al. Tumoral vectorization of new iron chelators for antiproliferative activity: biological properties of polyaminoquinolines. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Poster #230.
  11. Guyader CD, Thirouard A-S, Erdtmann L, et al. Liver iron is surrogate marker of severe fibrosis in chronic hepatitis. J Hepatol. 2007;46:587–96. doi: 10.1016/j.jhep.2006.09.021.
  12. Camaschella C. Iron and hepcidin: a story of recycling and balance. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:1–8. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.1.
  13. Sikorska K, Romanowski T, Stalke P, et al. Association of Hepcidin mRNA Expression With Hepatocyte Iron Accumulation and Effects of Antiviral Therapy in Chronic Hepatitis C Infection. Hepat Mon. 2014;14(11):e21184. doi:10.5812/hepatmon.21184.
  14. Raha AA, Vaishnav RA, Friedland RP, et al. The systemic iron-regulatory proteins hepcidin and ferroportin are reduced in the brain in Alzheimer’s disease. BMC Neuroscience. 2015;16(1):24. doi: 10.1186/2051-5960-1-55.
  15. Xu X, Pin S, Gathinji M, et al. Aceruloplasminemia: an inherited neurodegenerative disease with impairment of iron homeostais. Ann N Y Acad Sci. 2004;1012:299–305. doi: 10.1196/annals.1306.024.
  16. Moreau C, Devedjian J, Kluza J, et al. Targeting brain chelatable iron as therapeutic strategy for parkinson’s disease. Translational and clinical studies. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Podium #52.
  17. Collingwood J, Finnegan M, Visanji N, et al. Brain iron and MRI in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and Multiple System Atrophy. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Podium #67.
  18. Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика нарушений метаболизма железа. СПб.: Vital Diagnostics, 2002. 51 c.
    [Dolgov VV, Lugovskaya SA, Pochtar’ ME. Laboratornaya diagnostika narushenii metabolizma zheleza. (Laboratory diagnosis of impaired iron metabolism.) Saint Petersburg: Vital Diagnostics Publ.; 2002. 51 p. (In Russ)]
  19. Cabantchik ZY, Brener W, Zanninelili G. LPI-labile plasma iron in iron overload. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:277–87. doi: 10.1016/j.beha.2004.10.003.
  20. Cheng Y, Zak O, Aisen P, et al. Structure of the human transferring receptor-transferrin complex. Cell. 2004;116:483–5. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00130-8.
  21. Левина А.А., Андреева А.П., Замчий А.А. Определение концентрации ферритина в сыворотке крови радиоиммунным методом. Гематология и трансфузиология. 1984;5:57–60.
    [Levina AA, Andreeva AP, Zamchii AA. Evaluation of serum ferritin levels using radioimmunoassay technique. Gematologiya i transfuziologiya. 1984;5:57–60. (In Russ)]
  22. Lukina EA, Levina AA, Mokeeva NA. The diagnostic significance of serum ferritin indices in patients with malignant and reactive histiocytoses. Br J Haematol. 1993;83:326–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.1993.tb08289.x.
  23. Denz H, Orth B, Huber P, et al. Immune activation and anemia of chronic disorders. Blood. 1993;81:1404–9.
  24. Gunshin H, Mackenzie B, Berger UV, et al. Cloning and characterization of mammalian proton-coupled metal-ion transporter gene. Nature. 1997;388:482–8. doi: 10.1038/41343.
  25. Mims MP, Guan Y, Pospisilova D, et al. Identification of a human mutation of DMT1 in a patient with microcytic anemia and iron overload. Blood. 2005;105(3):1337–42. doi: 10.1182/blood-2004-07-2966.
  26. Napier I, Ponka P, Richardson DR. Iron trafficking in the mitochondrion: novel pathways revealed by disease. Blood. 2005;105:1867–974. doi: 10.1182/blood-2004-10-3856.
  27. D’Angelo G. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia. Blood Res. 2013;48(1):10–5. doi: 10.5045/br.2013.48.1.10.
  28. Hellman N, Gitlin JD. Ceruloplasmin metabolism and function. Ann Rev Nutr. 2002;22:439–58. doi: 10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457.
  29. Fuqua B, Darshan D, Frazer D, et al. Severe defects in iron metabolism in mice with double knockout of the multicopper ferroxidases hephaestin and ceruloplasmin. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Podium #24.
  30. Krause A, Neitz S, Magert HJ, et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibit antimicrobial activity. FEBS Lett. 2000;480(2):147–50. doi: 10.1016/s0014-5793(00)01920-7.
  31. Park CH, Valore EV, Waring AJ, et al. Hepcidin: a urinary antibacterial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem. 2001;276:7806–10. doi: 10.1074/jbc.m008922200.
  32. Ganz T. Hepcidin – a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:171–82. doi: 10.1016/j.beha.2004.08.020.
  33. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, et al. A new mouseт liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem. 2001;276(4):7811–9. doi: 10.1074/jbc.m008923200.
  34. Hunter HN, Fulton DB, Vogel HJ. The solution structure of human hepcidin, a antibicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis. J Biol Chem. 2002;277:37597–603. doi: 10.1074/jbc.m205305200.
  35. Harrison-Findik D, Lu S, Zmijewski E. Regulation of hepcidin transcription by reactive oxygen species and hypoxia. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Poster #6.
  36. Luo Q, Cheng Ch, Wang D, et al. Regulation of intracellular iron homeostasis under hypoxia. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Poster #166.
  37. Means RT, Krantz SB. Progress in understanding the pathogenesis of anemia of chronic disease. Blood. 1992;80:1639–44.
  38. Gardenghi S, Casu C, Renaud T, et al. Investigating the role of cytokines and hepcidin in anemia of inflammation. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Poster #138.
  39. Nairz M, Ferring-Appel D, Schroll A, et al. Iron regulatory proteins mediate macrophage innate immunity against salmonella. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Podium #34.
  40. Kautz L, Nemeth E, Ganz T. The erythroid factor erythroferrone and its role in iron homeostasis. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Podium #30.
  41. Frazer D, Wilkins S, Whitelaw N, et al. Hepcidin-independent iron recycling in a mouse model of haemolytic anaemia. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Podium #32.
  42. Gerhard G, Still Ch, Wood C, et al. Primary hepatic iron overload in extreme obesity is common and not associated with metabolic abnormalities. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Podium #58.
  43. Miyanishi K, Tanaka Sh, Kobune M, et al. Increased hepatic oxidative DNA damage in patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Poster #227.
  44. Kobune M, Kikuchi S, Iyama S, et al. Iron chelation therapy improves oxidative DNA damage in hematopoietic cells derived from transfusion-dependent myelodysplastic syndrome. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Poster #93.
  45. Jones E, Allen A, Evans P, et al. Differences in hepcidin regulation distinguish mild and severe phenotypes of e-beta thalassaemia. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society; 2013. Podium #27.