Актуальные аспекты качества жизни у пациентов с классическими Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями в Российской Федерации: обсуждение результатов национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ истинная полицитемия, качество жизни, классические Ph-негативные миелопролиферативные новообразования, первичный миелофиброз, эссенциальная тромбоцитемия

Т.И. Ионова^1,2,3,*, Е.А. Андреевская^4,*, Е.Н. Бабич^5,*, Н.Б. Булиева^6,7,*, О.Ю. Виноградова^8,9,10,*, Е.М. Володичева^11,*, С.В. Волошин^12,13,14,*, Н.Н. Глонина^15,*, С.К. Дубов^16,*, Н.Б. Есефьева^17,*, А.Ю. Зарицкий^18,*, Е.Е. Зинина^19,*, М.О. Иванова^20,*, Т.Ю. Клиточенко^21,*, А.В. Копылова^22,*, А.Д. Кулагин^23,*, Г.Б. Кучма^24,25,*, О.Ю. Ли^26,*, Е.Г. Ломаиа^18,*, А.Л. Меликян^27,*, В.Я. Мельниченко^3,*, С.Н. Меньшакова^28,*, Н.В. Минаева^29,*, Т.А. Митина^30,*, Е.В. Морозова^23,*,Т.П. Никитина^1,2,*, О.Е. Очирова^31,*, А.С. Поляков^13,*, Т.И. Поспелова^32,*, А.В. Пройдаков^33,*, О.А. Рукавицын^34,*, Г.Ш. Сафуанова^35,36,*, И.Н. Суборцева^27,*, М.С. Фоминых^37,*, М.В. Фролова^38,*, Т.В. Шелехова^39,*, Д.Г. Шерстнев^39,*, Т.В. Шнейдер^40,*, В.А. Шуваев^12,41,*, З.К. Абдулхаликова^23,†, Л.В. Анчукова³⁸^,†, И.А. Апанаскевич¹⁵^,†, А.Н. Арнаутова²²^,†, М.В. Барабанщикова²³^,†, Н.В. Берлина^34,†, А.П. Битюков^34,†, Е.А. Гилязитдинова^27,†, В.И. Гильманшина^36,†, Е.К. Егорова^27,†, Е.В. Ефремова¹²^,†, Э.Б. Жалсанова³¹^,†, Е.Н. Кабанова¹⁹^,†, О.Б. Калашникова²⁰^,†, А.Е. Керсилова⁴¹^,†, Т.И. Колошейнова^27,†, П.М. Кондратовский^16,†, Е.В. Королева^28,†, А.Н. Котельникова^34,†, Н.А. Лазарева^16,†, Н.С. Лазорко¹⁸^,†, Е.В. Лыюрова³³^,†, А.С. Лямкина³²^,†, Ю.Н. Маслова²⁰^,†, Е.С. Милеева^12,†, Н.Е. Мочкин³^,†, Е.К. Нехай^16,†, Я.А. Носков¹³^,†, Е.С. Осипова²⁹^,†, М.М. Панкрашкина⁸^,†, Е.В. Потанина^16,†, О.Д. Руденко^25,†, Т.Ю. Роженькова^36,†, Е.И. Сбитякова¹⁸^,†, Н.Т. Сиордия¹⁸^,†, А.В. Талько^16,†, Е.И. Усачева⁴²^,†, Ю.Б. Черных³⁰^,†, Т.В. Читанава¹⁸^,†, К.С. Шашкина^27,†, Д.И. Шихбабаева⁸^,†, К.С. Юровская^23,†

¹Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», наб. р. Фонтанки, д. 154, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198103

²РОО «Межнациональный центр исследования качества жизни», ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

³ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

⁴ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1», ул. Коханского, д. 7, Чита, Российская Федерация, 672038

⁵БУ ХМАО-Югры «Окружная клиническая больница», ул. Калинина, д. 40, Ханты-Мансийск, Российская Федерация, 628011

⁶ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. И. Канта», ул. Александра Невского, д. 14, Калининград, Российская Федерация, 236041

⁷ГБУЗ «Областная клиническая больница Калининградской области», ул. Клиническая, д. 74, Калининград, Российская Федерация, 236016

⁸Московский городской гематологический центр, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

⁹ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

¹⁰ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

¹¹ГУЗ «Тульская областная клиническая больница», ул. Яблочкова, д. 1А, корп. 1, Тула, Российская Федерация, 300053

¹²ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

¹³ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

¹⁴ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Пискаревский пр-т, д. 47, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 195067

¹⁵КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. С.И. Сергеева», ул. Краснодарская, д. 9, Хабаровск, Российская Федерация, 680009

¹⁶Краевой гематологический центр, ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2», ул. Русская, д. 55, Владивосток, Российская Федерация, 690105

¹⁷ГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница», ул. III Интернационала, д. 7, Ульяновск, Российская Федерация, 432017

¹⁸ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

¹⁹БУ ХМАО-Югры «Сургутская окружная клиническая больница», ул. Энергетиков, д. 14, Сургут, Российская Федерация, 628408

²⁰Поликлиника с клинико-диагностическим центром, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

²¹ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

²²ГУЗ «Липецкая городская больница № 3 «Свободный сокол»», ул. Ушинского, д. 10, Липецк, Российская Федерация, 398007

²³НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Рентгена, 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

²⁴ФГБОУ «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Советская, д. 6, Оренбург, Российская Федерация, 460000

²⁵ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница», ул. Аксакова, д. 23, Оренбург, Российская Федерация, 460018

²⁶ГБУЗ «Сахалинская областная клиническая больница», пр-т Мира, д. 430, Южно-Сахалинск, Российская Федерация, 693004

²⁷ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

²⁸ГБУЗ «Областная клиническая больница», Петербургское ш., д. 105, Тверь, Российская Федерация, 170036

²⁹ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА», ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

³⁰ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

³¹ГАУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко», ул. Павлова, д. 12, Улан-Удэ, Российская Федерация, 670031

³²ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

³³ГУ «Коми республиканский онкологический диспансер», Нювчимское ш., д. 46, Сыктывкар, Республика Коми, Российская Федерация, 167904

³⁴ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

³⁵ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Ленина, д. 3, Уфа, Республика Башкортостан, Российская Федерация, 450008

³⁶ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», ул. Достоевского, д. 132, Уфа, Республика Башкортостан, Российская Федерация, 450005

³⁷ Многопрофильная клиника «Скандинавия», ООО «АВА-ПЕТЕР», Литейный пр-т, д. 55А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

³⁸БУЗ ВО «Вологодская областная клиническая больница», ул. Лечебная, д. 17, Вологда, Российская Федерация, 160002

³⁹ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, ул. 53-й Стрелковой Дивизии, д. 6/9, Саратов, Российская Федерация, 410028

⁴⁰ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», Луначарского пр-т, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

⁴¹ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева ДЗМ», Москва, Российская Федерация, ул. Лобненская, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127644

⁴²МЦ «СМ-Клиника», пр-т Ударников, д. 19, корп. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 195279

^* Координаторы и члены экспертного совета.

^† Участники программы.

Для переписки: Татьяна Павловна Никитина, канд. мед. наук, ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014; e-mail: qolife@mail.ru

Для цитирования: Ионова Т.И., Андреевская Е.А., Бабич Е.Н. и др. Актуальные аспекты качества жизни у пациентов с классическими Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями в Российской Федерации: обсуждение результатов национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020. Клиническая онкогематология. 2021;15(2):176–97.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-176-197

РЕФЕРАТ

Актуальность. Национальная наблюдательная программа МПН-КЖ-2020 была направлена на получение данных об особенностях качества жизни и симптомов, а также восприятия болезни и лечения при классических Ph-негативных миелопролиферативных новообразованиях (МПН) в Российской Федерации с точки зрения пациентов и врачей.

Цель. При использовании новых стандартизованных опросников изучить качество жизни пациентов с различными МПН, дать характеристику наиболее распространенным симптомам и их влиянию на качество жизни больных миелофиброзом (МФ), истинной полицитемией (ИП) и эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), охарактеризовать восприятие проблем, связанных с заболеванием и лечением, с точки зрения самих пациентов и их лечащих врачей-гематологов.

Материалы и методы. В исследование включено 1100 пациентов с Ph-негативными МПН (355 — с МФ, 408 — с ИП и 337 — с ЭТ; средний возраст пациентов 58 ± 14 лет, 61 % женщин). В исследовании также участвовали 100 врачей-гематологов (средний возраст 42 ± 12 лет, 85 % женщин) из 37 ЛПУ в 8 федеральных округах РФ. В рамках исследования пациенты однократно заполняли специальный опросник для оценки симптомов МПН (MPN10), специальный опросник качества жизни у онкогематологических больных (HM-PRO), а также опросный лист пациента. Гематологи однократно заполняли опросный лист врача, а также «карту пациента» на всех включенных ими в исследование больных МПН.

Результаты. В условиях реальной клинической практики впервые в России получены данные об особенностях качества жизни пациентов с Ph-негативными МПН, профиле симптомов при разных вариантах МПН и степени их влияния на повседневную жизнь. Больные МПН имеют нарушения качества жизни, которые в большей степени касаются физического и эмоционального функционирования, а также режима приема пищи и питья, в меньшей — социального функционирования. Более чем у ¹/₃ больных с Ph-негативными МПН зарегистрировано значительное нарушение качества жизни. У подавляющего большинства пациентов отмечается слабость: при МФ — у 92,6 %, при ИП — у 83,7 %, при ЭТ — у 82 %. Профили актуальных симптомов и их выраженность отличаются при разных МПН. Определены симптомы, более всего требующие коррекции с точки зрения пациентов и врачей. Установлены расхождения в оценках пациентов и их лечащих врачей в отношении к заболеванию и проводимому лечению, а также аспекты, нуждающиеся в улучшении при взаимодействии пациент-врач.

Заключение. Результаты, полученные в рамках национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020, позволили выявить особенности нарушений качества жизни больных МПН в России. Определен спектр специфических проблем, связанных с заболеванием и лечением, которые характерны для этих пациентов. Кроме того, актуализированы неудовлетворенные потребности этой категории пациентов в нашей стране. Результаты программы МПН-КЖ-2020 могут использоваться при подготовке рекомендаций по улучшению/поддержанию качества жизни пациентов с Ph-негативными МПН и для разработки мероприятий, направленных на повышение осведомленности больных МПН о заболевании и его лечении.

Ключевые слова: классические Ph-негативные миелопролиферативные новообразования, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, качество жизни, опросник MPN10.

Получено: 12 октября 2021 г.

Принято в печать: 10 февраля 2022 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология. 2021;14(2):262–98. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-262-298.
[Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National Clinical Guidelines on Diagnosis and Treatment of Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms (Polycythemia Vera, Essential Thrombocythemia, and Primary Myelofibrosis) (Edition 2020). Clinical oncohematology. 2021;14(2):262–98. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-262-298. (In Russ)]
Geyer JT, Orazi A. Myeloproliferative neoplasms (BCR-ABL1 negative) and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms: current diagnostic principles and upcoming updates. Int J Lab Hematol. 2016;38(Suppl 1):12–9. doi: 10.1111/ijlh.12509.
Mesa RA, Passamonti F. Individualizing Care for Patients With Myeloproliferative Neoplasms: Integrating Genetics, Evolving Therapies, and Patient-Specific Disease Burden. Am Soc Clin Oncol Educ. 2016;35:e324–e335. doi: 10.1200/EDBK_159322.
Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Шуваев В.А. и др. Современный взгляд на диагностику и лечение классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):129–37. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-129-137.
[Melikyan AL, Subortseva IN, Shuvaev VA, et al. Current View on Diagnosis and Treatment of Classical Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms. Clinical oncohematology. 2021;14(1):129–37. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-129-137. (In Russ)]
Иванова М.О., Морозова Е.В., Барабанщикова М.В., Афанасьев Б.В. Ph-негативные миелопролиферативные новообразования: проблемы диагностики и терапии в России на примере Санкт-Петербурга. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):45–52. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-45-52.
[Ivanova MO, Morozova EV, Barabanshchikova MV, Afanasyev BV. Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms: Diagnosis and Treatment Challenges in Russia (the Case of Saint Petersburg). Clinical oncohematology. 2021;14(1):45–52. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-45-52. (In Russ)]
Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Под ред. Ю.А. Шевченко. 4-е изд., перераб. и доп. М.: Изд-во Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, 2021. 664 с.
[Novik AA, Ionova TI. Rukovodstvo po issledovaniyu kachestva zhizni v meditsine. (Guide to the study of quality of life in medicine.) YuA Shevchenko, ed. 4th revised edition. Moscow: Natsional’nyi mediko-khirurgicheskii tsentr im. I. Pirogova Publ.; 2021. 664 p. (In Russ)]
Mesa R, Miller CB, Thyne M, et al. Myeloproliferative neoplasms (MPNs) have a significant impact on patients’ overall health and productivity: the MPN Landmark survey. BMC Cancer. 2016;16:167. doi: 10.1186/s12885-016-2208-2.
Mesa RA, Miller CB, Thyne M, et al. Differences in Treatment Goals and Perception of Symptom Burden Between Patients With Myeloproliferative Neoplasms (MPNs) and Hematologists/Oncologists in the United States: Findings From the MPN Landmark Survey. Cancer. 2017;123(3):449–58. doi: 10.1002/cncr.30325.
Yu J, Parasuraman S, Paranagama D, et al. Impact of Myeloproliferative neoplasms on patients’ employment status and work productivity in the United States: results from the living with MPNs survey. BMC С 2018;18(1):420. doi: 10.1186/s12885-018-4322-9.
Harrison CN, Koschmieder S, Foltz L, et al. The impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) on patient quality of life and productivity: results from the international MPN Landmark survey. Ann Hematol. 2017;96(10):1653–65. doi: 10.1007/s00277-017-3082-y.
Xiao Z, Chang C-S, Morozova E, et al. Impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) and perceptions of treatment goals amongst physicians and patients in 6 countries: an expansion of the MPN Landmark Survey. HemaSphere. 2019;3(Suppl 1):294–5. doi: 10.1097/01.HS9.0000561008.75001.e7.
Saydam G, Chang C, Morozova E, et al. Impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) and perceptions of treatment goals amongst physicians and patients in 6 countries: an expansion of the MPN Landmark Survey. Leuk Res. 2019;85:S60–S61. doi: 10.1016/S0145-2126(19)30353-4.
Morozova EV, Barabanshchikova MV, Ionova TI, Afanasyev BV. Attitudes to the disease and therapy in patients with chronic Ph-negative myeloproliferative neoplasms: results of the physician and patient surveys in Russia as a part of International Landmark Study. Cell Ther Transplant. 2020;9(2):28–39. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2020-9-2-28-39.
Качество жизни пациентов с миелопролиферативными новообразованиями и отношение пациентов и врачей к проблемам заболевания и лечения: результаты национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020. Под ред. Т. И. Ионовой. М.: Практическая медицина, 2021. 36 с.
[Ionova TI, ed. Kachestvo zhizni patsientov s mieloproliferativnymi novoobrazovaniyami i otnoshenie patsientov i vrachei k problemam zabolevaniya i lecheniya: rezul’taty natsional’noi nablyudatel’noi programmy MPN-KZh-2020. (Quality of life of patients with myeloproliferative neoplasms and patient- and doctor-reported attitudes to the disease and treatment issues: outcomes of the National Observational Program MPN-Qol-2020.) Moscow: Prakticheskaya meditsina Publ.; 2021. 36 p. (In Russ)]
Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2014;59(4):31–56.
[Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical guidelines for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(4):31–56. (In Russ)]
Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. 2011;118(2):401–8. doi: 10.1182/blood-2011-01-328955.
Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative Neoplasm (MPN) Symptom Assessment Form Total Symptom Score: Prospective International Assessment of an Abbreviated Symptom Burden Scoring System Among Patients with MPNs. J Clin Oncol. 2012;30(33):4098–103. doi: 10.1200/JCO.2012.42.3863.
Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Ефремова Е.В. и др. Разработка и результаты апробации русской версии опросника MPN10 для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с учетом международных рекомендаций. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):176–84. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-176-184.
[Ionova TI, Vinogradova OYu, Efremova EV, et al. Development and Validation Results of the Russian MPN10 Form for Symptom Assessment in Patients with Myeloproliferative Neoplasms in Compliance with International Recommendations. Clinical oncohematology. 2020;13(2):176–84. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-176-184. (In Russ)]
Goswami P, Oliva EN, Ionova TI, et al. Paper and electronic versions of HM-PRO, a novel patient-reported outcome measure for hematology: an equivalence study. J Comp Eff Res. 2019;8(7):523–33. doi: 10.2217/cer-2018-0108.
Goswami P, Oliva EN, Ionova T, et al. Reliability of a novel haematological malignancy specific patient-reported outcome measure: HM-PRO. Front Pharmacol. 2020;11:571066. doi: 10.3389/fphar.2020.571066.
Afanasyev B, Avtorhanova M, Bannikova M, et al. Implementation of Haematological Malignancies Patient Reported Outcome Measure in Clinical Practice: Haematologists’ Experience. Eur Med J Hematol. 2020;8(1):59–61.
Petruk С, Mathias J. The Myeloproliferative Neoplasm Landscape: A Patient’s Eye View. Adv Ther. 2020;37(5):2050–70. doi: 10.1007/s12325-020-01314-0.
Brochmann N, Flachs EM, Christensen AI, et al. Health-Related Quality of Life in Patients with Philadelphia-Negative Myeloproliferative Neoplasms: A Nationwide Population-Based Survey in Denmark. Cancers. 2020;12(12):3565. doi: 10.3390/cancers12123565.
Gathany A, Scherber RM, Girardo M, et al. Myeloproliferative Neoplasm Quality of Life (MPN-QOL) Study Group: MPN Experimental Assessment of Symptoms By Utilizing Repetitive Evaluation (MEASURE) Trial. Blood. 2018;132(Suppl 1):1762. doi: 10.1182/blood-2018-99-111559.
Langlais BT, Geyer H, Scherber R, et al. Quality of life and symptom burden among myeloproliferative neoplasm patients: do symptoms impact quality of life? Leuk Lymphoma. 2019;60(2):402–8. doi: 10.1080/10428194.2018.1480768.
Mesa R, Palmer J, Eckert R, Huberty J. Quality of Life in Myeloproliferative Neoplasms: Symptoms and Management Implications. Hematol Oncol Clin North Am. 2021;35(2):375–90. doi: 10.1016/j.hoc.2020.12.006.

Сопоставление количества атипичных мегакариоцитов, экспрессирующих TGFβF1, со степенью фиброзных изменений стромы костного мозга и остеосклероза у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и различными стадиями первичного миелофиброза

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ TGFβF1, остеосклероз, патоморфология, первичный миелофиброз, префиброзная и фиброзная стадии, эссенциальная тромбоцитемия

Д.И. Чеботарев, А.М. Ковригина, А.Л. Меликян

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Дмитрий Ильич Чеботарев, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(916)091-27-09; e-mail: chebadmitry@gmail.com

Для цитирования: Чеботарев Д.И., Ковригина А.М., Меликян А.Л. Сопоставление количества атипичных мегакариоцитов, экспрессирующих TGFβF1, со степенью фиброзных изменений стромы костного мозга и остеосклероза у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и различными стадиями первичного миелофиброза. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):76–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-76-84

РЕФЕРАТ

Актуальность. Сходство морфологической картины в трепанобиоптатах костного мозга (КМ) на поздних стадиях клональной эволюции эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и при развитии посттромбоцитемического миелофиброза и первичного миелофиброза (ПМФ) обусловливает интерес к экспрессии факторов фиброгенеза атипичными мегакариоцитами (МКЦ).

Цель. Изучение экспрессии атипичными МКЦ трансформирующего фактора роста TGFβF1. Сопоставление количества TGFβF1-позитивных МКЦ со степенью фиброза стромы КМ и изменениями трабекулярной кости у пациентов с ЭТ и различными стадиями ПМФ.

Материалы и методы. На материале трепанобиоптатов КМ пациентов с ЭТ и ПМФ, полученных до начала циторедуктивной терапии, выполнено гистохимическое исследование с окраской по Гомори и трихром по Массону, а также иммуногистохимическое исследование с антителами к CD42b и TGFβF1. Степень миелофиброза и остеосклероза оценивалась полуколичественным методом в соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса. При характеристике морфологии атипичных МКЦ проведена сравнительная оценка ядерно-цитоплазматического соотношения.

Результаты. Количество МКЦ с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением было статистически значимо выше в трепанобиоптатах КМ пациентов с префиброзной/ранней стадией ПМФ (пре-ПМФ) и фиброзной стадией ПМФ (ф-ПМФ) по сравнению с трепанобиоптатами КМ пациентов с ЭТ. При анализе экспрессии TGFβF1 обнаружено различие в количестве положительных МКЦ между исследуемыми группами. При сопоставлении количества TGFβF1-позитивных МКЦ со степенью миелофиброза и остеосклероза безотносительно к нозологическим единицам выявлена статистически значимая умеренная корреляция этих признаков (r = 0,431, p = 0,001 и r = 0,499, p = 0,001 соответственно). При использовании гистохимической окраски трихром по Массону в 55 % трепанобиоптатов КМ пациентов из группы пре-ПМФ на костных балках визуализировались минимальные депозиты незрелого остеоида. Подобные изменения также наблюдались в трепанобиоптатах КМ пациентов с ф-ПМФ и отсутствовали в группе пациентов с ЭТ.

Заключение. Результаты исследования свидетельствуют в пользу влияния патологического клона МКЦ с экспрессией TGFβF1 на процессы миелофиброза и остеосклероза, выраженность которых в трепанобиоптатах КМ связана с количеством экспрессирующих TGFβF1 атипичных МКЦ.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, префиброзная и фиброзная стадии, эссенциальная тромбоцитемия, остеосклероз, TGFβF1, патоморфология, иммуногистохимия.

Получено: 12 августа 2021 г.

Принято в печать: 30 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Swerdlow S, Campo E, Harris N, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th ed. Lyon: IARC Press; 2017. рр. 174–7.
Kreipe H, Busche G, Bock O, Hussein K. Myelofibrosis: molecular and cell biological aspects. Fibrogen Tiss Repair. 2012;5(Suppl 1):S21. doi: 10.1186/1755-1536-5-S1-S21.
Buhr T, Choritz H, Georgii A. The impact of megakaryocyte proliferation of the evolution of myelofibrosis. Histological follow-up study in 186 patients with chronic myeloid leukaemia. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1992;420(6):473–8. doi: 10.1007/BF01600251.
Martyre MC. Platelet PDGF and TGF-β Levels in Myeloproliferative Disorders. Leuk Lymphoma. 1991;6(1):1–6. doi: 10.3109/10428199109064872.
Wang JC. Importance of plasma matrix metalloproteinases (MMP) and tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP) in development of fibrosis in agnogenic myeloid metaplasia. Leuk Lymphoma. 2005;46(9):1261–8. doi: 10.1080/10428190500126463.
Bock O, Loch G, Schade U, et al. Aberrant expression of transforming growth factor beta-1 (TGF beta-1) per se does not discriminate fibrotic from non-fibrotic chronic myeloproliferative disorders. J Pathol. 2005;205(5):548–57. doi: 10.1002/path.1744.
Agarwal A, Morrone K, Bartenstein M, et al. Bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis: pathogenic mechanisms and the role of TGF-β. Stem Cell Investig. 2016;3:5. doi: 10.3978/j.issn.2306-9759.2016.02.03.
Jacquelin S, Kramer F, Mullally A, Lane SW. Murine Models of Myelofibrosis. Cancers (Basel). 2020;12(9):2381. doi: 10.3390/cancers12092381.
Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005;90(8):1128–32.
Krystal G, Lam V, Dragowska W, et al. Transforming growth factor beta 1 is an inducer of erythroid differentiation. J Exp Med. 1994;180(3):851–60. doi: 10.1084/jem.180.3.851.
Wickenhauser C, Hillienhof A, Jungheim K, et al. Detection and quantification of transforming growth factor beta (TGF-beta) and platelet-derived growth factor (PDGF) release by normal human megakaryocytes. Leukemia. 1995;9(2):310–5.
Sennikov SV, Eremina LV, Samarin DM, et al. Cytokine gene expression in erythroid cells. Eur Cytokine Netw. 1996;7(4):771–4.
Di Giandomenico S, Kermani P, Molle N, et al. Megakaryocyte TGFβ1 partitions erythropoiesis into immature progenitor/stem cells and maturing precursors. Blood. 2020;136(9):1044–54. doi: 10.1182/blood.2019003276.
Tang Y, Hu M, Xu Y, et al. Megakaryocytes promote bone formation through coupling osteogenesis with angiogenesis by secreting TGF-β Theranostics. 2020;10(5):2229–42. doi: 10.7150/thno.40559.
Malara A, Abbonante V, Zingariello M, et al. Megakaryocyte contribution to bone marrow fibrosis: many arrows in the quiver. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018;10(1):e2018068. doi: 10.4084/MJHID.2018.068.
Bonewald LF, Mundy GR. Role of transforming growth factor-beta in bone remodeling. Clin Orthop Relat Res. 1990;250:261–76. doi: 10.1097/00003086-199001000-00036.
Wu M, Chen G, Li YP. TGF-β and BMP signaling in osteoblast, skeletal development, and bone formation, homeostasis and disease. Bone Res. 2016;4(1):16009. doi: 10.1038/boneres.2016.9.
Jann J, Gascon S, Roux S, Faucheux N. Influence of the TGF-β Superfamily on Osteoclasts/Osteoblasts Balance in Physiological and Pathological Bone Conditions. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7597. doi: 10.3390/ijms21207597.
Zhang Z, Zhang X, Zhao D, et al. TGF β1 promotes the osteoinduction of human osteoblasts via the PI3K/AKT/mTOR/S6K1 signalling pathway. Mol Med Rep. 2019;19(5):3505–18. doi: 10.3892/mmr.2019.10051.
Murshed M. Mechanism of Bone Mineralization. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(12):a031229. doi: 10.1101/cshperspect.a031229.
Чеботарев Д.И., Ковригина А.М., Меликян А.Л., Кузьмина Л.А. Сравнительная характеристика изменений клеточного состава, стромы костного мозга и трабекулярной кости при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных первичным миелофиброзом. Гематология и трансфузиология. 2021;66(1):68–78. doi: 10.35754/0234-5730-2021-66-1-68-78.
[Chebotarev DI, Kovrigina AM, Melikyan AL, Kuzmina LA. Comparative characteristics of bone marrow cell composition, stroma, and trabecular bone in allogenic hematopoietic stem cell transplantation in patients with primary myelofibrosis. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021;66(1):68–78. doi: 10.35754/0234-5730-2021-66-1-68-78. (In Russ)]
Szuber N, Mudireddy M, Nicolosi M, et al. 3023 Mayo Clinic Patients With Myeloproliferative Neoplasms: Risk-Stratified Comparison of Survival and Outcomes Data Among Disease Subgroups. Mayo Clin Proc. 2019;94(4):599–610. doi: 10.1016/j.mayocp.2018.08.022.

Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.)

НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ JAK2V617F, MPL, гидроксикарбамид, интерферон-α, истинная полицитемия, миелопролиферативные заболевания, первичный миелофиброз, прогноз, руксолитиниб, эссенциальная тромбоцитемия

А.Л. Меликян¹, А.М. Ковригина¹, И.Н. Суборцева¹, В.А. Шуваев², Е.В. Морозова³, Е.Г. Ломаиа⁴, Б.В. Афанасьев³, Т.А. Агеева⁵, В.В. Байков³, О.Ю. Виноградова⁶, С.В. Грицаев², А.Ю. Зарицкий⁴, Т.И. Ионова⁷, К.Д. Капланов⁶, И.С. Мартынкевич², Т.А. Митина⁸, Е.С. Полушкина⁹, Т.И. Поспелова⁵, М.А. Соколова¹, А.Б. Судариков¹, А.Г. Туркина¹, Ю.В. Шатохин¹⁰, Р.Г. Шмаков⁹, В.Г. Савченко¹

¹ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

²ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

³НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

⁴ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

⁵ФГБУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

⁶Московский городской гематологический центр, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

⁷ Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

⁸ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

⁹ ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, ул. Академика Опарина, д. 4, Москва, Российская Федерация, 117997

¹⁰ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Нахичеванский пер., д. 29, Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 344022

Для переписки: Анаит Левоновна Меликян, д-р мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: anoblood@ mail.ru

Для цитирования: Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология. 2021;14(2):262–98.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-262-298

РЕФЕРАТ

Разработка Национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний продиктована необходимостью стандартизации подхода к диагностике и лечению. Наличие клинических рекомендаций способствует облегчению выбора адекватной тактики лечения практическими врачами, обеспечивает их полной и современной информацией о преимуществах и ограничениях различных методов лечения, а также позволяет организаторам здравоохранения лучше оценивать возможные объемы требуемого больным лечения. В 2013 г. была создана рабочая группа по разработке и оформлению клинических рекомендаций по лечению пациентов с миелопролиферативными заболеваниями. Впервые рекомендации были опубликованы в 2014 г., в дальнейшем они модифицировались и переиздавались. Динамичное развитие современной гематологии требует от специалистов постоянного обновления своих знаний и внедрения новых методов диагностики и лечения в клиническую практику. В этой связи клинические рекомендации — это динамический документ, постоянно совершенствующийся, развивающийся и обновляющийся в соответствии с научными открытиями и новыми требованиями специалистов, которые непосредственно занимаются лечением этой категории больных. Настоящая редакция представляет собой обновленный вариант клинических рекомендаций, в котором актуализирована информация об унификации оценки конституциональных симптомов с использованием опросника MPN-SAF TSS (MPN10), о применении прогностических шкал при первичном миелофиброзе, оценке эффективности терапии миелопролиферативных заболеваний, пересмотре показаний к назначению, коррекции дозировки и отмене таргетных препаратов (руксолитиниб). Рекомендации предназначены для онкологов, гематологов, администраторов здравоохранения, студентов медицинских учебных заведений.

Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, JAK2V617F, CALR, MPL, прогноз, гидроксикарбамид, интерферон-α, руксолитиниб, анагрелид.

Получено: 12 ноября 2020 г.

Принято в печать: 23 февраля 2021 г.

Читать статью в PDF

Современный взгляд на диагностику и лечение классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний

ОБЗОРЫ JAK2V617F, MPL, MPN10, истинная полицитемия, конституциональные симптомы, миелопролиферативные заболевания, первичный миелофиброз, прогноз, эссенциальная тромбоцитемия

А.Л. Меликян¹, И.Н. Суборцева¹, В.А. Шуваев^2,3, Е.Г. Ломаиа⁴, Е.В. Морозова⁵, Л.А. Кузьмина¹, О.Ю. Виноградова^6,7,8, А.Ю. Зарицкий⁴

¹ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

³ГБУЗ » Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева» ДЗМ, ул. Лобненская, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127644

⁵НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

⁶ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

⁷ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

⁸ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для цитирования: Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Шуваев В.А. и др. Современный взгляд на диагностику и лечение классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):129–37.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-129-137

РЕФЕРАТ

Классические Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (МПЗ) — группа опухолей, включающая в себя истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. В последнее десятилетие существенно изменились подходы к пониманию патогенеза и лечению МПЗ. В то же время продолжается тщательное изучение этиологических факторов, патофизиологических механизмов развития заболевания. Совершенствование методов диагностики, новые подходы к лечению способны снизить риски осложнений и летальных исходов. В обзоре представлены современные методы диагностики, в т. ч. молекулярно-генетический, приведены прогностические шкалы. Кроме того, оцениваются различные методы консервативного лечения. Особое внимание уделено оценке качества жизни пациентов и таргетному лечению заболеваний.

Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, JAK2V617F, CALR, MPL, прогноз, конституциональные симптомы, MPN10, руксолитиниб.

Получено: 1 сентября 2020 г.

Принято в печать: 10 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2014;59:31–56.
[Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical guidelines on diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59:31–56. (In Russ)]
Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.) Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315.
[Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical guidelines on diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(3):275–315. (In Russ)]
Абрамова А.В., Абдуллаев А.О., Азимова М.Х. и др. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. В 2 томах. М.: Практика, 2018. Том 2.
[Abramova AV, Abdullaev AO, Azimova MKh, et al. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. V 2 tomakh. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases. 2 volumes.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. 2. (In Russ)]
Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Галстян Г.М. Протокол дифференцированного посиндромного лечения больных первичным миелофиброзом. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. По ред. А.В. Абрамовой, А.О. Абдуллаева и др. В 2 томах. М.: Практика, 2018. Том 2. С. 777–802.
[Melikyan AL, Subortseva IN, Galstyan GM. Protocol of differentiated syndromic treatment of patients with primary myelofibrosis. In: Abramova AV, Abdullaev AO, et al., eds. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. V 2 tomakh. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases. 2 volumes.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. pр. 777–802. (In Russ)]
Geyer H, Scherber R, Kosiorek H, et al. Symptomatic Profiles of Patients With Polycythemia Vera: Implications of Inadequately Controlled Disease. J Clin Oncol. 2016. 34(2):151–9. doi: 10.1200/JCO.2015.62.9337.
Ионова Т.И., Анчукова Л.В., Виноградова О.Ю. и др. Качество жизни и спектр симптомов у больных миелофиброзом на фоне терапии: данные клинической практики. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1):17–25. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-17-25.
[Ionova TI, Anchukova LV, Vinogradova OYu, et al. Quality of life and symptom profile in patients with myelofibrosis undergoing treatment: Data of clinical practice. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1):17–25. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-17-25. (In Russ)]
Xiao Z, Chang C-S, Morozova E, et al. Impact of myeloproliferative neoplasms (MPNS) and perceptions of treatment goals amongst physicians and patients in 6 countries: an expansion of the MPN landmark survey. 2019;3(s1):294–5. doi: 10.1097/01.hs9.0000561008.75001.e7.
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. 2009;113(13):2895–901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. 2010;116(15):2857–8. doi: 10.1182/blood-2010-06-293415.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/JCO.2010.32.2446.
Vannucchi AM, Guglielmelli P, Rotunno G, et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for primary myelofibrosis: an AGIMM & IWG-MRT project. 2014;124(21):405. doi: 10.1182/blood.v124.21.405.405.
Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for transplantation-age patients with primary myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(4):310–8. doi: 10.1200/JCO.2017.76.4886.
Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al. A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. 2017;31(12):2726–31. doi: 10.1038/leu.2017.169.
Robin M, de Wreede LC, Wolschke C, et al. Long-term outcome after allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis. 2019;104(9):1782–8. doi: 10.3324/haematol.2018.205211.
Барабанщикова М.В., Морозова Е.В., Байков В.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелофиброзе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):279–86. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-279-286.
[Barabanshchikova MV, Morozova EV, Baykov VV, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Myelofibrosis. Clinical oncohematology. 2016;9(3):279–86. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-279-286. (In Russ)]
Виноградова О.Ю., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Таргетная терапия миелофиброза. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):471–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-471-478.
[Vinogradova OYu, Shuvaev VA, Martynkevich IS, et al. Targeted Therapy of Myelofibrosis. Clinical oncohematology. 2017;10(4):471–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-471-478. (In Russ)]
Руксолитиниб (инструкция по медицинскому применению). Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/2304. Ссылка активна на 22.10.2020.
[Ruxolitinib (package insert). Available from: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/2304. (accessed 22.10.2020) (In Russ)]
Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European Leukemia Net (ELN) consensus report. 2013;122(8):1395–8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.
Ломаиа Е.Г., Сиордия Н.Т., Сендерова О.М. и др. Ранний ответ и отдаленные результаты терапии миелофиброза руксолитинибом: многоцентровое ретроспективное исследование в 10 центрах Российской Федерации. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):335–45. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-335-345.
[Lomaia EG, Siordiya NT, Senderova OM, et al. Early Response and Long-Term Outcomes of Ruxolitinib Therapy in Myelofibrosis: Multicenter Retrospective Study in 10 Centers of the Russian Federation. Clinical oncohematology. 2020;13(3):335–45. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-335-345. (In Russ)]
Lomaia E, Siordiya N, Dimov G, et al. Early spleen response is a good prognostic factor of ruxolinib outcome in patients with myelofibrosis. 2019;3(S1):989. doi: 10.1097/01.hs9.0000567308.09016.52.

Ph-негативные миелопролиферативные новообразования: проблемы диагностики и терапии в России на примере Санкт-Петербурга

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ истинная полицитемия, миелопролиферативные новообразования, эссенциальная тромбоцитемия

М.О. Иванова, Е.В. Морозова, М.В. Барабанщикова, Б.В. Афанасьев

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Мария Олеговна Иванова, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: marilexo@yandex.ru

Для цитирования: Иванова М.О., Морозова Е.В., Барабанщикова М.В., Афанасьев Б.В. Ph-негативные миелопролиферативные новообразования: проблемы диагностики и терапии в России на примере Санкт-Петербурга. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):45–52.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-45-52

РЕФЕРАТ

Ph-негативные миелопролиферативные новообразования (МПН) представляют собой группу редких онкогематологических заболеваний, характеризующихся длительным индолентным течением. Данные об эпидемиологии этих заболеваний в мире значительно варьируют в зависимости от географического региона и сроков исследования. Состоявшийся в начале 2000-х годов прорыв в понимании патогенеза МПН позволил детально разработать подходы к дифференциальной диагностике и лечению пациентов с Ph-негативными МПН, а также значительно улучшить их прогноз. Несмотря на то что эти подходы прописаны в Российских клинических рекомендациях, врачи до сих пор сталкиваются с трудностями при внедрении их в практику. В настоящем обзоре приводится подробное описание и анализ данных литературы об эпидемиологии, патогенезе, принципах диагностики и лечения Ph-негативных МПН. На примере ситуации в Санкт-Петербурге рассматриваются существующие проблемы c ведением пациентов с Ph-негативными МПН в России, а также представлены возможные пути их решения.

Ключевые слова: миелопролиферативные новообразования, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз.

Получено: 13 августа 2020 г.

Принято в печать: 29 ноября 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Campbell PJ, Green AR. The myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2006;355(23):2452–66. doi: 10.1056/NEJMra063728.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.
Adamson JW, Fialkow PJ, Murphy S, et al. Polycythemia Vera: Stem-Cell and Probable Clonal Origin of the Disease. N Engl J Med. 1976;295(17):913–6. doi: 10.1056/NEJM197610212951702.
Titmarsh GJ, Duncombe AS, Mcmullin MF, et al. How common are myeloproliferative neoplasms? A systematic review and meta-analysis. Am J Hematol. 2014;89(6):581–7. doi: 10.1002/ajh.23690.
Deadmond MA, Smith-Gagen JA. Changing incidence of myeloproliferative neoplasms: trends and subgroup risk profiles in the USA, 1973–2011. J Cancer Res Clin Oncol. 2015;141(12):2131–8. doi: 10.1007/s00432-015-1983-5.
Moulard O, Mehta J, Fryzek J, et al. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union. Eur J Haematol. 2014;92(4):289–97. doi: 10.1111/ejh.12256.
Byun JM, Kim YJ, Youk T, et al. Real world epidemiology of myeloproliferative neoplasms: a population based study in Korea 2004–2013. Ann Hematol. 2017;96(3):373–81. doi: 10.1007/s00277-016-2902-9.
Mehta J, Wang H, Iqbal SU, Mesa R. Epidemiology of myeloproliferative neoplasms in the United States. Leuk Lymphoma. 2014;55(3):595–600. doi: 10.3109/10428194.2013.813500.
Shuvaev V, Martynkevich I, Abdulkadyrova A, et al. Ph-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms – Population Analysis, a Single Center 10-years’ Experience. Blood. 2014;124(21):5556. doi: 10.1182/blood.v124.21.5556.5556.
Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [электронный документ]. Доступно по: https://minzdrav.gov.ru/documents/7025-federalnyy-zakon-323-fz-ot-21-noyabrya-2011-g. Ссылка активна на10.2020.
[Federal Law of November 21, 2011 No. 323-FZ “On the fundamentals of public health protection in the Russian Federation”. [Internet] Available from: https://minzdrav.gov.ru/documents/7025-federalnyy-zakon-323-fz-ot-21-noyabrya-2011-g. (accessed 21.10.2020) (In Russ)]
Schischlik F, Kralovics R. Mutations in myeloproliferative neoplasms–their significance and clinical use. Expert Rev Hematol. 2017;10(11):961–73. doi: 10.1080/17474086.2017.1380515.
Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352(17):1779–90. doi: 10.1056/NEJMoa051113.
Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7(4):387–97. doi: 10.1016/j.ccr.2005.03.023.
Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet. 2005;365(9464):1054–61. doi: 10.1016/s0140-6736(05)71142-9.
James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434(7037):1144–8. doi: 10.1038/nature03546.
Scott LM. The JAK2 exon 12 mutations: A comprehensive review. Am J Hematol. 2011;86(8):668–76. doi: 10.1002/ajh.22063.
Pikman Y, Lee BH, Mercher T, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006;3(7):1140–51. doi: 10.1371/journal.pmed.0030270.
Pardanani AD, Levine RL, Lasho T, et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: A study of 1182 patients. Blood. 2006;108(10):3472–6. doi: 10.1182/blood-2006-04-018879.
Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.
Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.
Harrison CN, Vannucchi AM. Closing the gap: Genetic landscape of MPN. Blood. 2016;127(3):276–8. doi: 10.1182/blood-2015-10-674101.
Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J. 2018;8(2):15. doi: 10.1038/s41408-018-0054-y.
Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Ph-негативные миелопролиферативные заболевания. Клинические рекомендации. 2018 г. [электронный документ]. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/96. Ссылка активна на 21.10.2020.
[Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. Ph-negative myeloproliferative neoplasms. Clinical guidelines. 2018. [Internet] Available from: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/96. (accessed 21.10.2020) (In Russ)]
Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018;93(12):1551–60. doi: 10.1002/ajh.25230.
Vannucchi AM, Lasho TL, Guglielmelli P, et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia. 2013;27(9):1861–9. doi: 10.1038/leu.2013.119.
Vannucchi AM, Guglielmelli P, Rotunno G, et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. Blood. 2014;124(21):405. doi: 10.1182/blood.v124.21.405.405.
Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet HHS Public Access. Leukemia. 2018;32(5):1057–69. doi: 10.1038/s41375-018-0077-1.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myeloproliferative Neoplasms. Version 2.2017. Available from: https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/mpn.pdf (accessed 11.2020).
Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F, et al. Philadelphia Chromosome-Negative Chronic Myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(Suppl 5):v85–v99. doi: 10.1093/annonc/mdv203.
Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus Standard Therapy for the Treatment of Polycythemia Vera. N Engl J Med. 2015;372(5):426–35. doi: 10.1056/NEJMoa1409002.
Griesshammer M, Saydam G, Palandri F, et al. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythemia vera without splenomegaly: 80-week follow-up from the RESPONSE-2 trial. Ann Hematol. 2018;97(9):1591–600. doi: 10.1007/s00277-018-3365-y.
Verstovsek S, Passamonti F, Rambaldi A, et al. A phase 2 study of ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera who are refractory or intolerant to hydroxyurea. 2014;120(4):513–20. doi: 10.1002/cncr.28441.
Распоряжение Правительства Российской Федерации от 12 октября 2019 г. № 2406-р [электронный документ]. Доступно по: http://static.government.ru/media/files/K1fPEUszF2gmvwTkw74iPOASarj7KggI.pdf. Ссылка активна на 21.10.2020.
[Russian Federation government resolution of October 12, 2019 No. 2406-r. [Internet] Available from: http://static.government.ru/media/files/K1fPEUszF2gmvwTkw74iPOASarj7KggI.pdf. (accessed 10.2020) (In Russ)]
Постановление Правительства РФ от 26 апреля 2012 г. № 403 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента» (с изменениями и дополнениями) [электронный документ]. Доступно по: http://base.garant.ru/70168888/. Ссылка активна на 21.10.2020.
[Russian Federation government decree of April 26, 2012 No. 403 “On the rules for Federal Register of persons with life-threatening and chronic progressive rare (orphan) diseases leading to the reduction in life expectancy or disability, and its regional segment” (amended and revised.) [Internet] Available from: http://base.garant.ru/70168888/. (accessed 10.2020) (In Russ)]

Фармакокинетика, безопасность и переносимость первого отечественного дженерика анагрелида в сравнении с референтным препаратом

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ анагрелид, безопасность, биоэквивалентность, дженерик, эссенциальная тромбоцитемия

С.К. Зырянов^1,2, В.В. Чистяков¹, О.И. Бутранова¹, Е.С. Степанова¹, О.Г. Потанина¹, Р.А. Абрамович¹

¹ ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, Российская Федерация, 117198

² ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 ДЗМ», ул. Писцовая, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127015

Для переписки: Ольга Игоревна Бутранова, канд. мед. наук, ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, Российская Федерация, 117198; тел.: +7(903)376-71-40; e-mail: butranova-oi@rudn.ru, butranovaolga@mail.ru

Для цитирования: Зырянов С.К., Чистяков В.В., Бутранова О.И. и др. Фармакокинетика, безопасность и переносимость первого отечественного дженерика анагрелида в сравнении с референтным препаратом. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):346–53.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-346-353

РЕФЕРАТ

Актуальность. Анагрелид используется для лечения эссенциальной тромбоцитемии. Препарат оказывает селективное воздействие на тромбоциты и не вызывает выраженной миелосупрессии, что обеспечивает удовлетворительный профиль безопасности.

Цель. Сравнение фармакокинетики и оценка биоэквивалентности двух препаратов анагрелида для приема внутрь у здоровых добровольцев.

Материалы и методы. Открытое рандомизированное двухпериодное перекрестное исследование в двух последовательностях по сравнительному изучению фармакокинетики и биоэквивалентности анагрелида включало 30 добровольцев. Участники исследования однократно получали тестируемый либо референтный препарат в зависимости от периода исследования. Серийные образцы крови для фармакокинетического анализа собирали в течение 12 ч после приема препарата. Концентрацию анагрелида в плазме определяли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Фармакокинетические параметры анализировались некомпартментным методом. Для оценки различий между средними значениями фармакокинетических параметров AUC_0-t, AUC_0-∞ и C_max при уровне значимости 5 % использовался дисперсионный анализ ANOVA.

Результаты. Средние значения максимальной концентрации (С_max) после однократного приема анагрелида составили 12,68 ± 2,99 и 12,46 ± 3,15 нг/мл для тестируемого и референтного препаратов соответственно. Степень относительной биодоступности составила 1,16 ± 0,18. Средние значения параметра AUC_0-12, рассчитанные по концентрации анагрелида после однократного приема тестируемого и референтного препаратов, составили 30,38 ± 7,0 и 28,78 ± 7,50 нг • ч/мл соответственно, а средние значения AUC_0-∞ — 31,13 ± 7,15 и 29,55 ± 7,61 нг • ч/мл соответственно. Оценка основных жизненно важных функций и лабораторных параметров не выявила значимого влияния препаратов на состояние участников исследования.

Заключение. Фармакокинетический профиль тестируемого препарата (дженерика анагрелида) не имел существенных отличий по сравнению с референтным, что свидетельствует о его биоэквивалентности in vivo. Оценка безопасности препаратов показала удовлетворительную переносимость, серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Ключевые слова: анагрелид, дженерик, биоэквивалентность, эссенциальная тромбоцитемия, безопасность, переносимость.

Получено: 19 февраля 2020 г.

Принято в печать: 25 мая 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001.[Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2018;63(3):275–315. doi: 25837/HAT.2019.51.88.001. (In Russ)]
Mesa RA, Jamieson C, Bhatia R, et al. NCCN Guidelines Insights: Myeloproliferative Neoplasms, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(10):1193–207. doi: 10.6004/jnccn.2017.0157.
Rungjirajittranon T, Owattanapanich W, Ungprasert P, et al. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of thrombosis and bleeding at diagnosis of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. BMC Cancer. 2019;19(1):184. doi: 10.1186/s12885-019-5387-9.
Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2017;92(1):94–108. doi: 10.1002/ajh.24607.
Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Essential thrombocythemia treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018;8(1):2. doi: 10.1038/s41408-017-0041-8.
Ianotto JC, Curto-Garcia N, Lauermanova M, et al. Characteristics and outcomes of patients with essential thrombocythemia or polycythemia vera diagnosed before 20 years of age: a systematic review. Haematologica. 2019;104(8):1580–8. doi: 10.3324/haematol.2018.200832.
Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2019 update on diagnosis, risk‐stratification and management. Am J Hematol. 2019;94(1):133–43. doi: 10.1002/ajh.25303.
Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018;32(5):1057–69. doi: 10.1038/s41375-018-0077-1.
Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood. 2013;121(10):1720–8. doi: 10.1182/blood-2012-07-443770.
Samuelson B, Chai-Adisaksopha C, Garcia D. Anagrelide compared with hydroxyurea in essential thrombocythemia: a meta-analysis. J Thromb Thrombolysis. 2015;40(4):474–9. doi: 10.1007/s11239-015-1218-2.
Ito T, Hashimoto Y, Tanaka Y, et al. Efficacy and safety of anagrelide as a first-line drug in cytoreductive treatment-naive essential thrombocythemia patients in a real-world setting. Eur J Haematol. 2019;103(2):116–23. doi: 10.1111/ejh.13265.
Besses C, Zeller W, Alvarez-Larran A, et al. Pharmacokinetics and tolerability of anagrelide hydrochloride in young (18–50 years) and elderly (≥ 65 years) patients with essential thrombocythemia. Int J Clin Pharmacol Ther. 2012;50(11):787–96. doi: 10.5414/CP201711.
Petrides PE, Schoergenhofer C, Widmann R, et al. Pharmacokinetics of a Novel Anagrelide Extended-Release Formulation in Healthy Subjects: Food Intake and Comparison With a Reference Product. Clin Pharmacol Drug Dev. 2018;7(2):123–31. doi: 10.1002/cpdd.340.
Petrides PE, Gisslinger H, Steurer M, et al. Pharmacokinetics, bioequivalence, tolerability, and effects on platelet counts of two formulations of anagrelide in healthy volunteers and patients with thrombocythemia associated with chronic myeloproliferation. Clin Ther. 2009;31(2):386–98. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.02.008.
Okamoto S, Miyakawa Y, Smith J, et al. Open-label, dose-titration and continuation study to assess efficacy, safety, and pharmacokinetics of anagrelide in treatment-naive Japanese patients with essential thrombocythemia. Int J Hematol. 2013;97(3):360–8. doi: 10.1007/s12185-013-1265-4.

Материалы II конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения Ph-негативных и Ph-позитивных миелопролиферативных заболеваний» (15–16 марта 2019 г., ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва)

СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ, СИМПОЗИУМЫ JAK2V617F, MPL, истинная полицитемия, миелопролиферативные заболевания, первичный миелофиброз, секвенирование нового поколения, тромбоз, хронический миелоидный лейкоз, эссенциальная тромбоцитемия

А.Л. Меликян¹, А.Г. Туркина¹, И.Н. Суборцева¹, Е.Ю. Челышева¹, А.М. Ковригина¹, В.А. Шуваев², В.В. Байков³, О.Ю. Виноградова^4,5,6, С.М. Куликов¹, А.Н. Петрова¹, А.В. Быкова¹, А.-П.А. Пошивай², Ю.Ю. Власова³, М.М. Чукавина⁷, О.Д. Сердюк⁸, К.В. Наумова⁹, Н.Т. Сиордия¹⁰, Н.С. Лазорко¹⁰, Р.В. Грозов¹⁰, Э.И. Мулло¹¹, А.С. Максимова¹², О.М. Сендерова¹³, О.В. Каня¹³, М.С. Фоминых^2,25, Д.И. Шихбабаева⁴, Е.А. Белякова¹⁴, И.С. Мартынкевич², Л.Б. Полушкина², М.Н. Зенина², Е.В. Ефремова², В.И. Ругаль², Л.П. Папаян², Н.Е. Корсакова², О.Ю. Матвиенко², Е.Б. Сырцева¹⁵, С.В. Гаппоев¹⁶, М.В. Барабанщикова³, М.О. Иванова³, К.Д. Капланов¹⁷, Е.С.Рогова⁹, К.Б. Тризна¹⁸, А.С. Жевняк¹⁹, О.Е. Очирова²⁰, А.А. Шахаева²⁰, А.С. Лямкина²¹, И.П. Михно²², Ю.Б. Черных²³, Т.В. Чуданова²³, И.Н. Контиевский²³, Н.Н. Глонина²⁴, М.В. Бурундукова²²

¹ ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

² ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

³ НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

⁴ ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

⁵ ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

⁶ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

⁷ ГБУЗ МО «Коломенская ЦРБ», ул. Октябрьской революции, д. 318, Коломна, Московская область, Российская Федерация, 140401

⁸ ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

⁹ ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, пр-т Карла Маркса, д. 165б, Самара, Российская Федерация, 443086

¹⁰ ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

¹¹ ГБУЗ МО «Чеховская районная больница № 2», ул. Гагарина, д. 37, Чехов, Московская область, Российская Федерация, 142300

¹² ГАУЗ «Городская клиническая больница № 16», ул. Гагарина, д. 121, Казань, Российская Федерация, 420039

¹³ ГБУЗ «Иркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

¹⁴ ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

¹⁵ КГБУЗ «Красноярская межрайонная городская больница № 7», ул. Академика Павлова, д. 4, Красноярск, Российская Федерация, 660003

¹⁶ КГБУЗ «Красноярское краевое патолого-анатомическое бюро», ул. Партизана Железняка, д. 3д, Красноярск, Российская Федерация, 660022

¹⁷ ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

¹⁸ ОГАУЗ «Томская областная клиническая больница», ул. Ивана Черных, д. 96, Томск, Российская Федерация, 634063

¹⁹ ОГБУЗ «Патологоанатомическое бюро», ул. Ивана Черных, д. 96, стр. 9, Томск, Российская Федерация, 634063

²⁰ ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» Минздрава Республики Бурятия, ул. Павлова, д. 12, Улан-Удэ, Российская Федерация, 670031

²¹ ФГБУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

²² ГБУЗ Новосибирской области «Городская клиническая больница № 2», ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051

²³ ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

²⁴ КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева», ул. Краснодарская, д. 9, Хабаровск, Российская Федерация, 680009

²⁵ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7-9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Ирина Николаевна Суборцева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: soubortseva@yandex.ru

Для цитирования: Меликян А.Л., Туркина А.Г., Суборцева И.Н. и др. Материалы II конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения Ph-негативных и Ph-позитивных миелопролиферативных заболеваний» (15–16 марта 2019 г., ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва). Клиническая онкогематология. 2020;13(2):199–231.

РЕФЕРАТ

Публикация содержит материалы докладов, представленных на II конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения Ph-негативных и Ph-позитивных миелопролиферативных заболеваний», которая состоялась 15–16 марта 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва). Цель конференции — профессиональное общение врачей-клиницистов, специализирующихся на лечении миелопролиферативных заболеваний (МПЗ), и научных экспертов в данной сфере, обмен мнениями по внедрению современных методов диагностики и лечения Ph-позитивных и Ph-негативных МПЗ. Тематика сообщений охватывала широкий спектр редких и нестандартных клинических ситуаций. Особенно важной была возможность их детального обсуждения при панельной дискуссии, а также в формате интерактивных сессий. Такой формат конференции позволил привести в настоящей публикации мнения экспертов. Подчеркивается важная роль комплексной диагностики МПЗ с использованием морфологического исследования трепанобиоптатов костного мозга и проведения молекулярно-генетических исследований. Исходя из этого, второй день конференции был посвящен тщательному разбору морфологических характеристик представленных случаев по материалам трепанобиоптатов костного мозга.

Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, хронический миелоидный лейкоз, эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия, первичный миелофиброз, тромбоз, JAK2V617F, CALR, MPL, секвенирование нового поколения, руксолитиниб.

Получено: 30 сентября 2019 г.

Принято в печать: 5 марта 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Rychter A, Jerzmanowski P, Holub A, et al. Treatment adherence in chronic myeloid leukaemia patients receiving tyrosine kinase inhibitors. Med Oncol. 2017;34(6):104. doi: 10.1007/s12032-017-0958-6.
Челышева Е.Ю., Галактионова А.В., Туркина А.Г. Проблема приверженности терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решения. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):157–65.

[Chelysheva EYu, Galaktionova AV, Turkina AG. The problem of adherence to therapy in chronic myeloid leukemia: understanding the patient and making a decision. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):157–65. (In Russ)]
Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

[Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]
Deininger MW, Cortes J, Paquette R, et al. The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in Philadelphia chromosome-negative cells. Cancer. 2007;110(7):1509–19. doi: 10.1002/cncr.22936.
Richter J, Soderlund S, Lubking A, et al. Musculoskeletal Pain in Patients With Chronic Myeloid Leukemia After Discontinuation of Imatinib: A Tyrosine Kinase Inhibitor Withdrawal Syndrome? J Clin Oncol. 2014;32(25):2821–3. doi: 10.1200/jco.2014.55.6910.
Туркина А.Г., Немченко И.С., Челышева Е.Ю. и др. Национальные клинические рекомендации: диагностика и лечение миелопролиферативных заболеваний с эозинофилией и идиопатического гиперэозинофильного синдрома. Гематология и трансфузиология. 2016;61(3):1–24.

[Turkina AG, Nemchenko IS, Chelysheva EYu, et al. National clinical guidelines: Diagnosis and treatment of myeloproliferative neoplasms with eosinophilia and idiopathic hypereosinophilic syndrome. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(3):1–24. (In Russ)]
Samuelson BT, Vesely SK, Chai-Adisaksopha C, et al. The impact of ruxolitinib on thrombosis in patients with polycythemia vera and myelofibrosis: a meta-analysis. Blood Coagul Fibrinol. 2016;27(6):648–52. doi: 10.1097/MBC.0000000000000446.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-06-721662.
Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;1:25–60.

[Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical guidelines on diagnosis and treatment of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis) (2016 edition). Gematologiya i transfuziologiya. 2017;1:25–60. (In Russ)]
Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol. 2005;23(10):2224–32. doi: 10.1200/jco.2005.07.062.
Barbui T, Vannucchi AM, Buxhofer-Ausch V, et al. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood Cancer J. 2015;5(11):e369. doi: 10.1038/bcj.2015.94.
Rumi E, Pietra D, Pascutto C, et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood. 2014;124(7):1062–9. doi: 10.1182/blood-2014-05-578435.
Tefferi A, Lasho TL, Tischer A, et al. The prognostic advantage of calreticulin mutations in myelofibrosis might be confined to type 1 or type 1-like CALR variants. Blood. 2014;124(15):2465–6. doi: 10.1182/blood-2014-07-588426.
Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia. 2014;28(7):1494–500. doi: 10.1038/leu.2014.57.
Полушкина Л.Б., Мартынкевич И.С., Шуваев В.А. и др. Молекулярно-генетические и цитогенетические особенности первичного миелофиброза. Гены и клетки. 2016;11(3):113–22.

[Polushkina LB, Martynkevich IS, Shuvaev VA, et al. Molecular genetic and cytogenetic characteristics of primary Geny i kletki. 2016;11(3):113–22. (In Russ)]
Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis. Blood Adv. 2016;1(2):105–11. doi: 10.1182/bloodadvances.2016000208.
Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and -II pooled analyses. J Hematol Oncol. 2017;10(1):156. doi: 10.1186/s13045-017-0527-7.
Vannucchi AM, Guglielmelli P, Rotunno G, et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. 2014;124(21):405. doi: 10.1182/blood.v124.21.405.405.
Wei JJ, Kallenbach LR, Kreider M, et al. Resolution of cutaneous sarcoidosis after Janus kinase inhibitor therapy for concomitant polycythemia vera. JAAD Case Rep. 2019;5(4):360–1. doi: 10.1016/j.jdcr.2019.02.006.
Garcia-Pagan JC, Buscarini E, Janssen HLA, et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver. J Hepatol. 2016;64(1):179–202. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.040.
Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С. Особенности репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями. Современная онкология. 2008;10(3):68–9.

[Shmakov RG, Polushkina ES. Reproductive function characteristics in women with oncohematological diseases. Sovremennaya onkologiya. 2008;10(3):68–9. (In Russ)]
Griesshammer M, Sadjadian P, Wille K. Contemporary management of patients with BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms during pregnancy. Expert Rev Hematol. 2018;11(9):697–706. doi: 10.1080/17474086.2018.1506325.
Schwartz LC, Mascarenhas J. Current and evolving understanding of atypical chronic myeloid leukemia. Blood Rev. 2019;33:74–81. doi: 10.1016/j.blre.2018.07.004.

Гиперэкспрессия гена WT1 в дифференциальной диагностике Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ Ph-негативные миелопролиферативные заболевания, ген WT1, истинная полицитемия, миелофиброз, эссенциальная тромбоцитемия

Е.Г. Ломаиа¹, Н.Т. Сиордия¹, Е.Г. Лисина², О.М. Сендерова³, А.А. Силютина¹, А.Ю. Зарицкий¹

¹ ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

² ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 ДЗМ», ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182

³ ГБУЗ «Иркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

Для переписки: Надия Тамазовна Сиордия, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(921)358-31-32; e-mail: siordian@list.ru

Для цитирования: Ломаиа Е.Г., Сиордия Н.Т., Лисина Е.Г. и др. Гиперэкспрессия гена WT1 в дифференциальной диагностике Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):297–302.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-297-302

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить частоту гиперэкспрессии гена WT1 и ее клиническое значение при Ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях (МПЗ).

Материалы и методы. В исследование включено 72 пациента с Ph-негативными МПЗ. Среди них были больные с первичным миелофиброзом (МФ; n = 32), вторичным МФ после истинной полицитемии (n = 7), истинной полицитемией (ИП; n = 17) и эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ; n = 16) с медианой возраста 57 лет (диапазон 19–78 лет). Медиана (диапазон) времени от постановки диагноза до даты исследования уровня экспрессии WT1 при ИП, ЭТ и МФ составила 9,4 (0–309), 14,4 (0–55) и 21,4 мес. (0–271 мес.) соответственно. Оценка экспрессии гена WT1 на 10⁴ копий ABL проводилась методом количественной ПЦР.

Результаты. Гиперэкспрессия гена WT1 выявлена исключительно у пациентов с МФ (у 34/39; 87 %). При ИП/ЭТ гиперэкспрессии гена WT1 не отмечалось. Медиана уровня экспрессии гена WT1 при МФ составила 230 копий/10⁴ копий ABL (диапазон 42,2–9316,45/10⁴ копий ABL). Чувствительность и специфичность гиперэкспрессии гена WT1 при МФ по отношению к ИП/ЭТ составили 87 и 100 % соответственно. Выявлена четкая зависимость уровня экспрессии гена WT1 от размера селезенки, длительности заболевания, числа бластных клеток в крови, группы риска по шкале DIPSS. На уровень экспрессии гена WT1 не влияли пол и возраст пациентов, мутационный статус МФ, уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина.

Заключение. Представляется, что высокие специфичность и чувствительность уровня экспрессии гена WT1 при МФ позволяют использовать данный маркер для дифференциальной диагностики Ph-негативных МПЗ. Не исключается связь уровня экспрессии гена WT1 с объемом опухолевой массы при МФ. Целесообразно изучать динамику уровня экспрессии гена WT1 для прогнозирования эффективности современной таргетной терапии.

Ключевые слова: ген WT1, Ph-негативные миелопролиферативные заболевания, миелофиброз, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия.

Получено: 27 декабря 2018 г.

Принято в печать: 2 июня 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Han Y, San-Marina S, Liu J, et al. Transcriptional activation of c-myc proto-oncogene by WT1 protein. Oncogene. 2004;23(41):6933–41. doi: 10.1038/sj.onc.1207609.
Hewitt SM, Hamada S, McDonnell TJ, et al. Regulation of the proto-oncogenes bcl-2 and c-myc by the Wilms’ tumor suppressor gene WT1. Cancer Res. 1995;55(22):5386–9.
Jin DK, Kang SJ, Kim SJ, et al. Transcriptional regulation of PDGF-A and TGF-beta by +KTS WT1 deletion mutants and a mutant mimicking Denys-Drash syndrome. Ren Fail. 1999;21(6):685–94.
Harrington MA, Konicek B, Song A, et al. Inhibition of colony-stimulating factor-1 promoter activity by the product of the Wilms’ tumor locus. J Biol Chem. 1993;268(28):21271–5.
Hu Q, Gao F, Tian W, et al. Wt1 ablation and Igf2 upregulation in mice result in Wilms tumors with elevated ERK1/2 phosphorylation. J Clin Invest. 2011;121(1):174–83. doi: 10.1172/JCI43772
Maurer U, Brieger J, Weidmann E, et al. The Wilms’ tumor gene is expressed in a subset of CD34+ progenitors and downregulated early in the course of differentiation in vitro. Exp Hematol. 1997;25(9):945–50.
Baird PN, Simmons PJ. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in normal hemopoiesis. Exp Hematol. 1997;25(4):312–20.
King-Underwood L, Renshaw J, Pritchard-Jones K. Mutations in the Wilms’ tumor gene WT1 in leukemias. Blood. 1996;87(6):2171–9.
Ho PA, Zeng R, Alonzo TA, et al. Prevalence and prognostic implications of WT1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children’s Oncology Group. Blood. 2010;116(5):702–10. doi: 10.1182/blood-2010-02-268953.
Tamaki H, Ogawa H, Ohyashiki K, et al. The Wilms’ tumor gene WT1 is a good marker for diagnosis of disease progression of myelodysplastic syndromes. Leukemia. 1999;13(3):393–9. doi: 10.1038/sj.leu.2401341.
Miwa H, Beran M, Saunders GF. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemias. 1992;6(5):405–9.
Alberta JA, Springett GM, Rayburn H, et al. Role of the WT1 tumor suppressor in murine hematopoiesis. Blood. 2003;101(7):2570–4. doi: 10.1182/blood-2002-06-1656.
Гиршова Л.Л., Будаева И.Г., Овсянникова Е.Г. и др. Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493.

[Girshova LL, Budaeva IG, Ovsyannikova EG, et al. Prognostic Value and Correlation Between WT1 Overexpression and NPM1 Mutation in Patients with Acute Myeloblastic Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. (In Russ)]
Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Горбунова А.В. Гиперэкспрессия гена WT1при злокачественных опухолях системы крови: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264.

[Mamaev NN, Gudozhnikova YaV, Gorbunova AV. WT1 Gene Overexpression in Oncohematological Disorders: Theoretical and Clinical Aspects (Literature Review). Clinical oncohematology. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. (In Russ)]
Будаева И.Г., Гиршова Л.Л., Кузин С.О. и др. Прогностическое значение уровня гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами с изолированной мутацией NPM1 и мутацией NPM1 c дополнительными молекулярными маркерами. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):530–1.

[Budaeva IG, Girshova LL, Kuzin SO, et al. Prognostic Value of WT1 Gene Level in Patients with Acute Myeloid Leukemia with Isolated NPM1 and NPM1 Mutation with Additional Molecular Markers. Clinical oncohematology. 2017;10(4):530–1. (In Russ)]
Tamura H, Dan K, Yokose N, et al. Prognostic significance of WT1 mRNA and anti-WT1 antibody levels in peripheral blood in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2010;34(8):986–90. doi: 10.1016/j.leukres.2009.11.029.
Gallo D, Nicoli P, Calabrese C, et al. The Wilms’ tumor (WT1) gene expression correlates with the International Prognostic Scoring System (IPSS) score in patients with myelofibrosis and it is a marker of response to therapy. Cancer Medicine. 2016;5(7):1650–3. doi: 10.1002/cam4.735.
Siordiya N, Lisina E, Butylin P, et al. Incidence of Elevated Expression of wt1 in Primary Myelofibrosis (pmf) and Postpv-, Postet Myelofibrosis and Its Dynamics during Ruxolitinib Treatment. 2016;128:5498.
Сиордия Н.Т., Булычева Е.Н., Холопова И.В. Частота встречаемости гиперэкспрессии WT1 у пациентов с миелоидными неоплазиями. Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2012;6(17):116–20.

[Siordiya NT, Bulycheva EN, Kholopova IV. WT1 overexpression rate in patents with myeloid neoplasm. Byulleten’ Federal’nogo Tsentra serdtsa, krovi i endokrinologii im. A. Almazova. 2012;6(17):116–20. (In Russ)]
Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: A European Leukemia Net study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.
Vizmanos JL, Ormazabal C, Larrayoz MJ, et al. JAK2 V617F mutation in classic chronic myeloproliferative diseases: a report on a series of 349 patients. Leukemia. 2006;20(3):534–5. doi: 10.1038/sj.leu.2404086.
Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2 N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.
Beer PA, Campbell PJ, Scott LM, et al. MPL mutations in myeloproliferative disorders: analysis of the PT-1 cohort. 2008;112(1):141–9. doi: 10.1182/blood-2008-01-131664.
Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Судариков А.Б. и др. Клинические особенности эссенциальной тромбоцитемии и первичного миелофиброза в зависимости от молекулярных характеристик заболевания. Терапевтический архив. 2017;89(7):4–9. doi: 10.17116/terarkh20178974-9.

[Melikyan AL, Subortseva IN, Sudarikov AB, et al. Clinical features of essential thrombocythemia and primary myelofibrosis, depending on the molecular characteristics of disease. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):4–9. doi: 10.17116/terarkh20178974-9. (In Russ)]
Жернякова А.А., Мартынкевич И.С., Шуваев В.А. и др. Молекулярно-генетические маркеры и особенности течения эссенциальной тромбоцитемии. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):402–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-402-408.

[Zhernyakova AA, Martynkevich IS, Shuvaev VA, et al. Molecular Genetic Markers and Clinical Characteristics of Essential Thrombocythemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):402–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-402-408. (In Russ)]
Лисина Е.Г., Сиордия Н.Т., Бутылин П.А. и др. Клинико-лабораторные особенности эссенциального тромбоцитоза и первичного миелофиброза в зависимости от мутационного статуса генов JAK2 и CALR1. Онкогематология. 2017;12(3):8–16.

[Lisina EG, Siordiya NT, Butylin PA, et al. Clinical and laboratory features of essential thrombocytosis and primary myelofibrosis depending on JAK2 and CALR1 mutation status. 2017;12(3):8–16. (In Russ)]
Delic S, Rose D, Kern W, et al. Application of an NGS-based 28-gene panel in myeloproliferative neoplasms reveals distinct mutation patterns in essential thrombocythaemia, primary myelofibrosis and polycythaemia vera. Br J Haematol. 2016;175(3):419–26. doi: 10.1111/bjh.14269.
Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010;24(6):1128–38. doi: 10.1038/leu2010.69.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.
Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;62(1, прил. 1):25–60.

[Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative disorders (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2016). Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(1, Suppl 1):25–60. (In Russ)]
Bain BJ. Bone marrow biopsy morbidity: review of 2003. J Clin Pathol. 2005;58(4):406–8. doi: 10.1136/jcp.2004.022178.
Arora B, Sirhan S, Hoyer JD, et al. Peripheral blood CD34 count in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a prospective evaluation of prognostic value in 94 patients. Br J Haematol. 2005;128(1):42–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.05290.x.
Barosi G, Viarengo G, Pecci A, et al. Diagnostic and clinical relevance of the number of circulating CD34+ cells in myelofibrosis with myeloidmetaplasia. Blood. 2001;98(12):3249–55. doi: 10.1182/blood.V98.12.3249.
Xu M, Bruno E, Chao J, et al. Constitutive mobilization of CD34+ cells into the peripheral blood in idiopathic myelofibrosis may be due to the action of a number of proteases. Blood. 2005;105(11):4508–15. doi: 10.1182/blood-2004-08-3238.
Забелина Т.С., Постриганева Т.И., Сайдали М.А. и др. Колониеобразующая способность клеток костного мозга и крови больных с различными формами лейкозов. Терапевтический архив. 1977;6:53–9.

[Zabelina TS, Postriganeva TI, Saidali MA, et al. Bone marrow and blood cell colony-forming ability in patients with different leukemia types. Terapevticheskii arkhiv. 1977;6:53–9. (In Russ)]
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016;30(8):1701–7. doi: 10.1038/leu.2016.148.
Verstovsek S, Gupta V, Jason R, et al. A Pooled Overall Survival (OS) Analysis of 5-Year Data from the COMFORT-I and COMFORT-II Trials of Ruxolitinib for the Treatment of Myelofibrosis (MF). 2016;128(22):3110.
Ионова Т.И., Анчукова Л.В., Виноградова О.Ю. и др. Качество жизни и спектр симптомов у больных миелофиброзом на фоне терапии: данные клинической практики. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1):17–25.

[Ionova TI, Anchukova LV, Vinogradova OYu, et al. Quality of life and symptoms in patients with myelofibrosis during the treatment: Data of clinical practice. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1):17–25. (In Russ)]
Foltz L, Palumbo GA, Martino B, et al. Safety and Efficacy of Ruxolitinib for the Final Enrollment of JUMP: An Open-Label, Multicenter, Single-Arm, Expanded-Access Study in Patients with Myelofibrosis (n=2233). Blood. 2016;128(22):3107.

Экспрессия гена BCR-ABL1 у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями с признаками прогрессирования

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ BCR-ABL1, t(9;22)(q34;q11), V(D)J-рекомбиназа, истинная полицитемия, миелофиброз, хронический миелолейкоз, эссенциальная тромбоцитемия

Л.А. Кесаева¹, Е.Н. Мисюрина², Д.С. Марьин², Е.И. Желнова², А.Ю. Буланов², А.Е. Мисюрина³, А.А. Крутов⁴, И.Н. Солдатова⁴, С.С. Зборовский⁴, В.А. Мисюрин^1,4, В.В. Тихонова¹, Ю.П. Финашутина¹, О.Н. Солопова¹, Н.А. Лыжко¹, А.Е. Беспалова¹, Н.Н. Касаткина¹, А.В. Пономарев¹, М.А. Лысенко², А.В. Мисюрин^1,4

¹ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

² ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 ДЗМ», ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182

³ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

⁴ ООО «ГеноТехнология», ул. Профсоюзная, д. 104, Москва, Российская Федерация, 117485

Для переписки: Андрей Витальевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)612-80-38; e-mail: and@genetechnology.ru

Для цитирования: Кесаева Л.А., Мисюрина Е.Н., Марьин Д.С. и др. Экспрессия гена BCR-ABL1 у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями с признаками прогрессирования. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):354–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-354-359

РЕФЕРАТ

Актуальность. Известно, что мутация V617F гена JAK2 обнаруживается при Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях (хМПЗ) — эритремии, тромбоцитемии, миелофиброзе. Эти заболевания прогрессируют, нередко переходя в более агрессивные формы вплоть до острого лейкоза. Механизм прогрессирования неизвестен, в связи с чем высокоактуальной остается задача его изучения. Есть предположение, что ген JAK2, несущий мутацию V617F, приводит к постоянной активации рекомбиназы V(D)J в миелоидных опухолевых клетках больных хМПЗ. В результате аберрантной активности V(D)J-рекомбиназы в опухолевых клетках больных хМПЗ может происходить хромосомная перестройка t(9;22)(q34;q11).

Цель. Изучить экспрессию гена BCR-ABL1, который является продуктом транслокации t(9;22)(q34;q11), у больных хМПЗ на этапе прогрессирования с целью проверить выдвинутую гипотезу.

Материалы и методы. Экспрессию гена BCR-ABL1 определяли в гранулоцитах периферической крови больных хМПЗ методом ПЦР в реальном времени. Мутацию JAK2 V617F устанавливали с помощью количественной аллель-специфичной ПЦР. Для определения мутаций экзона 12 гена JAK2 проводили прямое секвенирование ПЦР-продуктов по Сэнгеру.

Результаты. Обнаружено, что у 29 % больных с прогрессированием хМПЗ наблюдается экспрессия гена BCR-ABL1. Наличие экспрессии гена BCR-ABL1 у этих больных коррелировало с гепатоспленомегалией и повышенным лейкоцитозом.

Заключение. У значительной доли больных хМПЗ прогрессирование заболевания может быть связано с активацией экспрессии гена BCR-ABL1.

Ключевые слова: JAK2 V617F, BCR-ABL1, V(D)J-рекомбиназа, t(9;22)(q34;q11), истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз, хронический миелолейкоз.

Получено: 2 апреля 2018 г.

Принято в печать: 5 августа 2018 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6(4):372–5.
Nowell P, Hungerford D. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science. 1960;132:1497, abstract.
Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973;243(5405):290–3. doi: 10.1038/243290a0.
Davis R, Konopka J, Witte O. Activation of the c-abl оncogene by viral transduction or chromosomal translocation generates altered c-abl proteins with similar in vitro kinase properties. Mol Cell Biol. 1985;5(1):204–13. doi: 10.1128/mcb.5.1.204.
Muller AJ, Young JC, Pendergast AM, et al. BCR first exon sequences specifically activate the BCR/ABL thyrosine kinase oncogene of Philadelphia chromosome-positive human leukemias. Mol Cell Biol. 1991;11(4):1785–92. doi: 10.1128/mcb.11.4.1785.
James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434(7037):1144–8. doi: 10.1038/nature03546.
Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007;356(5):459–68. doi: 10.1056/NEJMoa065202.
Pikman Y, Lee BH, Mercher T, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006;3(7):e270. doi: 10.1371/journal.pmed.0030270.
Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.
Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.
Tutaeva V, Misurin AV, Rozenberg JM, et al. Application of PRV-1 mRNA expression level and JAK2V617F mutation for the differentiating between polycytemia vera and secondary erythrocytosis and assessment of treatment by interferon or hydroxyurea. Hematology. 2007;12(6):473–9. doi: 10.1080/10245330701384005.
Мисюрин А.В. Молекулярный патогенез миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2009;2(3):211–9.

[Misyurin AV. Molecular pathogenesis of myeloproliferative disorders. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(3):211–9. (In Russ)]
Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011;118(7):1723–35. doi: 10.1182/blood-2011-02-292102.
Mirza I, Frantz C, Clarce G, et al. Transformation of polycythemia vera to chronic myelogenous leukemia. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(11):1719–24.
Toogeh G, Ferdowsi S, Naadali F, et al. Concomitant presence of JAK2 V617F mutation and BCR-ABL translocation in a pregnant woman with polycythemia vera. Med Oncol. 2011;28(4):1555–8. doi: 10.1007/s12032-010-9570-8.
Bee PC, Gan GG, Nadarajan VS, et al. A man with concomitant polycythaemia vera and chronic myeloid leukemia: the dynamics of the two disorders. Int J Hematol. 2010;91(1):136–9. doi: 10.1007/s12185-009-0471-6.
Kemp NH, Stafford JL, Tanner R. Chromosome studies during early and terminal chronic myeloid leukemia. Br Med J. 1964;1(5389):1010–4. doi: 10.1136/bmj.1.5389.1010.
Hoppin EC, Lewis JP. Polycythemia Rubra Vera Progressing to Ph-Positive Chronic Myelogenous Leukemia. Ann Intern Med. 1975;83(6):820–3. doi: 10.7326/0003-4819-83-6-820.
Saviola A, Claudia Fiorani C, Ferrara L. Transition of polycythemia vera to chronic myeloid leukaemia. Eur J Haematol. 2005;75(3):264–6. doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00488.x.
Мисюрин А.В., Сурин В.Л., Тагиев А.Ф. Новые точки разрыва транслокации t(9;22) при хроническом миелолейкозе. Биоорганическая химия. 1999;25(3):234–6.

[Misyurin AV, Surin VL, Tagiev AF. New breakpoints of translocation t(9;22) in chronic myeloid leukemia. Bioorganicheskaya khimiya. 1999;25(3):234–6. (In Russ)]
Score J, Calasanz MJ, Ottman O, et al. Analysis of genomic breakpoints in p190 and p210 BCR-ABL indicate distinct mechanisms of formation. Leukemia. 2010;24(10):1742–50. doi: 10.1038/leu.2010.174.
Bassing CH, Swat W, Alt FW. The mechanism and regulation of chromosomal V(D)J recombination. Cell. 2002;109(2):S45–S55. doi: 10.1016/S0092-8674(02)00675-X.

Молекулярно-генетические маркеры и особенности течения эссенциальной тромбоцитемии

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ JAK2V617F, MPL, эссенциальная тромбоцитемия

А.А. Жернякова, И.С. Мартынкевич, В.А. Шуваев, Л.Б. Полушкина, М.С. Фоминых, В.Ю. Удальева, И.И. Зотова, Д.И. Шихбабаева, М.Н. Зенина, Н.А. Потихонова, С.В. Волошин, С.С. Бессмельцев, А.В. Чечеткин, К.М. Абдулкадыров

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Анастасия Андреевна Жернякова, аспирант, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)343-01-05; e-mail: zhernyakova.a@mail.ru

Для цитирования: Жернякова А.А., Мартынкевич И.С., Шуваев В.А. и др. Молекулярно-генетические маркеры и особенности течения эссенциальной тромбоцитемии. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):402-8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-402-408

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Наличие различных молекулярно-генетических маркеров клональности (мутации в генах JAK2, MPL, CALR) или их отсутствие (тройной негативный статус, TN) при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) свидетельствуют о биологической гетерогенности заболевания и могут определять различное его течение. Цель — оценить влияние молекулярно-генетических маркеров на особенности клинического течения и прогноз ЭТ.

Методы. Анализу подвергнуты данные 240 пациентов с ЭТ в возрасте 20–91 год (медиана 58,7 года), наблюдавшихся в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России с 1999 по 2016 г. (медиана наблюдения 37,2 мес.).

Результаты. Носительство мутации JAK2V617F (JAK2+) имело место у 182 (75,9 %) из 240 пациентов. CALR—мутации (CALR+) встречались у 30 (12,5 %) из 240 больных: тип 1 (CALR1+) — у 13/30 (43,3 %), тип 2 (CALR2+) — у 17/30 (56,7 %). MPL—мутации (MPL+) выявлены лишь у 2 (0,8 %) из 240 пациентов. Ни одна из тестируемых мутаций не обнаруживалась (статус TN) у 26 (10,8 %) из 240 пациентов. В подгруппах CALR1+ и CALR2+ отмечались значимо более высокие показатели тромбоцитов на этапе первичной диагностики ЭТ в сравнении с JAK2+ и TN. Средние значения числа тромбоцитов составили 1252 × 10⁹/л при CALR2+ и 1079 × 10⁹/л при CALR1+ vs 841 × 10⁹/л (p < 0,001; р = 0,06) и 775 × 10⁹/л (p < 0,001; р = 0,04) при JAK2+ и TN соответственно. Тромботические осложнения наблюдались у 50 (27,4 %) из 182 пациентов подгруппы JAK2+, у 8 (30,7 %) из 26 — подгруппы TN, у 2 (18,2 %) из 11 — подгруппы CALR1+. В подгруппах CALR2+ и MPL+ тромботических осложнений не отмечалось (p < 0,001). В целом статус CALR1+ можно охарактеризовать как прогностически наиболее благоприятный (5-летняя общая выживаемость 100 %), а TN — как неблагоприятный (5-летняя общая выживаемость 85 %).

Заключение. Носительство мутаций в гене CALR характеризуется более благоприятным прогнозом в сравнении с JAK2+ и TN, а также снижением риска и частоты тромботических осложнений, несмотря на более высокий уровень тромбоцитов. TN-статус при ЭТ определяет неблагоприятный прогноз.

Ключевые слова: эссенциальная тромбоцитемия, CALR, JAK2V617F, MPL.

Получено: 26 декабря 2016 г.

Принято в печать: 6 марта 2017 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностики и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Мат-лы II конгресса гематологов (апрель 2014 г.). М., 2014. 81 с.
[Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). II Congress of hematologists. (April, 2014). Moscow; 2014. 81 p. (In Russ)]
Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Современные подходы к диагностике и лечению эссенциальной тромбоцитемии: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):235–47. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-235-247.
[Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Modern Approaches to Diagnosis and Treatment of Essential Thrombocythemia: Literature Review and Own Experience. Clinical oncohematology. 2015;8(3):235–47. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-235-247. (In Russ)]
Соколова М.А. Современные представления о «классических» Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2010;3(3):235–42.
[Sokolova MA. Modern conception of «classic» Ph-negative chronic myeloproliferative disorders. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(3):235–42. (In Russ)]
Rampal R, Al-Shahrour F, Abdel-Wahab O, et al. Integrated genomic analysis illustrates the central role of JAK-STAT pathway activation in myeloproliferative neoplasm pathogenesis. Blood. 2014;123(22):e123–33. doi: 10.1182/blood-2014-02-554634.
Baxter E, Scott L, Campbell P, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet. 2005;365(9464):1054–61. doi: 10.1016/s0140-6736(05)74230-6.
Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352(7):1779–90. doi: 10.1056/nejmoa051113.
Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7(4):387–97. doi: 10.1016/j.ccr.2005.03.023.
Petrides P. CMPE 2014 Aktuelle Empfelungen zu Diagnostik und Therapie Chronisch MyeloProliferativer Erkrankungen. 4. Aufgabe. Munchen; 2014. s. 48.
Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, et al. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011;118(7):1723–35. doi: 10.1182/blood-2011-02-292102.
Vannucchi A, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Characteristics and clinical correlates of MPL 515W>L/K mutation in essential thrombocythemia. Blood. 2008;112(3):844–47. doi: 10.1182/blood-2008-01-135897.
Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. Am J Hematol. 2014;89(8):2392–405. doi: 10.1056/nejmoa1312542.
Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/nejmoa1311347.
Lundberg P, Karow A, Nienhold R, et al. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123(14):2220–8. doi: 10.1182/blood-2013-11-537167.
Tefferi A, Barbui T. Personalized management of essential thrombocythemia—application of recent evidence to clinical practice. Leukemia. 2013;27(8):1617–20. doi: 10.1038/leu.2013.99.
Al Assaf C, Van Obbergh F, Billiet J, et al. Analysis Of Phenotype And Outcome In Essential Thrombocythemia With CALR or JAK2 Mutations. Haematologica. 2015;100(7):893–7. doi: 10.3324/haematol.2014.118299.
Chen C, Gau J-P, Chou H-J, et al. Frequencies, clinical characteristics, and outcome of somatic CALR mutations in JAK2-unmutated essential thrombocythemia. Ann Hematol. 2014;93(12):2029–36. doi: 10.1007/s00277-014-2151-8.
Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood. 2014;123(10):1544–51. doi: 10.1182/blood-2013-11-539098.
Labastida-Mercado N, Galindo-Becerra S, Garces-Eisele J, et al. The mutation profile of JAK2, MPL and CALR in Mexican patients with Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2015;8(1):16–21. doi: 10.1016/j.hemonc.2014.12.002.
Cazzola M, Kralovics R. From Janus kinase 2 to calreticulin: the clinically relevant genomic landscape of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123(24):3714–9. doi: 10.1182/blood-2014-03-530865.
Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms. Cancer. 2009;115(17):3842–7. doi: 10.1002/cncr.24440.
Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1):14–22. doi: 10.1038/sj.leu.2404955.
Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, et al. European Consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005;90(8):1128–32.
Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al. Development and Validation of an International Prognostic Score of Thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012;120(26):5128–33. doi: 10.1182/blood-2012-07-444067.
Tefferi A, Barbui T. CME Information: Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2015;90(2):162–73. doi: 10.1002/ajh.23895.
Rotunno G, Mannarelli C, Guglielmelli P, et al. Impact of calreticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcomes in essential thrombocythemia. Blood. 2014;123(10):1552–5. doi: 10.1182/blood-2013-11-538983.
Wolanskyj A, Lasho TL, Schwager SM, et al. JAK2 mutation in essential thrombocythaemia: clinical associations and long-term prognostic relevance. Br J Haematol. 2005;131(2):208–13. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05764.x.
Asp J, Andreasson B, Hansson U, et al. Mutational status of essential thrombocythemia and primary myelofibrosis defines clinical outcomes. Haematologia. 2016;101(4):e129–32. doi: 10.3324/haematol.2015.138958.
Tefferi A, Guglielmelli P, Larson DR, et al. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis. Blood. 2014;1241(6):2507–13. doi: 10.1182/blood-2014-05-579136.
Andrikovics H, Krahling T, Balassa K, et al. Distinct clinical characteristics of myeloproliferative neoplasms with calreticulin mutations. Haematologica. 2014;99(7):1184–90. doi: 10.3324/haematol.2014.107482.

← Previous