аутоТГСК

Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

Н.С. Куличкина, Е.С. Беляева, Г.Л. Менткевич, В.К. Бояршинов, А.С. Левашов, И.В. Глеков, А.В. Попа

НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Александр Валентинович Попа, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-55-03; e-mail: apopa@list.ru

Для цитирования: Куличкина Н.С., Беляева Е.С., Менткевич Г.Л. и др. Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):13–21.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-13-21

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Большинство детей, больных лимфомой Ходжкина (ЛХ), удается излечить независимо от стадии болезни благодаря современной программной риск-адаптированной терапии. Однако у 3–5 % детей развиваются рецидивы заболевания или отмечается рефрактерность к проводимой терапии. Цель — сравнительный анализ эффективности противоопухолевой терапии ViGePP vs ICE у больных с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ; оценка необходимости выполнения аутоТГСК и места комбинированного химиолучевого лечения у этой категории пациентов.

Методы. С июня 2003 г. по декабрь 2014 г. 35 больным с рецидивами (n = 18) и рефрактерными формами (n = 17) ЛХ проводилась терапия, основанная на двух режимах: ICE (n = 14; 40 %) и ViGePP (n = 14; 40 %). У 7 (20 %) больных осуществлена смена одного режима на другой в связи с неудовлетворительным противоопухолевым ответом на первые два курса лечения.

Результаты. Непосредственная эффективность лечения была существенно выше у больных, получавших химиотерапию по схеме ViGePP в сравнении с ICE, независимо от статуса болезни: рецидив или первичная рефрактерность. Полный ответ чаще регистрировался у тех больных с рецидивами ЛХ, у которых на начальных этапах программное лечение включало лучевую терапию. Более высокие показатели выживаемости оказались у девочек, чем у мальчиков, а также у детей с полным общим ответом на противорецидивное лечение. При рецидивах отдаленные результаты лечения (безрецидивная и общая выживаемость) были лучше у детей, получивших 4 курса ViGePP, в сравнении с получившими 2 курса ICE. Высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК не позволяет преодолеть развившуюся к химиотерапии рефрактерность.

Заключение. Дети с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ нуждаются в интенсивной противорецидивной химиотерапии с целью достичь полного ответа с последующей высокодозной химиотерапией и аутоТГСК.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, дети, рецидив, рефрактерность, аутоТГСК.

Получено: 9 ноября 2015 г.

Принято в печать: 25 декабря 2015

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Беляева Е.С. Современные подходы к лечению детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009. С. 1–29.
    [Belyaeva ES. Sovremennye podkhody k lecheniyu detei s rasprostranennymi stadiyami limfomy Khodzhkina. (Modern approaches to treatment of children with advanced Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Moscow; 2009. p. 1–29. (In Russ)]
  2. Schellong G, Dorfell W, Claviez A, et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol. 2005;23:6181–9. doi: 10.1200/JCO.2005.07.930.
  3. Behrend H, Van Buningen BN, Van Leeuwen EF. Treatment of Hodgkin’s disease in children with or without radiotherapy. Cancer. 1987;59:1870–3. doi: 10.1002/1097-0142(19870601)59:11<1870::aid-cncr2820591105>3.0.co;2-d.
  4. Hudson MM, Krasin M, Link MP, et al. Risk-adapted combined-modality therapy with VAMP/COP and response-based, involved-field radiation for unfavorable pediatric Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 2004;22:4541–50. doi: 10.1200/jco.2004.02.139.
  5. Gorde-Grosjean S, Oberlin O, Leblanc T, et al. Outcome of children and adolescents with recurrent/refractory classical Hodgkin lymphoma, a study from the Societe Francaise de Lutte contre le Cancer des Enfants et des Adolescents (SFCE). Br J Haematol. 2012;158(5):649–56. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09199.x.
  6. Metzger ML, Hudson MM, Rrasin MJ, et al. Initial Response to Salvage Therapy Determines Prognosis in Relapsed Pediatric Hodgkin Lymphoma Patient. Cancer. 2010;116(18):4376–84. doi: 10.1002/cncr.25225.
  7. Schellong G, Dorfell W, Clavez A, et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol. 2005;23:6181–9. doi: 10.1200/jco.2005.07.930.
  8. Stoneham S, Ashley S, Pincerton CR, et al. Outcome after autologous stem cell transplantation in relapse or refractory childhood Hodgkin’s disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2004;26:740–5. doi: 10.1097/00043426-200411000-00010.
  9. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Prognostic factors for survival after high-doses therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin’s lymphoma: analysis of 280 patients from the French registry. Society Francaise de Greefe de Moelle. Bone Marrow Transplant. 1997;20:21–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1700838.
  10. Harris RT, Termuhlen AM, Smith LM, et al. Autologous Stem Cell Transplantation in Children with Refractory and Relapsed Lymphoma: Results of Children’s Oncology Group Study A5962. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(2):249–58. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.07.002.
  11. Morschhauser F, Brice P, Ferme C, et al. Risk-Adapted Salvage Treatment With Single or Tandem Autologous Stem-Cell Transplantation for First Relapse/Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Results of the Prospective Multicenter H96 Trial by the GELA/SFGM Study Group. J Clin Oncol. 2008;26(36):5980–7. doi: 10.1200/jco.2007.15.5887.
  12. Claviez A, Canals C, Dierickx D, et al. Allogenic Hematopoietic Stem Sells Transplantation in Children and Adolescents with Recurrent and Refractory Hodgkin Lymphoma: an Analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(10):2060–7. doi: 10.1182/blood-2008-11-189399.
  13. Shafer JA, Heslop HE, Brenner MK, et al. Outcome of hematopoietic stem cell transplant as salvage therapy for Hodgkin’s lymphoma in adolescents and young adults at a single institution. Leuk Lymphoma. 2010;51(4):664–70. doi: 10.3109/10428190903580410.
  14. Okeley NM, Miyamoto JB, Zhang X, et al. Intracellular activation of SGN-35, a potent anti-CD30 antibody–drug conjugate. Clin Cancer Res. 2010;163:888–97. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2069.
  15. Bonthapally V, Yang H, Ayyagari R, et al. Brentuximab Vedotin Compared with Other Therapies in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma Post ASCT: Median Overall Survival Meta-Analysis. Curr Med Res Opin. 2015;7:1–48. doi: 10.1185/03007995.2015.1048208.

Мантийноклеточная лимфома: программное лечение первичных больных в возрасте до 65 лет

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

В.И. Воробьев1, С.К. Кравченко1, Э.Г. Гемджян1, Ю.Ю. Лорие2, А.У. Магомедова1, А.Л. Меликян1, Я.К. Мангасарова1, Д.С. Марьин1, Е.И. Дубровин1, Т.Н. Обухова1, С.А. Махиня1, В.А. Жеребцова3, М.А. Вернюк4, Н.Г. Тюрина4, В.Г. Савченко1

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

2 Московский онкологический диспансер № 3, Российская Федерация

3 ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами президента РФ», Москва, Российская Федерация

4 МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Введение. Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) — это агрессивная В-клеточная опухоль, которая диагностируется преимущественно у мужчин старшей возрастной группы. Использование высоких доз цитарабина (12 г/м2 на курс; J. Romanguera, 2005), аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК)и ритуксимаба на всех этапах терапии является наиболее эффективным лечебным подходом у пациентов моложе 65 лет. Уменьшение дозы цитарабина до 4 г/м2 на курс значительно ухудшает показатели выживаемости без прогрессирования. Высокая эффективность гемцитабин/оксалиплатин-содержащих режимов и иринотекана в лечении рецидивов ЛКМЗ допускает их использование в первой линии терапии.

Цель. Оценить эффективность и токсичность схем терапии R-EPOCH/R-GIDIOX и R-EPOCH/R-HD-Met-AraC у первичных пациентов с ЛКМЗ, рекрутируемых для выполнения аутоТГСК.

Пациенты и методы. С мая 2008 г. в исследование включен 41 пациент с цитогенетически доказанной ЛКМЗ. Медиана возраста 54 года (диапазон 29–64 года), мужчин — 73 %, женщин — 27 %. MIPIb: 29,3 % — низкого, 36,6 % — промежуточного и 34,1 % — высокого риска. После первого курса по схеме R-EPOCH (W. Wilson, 2003) в зависимости от развившейся токсичности пациенты были разделены на две группы. При отсутствии гематологической токсичности IV степени более 3 дней, серьезных инфекционных осложнений или признаков почечной недостаточности пациентам в дальнейшем проводилась терапия по схеме R-HD-Met-AraC (ритуксимаб 375 мг/м2 в 0-й день, метотрексат 1000 мг/м2 в течение 24 ч в 1-й день, цитарабин 3000 мг/м2 2 раза в сутки во 2–3-й день). При развитии одного из перечисленных выше осложнений пациентам после первого курса R-EPOCH проводился курс полихимиотерапии (ПХТ) по схеме R-GIDIOX (ритуксимаб 375 мг/м2 в 0-й день, гемцитабин 800 мг/м2 в 1-й и 4-й дни, оксалиплатин 120 мг/м2 во 2-й день, иринотекан 100 мг/м2 в 3-й день, дексаметазон 10 мг/м2 в/в в 1–5-й день, ифосфамид 1000 мг/м2 в 1–5-й день). В дальнейшем данные курсы ПХТ чередовались: пациенты получали лечение по схеме R-EPOCH/R-HD-Met-AraC или R-EPOCH/R-GIDIOX соответственно. В зависимости от времени достижения полной ремиссии (ПР) проводилось 6–8 курсов терапии и выполнялась аутоТГСК (BEAM-R). С целью «очистки» непосредственно перед сбором гемопоэтических стволовых клеток и перед аутоТГСК вводили ритуксимаб в дозе 375 мг/м2. Пациентам с резидуальной опухолью после аутоТГСК проводилась локальная лучевая терапия, в дальнейшем — поддерживающая терапия ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 мес. в течение 3 лет. Протокол одобрен местным этическим комитетом. Оценка бессобытийной и общей выживаемости проводилась от момента начала терапии. Эффективность терапии оценивалась согласно критериям B. Cheson (2007). С ноября 2011 г. всем пациентам проводится профилактика нейролейкоза (включая больных, которым аутоТГСК была выполнена после ноября 2010 г.). Проанализирована токсичность 124 курсов R-EPOCH, 87 курсов R-HD-Met-AraC и 51 курса R-GIDIOX.

Результаты. Медиана наблюдения составила 22 мес. (диапазон 4–60 мес.). К апрелю 2013 г. 35 пациентам выполнена аутоТГСК: 21 — из группы R-HD-Met-AraC и 14 — из группы R-GIDIOX. Вследствие развития острой почечной недостаточности и септического шока 1 больной умер на этапе индукции после первого курса по схеме R-HD-Met-AraC. Поддерживающая терапия ритуксимабом завершена у 5 больных. У всех пациентов, получивших высокодозную индукцию по схеме R-EPOCH/R-HD-Met-AraC, достигнута ПР заболевания. В группе R-EPOCH/R-GIIDOX противоопухолевый ответ достигнут в 93 % случаев: ПР — у 12 из 15 пациентов, ЧР — у 2 из 15, прогрессирование заболевания — у 1 из 15. Основной негематологической токсичностью курсов R-GIDIOX стала печеночная недостаточность; повышение активности аминотрансфераз до I–II и III–IV степени наблюдалось в 64,7 и 7,8 % случаев соответственно, но без клинических проявлений. У 27 из 31 больного использованы стволовые клетки периферической крови, в 4 случаях выполнены эксфузии костного мозга. Гематологическая токсичность курсов R-GIDIOX: лейкопения IV степени — 74,5 % случаев (медиана продолжительности 5 дней, диапазон 1–13 дней), тромбоцитопения IV степени — 39,2 %. Ожидаемая 5-летняя общая выживаемость в группах R-GIDIOX и R-HD-Met-AraC составила 93 ± 7 и 79 % ± 12 % соответственно; бессобытийная выживаемость — 59 % ± 19 и 74 % ± 12 % соответственно.

Заключение. Схема R-HD-Met-AraC высокотоксична, и ее использование возможно только у 2/3 пациентов моложе 65 лет. Схема ПХТ R-GIDIOX менее токсична, чем R-HD-Met-AraC, а ее эффективность сравнима по частоте достижения ПР и мобилизации необходимого количества аутоГСК. Это позволяет рекомендовать применение гемцитабин/оксалиплатин-содержащих режимов в тех случаях, когда использование высоких доз метотрексата и цитарабина сопряжено с высоким риском угрожающих жизни осложнений.

Ключевые слова: лимфома из клеток мантийной зоны, лечение, аутоТГСК, поддерживающая терапия.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Лорие Ю.Ю. Лимфома из клеток мантийной зоны: клинические формы, морфологические варианты, диагностика и лечение: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005. [Loriye Yu.Yu. Limfoma iz kletok mantiynoy zony: klinicheskiye formy,  kand. med.¼morfologicheskiye varianty, diagnostika i lecheniye: Avtoref. dis.  nauk (Mantle cell lymphoma: clinical forms, morphological variants, diagnosis, and management. Author’s summary of dissertation for the degree of PHD). M., 2005.]
  2. Argatoff L.H., Connors J.M., Klasa R.J. et al. Mantle cell lymphoma: a clinicopathologic study of 80 cases. Blood 1997; 89: 2067–78.
  3. Yatabe Y., Suzuki R., Tobinai K. et al. Significance of cyclin D1 overexpression for the diagnosis of mantle cell lymphoma: a clinicopathologic comparison of cyclin D1-positive MCL and cyclin D1-negative MCL-like B-cell lymphoma. Blood 2000; 95: 2253–61.
  4. Wlodarska I., Meeus P., Stul M. et al. Variant t(2;11)(p11;q13) associated with the IgK-CCND1 rearrangement is a recurrent translocation in leukemic small-cell B-non-Hodgkin lymphoma. Leukemia 2004; 18: 1705–10.
  5. Komatsu H., Iida S., Yamamoto K. et al. A variant chromosome translocation at 11q13 identifying PRAD1/Cyclin Dl as the BCL-1 Gene. Blood 1994; 84: 1226–31.
  6. Vose J.M. Mantle cell lymphoma: 2012 update on diagnosis, risk-stratification, and clinical management. J. Hematol. 2012; 87(6): 604–9.
  7. Vegliante M.C., Palomero J., Perez-Galen P. et al. SOX11 regulates PAX5 expression and blocks terminal B-cell differentiation in aggressive mantle cell lymphoma. Blood 2013; 121(12): 2175–85.
  8. Mozos A., Royo A., Hartmann E. et al. SOX11 expression is highly specific for mantle cell lymphoma and identifies the cyclin D1-negative subtype. Haematologica 2009; 94(11): 1555–62.
  9. Fernandez V., Salamero O., Espinet B. et al. Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma. Cancer Res. 2010; 70(4): 1408–18.
  10. Zhou Y., Wang H., Fang W. et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer 2008; 113: 791–8.
  11. Howard O.M., Gribben J.G., Neuberg D.S. et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression-free survival. Clin. Oncol. 2002; 20: 1288–94.
  12. Lenz G., Dreyling M., Hoster E. et al. Immunochemotherapy With Rituximab and Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Significantly Improves Response and Time to Treatment Failure, But Not Long-Term Outcome in Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma: Results of a Prospective Randomized Trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Clin. Oncol. 2005; 23: 1984–92.
  13. Romaguera J., Fayad L., Feng L. et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximabhigh dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. J. Haematol. 2010; 150(2): 200–8.
  14. Geisler C.H., Kolstad A., Laurell A. et al. Nordic MCL2 trial update: sixyear follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle celllymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. J. Haematol. 2012; 158(3): 355–62.
  15. Hermine O., Hoster E., Walewski J. et al. Alternating Courses of 3x CHOP and 3x DHAP Plus Rituximab Followed by a High Dose ARA-C Containing Myeloablative Regimen and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) Is Superior to 6 Courses CHOP Plus Rituximab Followed by Myeloablative Radiochemotherapy and ASCT In Mantle Cell Lymphoma: Results of the MCL Younger Trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network (MCL net). Blood 2010; 116: Abstract 110.
  16. Pott C., Hoster E., Beldjord K. et al. R-CHOP/R-DHAP Compared to RCHOP Induction Followed by High Dose Therapy with Autologous Stem Cell Transplantation Induces Higher Rates of Molecular Remission In MCL: Results of the MCL Younger Intergroup Trial of the European MCL Network. Blood 2010; 116: Abstract 965.
  17. Tam C., Bassett R., Ledesma C. et al. Mature results of the M. D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle cell Lymphoma. Blood 2009; 113(1): 8.
  18. Bernstein S.H., Epner E., Unger J.M. et al. A phase II multicenter trial of hyperCVAD MTX/Ara-C and rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma; SWOG 0213. Oncol. 2013 Mar 15.
  19. Delarue R., Haioun C., Ribrag V. et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a phase 2 study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. Blood 2013; 121(1): 48–53.
  20. Hoster E., Dreyling M., Klapper W. et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008; 111: 558–65.
  21. Tiemann M., Schrader C., Klapper W. et al. Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from the European MCL Network. J. Haematol. 2005; 131: 29–38.
  22. Geisler C., Kolstad A., Laurell A. et al. The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) is superior to the International Prognostic Index (IPI) in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood 2010; 115: 1530–3.
  23. Geisler C. Front-line therapy of MCL. Hematologica 2010; 95: 1241–3.
  24. Damon L.E., Johnson J.L., Niedzwiecki D. et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. Clin. Oncol. 2009; 27(36): 6101–8.
  25. Fayad L., Thomas D., Romaguera J. Update of the M. D. Anderson Cancer Center experience with hyper-CVAD and rituximab for the treatment of mantle cell and Burkitt-type lymphomas. Lymph. Myeloma 2007; 8(Suppl. 2): S57–62.
  26. Vigouroux S., Gaillard F., Moreau P. et al. High-dose therapy with autologous stem cell transplantation in first response in mantle cell lymphoma. Haematologica 2005; 90(11): 1580–2.
  27. Rodriguez J., Gutierrez A., Palacios A. et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: An effective regimen in patients with refractory and relapsing mantle cell lymphoma. Lymphoma 2007; 48: 2172–8.
  28. Corazzelli G., Capobianco G., Arcamone M. et al. Long-term results of gemcitabine plus oxaliplatin with and without rituximab as salvage treatment for transplant-ineligible patients with refractory/relapsing B-cell lymphoma. Cancer Chemother. Pharmacol. 2009; 64: 907–16.
  29. Corazzelli G., Russo F., Capobianco G. et al. Gemcitabine, ifosfamide, oxaliplatin and rituximab (R-GIFOX), a new effective cytoreductive/mobilizing salvage regimen for relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: results of a pilot study. Oncol. 2006; 17(Suppl. 4): iv18–24.
  30. Park B.B., Kim W.S., Eom H.S. et al. Salvage therapy with gemcitabine, ifosfamide, dexamethasone, and oxaliplatin (GIDOX) for B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: a consortium for improving survival of lymphoma (CISL) trial. New Drugs 2011; 29: 154–60.
  31. Suzumiya J., Suzushima H., Maeda K. et al. Phase I study of the combination of irinotecan hydrochloride, carboplatin, and dexamethasone for the treatment of relapsed or refractory malignant lymphoma. J. Hematol. 2004; 79(3): 266–70.
  32. Hara S., Yokote T., Akioka T. et al. Successful treatment of refractory mantle cell lymphoma with irinotecan. Rinsho Ketsueki. 2005; 46(5): 358–62.
  33. Wilson W., Dunleavy K., Pittaluga S. et al. Phase II study of dose-adjusted EPOCH and rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of germinal center and post-germinal center biomarkers. Clin. Oncol. 2008; 26: 2717–24.
  34. Cheson B., Pfistner B., Juweid M. et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. Clin. Oncol. 2007; 25: 579–86.