B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности «double-hit»

Мутации гена TP53 в опухолевых клетках у пациентов с агрессивными В-клеточными лимфомами

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

А.Е. Мисюрина1, С.К. Кравченко1, В.А. Мисюрин2, А.М. Ковригина1, А.У. Магомедова1, Е.А. Барях3, Ф.Э. Бабаева1, А.В. Мисюрин4

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 ДЗМ», ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182

4 ООО «ГеноТехнология», ул. 800-летия Москвы, д. 11, Москва, Российская Федерация, 127247

Для переписки: Анна Евгеньевна Мисюрина, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(909)637-32-49; e-mail: anna.lukina1@gmail.com

Для цитирования: Мисюрина А.Е., Кравченко С.К., Мисюрин В.А. и др. Мутации гена TP53 в опухолевых клетках у пациентов с агрессивными В-клеточными лимфомами. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):263–70.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-263-270

РЕФЕРАТ

Актуальность. Наличие мутаций в гене TP53 затрудняет апоптоз в клетках и приводит к возникновению в них дополнительных онкогенных событий, способствующих прогрессированию опухоли.

Цель. Оценить частоту мутаций гена TP53 у пациентов с В-клеточными лимфомами высокой степени злокачественности «double-hit» (HGBL DH) и неуточненной (HGBL NOS); проанализировать связь с прогнозом заболевания.

Материалы и методы. Проанализирован ретроспективный материал из архива 10 больных с HGBL DH и 26 — с HGBL NOS. Медиана наблюдения составила 26,5 мес. (диапазон 0,6–160,9 мес.). Отбор выполняли по принципу наличия доступного биологического материала (парафиновые блоки) для проведения секвенирования по Сэнгеру последовательности гена TP53 с 5-го по 8-й экзон (кодирующих ДНК-связывающий домен гена TP53). Всем больным выполняли FISH-исследование опухоли с целью выявить транслокации с участием локусов генов c—MYC/8q24, BCL2/18q21 и BCL6/3q27. Для анализа различий между группами использовались тесты χ2 и Манна—Уитни. Для оценки влияния молекулярных маркеров на прогноз заболевания проведен однофакторный событийный анализ (критерий Каплана—Мейера, лог-ранговый тест) и многофакторный регрессионный анализ Кокса.

Результаты. Мутации гена TP53 в клетках лимфомы выявлены у 13 (36 %) из 36 больных, 10 (77 %) из 13 — патогенные. У 8 из 10 больных с мутациями TP53 обнаружена транслокация гена c—MYC/8q24. Группы с диким (TP53-WT) и мутантным (TP53-MUT) типами гена TP53 были сопоставимы по основным клиническим характеристикам. Больные с TP53-MUT в опухолевых клетках имели худшие показатели 3-летней общей выживаемости (ОВ) в сравнении с группой без TP53-MUT (30 vs 73 %; p = 0,026) и более высокую вероятность прогрессирования заболевания в течение 3 лет (66 vs 15 %; p = 0,004). При многофакторном анализе значимым фактором в отношении ОВ было наличие мутации гена TP53 (p = 0,006). Вероятность развития рецидивов/прогрессирования повышалась при сочетании мутаций гена TP53 и транслокации с участием локуса гена c—MYC (p = 0,0003).

Заключение. Сочетание транслокации с участием гена c—MYC/8q24 и мутации гена TP53 в клетках опухоли при HGBL DH и HGBL NOS позволяет стратифицировать больных на группы риска рецидивов/прогрессирования лимфомы.

Ключевые слова: B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности «double-hit», B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, неуточненная, мутация TP53 в опухолевых клетках, транслокация с участием локуса гена c—MYC.

Получено: 25 января 2019 г.

Принято в печать: 3 июня 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Matlashewski G, Lamb P, Pim D, et al. Isolation and characterization of a human p53 cDNA clone: expression of the human p53 gene. EMBO J. 1984;3(13):3257–62. doi: 10.1002/j.1460-2075.1984.tb02287.x.

  2. Kern SE, Kinzler KW, Bruskin A, et al. Identification of p53 as a sequence-specific DNA-binding protein. Science. 1991;252(5013):1708–11. doi: 10.1126/science.2047879.

  3. McBride OW, Merry D, Givol D. The gene for human p53 cellular tumor antigen is located on chromosome 17 short arm (17p13). Proc Natl Acad Sci USA. 1986;83(1):130–4. doi: 10.1073/pnas.83.1.130.

  4. Levine AJ, Oren M. The first 30 years of p53: growing ever more complex. Nat Rev Cancer. 2009;9(10):749–58. doi: 10.1038/nrc2723.

  5. Vousden KH, Prives C. Blinded by the light: the growing complexity of p53. Cell. 2009;137(3):413–31. doi: 10.1016/j.cell.2009.04.037.

  6. Eischen CM, Weber JD, Roussel MF, et al. Disruption of the ARF-Mdm2-p53 tumor suppressor pathway in Myc-induced lymphomagenesis. Genes Dev. 1999;13(20):2658–69. doi: 10.1101/gad.13.20.2658.

  7. Donehower LA, Harvey M, Slagle BL, et al. Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours. Nature. 1992;356(6366):215–21. doi: 10.1038/356215a0.

  8. Gudkov AV, Komarova EA. The role of p53 in determining sensitivity to radiotherapy. Nat Rev Cancer. 2003;3(2):117–29. doi: 10.1038/nrc992.

  9. Xu-Monette ZY, Medeiros LJ, Li Y, et al. Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in lymphoid malignancies. Blood. 2012;119(16):3668–83. doi: 10.1182/blood-2011-11-366062.

  10. Mihara M, Erster S, Zaika A, et al. p53 has a direct apoptogenic role at the mitochondria. Mol Cell. 2003;11(3):577–90. doi: 10.1016/s1097-2765(03)00050-9.

  11. Petitjean A, Mathe E, Kato S, et al. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 database. Hum Mutat. 2007;28(6):622–9. doi: 10.1002/humu.20495.

  12. Young KH, Weisenburger DD, Dave BJ, et al. Mutations in the DNA-binding codons of TP53, which are associated with decreased expression of TRAIL receptor-2, predict for poor survival in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2007;110(13):4396–405. doi: 10.1182/blood-2007-02-072082.

  13. Haupt S, Raghu D, Haupt Y. Mutant p53 drives cancer by subverting multiple tumor suppression pathways. Front Oncol. 2016;6:12. doi: 10.3389/fonc.2016.00012.

  14. Soussi T, Beroud C. Assessing TP53 status in human tumours to evaluate clinical outcome. Nat Rev Cancer. 2001;1(3):233–9. doi: 10.1038/35106009.

  15. Soussi T, Lozano G. P53 mutation heterogeneity in cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2005;331(3):834–42. doi: 10.1016/j.bbrc.2005.03.190.

  16. Kato S, Han SY, Liu W, et al. Understanding the function-structure and function-mutation relationships of p53 tumor suppressor protein by high-resolution missense mutation analysis. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(14):8424–9. doi: 10.1073/pnas.1431692100.

  17. Xu-Monette ZY, Young KH. The TP53 tumor suppressor and autophagy in malignant lymphoma. Autophagy. 2012;8(5):842–5. doi: 10.4161/auto.19703.

  18. Vousden KH, Prives C. P53 and prognosis: new insights and further complexity. Cell. 2005;120(1):7–10. doi: 10.1016/s0092-8674(04)01252-8.

  19. Young KH, Leroy K, Moller MB, et al. Structural profiles of TP53 gene mutations predict clinical outcome in diffuse large B-cell lymphoma: an international collaborative study. Blood. 2008;112(8):3088–98. doi: 10.1182/blood-2008-01-129783.

  20. Joerger AC, Ang HC, Fersht AR. Structural basis for understanding oncogenic p53 mutations and designing rescue drugs. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(41):15056–61. doi: 10.1073/pnas.0607286103.

  21. Joerger AC, Fersht AR. Structural biology of the tumor suppressor p53. Annu Rev Biochem. 2008;77(1):557–82. doi: 10.1146/annurev.biochem.77.060806.091238.

  22. Peroja P, Pedersen M, Mantere T, et al. Mutation of TP53, translocation analysis and immunohistochemical expression of MYC, BCL-2 and BCL-6 in patients with DLBCL treated with R-CHOP. Sci Rep. 2018;8(1):14814. doi: 10.1038/s41598-018-33230-3.

  23. Clipson A, Barrans S, Zeng N, et al. The prognosis of MYC translocation positive diffuse large B-cell lymphoma depends on the second hit. J Pathol Clin Res. 2015;1(3):125–33. doi: 10.1002/cjp2.10.

  24. Aukema SM, Kreuz M, Kohler CW, et al. Biological characterization of adult MYC-translocation-positive mature B-cell lymphomas other than molecular Burkitt lymphoma. Haematologica. 2014;99(4):726–35. doi: 10.3324/haematol.2013.091827.

  25. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. WHO classification of tumours. Revised 4th edition, Vol. 2. Lyon: IARC Press; 2017.

  26. Gebauer N, Bernard V, Gebauer W, et al. TP53 mutations are frequent events in double-hit B-cell lymphomas with MYC and BCL2 but not MYC and BCL6 translocations. Leuk Lymphoma. 2015;56(1):179–85. doi: 10.3109/10428194.2014.907896.

  27. Xu-Monette ZY, Wu L, Visco C, et al. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood. 2012;120(19):3986–96. doi: 10.1182/blood-2012-05-433334.

  28. Schiefer AI, Kornauth C, Simonitsch-Klupp I, et al. Impact of Single or Combined Genomic Alterations of TP53, MYC, and BCL2 on survival of patients with diffuse large B-cell lymphomas: A retrospective cohort study. Medicine (Baltimore). 2015;94(52):e2388. doi: 10.1097/MD.0000000000002388.

  29. Hu S, Xu-Monette ZY, Tzankov A, et al. MYC/BCL2 protein coexpression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high-risk gene expression signatures: a report from the international DLBCL rituximab-CHOP consortium program. Blood. 2013;121(20):4021–31. doi: 10.1182/blood-2012-10-460063.

  30. Schuster C, Berger A, Hoelzl MA, et al. The cooperating mutation or “second hit” determines the immunologic visibility toward MYC-induced murine lymphomas. Blood. 2011;118(17):4635–45. doi: 10.1182/blood-2010-10-313098.

  31. Tzankov A, Xu-Monette ZY, Gerhard M, et al. Rearrangements of MYC gene facilitate risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with rituximab-CHOP. Mod Pathol. 2014;27(7):958–71. doi: 10.1038/modpathol.2013.214.

  32. Moll UM, Wolff S, Speidel D, Deppert W. Transcription-independent pro-apoptotic functions of p53. Curr Opin Cell Biol. 2005;17(6):631–6. doi: 10.1016/j.ceb.2005.09.007.

  33. MacLean KH, Keller UB, Rodriguez-Galindo C, et al. c-Myc augments gamma irradiation-induced apoptosis by suppressing Bcl-XL. Mol Cell Biol 2003;23(20):7256–70. doi: 10.1128/mcb.23.20.7256-7270.2003.

  34. Adams JM, Harris AW, Pinkert CA, et al. The c-myc oncogene driven by immunoglobulin enhancers induces lymphoid malignancy in transgenic mice. Nature. 1985;318(6046):533–8. doi: 10.1038/318533a0.