FISH-исследование

Характеристика цитогенетических и молекулярно-генетических нарушений гена CIITA у пациентов с первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

С.А. Кузнецова, В.Л. Сурин, Я.К. Мангасарова, Т.Ю. Новикова, Л.А. Гребенюк, А.У. Магомедова, С.К. Кравченко, О.С. Пшеничникова, А.М. Сергеева, Т.Н. Обухова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Светлана Александровна Кузнецова, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(985)170-61-83; e-mail: svetakuznetsova83@mail.ru

Для цитирования: Кузнецова С.А., Сурин В.Л., Мангасарова Я.К. и др. Характеристика цитогенетических и молекулярно-генетических нарушений гена CIITA у пациентов с первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):173–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-173-178

РЕФЕРАТ

Актуальность. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) относится к агрессивным злокачественным лимфопролиферативным заболеваниям и составляет 2–3 % всех неходжкинских лимфом. В 40 % случаев ПМВКЛ встречаются перестройки гена-активатора МНС II класса CIITA. В результате нарушений CIITA происходит снижение экспрессии белка и поверхностной экспрессии MHC II класса, что приводит к отсутствию адаптивного клеточного иммунитета, направленного на клетки опухоли.

Цель. Оценить частоту и спектр цитогенетических и молекулярно-генетических нарушений гена CIITA у больных ПМВКЛ.

Материалы и методы. В настоящее исследование включено 37 пациентов с диагнозом ПМВКЛ, среди них 10 мужчин и 27 женщин в возрасте 21–61 год (медиана 31 год). Секвенирование по Сэнгеру выполнялось 36 пациентам. FISH-исследование CIITA/16p13.13 проведено 20 больным, стандартное цитогенетическое исследование — 15.

Результаты. По результатам секвенирования у 3 (8,3 %) из 36 больных выявлены мутации, нарушающие функцию гена CIITA, микроделеция в экзоне 1, делеция донорного сайта сплайсинга и нуклеотидная замена в этом же сайте. Множественные соматические вариации в интроне 1 обнаружены у 21 (58,3 %) больного: в 11 (52,4 %) случаях — делеции и однонуклеотидные варианты (SNV), в остальных 10 (47,6 %) — только SNV. В 13 (61,9 %) из 21 случая нарушения затрагивали промотор IV и/или альтернативный экзон 1. При FISH-исследовании у 5 (25 %) из 20 больных выявлена транслокация гена CIITA. По результатам стандартного цитогенетического исследования у 7 (46,6 %) из 15 пациентов выявлен комплексный кариотип. При сопоставлении данных показано, что у 8 из 10 пациентов с хромосомными аберрациями, обнаруженными при FISH-исследовании, наблюдался гипермутагенез, причем у 3 (37,5 %) из них в сочетании с комплексными нарушениями кариотипа.

Заключение. С помощью молекулярно-генетических методов исследования определены различные соматические вариации в гене CIITA, затрагивающие его функционально важные участки, что представляет интерес для дальнейшего изучения биологии опухоли, в т. ч. ПМВКЛ.

Ключевые слова: первичная медиастинальная (тимическая) B-крупноклеточная лимфома, CIITA, FISH-исследование, хромосомные аберрации, секвенирование по Сэнгеру.

Получено: 15 декабря 2020 г.

Принято в печать: 11 марта 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cazals-Hatem D, Lepage E, Brice P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma A Clinicopathologic Study of 141 Cases Compared with 916 Nonmediastinal Large B-cell Lymphomas, a GELA (“Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte”) Study. Am J Surg Pathol. 1996;20(7):877–88. doi: 10.1097/00000478-199607000-00012.
  2. Мангасарова Я.К., Магомедова А.У. Нестерова Е.С. и др. Первые результаты терапии первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы по программе R-DA-EPOCH-21. Терапевтический архив. 2016;88(7):37–42. doi: 10.17116/terarkh201688737-42.
    [Mangasarova YaK, Magomedova AU, Nesterova ES, et al. Therapy for primary mediastinal large B-cell lymphoma in accordance with the R-DA-EPOCH-21 program: the first results. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(7):37–42. doi: 10.17116/terarkh201688737-42. (In Russ)]
  3. Steidl C, Gascoyne RD. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2011;118(10):2659–69. doi: 10.1182/blood-2011-05-326538.
  4. Masternak K, Muhlethaler-Mottet A, Villard J, et al. CIITA is a transcriptional coactivator that is recruited to MHC class II promoters by multiple synergistic interactions with an enhanceosome complex. Genes Dev. 2000;14(9):1156–66. doi: 10.1101/gad.14.9.1156.
  5. Scholl T, Mahanta SK, Strominger JL. Specific complex formation between the type II bare lymphocyte syndrome-associated transactivators CIITA and RFX5. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6330–4. doi: 10.1073/pnas.94.12.6330.
  6. Blank C, Gajewski TF, Mackensen A. Interaction of PD-L1 on tumor cells with PD-1 on tumor-specific T cells as a mechanism of immune evasion: Implications for tumor immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2005;54(4):307–14. doi: 10.1007/s00262-004-0593-x.
  7. Steidl C, Shah SP, Woolcock BW, et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature. 2011;471(7338):377–83. doi: 10.1038/nature09754.
  8. Rimsza LM, Roberts RA, Miller TP, et al. Loss of MHC class II gene and protein expression in diffuse large B-cell lymphoma is related to decreased tumor immunosurveillance and poor patient survival regardless of other prognostic factors: A follow-up study from the Leukemia and Lymphoma Molecular. Blood. 2004;103(11):4251–8. doi: 10.1182/blood-2003-07-2365.
  9. Twa DDW, Chan FC, Ben-Neriah S, et al. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2014;123(13):2062–5. doi: 10.1182/blood-2013-10-535443.
  10. Jiang Y, Soong TD, Wang L, et al. Genome-wide detection of genes targeted by Non-Ig somatic hypermutation in lymphoma. PLoS One. 2012;7(7):e40332. doi: 10.1371/journal.pone.0040332.
  11. Khodabakhshi AH, Morin RD, Fejes AP, et al. Recurrent targets of aberrant somatic hypermutation in lymphoma. Oncotarget. 2012;3(11):1308–19. doi: 10.18632/oncotarget.653.
  12. Mottok A, Woolcock B, Chan FC, et al. Genomic Alterations in CIITA Are Frequent in Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma and Are Associated with Diminished MHC Class II Expression. Cell Rep. 2015;13(7):1418–31. doi: 10.1016/j.celrep.2015.10.008.
  13. Muhlethaler-Mottet A, Otten LA, Steimle V, et al. Expression of MHC class II molecules in different cellular and functional compartments is controlled by differential usage of multiple promoters of the transactivator CIITA. EMBO J. 1997;16(10):2851–60. doi: 10.1093/emboj/16.10.2851.
  14. Roberts RA, Wright G, Rosenwald AR, et al. Loss of major histocompatibility class II gene and protein expression in primary mediastinal large B-cell lymphoma is highly coordinated and related to poor patient survival. Blood. 2006;108(1):311–8. doi: 10.1182/blood-2005-11-4742.
  15. Balzarotti M, Santoro A. Checkpoint inhibitors in primary mediastinal B-cell lymphoma: a step forward in refractory/relapsing patients? Ann Transl Med. 2020;8(16):1035. doi: 10.21037/atm.2020.04.06.
  16. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003;198(6):851–62. doi: 10.1084/jem.20031074.
  17. Miao Y, Medeiros LJ, Li Y, et al. Genetic alterations and their clinical implications in DLBCL. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(10):634–52. doi: 10.1038/s41571-019-0225-1.
  18. Joos S, Otano-Joos M.I, Ziegler S, et al. Primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma is characterized by gains of chromosomal material including 9p and amplification of the REL gene. Blood. 1996;87(4):1571–8.
  19. Feuerhake F, Kutok JL, Monti S, et al. NFκB activity, function, and target-gene signatures in primary mediastinal large B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma subtypes. Blood. 2005;106(4):1392–9. doi: 10.1182/blood-2004-12-4901.
  20. Guiter C, Dusanter-Fourt I, Copie-Bergman C, et al. Constitutive STAT6 activation in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2004;104(2):543–9. doi: 10.1182/blood-2003-10-3545.
  21. Lees C, Keane C, Gandhi MK, et al. Biology and therapy of primary mediastinal B-cell lymphoma: current status and future directions. Br J Haematol. 2019;185(1):25–41. doi: 10.1111/bjh.15778.