эффективность терапии

Комбинация азацитидина и венетоклакса в первой линии терапии у пожилых пациентов с острыми миелоидными лейкозами: первый опыт

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

М.А. Гранаткин1,2, Е.А. Никитин1,2, Е.С. Михайлов1, В.А. Доронин1, С.В. Миненко1, М.М. Окунева1,2, Н.В. Дегтярева1, М.Е. Почтарь1,2, С.А. Луговская1,2, Ю.Н. Кобзев1, О.Ю. Виноградова1, В.В. Птушкин1,2

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, д. 2/1, Москва, Российская Федерация, 125993

Для переписки: Евгений Александрович Никитин, д-р мед. наук, профессор, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(916)572-06-44; e-mail: eugene_nikitin@mail.ru

Для цитирования: Гранаткин М.А., Никитин Е.А., Михайлов Е.С. и др. Комбинация азацитидина и венетоклакса в первой линии терапии у пожилых пациентов с острыми миелоидными лейкозами: первый опыт. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):282–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-282-288

РЕФЕРАТ

Актуальность. Лечение пожилых пациентов с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) представляет собой одну из наиболее сложных задач в онкогематологии. Гипометилирующие препараты в комбинации с венетоклаксом демонстрируют сравнительно высокую эффективность и меньшую токсичность у пациентов старшей возрастной группы с ОМЛ.

Цель. Ретроспективный анализ эффективности и переносимости комбинированной терапии азацитидином и венетоклаксом у первичных пациентов пожилого возраста с ОМЛ, а также определение спектра проблем, сопряженных с проведением этого режима в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включена когорта больных, наблюдавшихся в ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» (n = 35). Медиана возраста составила 73 года (диапазон 60–90 лет), 57 % больных были старше 70 лет. Медиана срока наблюдения за пациентами составила 5,2 мес. (диапазон 1,6–42,6 мес.). Ко времени итогового анализа лечение продолжали получать 15 пациентов. Медиана общей выживаемости составила 11,1 мес. (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 8,1–14,1 мес.). У 20 умерших пациентов причинами смерти были прогрессирование ОМЛ (n = 3), инфекционные осложнения, не связанные с COVID-19 (n = 3), COVID-19 (n = 10). У 4 больных причина смерти осталась неустановленной.

Результаты. Полная ремиссия (ПР) зарегистрирована у 17 (48,5 %) пациентов, ПР с неполным восстановлением показателей крови — у 9 (26 %). Медиана времени до достижения ремиссии составила 67 дней (диапазон 27–120 дней). У 96 % больных ПР достигнуты после 3 циклов терапии азацитидином и венетоклаксом. Средняя продолжительность ПР составила 9,2 мес. (95% ДИ 5,7–12,6 мес.), медиана времени до утраты ответа — 19 мес. Рецидивы диагностированы у 5 пациентов. У больных с достигнутой ремиссией при последующих циклах терапии нейтропения выше III степени выявлялась в 100 % случаев (n = 26), анемия выше II степени имела место у 9 (34 %) больных, тромбоцитопения выше III степени — у 13 (50 %). Несмотря на частую нейтропению, у пациентов с ремиссией тяжелых инфекционных осложнений не наблюдалось.

Заключение. Комбинированная терапия азацитидином и венетоклаксом у пожилых пациентов позволяет добиться ремиссии более чем в 70 % случаев и не сопровождается тяжелыми инфекционными осложнениями, несмотря на развитие нейтропении. Благодаря удобству и низкой токсичности этого режима его можно проводить амбулаторно.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, эффективность терапии, венетоклакс, гипометилирующие препараты.

Получено: 31 января 2022 г.

Принято в печать: 5 мая 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood. 2006;107(9):3481–5. doi: 10.1182/blood-2005-09-3724.
  2. Creutzig U, Zimmermann M, Reinhardt D, et al. Changes in cytogenetics and molecular genetics in acute myeloid leukemia from childhood to adult age groups. Cancer. 2016;122(24):3821–30. doi: 10.1002/cncr.30220.
  3. Kantarjian H, Ravandi F, O’Brien S, et al. Intensive chemotherapy does not benefit most older patients (age 70 years or older) with acute myeloid leukemia. Blood. 2010;116(22):4422–9. doi: 10.1182/blood-2010-03-276485.
  4. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with > 30% blasts. Blood. 2015;126(3):291–9. doi: 10.1182/blood-2015-01-621664.
  5. Welch JS, Petti AA, Miller CA, et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med. 2016;375(21):2023–36. doi: 10.1056/NEJMoa1605949.
  6. Cashen AF, Schiller GJ, O’Donnell MR, et al. Multicenter, phase II study of decitabine for the first-line treatment of older patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):556–61. doi: 10.1200/jco.2009.23.9178.
  7. Dombret H, Gardin C. An update of current treatments for adult acute myeloid leukemia. Blood. 2016;127(1):53–61. doi: 10.1182/blood-2015-08-604520.
  8. Guerra VA, DiNardo C, Konopleva M. Venetoclax-based therapies for acute myeloid leukemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2019;32(2):145–53. doi: 10.1016/j.beha.2019.05.008.
  9. Серегин Г.З., Лифшиц А.В., Валиев Т.Т. Таргетные препараты в лечении острых миелоидных лейкозов у детей. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2020;7(3):78–85. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-3-78-85.
    [Seregin GZ, Lifshits AV, Valiev TT. Targeted drugs in the treatment of acute myeloid leukemia in children. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2020;7(3):78–85. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-3-78-85. (In Russ)]
  10. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617–29. doi: 10.1056/NEJMoa2012971.
  11. Pollyea DA, Pratz K, Letai A, et al. Venetoclax with azacitidine or decitabine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: Long term follow-up from a phase 1b study. Am J Hematol. 2021;96(2):208–17. doi: 10.1002/ajh.26039.
  12. Pollyea DA, Bixby D, Perl A, et al. NCCN Guidelines Insights: Acute Myeloid Leukemia, Version 2.2021: Featured Updates to the NCCN Guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(1):16–27. doi: 10.6004/jnccn.2021.0002.
  13. Lagadinou ED, Sach A, Callahan K, et al. BCL-2 inhibition targets oxidative phosphorylation and selectively eradicates quiescent human leukemia stem cells. Cell Stem Cell. 2013;12(3):329–41. doi: 10.1016/j.stem.2012.12.013.
  14. Pan R, Ruvolo VR, Wei J, et al. Inhibition of Mcl-1 with the pan–Bcl-2 family inhibitor (–)BI97D6 overcomes ABT-737 resistance in acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(3):363–72. doi: 10.1182/blood-2014-10-604975.
  15. Pan R, Hogdal LJ, Benito JM, et al. Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid leukemia. Cancer Discov. 2014;4(3):362–75. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-13-0609.
  16. Konopleva M, Pollyea DA, Potluri J, et al. Efficacy and Biological Correlates of Response in a Phase II Study of Venetoclax Monotherapy in Patients with Acute Myelogenous Leukemia. Cancer Discov. 2016;6(10):1106–17. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-16-0313.
  17. Bogenberger JM, Delman D, Hansen N, et al. Ex vivo activity of BCL-2 family inhibitors ABT-199 and ABT-737 combined with 5-azacytidine in myeloid malignancies. Leuk Lymphoma. 2015;56(1):226–9. doi: 10.3109/10428194.2014.910657.
  18. Tsao T, Shi Y, Kornblau S, et al. Concomitant inhibition of DNA methyltransferase and BCL-2 protein function synergistically induce mitochondrial apoptosis in acute myelogenous leukemia cells. Ann Hematol. 2012;91(12):1861–70. doi: 10.1007/s00277-012-1537-8.
  19. Bose P, Gandhi V, Konopleva M. Pathways and mechanisms of venetoclax resistance. Leuk Lymphoma. 2017;58(9):1–17. doi: 10.1080/10428194.2017.1283032.
  20. DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133(1):7–17. doi: 10.1182/blood-2018-08-868752.
  21. Jonas BA, Pollyea DA. How we use venetoclax with hypomethylating agents for the treatment of newly diagnosed patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2019;33(12):2795–804. doi: 10.1038/s41375-019-0612-8.