ген PRAME

Прогностическое значение активности гена PRAME в опухолевых клетках фолликулярной лимфомы

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ,

В.А. Мисюрин1, А.Е. Мисюрина2, С.К. Кравченко2, Н.А. Лыжко1, Ю.П. Финашутина1, Н.Н. Касаткина1, Д.С. Марьин2, Е.С. Нестерова2, Н.Н. Шаркунов3, М.А. Барышникова1, А.В. Мисюрин1

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Всеволод Андреевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(985)436-30-19; e-mail: vsevolod.misyurin@gmail.com

Для цитирования: Мисюрин В.А., Мисюрина А.Е., Кравченко С.К. и др. Прогностическое значение активности гена PRAME в опухолевых клетках фолликулярной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):173–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-173-178

РЕФЕРАТ

Цель. Определить параметры выживаемости больных фолликулярной лимфомой (ФЛ) в группах с различным уровнем экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках.

Материалы и методы. В работе собраны образцы лимфатических узлов, крови и аспирата костного мозга 34 первичных больных ФЛ. Уровень экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках (центроцитах и центробластах) оценивался методом количественной ПЦР в реальном времени. Изучалось влияние разного уровня экспрессии PRAME на параметры выживаемости больных с медианой наблюдения 29 мес. Предпринято сопоставление клиническо-лабораторных признаков, используемых для расчетов FLIPI-1 и FLIPI-2 в разных группах пациентов.

Результаты. Высокий (> 5 % относительно контрольного гена ABL) уровень экспрессии PRAME коррелирует с большей активностью Ki-67 (p = 0,043) и более высокой степенью распространенности опухоли (p = 0,04). Отмечается ухудшение параметров выживаемости при высоком уровне экспрессии PRAME в клетках ФЛ. Сочетание высокого риска по FLIPI-1/FLIPI-2 и высокого уровня экспрессии PRAME определяет крайне неблагоприятный прогноз с возможным летальным исходом.

Заключение. У больных ФЛ высокий уровень экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках имеет отрицательное прогностическое значение, но только при наличии параметров, определяющих высокий риск по FLIPI-1 и FLIPI-2. На основании сопоставления уровня экспрессии PRAME с показателями FLIPI-1 и FLIPI-2 можно с большей вероятностью предположить раннюю летальность у больных ФЛ.

Ключевые слова: ген PRAME, фолликулярная лимфома.

Получено: 4 ноября 2018 г.

Принято в печать: 24 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.

  2. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–62. doi: 10.1200/JCO.2008.21.3991.

  3. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(17):2426–33. doi: 10.1200/JCO.2006.09.3260.

  4. Ortmann CA, Eisele L, Nuckel H, et al. Aberrant hypomethylation of the cancer–testis antigen PRAME correlates with PRAME expression in acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2008;87(10):809–18. doi: 10.1007/s00277-008-0514-8.

  5. Yao J, Caballero OL, Yung WK, et al. Tumor subtype-specific cancer-testis antigens as potential biomarkers and immunotherapeutic targets for cancers. Cancer Immunol Res. 2014;2(4):371–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0088.

  6. Epping MT, Wang L, Edel MJ, et al. The human tumor antigen PRAME is a dominant repressor of retinoic acid receptor signaling. Cell. 2005;122(6):835–47. doi: 10.1016/j.cell.2005.07.003.

  7. Dyrskjot L, Zieger K, Kissow Lildal T, et al. Expression of MAGE-A3, NY-ESO-1, LAGE-1 and PRAME in urothelial carcinoma. Br J Cancer. 2012;107(1):116–22. doi: 10.1038/bjc.2012.215.

  8. De Carvalho DD, Mello BP, Pereira WO, Amarante-Mendes GP. PRAME/EZH2-mediated regulation of TRAIL: a new target for cancer therapy. Curr Mol Med. 2013;13(2):296–304. doi: 10.2174/156652413804810727.

  9. McElwaine S, Mulligan C, Groet J, et al. Microarray transcript profiling distinguishes the transient from the acute type of megakaryoblastic leukaemia (M7) in Down’s syndrome, revealing PRAME as a specific discriminating marker. Br J Haematol. 2004;125(6):729–42. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.04982.x.

  10. Kim HL, Seo YR. Molecular and genomic approach for understanding the gene-environment interaction between Nrf2 deficiency and carcinogenic nickel-induced DNA damage. Oncol Rep. 2012;28(6):1959–67. doi: 10.3892/or.2012.2057.

  11. Costessi A, Mahrour N, Tijchon E, et al. The tumour antigen PRAME is a subunit of a Cul2 ubiquitin ligase and associates with active NFY promoters. EMBO J. 2011;30(18):3786–98. doi: 10.1038/emboj.2011.262.

  12. Baylin SB, Jones PA. A decade of exploring the cancer epigenome – biological and translational implications. Nat Rev Cancer. 2011;11(10):726–34. doi: 10.1038/nrc3130.

  13. Mitsuhashi K, Masuda A, Wang YH, et al. Prognostic significance of PRAME expression based on immunohistochemistry for diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP therapy. Int J Hematol. 2014;100(1):88–95. doi: 10.1007/s12185-014-1593-z.

  14. Мисюрин В.А., Лукина А.Е., Мисюрин А.В. и др. Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML/RARα в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза. Российский биотерапевтический журнал. 2014;13(1):9–16.

    [Misyurin VA, Lukina AE, Misyurin AV, et al. A ratio between gene expression levels of PRAME and PML/RARα at the onset of acute promyelocytic leukemia. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2014;13(1):9–16. (In Russ)]

  15. Proto-Siqueira R, Figueiredo-Pontes LL, Panepucci RA, et al. PRAME is a membrane and cytoplasmic protein aberrantly expressed in chronic lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma. Leuk Res. 2006;30(11):1333–9. doi: 10.1016/j.leukres.2006.02.031.

  16. Proto-Siqueira R, Falcao RP, de Souza CA, et al. The expression of PRAME in chronic lymphoproliferative disorders. Leuk Res. 2003;27(5):393–6. doi: 10.1016/S0145-2126(02)00217-5.

  17. Qin Y, Lu J, Bao L, et al. Bortezomib improves progression-free survival in multiple myeloma patients overexpressing preferentially expressed antigen of melanoma. Chin Med J (Engl). 2014;127(9):1666–71. doi: 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.20132356.

  18. Солодовник А.А., Мкртчян А.С., Мисюрин В.А. и др. Экспрессия раково-тестикулярных генов PRAME, NY-ESO1, GAGE1, MAGE A3, MAGE A6, MAGE A12, SSX1, SLLP1, PASD1 у больных множественной миеломой, их влияние на показатели общей выживаемости и скорость возникновения рецидива. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(2):62–70. doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-62-70.

    [Solodovnik AA, Mkrtchyan АS, Misyurin VA, et al. Expression of cancer-testis genes PRAME, NY-ESO1, GAGE1, MAGE A3, MAGE A6, MAGE A12, SSX1, SLLP1, PASD1 in patients with multiple myeloma, their influence on overall survival and relapse rate. Advances in molecular oncology. 2018;5(2):62–70. doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-62-70. (In Russ)]

Прогностическое значение экспрессии гена PRAME у пациентов с T-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Е.A. Пенская1, В.А. Мисюрин2, А.Е. Мисюрина1, С.К. Кравченко1, Л.Г. Горенкова1, Л.В. Пластинина1, В.В. Тихонова2, Ю.П. Финашутина2, Н.А. Лыжко2, Н.Н. Касаткина2, Л.А. Кесаева2, О.Н. Солопова2, А.В. Мисюрин2

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Всеволод Андреевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(985)436-30-19; e-mail: vsevolod.misyurin@gmail.com

Для цитирования: Пенская Е.A., Мисюрин В.А., Мисюрина А.Е. и др. Прогностическое значение экспрессии гена PRAME у пациентов с T-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):73–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-73-78

РЕФЕРАТ

Актуальность. T-клеточные лимфомы (T-кЛ) представляют собой гетерогенную группу злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, отличающихся неблагоприятным прогнозом. Раково-тестикулярный ген PRAME обладает свойством спонтанной экспрессии в трансформированных клетках, что наблюдается при солидных опухолях, B-клеточных лимфопролиферативных и хронических миелопролиферативных заболеваниях. Активность и клиническое значение PRAME при T-кЛ ранее не исследовались, что определяет актуальность и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель. Определить клиническое значение экспрессии гена PRAME при T-кЛ.

Материалы и методы. Исследовали образцы лимфатических узлов, крови и костного мозга у 35 больных T-кЛ, в которых оценивали уровень экспрессии гена PRAME. У 3 больных выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, у 6 — аутологичных. Оценена связь экспрессии PRAME в костном мозге и периферической крови с морфологическими признаками диссеминированной болезни с поражением костного мозга и опухолевым лейкоцитозом. Выполнено сопоставление уровня экспрессии PRAME c параметрами выживаемости, а также с пролиферативной активностью опухоли (показатель Ki-67).

Результаты. Активность гена PRAME наблюдалась у 21 (60 %) больного. Гиперэкспрессия PRAME связана с более распространенными стадиями заболевания (p = 0,0734), поражением костного мозга (p = 0,0289), опухолевым лейкоцитозом (p = 0,0187), ухудшением параметров общей (ОВ) (p = 0,0787) и бессобытийной выживаемости (БСВ) (p = 0,7185), в т. ч. после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (p = 0,2661 для ОВ; p = 0,0452 для БСВ), а также с высоким уровнем экспрессии Ki-67 (p = 0,0155).

Заключение. Экспрессия гена PRAME при T-кЛ наблюдается относительно часто и связана с неблагоприятным клиническим прогнозом.

Ключевые слова: ген PRAME, T-клеточные лимфопролиферативные заболевания, прогностическое значение.

Получено: 24 апреля 2018 г.

Принято в печать: 27 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Greer JP, Kinney MC, Loughran TP Jr. T cell and NK cell lymphoproliferative disorders. Hematology. 2001;2001(1):259–81. doi: 10.1182/asheducation-2001.1.259.

  2. Bo J, Zhao Y, Zhang S, et al. Long-term outcomes of peripheral blood stem cell transplantation for 38 patients with peripheral T-cell lymphoma. J Cancer Res Ther. 2016;12(3):1189–97. doi: 10.4103/0973-1482.189235.

  3. Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Кравченко С.К. и др. Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточных лимфом средостения. Терапевтический архив. 2013;85(7):50–6.

    [Mangasarova YaK, Magomedova AU, Kravchenko SK, et al. Eight-year experience in treating aggressive mediastinal large B-cell lymphomas. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):50–6. (In Russ)]

  4. Turgeon ML. Clinical hematology: theory and procedures. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. pp. 283.

  5. Горенкова Л.Г., Пенская Е.А., Кравченко С.К. и др. Лечение резистентных форм грибовидного микоза и синдрома Сезари. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):366–71. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-366-371.

    [Gorenkova LG, Penskaya EA, Kravchenko SK, et al. Treatment of Drug-Resistant Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome. Clinical oncohematology. 2017;10(3):366–71. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-366-371. (In Russ)]

  6. Мисюрин В.А. Клиническое значение экспрессии гена PRAME при онкогематологических заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):26–33. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-26-33.

    [Misyurin VA. Clinical Significance of the PRAME Gene Expression in Oncohematological Diseases. Clinical oncohematology. 2018;11(1):26–33. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-26-33. (In Russ)]

  7. Мисюрин В.А. Прогностическое значение экспрессии гена PRAME при солидных опухолях. Иммунология. 2018;39(1):67–73. doi: 10.18821/0206-4952-2018-39-1-67-73.

    [Misyurin VA. Prognostic value of prame’s gene expression in solid tumors. Immunology. 2018;39(1):67–73. doi: 10.18821/0206-4952-2018-39-1-67-73. (In Russ)]

  8. Мисюрин В.А., Лукина А.Е., Мисюрин А.В. и др. Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML/RARα в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза. Российский биотерапевтический журнал. 2014;13(1):9–16.

    [Misyurin VA, Lukina AE, Misyurin AV, et al. A ratio between gene expression levels of PRAME and PML/RARα at the onset of acute promyelocytic leukemia. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2014;13(1):9–16. (In Russ)]

  9. Santamaria C, Chillon MC, Garcia-Sanz R, et al. The relevance of preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) as a marker of disease activity and prognosis in acute promyelocytic leukemia. Haematologica. 2008;93(12):1797–805. doi: 10.3324/haematol.13214.

  10. Doolan P, Clynes M, Kennedy S, et al. Prevalence and prognostic and predictive relevance of PRAME in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2008;109(2):359–65. doi: 10.1007/s10549-007-9643-3.

  11. Nalini V, Segu R, Deepa PR, et al. Molecular insights on post-chemotherapy retinoblastoma by microarray gene expression analysis. Bioinform Biol Insights. 2013;7:289–306. doi: 10.4137/BBI.S12494.

  12. Mitsuhashi K, Masuda A, Wang YH, et al. Prognostic significance of PRAME expression based on immunohistochemistry for diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP therapy. Int J Hematol. 2014;100(1):88–95. doi: 10.1007/s12185-014-1593-z.

  13. Мисюрин В.А., Мисюрин А.В., Кесаева Л.А. и др. Новые маркеры прогрессирования хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2014;7(2):206–12.

    [Misyurin VA, Misyurin AV, Kesaeva LA, et al. New molecular markers of CML progression. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(2):206–12. (In Russ)]

  14. Matsushita M, Ikeda H, Kizaki M, et al. Quantitative monitoring of the PRAME gene for the detection of minimal residual disease in leukaemia. Br J Haematol. 2001;112(4):916–26. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02670.x.

  15. Liggins AP, Lim SH, Soilleux EJ, et al. A panel of cancer-testis genes exhibiting broad spectrum expression in haematological malignancies. Cancer Immun. 2010;10:8.

  16. Wadelin FR, Fulton J, Collins HM, et al. PRAME is a golgi-targeted protein that associates with the Elongin BC complex and is upregulated by interferon-gamma and bacterial PAMPs. PLoS One. 2013;8(2):e58052. doi: 10.1371/journal.pone.0058052.

  17. Мисюрин В.А. Теория и практика иммунотерапии, направленной против антигена PRAME. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):138–49. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-138-149. [Misyurin VA. Theory and practice of immunotherapy directed against the PRAME antigen. Clinical oncohematology. 2018;11(2):138–49. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-138-149. (In Russ)]

  18. Финашутина Ю.П., Мисюрин А.В., Ахлынина Т.В. и др. Получение рекомбинантного раково-тестикулярного белка PRAME и моноклональных антител к нему. Российский биотерапевтический журнал. 2015;4(3):29–36.

    [Finashutina YuP, Misyurin AV, Akhlynina TV, et al. Production of purified human recombinant antigen PRAME and specific monoclonal antibodies. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2015;(4)3:29–36. (In Russ)]

  19. Лыжко Н.А., Мисюрин В.А., Финашутина Ю.П. и др. Проявление цитостатического эффекта моноклональных антител к белку PRAME. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(4):53–8. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-53-58.

    [Lyzhko NA, Misyurin VA, Finashutina YuP, et al. Development of cytostatic effect of monoclonal antibodies to the protein PRAME. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2016;15(4):53–58. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-53-58. (In Russ)]

  20. Epping MT, Wang L, Plumb JA, et al. A functional genetic screen identifies retinoic acid signaling as a target of histone deacetylase inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(45):17777–82. doi: 10.1073/pnas.0702518104.

  21. Qin Y, Lu J, Bao L, et al. Bortezomib improves progression-free survival in multiple myeloma patients overexpressing preferentially expressed antigen of melanoma. Chinese Med J. 2014;127(9):1666–71.

  22. Гапонова Т.В., Менделеева Л.П., Мисюрин А.В. и др. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой. Онкогематология. 2009;2:52–7.

    [Gaponova TV, Mendeleeva LP, Misyurin AV, et al. Expression of PRAME, WT1 and XIAP tumor-associated genes in patients with multiple myeloma. Onkogematologiya. 2009;2:52–7. (In Russ)]

  23. Вотякова О.М. Новые возможности лечения рецидивов и рефрактерной множественной миеломы (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2017;10(4):425–34. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-425-434.

    [Votyakova OM. New Possibilities of Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A Literature Review. Clinical oncohematology. 2017;10(4):425–34. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-425-434. (In Russ)]

  24. Costessi A, Mahrour N, Tijchon E, et al. The tumour antigen PRAME is a subunit of a Cul2 ubiquitin ligase and associates with active NFY promoters. EMBO J. 2011;30(18):3786–98. doi: 10.1038/emboj.2011.262.