DNMT3A

Прогностическое значение соматических мутаций в генах эпигенетической регуляции при острых миелоидных лейкозах в реальной клинической практике: результаты наблюдательного неинтервенционного проспективного межрегионального исследования

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ , , ,

А.А. Шатилова1, И.Г. Будаева1, А.В. Петухов1, С.А. Силонов1, А.Е. Ершова1, Т.С. Никулина1, Ю.Д. Матвиенко1, Ю.В. Миролюбова1, К.В. Богданов1, Л.В. Анчукова2, Ю.С. Нередько3, С.Ю. Тяско3, О.Е. Очирова4, А.Г. Карпова4, Э.Р. Васильева5, О.Д. Сердюк6, Д.А. Яскульский6, Д.В. Букин7, Ю.А. Алексеева1, Е.Г. Ломаиа1, Л.Л. Гиршова1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 БУЗ ВО «Вологодская областная клиническая больница», ул. Лечебная, д. 17, Вологда, Российская Федерация, 160002

3 ГБУЗ «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер», ул. Октябрьская, д. 182а, Ставрополь, Российская Федерация, 355001

4 ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко», ул. Павлова, д. 12, Улан-Удэ, Российская Федерация, 670031

5 ГБУЗ «Пермская краевая клиническая больница», ул. Пушкина, д. 85, Пермь, Российская Федерация, 614990

6 ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1», ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

7 ГБУЗ «Областная клиническая больница», Петербургское ш., д. 105, Тверь, Российская Федерация, 170036

Для переписки: Алексина Алексеевна Шатилова, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(911)476-35-58; e-mail: alexina-96@list.ru

Для цитирования: Шатилова А.А., Будаева И.Г., Петухов А.В. и др. Прогностическое значение соматических мутаций в генах эпигенетической регуляции при острых миелоидных лейкозах в реальной клинической практике: результаты наблюдательного неинтервенционного проспективного межрегионального исследования. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):174–85.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-174-185

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить частоту и влияние на прогноз мутаций в генах DNMT3A, IDH1, IDH2 и ASXL1 в изолированном варианте и в сочетании с известными хромосомными аберрациями и генными мутациями у пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) из отдельных регионов Российской Федерации.

Материалы и методы. В исследование включено 83 пациента с впервые выявленным ОМЛ из 22 регионов Российской Федерации, которым проведено молекулярно-генетическое исследование с целью выявить мутации в генах IDH1 (R132), IDH2 (R140), ASXL1 и DNMT3A методами цифровой капельной ПЦР и секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. Частота определения мутаций в гене DNMT3A составила 16,7 %, в гене IDH1 (R132) — 6 %, IDH2 (R140) — 9,6 % и ASXL1 — 6 %. Мутация R140 в гене IDH2 коррелировала с более старшим возрастом пациентов. Выявлена статистически значимая связь мутаций в генах IDH1 (R132), IDH2 (R140) и DNMT3A с мутантным типом гена NPM1. Мутации в генах IDH1 (R132), IDH2 (R140) значимо чаще определялись у пациентов с нормальным кариотипом. Отмечается благоприятное влияние на прогноз при ОМЛ мутаций IDH1 (R132) и IDH2 (R140), вероятнее всего связанное с высокой частотой сочетаемости с мутацией NPM1. Мутантный тип гена DNMT3A негативно влиял на показатели общей выживаемости у пациентов с мутацией в гене NPM1. Мутация в гене ASXL1 также служит неблагоприятным прогностическим фактором, ухудшающим показатели общей выживаемости у пациентов с диким типом гена NPM1.

Заключение. С учетом широкой распространенности мутаций в генах эпигенетической регуляции, а также их потенциального вклада в прогноз при ОМЛ определение мутационного статуса генов DNMT3A, IDH1, IDH2 и ASXL1 на этапе первичной диагностики представляется обоснованным и необходимым в реальной клинической практике.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, IDH, DNMT3A, ASXL1, гены эпигенетической регуляции.

Получено: 25 сентября 2022 г.

Принято в печать: 1 марта 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. De Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J. 2016;6(7):e441. doi: 10.1038/bcj.2016.50.
  2. Cancer Genome Atlas Research Network; Ley TJ, Miller C, et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059–74. doi: 10.1056/NEJMoa1301689.
  3. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.
  4. Byrd JC, Mrozek K, Dodge RK, et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood. 2002;100(13):4325–36. doi: 10.1182/blood-2002-03-0772.
  5. Острые миелоидные лейкозы. Клинические рекомендации. Под ред. А.Д. Каприна. М.: Ассоциация онкологов России, 2020.
    [AD Kaprin, ed. Ostrye mieloidnye leikozy. Klinicheskie rekomendatsii. (Acute myeloid leukemias. Clinical guidelines.) Moscow: Assotsiatsiya Onkologov Rossii Publ.; 2020. (In Russ)]
  6. Takahashi S. Current findings for recurring mutations in acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2011;4:36. doi: 10.1186/1756-8722-4-36.
  7. Kishtagari A, Levine RL. The Role of Somatic Mutations in Acute Myeloid Leukemia Pathogenesis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2021;11(4):a034975. doi: 10.1101/cshperspect.a034975.
  8. Jiang Y, Dunbar A, Gondek LP, et al. Aberrant DNA methylation is a dominant mechanism in MDS progression to AML. Blood. 2009;113(6):1315–25. doi: 10.1182/blood-2008-06-163246.
  9. Зайкова Е.К., Белоцерковская Е.В., Зайцев Д.В. и др. Молекулярная диагностика мутаций гена FLT3 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):150–60. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-150-160.
    [Zaikova EK, Belotserkovskaya EV, Zaytsev DV, et al. Molecular Diagnosis of FLT3 Mutations in Acute Myeloid Leukemia Patients. Clinical oncohematology. 2020;13(2):150–60. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-150-160. (In Russ)]
  10. Whitehall VL, Dumenil TD, McKeone DM, et al. Isocitrate dehydrogenase 1 R132C mutation occurs exclusively in microsatellite stable colorectal cancers with the CpG island methylator phenotype. Epigenetics. 2014;9(11):1454–60. doi: 10.4161/15592294.2014.971624.
  11. Berenstein R, Blau IW, Kar A, et al. Comparative examination of various PCR-based methods for DNMT3A and IDH1/2 mutations identification in acute myeloid leukemia. J Exp Clin Cancer Res. 2014;33(1):44. doi: 10.1186/1756-9966-33-4.
  12. Gelsi-Boyer V, Trouplin V, Adelaide J, et al. Mutations of polycomb-associated gene ASXL1 in myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2009;145(6):788–800. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07697.x.
  13. Shivarov V, Ivanova M, Naumova E. Rapid detection of DNMT3A R882 mutations in hematologic malignancies using a novel bead-based suspension assay with BNA(NC) probes. PLoS One. 2014;9(6):e99769. doi: 10.1371/journal.pone.0099769.
  14. Maiti A, Qiao W, Sasaki K, et al. Venetoclax with decitabine vs intensive chemotherapy in acute myeloid leukemia: A propensity score matched analysis stratified by risk of treatment-related mortality. Am J Hematol. 2021;96(3):282–91. doi: 10.1002/ajh.26061.
  15. Cherry EM, Abbott D, Amaya M, et al. Venetoclax and azacitidine compared with induction chemotherapy for newly diagnosed patients with acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2021;5(24):5565–73. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005538.
  16. Montalban-Bravo G, DiNardo CD. The role of IDH mutations in acute myeloid leukemia. Future Oncol. 2018;14(10):979–93. doi: 10.2217/fon-2017-0523.
  17. Kishtagari A, Levine RL. The Role of Somatic Mutations in Acute Myeloid Leukemia Pathogenesis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2021;11(4):a034975. doi: 10.1101/cshperspect.a034975.
  18. DiNardo CD, Ravandi F, Agresta S, et al. Characteristics, clinical outcome, and prognostic significance of IDH mutations in AML. Am J Hematol. 2015;90(8):732–36. doi: 10.1002/ajh.24072.
  19. Zarnegar-Lumley S, Alonzo TA, Othus M, et al. Characteristics and prognostic effects of IDH mutations across the age spectrum in AML: a collaborative analysis from COG, SWOG, and ECOG. Blood. 2020;136(Suppl 1):31–2. doi: 10.1182/blood-2020-134211.
  20. Aref S, Kamel Areida el S, Abdel Aaal MF, et al. Prevalence and Clinical Effect of IDH1 and IDH2 Mutations Among Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia Patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15(9):550–5. doi: 10.1016/j.clml.2015.05.009.
  21. Marcucci G, Maharry K, Wu YZ, et al. IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. 2010;28(14):2348–55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3730.
  22. Белоцерковская Е.В., Зайкова Е.К., Петухов А.В. и др. Выявление мутаций генов эпигенетической регуляции генома IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 и их сочетания с мутациями FLT3, NPM1, RUNX1 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):13–21. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-13-21.
    [Belotserkovskaya EV, Zaikova EK, Petukhov AV, et al. Identification of Mutations in IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 Genes of Genome Epigenetic Regulation and Their Co-Occurrence with FLT3, NPM1, RUNX1 Mutations in Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2021;14(1):13–21. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-13-21. (In Russ)]
  23. ElNahass YH, Badawy RH, ElRefaey FA, et al. IDH Mutations in AML Patients; A higher Association with Intermediate Risk Cytogenetics. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):721–5. doi: 10.31557/APJCP.2020.21.3.721.
  24. Molenaar RJ, Thota S, Nagata Y, et al. Clinical and biological implications of ancestral and non-ancestral IDH1 and IDH2 mutations in myeloid neoplasms. Leukemia. 2015;29(11):2134–42. doi: 10.1038/leu.2015.91.
  25. Xu Q, Li Y, Lv N, et al. Correlation Between Isocitrate Dehydrogenase Gene Aberrations and Prognosis of Patients with Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4511–22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2628.
  26. Cai SF, Levine RL. Genetic and epigenetic determinants of AML pathogenesis. Semin Hematol. 2019;56(2):84–9. doi: 10.1053/j.seminhematol.2018.08.001.
  27. Park DJ, Kwon A, Cho BS, et al. Characteristics of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. Blood Res. 2020;55(1):17–26. doi: 10.5045/br.2020.55.1.17.
  28. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(25):2424–33. doi: 10.1056/NEJMoa1005143.
  29. Wang M, Yang C, Zhang L, Schaar DG. Molecular Mutations and Their Cooccurrences in Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia. Stem Cells Int. 2017;2017:6962379. doi: 10.1155/2017/6962379.
  30. Ostronoff F, Othus M, Ho PA, et al. Mutations in the DNMT3A exon 23 independently predict poor outcome in older patients with acute myeloid leukemia: a SWOG report. Leukemia. 2013;27(1):238–41. doi: 10.1038/leu.2012.168.
  31. Gaidzik VI, Schlenk RF, Paschka P, et al. Clinical impact of DNMT3A mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: results of the AML Study Group (AMLSG). Blood. 2013;121(23):4769–77. doi: 10.1182/blood-2012-10-461624.
  32. Roller A, Grossmann V, Bacher U, et al. Landmark analysis of DNMT3A mutations in hematological malignancies. Leukemia. 2013;27(7):1573–8. doi: 10.1038/leu.2013.65.
  33. Kihara R, Nagata Y, Kiyoi H, et al. Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients. Leukemia. 2014;28(8):1586–95. doi: 10.1038/leu.2014.55.
  34. Dunlap JB, Leonard J, Rosenberg M, et al. The combination of NPM1, DNMT3A, and IDH1/2 mutations leads to inferior overall survival in AML. Am J Hematol. 2019;94(8):913–20. doi: 10.1002/ajh.25517.
  35. Gelsi-Boyer V, Trouplin V, Adelaide J, et al. Mutations of polycomb-associated gene ASXL1 in myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2009;145(6):788–800. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07697.x.
  36. Asada S, Fujino T, Goyama S, Kitamura T. The role of ASXL1 in hematopoiesis and myeloid malignancies. Cell Mol Life Sci. 2019;76(13):2511–23. doi: 10.1007/s00018-019-03084-7.
  37. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(23):2209–21. doi: 10.1056/NEJMoa1516192.
  38. Pratcorona M, Abbas S, Sanders MA, et al. Acquired mutations in ASXL1 in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Haematologica. 2012;97(3):388–92. doi: 10.3324/haematol.2011.051532.
  39. Bohl SR, Bullinger L, Rucker FG. Epigenetic therapy: azacytidine and decitabine in acute myeloid leukemia. Expert Rev Hematol. 2018;11(5):361–71. doi: 10.1080/17474086.2018.1453802.
  40. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia. Version 1.2022. (Internet) Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml_blocks.pdf. (accessed 20.05.2022).
  41. Carter JL, Hege K, Yang J, et al. Targeting multiple signaling pathways: the new approach to acute myeloid leukemia therapy. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):288. doi: 10.1038/s41392-020-00361-x.

Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия)

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Е.В. Мотыко1, О.В. Блау2, Л.Б. Полушкина1, Л.С. Мартыненко1, М.П. Бакай1, Н.Ю. Цыбакова1, Ю.С. Руженкова1, Е.В. Клеина1, Н.Б. Павленко1, А.М. Раджабова1, Е.В. Карягина3, О.С. Успенская4, С.В. Волошин1, А.В. Чечеткин1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 Клиника Шарите, Берлинский медицинский университет, ул. Хинденбургдамм, д. 30, Берлин, Германия, 12200

3 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45–49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Екатерина Вадимовна Мотыко, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)925-05-62; e-mail: genetics.spb@mail.ru

Для цитирования: Мотыко Е.В., Блау О.В., Полушкина Л.Б. и др. Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):211-9

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-211-219

РЕФЕРАТ

Цель. Проанализировать влияние на прогноз ряда типичных для больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) мутаций.

Материалы и методы. В исследование включено 620 пациентов с ОМЛ, проходивших обследование в гематологических клиниках Санкт-Петербурга (Россия) и в клинике Шарите (Берлин, Германия). Цитогенетическое исследование выполнено методом G-дифференциального окрашивания хромосом. Скрининг аберраций в генах DNMT3A, IDH1/2 проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с дальнейшим анализом кривых плавления и секвенирования. Мутации в генах FLT3, NPM1 определяли методом ПЦР.

Результаты. Мутации обнаружены у 343 (55,3 %) из 620 больных. Статистически значимо чаще мутации определялись у больных с нормальным кариотипом (НК) (p = 0,001). Наличие мутации FLT3-ITD было связано с уменьшением медиан общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ): 11,3 vs 15,8 мес. при FLT3-ITD– (p = 0,005) и 10 vs 13,3 мес. при FLT3-ITD+ (p = 0,009) соответственно. Также оценивали связь уровня аллельной нагрузки FLT3-ITD с длительностью ОВ. В группе с ITDlow/ITD– медиана ОВ была значительно больше, чем в группе с ITDhigh (p = 0,028). Группа пациентов с 1 мутацией в гене NPM1 имела значительно лучшие ОВ и БРВ по сравнению с другими больными (медианы соответственно 27,4 и 13,9 мес., p = 0,040; 19,3 и 12 мес., p = 0,049). Тенденция к негативному влиянию мутаций в гене DNMT3A прослеживалась при оценке медианы ОВ: 12 (DNMT3A+) и 15 мес. (DNMT3A–) соответственно (p = 0,112). Наличие мутаций в гене IDH1 коррелировало с лучшей ОВ по сравнению с группой без мутаций (p = 0,092). Полиморфизм rs11554137 в гене IDH1 был связан с ухудшением ОВ в группе больных с НК (p = 0,186). У 144 пациентов обнаружены различные комбинации мутаций — от 2 до 5. Показано, что мутации в генах FLT3 (FLT3-ITD), NPM1, DNMT3A и IDH2 статистически значимо чаще выявлялись в сочетании с другими мутациями (p = 0,001): NPM1+/FLT3-ITD+ (20,8 %), NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+ (8,3 %) и FLT3-ITD+/DNMT3A+ (8,3 %). Больные с 1 мутацией имели значительно большую медиану ОВ по сравнению с пациентами с 2 мутациями (18,1 и 12,2 мес.; p = 0,003). У больных с NPM1+ наиболее неблагоприятной по показателям ОВ дополнительной мутацией была FLT3-ITD (медиана 27,4 vs 9,2 мес.; p = 0,019), а также сочетание NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+ (медиана 27,4 vs 14,6 мес.; p = 0,141). Пациенты с DNMT3A+ имели тенденцию к ухудшению ОВ при наличии дополнительной мутации FLT3-ITD (17,3 vs 7,1 мес.; p = 0,074).

Заключение. Мутации в генах FLT3, DNMT3A, IDH1/2, NPM1 часто встречаются у больных ОМЛ промежуточного риска, т. е. они определяют группу промежуточного прогноза при ОМЛ. Исследованные мутации существенно влияют на прогноз, при этом важно учитывать тип мутации, ее аллельную нагрузку и наличие дополнительных мутаций. Наличие 2 мутаций у 1 больного значительно снижает ОВ по сравнению с пациентами с 1 мутацией. Худший прогноз имеют больные из исследованной группы с сочетанием мутаций NPM1+/FLT3-ITD+, NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+, DNMT3A+/FLT3-ITD+. Комплексный анализ генетических повреждений у больных ОМЛ позволяет наиболее точно определять прогноз течения заболевания и планировать проведение целенаправленной терапии.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, мутации генов FLT3, NPM1, DNMT3A, IDH1/2, кариотип, прогноз.

Получено: 13 июля 2018 г.

Принято в печать: 16 января 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Schlenk RF, Dohner H. Genomic applications in the clinic: use in treatment paradigm of acute myeloid leukemia. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):324–30. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.324.

  2. Sanders MA, Valk PJ. The evolving molecular genetic landscape in acute myeloid leukaemia. Curr Opin Hematol. 2013;20(2):79–85. doi: 10.1097/MOH.0b013e32835d821c.

  3. Preisler H, Davis RB, Kirshner J, et al. Comparison of three remission induction regimens and two postinduction strategies for the treatment of acute nonlymphocytic leukemia: a cancer and leukemic group B study. Blood. 1987;69(5):1441–9.

  4. Wiernik PH, Banks PLC, Case DC, et al. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia. 1992;79(2):313–9.

  5. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 1. 1008 с.

    [Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols for blood system diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 1. 1008 p. (In Russ)]

  6. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol. 1976;33(4):451–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x.

  7. Heim S, Mitelman F. Cancer Cytogenetics: chromosomal and molecular genetic aberrations of tumor cells. 4th ed. Wiley-Blackwell: 2015. рр. 632. doi: 10.1002/9781118795569.

  8. Jordan CT. Unique molecular and cellular features of acute myelogenous leukemia stem cells. 2002;16(4):559–62. doi: 10.1038/sj.leu.2402446.

  9. Ding L, Ley TJ, Larson DE, et al. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature. 2012;481(7382):506– doi: 10.1038/nature10738.

  10. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med. 2012;366(10):883–92. doi: 10.1056/NEJMoa1113205.

  11. Campbell PJ, Pleasance ED, Stephens PJ, et al. Subclonal phylogenetic structures in cancer revealed by ultra-deep sequencing. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(35):13081–6. doi: 10.1073/pnas.0801523105.

  12. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001;98(6):1752– doi: 10.1182/blood.v98.6.1752.

  13. Santos FP, Jones D, Qiao W, et al. Prognostic value of FLT3 mutations among different cytogenetic subgroups in acute myeloid leukemia. Cancer. 2011;117(10):2145–55. doi: 10.1002/cncr.25670.

  14. Sallman DA, Lancet JE. What are the most promising new agents in acute myeloid leukemia? Curr Opin Hematol. 2017;24(2):99–107. doi: 10.1097/MOH.0000000000000319.

  15. Thiede C, Koch S, Creutzig E, et al. Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML). 2006;107(10):4011–20. doi: 10.1182/blood-2005-08-3167.

  16. Dohner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740–6. doi: 10.1182/blood-2005-05-2164.

  17. Тилова Л.Р., Савинкова А.В., Жидкова Е.М. и др. Молекулярно-генетические нарушения в патогенезе опухолей системы крови и соответствующие им изменения сигнальных систем клетки. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):235– doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-235-249.

    [Tilova LR, Savinkova AV, Zhidkova EM, et al. Molecular Genetic Abnormalities in the Pathogenesis of Hematologic Malignancies and Corresponding Changes in Cell Signaling Systems. Clinical oncohematology. 2017;10(2):235–49. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-235-249. (In Russ)]

  18. Emadi A, Faramand R, Carter-Cooper B, et al. Presence of isocitrate dehydrogenase mutations may predict acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2015;90(5):E77–9. doi: 10.1002/ajh.23965.

  19. Patel JP, Gonen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012;366(12):1079–89. doi: 10.1056/NEJMoa1112304.

  20. Renneville A, Boissel N, Nibourel O, et al. Prognostic significance of DNA methyltransferase 3A mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study by the Acute Leukemia French Association. Leukemia. 2012;26(6):1247–54. doi: 10.1038/leu.2011.382.

  21. Marcucci G, Maharry K, Wu Y-Z, et al. IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. 2010;28(14):2348–55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3730.

  22. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol. 2010;28(22):3636–43. doi: 10.1200/JCO.2010.28.3762.

  23. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars FG, et al. Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood. 2010;116(12):2122–6. doi: 10.1182/blood-2009-11-250878.

  24. Thol F, Damm F, Ludeking A, et al. Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(21):2889– doi: 10.1200/JCO.2011.35.4894.

  25. Ley TJ, Miller C, Ding L, Raphael BJ, et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059– doi: 10.1056/NEJMoa1301689.

  26. Kihara R, Nagata Y, Kiyoi H, et al. Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients. Leukemia. 2014;28(8):1586– doi: 10.1038/leu.2014.55.

  27. Ravandi F, Kantarjian H, Faderl S, et al. Outcome of patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia in first relapse. Leuk Res. 2010;34(6):752– doi: 10.1016/j.leukres.2009.10.001.

  28. Frohling S, Schlenk RF, Breitruck J, et al. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: A study of the AML study group Ulm. Blood. 2002;100(13):4372– doi: 10.1182/blood-2002-05-1440.

  29. Schlenk RF, Kayser S, Bullinger L, et al. Differential impact of allelic ratio and insertion site in FLT3-ITD–positive AML with respect to allogeneic transplantation. Blood. 2014;124(23):3441– doi: 10.1182/blood-2014-05-578070.

  30. Kim Y, Lee GD, Park J, et al. Quantitative fragment analysis of FLT3-ITD efficiently identifying poor prognostic group with high mutant allele burden or long ITD length. Blood Cancer J. 2015;5(8):e336. doi: 10.1038/bcj.2015.61.

  31. Linch DC, Hills RK, Burnett AK, et al. Impact of FLT3ITD mutant allele level on relapse risk in intermediate-risk acute myeloid leukemia. Blood. 2014;124(2):273– doi: 10.1182/blood-2014-02-554667.

  32. Brunet S, Labopin M, Esteve J, et al. Impact of FLT3 internal tandem duplication on the outcome of related and unrelated hematopoietic transplantation for adult acute myeloid leukemia in first remission: a retrospective analysis. J Clin Oncol. 2012;30(7):735– doi: 10.1200/JCO.2011.36.9868.

  33. DeZern AE, Sung A, Kim S, et al. Role of allogeneic transplantation for FLT3/ITD acute myeloid leukemia: outcomes from 133 consecutive newly diagnosed patients from a single institution. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(9):1404– doi: 10.1016/j.bbmt.2011.02.003.

  34. Islam M, Mohamed Z, Assenov Y. Differential analysis of genetic, epigenetic, and cytogenetic abnormalities in AML. Int J Genom. 2017;2017:2913648. doi: 10.1155/2017/2913648.

  35. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;375(9):900– doi: 10.1056/NEJMc1608739.

  36. Dohner H, Estey E, Amadori S, et al. Diagnosis and Management of Acute Myeloid Leukemia in Adults: Recommendations from an International Expert Panel, on Behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453– doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.

  37. Gale RE, Green C, Allen C, et al. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111(5):2776– doi: 10.1182/blood-2007-08-109090.

  38. Pratcorona M, Brunet S, Nomdedeu J, et al. Favorable outcome of patients with acute myeloid leukemia harboring a low-allelic burden FLT3-ITD mutation and concomitant NPM1 mutation: Relevance to post-remission therapy. Blood. 2013;121(14):2734– doi: 10.1182/blood-2012-06-431122.

  39. Stone RM, Mandrekar S, Sanford BL, et al. The Multi-Kinase Inhibitor Midostaurin (M) Prolongs Survival Compared with Placebo (P) in Combination with Daunorubicin (D)/Cytarabine (C) Induction (ind), High-Dose C Consolidation (consol), and As Maintenance (maint) Therapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients (pts) Age 18–60 with FLT3 Mutations (muts): An International Prospective Randomized (rand) P-Controlled Double- Blind Trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance]). Blood. 2015;126(23): 6, abstract.

  40. Ibrahem L, Mahfouz R, Elhelw L, et al. Prognostic significance of DNMT3A mutations in patients with acute myeloid leukemia. Blood Cells Mol Dis. 2015;54(1):84– doi: 10.1016/j.bcmd.2014.07.015.

  41. Ley T, Ding L, Walter M, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(25):2424– doi: 10.1056/NEJMoa1005143.

  42. Willander K, Falk I, Chaireti R, et al. Mutations in the isocitrate dehydrogenase 2 gene and IDH1 SNP 105C>T have a prognostic value in acute myeloid leukemia. Biomark Res. 2014;2(1):18. doi: 10.1186/2050-7771-2-18.

  43. Xu Q, Li Y, Lv N, et al. Correlation between isocitrate dehydrogenase gene aberrations and prognosis of patients with acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4511– doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2628.

  44. Wagner K, Damm F, Gohring G, et al. Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol. 2010;28(14):2356– doi: 10.1200/JCO.2009.27.6899.

  45. Stein EM, Tallman MS. Emerging therapeutic drugs for AML. Blood. 2016;127(1):71– doi: 10.1182/blood-2015-07-604538.

  46. Ploen GG, Nederby L, Guldberg P, et al. Persistence of DNMT3A mutations at long-term remission in adult patients with AML. Br J Haematol. 2014;167(4):478– doi: 10.1111/bjh.13062.

  47. Gaidzik V, Weber D, Paschka P, et al. Monitoring of minimal residual disease (MRD) of DNMT3A mutations (DNMT3Amut) in acute myeloid leukemia (AML): a study of the AML Study Group (AMLSG). Blood. 2015;126(23):226, abstract.