ген WT1

Гиперэкспрессия гена WT1 в дифференциальной диагностике Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Е.Г. Ломаиа1, Н.Т. Сиордия1, Е.Г. Лисина2, О.М. Сендерова3, А.А. Силютина1, А.Ю. Зарицкий1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 ДЗМ», ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182

3 ГБУЗ «Иркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

Для переписки: Надия Тамазовна Сиордия, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(921)358-31-32; e-mail: siordian@list.ru

Для цитирования: Ломаиа Е.Г., Сиордия Н.Т., Лисина Е.Г. и др. Гиперэкспрессия гена WT1 в дифференциальной диагностике Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):297–302.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-297-302

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить частоту гиперэкспрессии гена WT1 и ее клиническое значение при Ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях (МПЗ).

Материалы и методы. В исследование включено 72 пациента с Ph-негативными МПЗ. Среди них были больные с первичным миелофиброзом (МФ; n = 32), вторичным МФ после истинной полицитемии (n = 7), истинной полицитемией (ИП; n = 17) и эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ; n = 16) с медианой возраста 57 лет (диапазон 19–78 лет). Медиана (диапазон) времени от постановки диагноза до даты исследования уровня экспрессии WT1 при ИП, ЭТ и МФ составила 9,4 (0–309), 14,4 (0–55) и 21,4 мес. (0–271 мес.) соответственно. Оценка экспрессии гена WT1 на 104 копий ABL проводилась методом количественной ПЦР.

Результаты. Гиперэкспрессия гена WT1 выявлена исключительно у пациентов с МФ (у 34/39; 87 %). При ИП/ЭТ гиперэкспрессии гена WT1 не отмечалось. Медиана уровня экспрессии гена WT1 при МФ составила 230 копий/104 копий ABL (диапазон 42,2–9316,45/104 копий ABL). Чувствительность и специфичность гиперэкспрессии гена WT1 при МФ по отношению к ИП/ЭТ составили 87 и 100 % соответственно. Выявлена четкая зависимость уровня экспрессии гена WT1 от размера селезенки, длительности заболевания, числа бластных клеток в крови, группы риска по шкале DIPSS. На уровень экспрессии гена WT1 не влияли пол и возраст пациентов, мутационный статус МФ, уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина.

Заключение. Представляется, что высокие специфичность и чувствительность уровня экспрессии гена WT1 при МФ позволяют использовать данный маркер для дифференциальной диагностики Ph-негативных МПЗ. Не исключается связь уровня экспрессии гена WT1 с объемом опухолевой массы при МФ. Целесообразно изучать динамику уровня экспрессии гена WT1 для прогнозирования эффективности современной таргетной терапии.

Ключевые слова: ген WT1, Ph-негативные миелопролиферативные заболевания, миелофиброз, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия.

Получено: 27 декабря 2018 г.

Принято в печать: 2 июня 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Han Y, San-Marina S, Liu J, et al. Transcriptional activation of c-myc proto-oncogene by WT1 protein. Oncogene. 2004;23(41):6933–41. doi: 10.1038/sj.onc.1207609.

  2. Hewitt SM, Hamada S, McDonnell TJ, et al. Regulation of the proto-oncogenes bcl-2 and c-myc by the Wilms’ tumor suppressor gene WT1. Cancer Res. 1995;55(22):5386–9.

  3. Jin DK, Kang SJ, Kim SJ, et al. Transcriptional regulation of PDGF-A and TGF-beta by +KTS WT1 deletion mutants and a mutant mimicking Denys-Drash syndrome. Ren Fail. 1999;21(6):685–94.

  4. Harrington MA, Konicek B, Song A, et al. Inhibition of colony-stimulating factor-1 promoter activity by the product of the Wilms’ tumor locus. J Biol Chem. 1993;268(28):21271–5.

  5. Hu Q, Gao F, Tian W, et al. Wt1 ablation and Igf2 upregulation in mice result in Wilms tumors with elevated ERK1/2 phosphorylation. J Clin Invest. 2011;121(1):174–83. doi: 10.1172/JCI43772

  6. Maurer U, Brieger J, Weidmann E, et al. The Wilms’ tumor gene is expressed in a subset of CD34+ progenitors and downregulated early in the course of differentiation in vitro. Exp Hematol. 1997;25(9):945–50.

  7. Baird PN, Simmons PJ. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in normal hemopoiesis. Exp Hematol. 1997;25(4):312–20.

  8. King-Underwood L, Renshaw J, Pritchard-Jones K. Mutations in the Wilms’ tumor gene WT1 in leukemias. Blood. 1996;87(6):2171–9.

  9. Ho PA, Zeng R, Alonzo TA, et al. Prevalence and prognostic implications of WT1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children’s Oncology Group. Blood. 2010;116(5):702–10. doi: 10.1182/blood-2010-02-268953.

  10. Tamaki H, Ogawa H, Ohyashiki K, et al. The Wilms’ tumor gene WT1 is a good marker for diagnosis of disease progression of myelodysplastic syndromes. Leukemia. 1999;13(3):393–9. doi: 10.1038/sj.leu.2401341.

  11. Miwa H, Beran M, Saunders GF. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemias. 1992;6(5):405–9.

  12. Alberta JA, Springett GM, Rayburn H, et al. Role of the WT1 tumor suppressor in murine hematopoiesis. Blood. 2003;101(7):2570–4. doi: 10.1182/blood-2002-06-1656.

  13. Гиршова Л.Л., Будаева И.Г., Овсянникова Е.Г. и др. Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493.

    [Girshova LL, Budaeva IG, Ovsyannikova EG, et al. Prognostic Value and Correlation Between WT1 Overexpression and NPM1 Mutation in Patients with Acute Myeloblastic Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. (In Russ)]

  14. Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Горбунова А.В. Гиперэкспрессия гена WT1при злокачественных опухолях системы крови: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264.

    [Mamaev NN, Gudozhnikova YaV, Gorbunova AV. WT1 Gene Overexpression in Oncohematological Disorders: Theoretical and Clinical Aspects (Literature Review). Clinical oncohematology. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. (In Russ)]

  15. Будаева И.Г., Гиршова Л.Л., Кузин С.О. и др. Прогностическое значение уровня гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами с изолированной мутацией NPM1 и мутацией NPM1 c дополнительными молекулярными маркерами. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):530–1.

    [Budaeva IG, Girshova LL, Kuzin SO, et al. Prognostic Value of WT1 Gene Level in Patients with Acute Myeloid Leukemia with Isolated NPM1 and NPM1 Mutation with Additional Molecular Markers. Clinical oncohematology. 2017;10(4):530–1. (In Russ)]

  16. Tamura H, Dan K, Yokose N, et al. Prognostic significance of WT1 mRNA and anti-WT1 antibody levels in peripheral blood in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2010;34(8):986–90. doi: 10.1016/j.leukres.2009.11.029.

  17. Gallo D, Nicoli P, Calabrese C, et al. The Wilms’ tumor (WT1) gene expression correlates with the International Prognostic Scoring System (IPSS) score in patients with myelofibrosis and it is a marker of response to therapy. Cancer Medicine. 2016;5(7):1650–3. doi: 10.1002/cam4.735.

  18. Siordiya N, Lisina E, Butylin P, et al. Incidence of Elevated Expression of wt1 in Primary Myelofibrosis (pmf) and Postpv-, Postet Myelofibrosis and Its Dynamics during Ruxolitinib Treatment. 2016;128:5498.

  19. Сиордия Н.Т., Булычева Е.Н., Холопова И.В. Частота встречаемости гиперэкспрессии WT1 у пациентов с миелоидными неоплазиями. Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2012;6(17):116–20.

    [Siordiya NT, Bulycheva EN, Kholopova IV. WT1 overexpression rate in patents with myeloid neoplasm. Byulleten’ Federal’nogo Tsentra serdtsa, krovi i endokrinologii im. A. Almazova. 2012;6(17):116–20. (In Russ)]

  20. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: A European Leukemia Net study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.

  21. Vizmanos JL, Ormazabal C, Larrayoz MJ, et al. JAK2 V617F mutation in classic chronic myeloproliferative diseases: a report on a series of 349 patients. Leukemia. 2006;20(3):534–5. doi: 10.1038/sj.leu.2404086.

  22. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2 N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.

  23. Beer PA, Campbell PJ, Scott LM, et al. MPL mutations in myeloproliferative disorders: analysis of the PT-1 cohort. 2008;112(1):141–9. doi: 10.1182/blood-2008-01-131664.

  24. Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Судариков А.Б. и др. Клинические особенности эссенциальной тромбоцитемии и первичного миелофиброза в зависимости от молекулярных характеристик заболевания. Терапевтический архив. 2017;89(7):4–9. doi: 10.17116/terarkh20178974-9.

    [Melikyan AL, Subortseva IN, Sudarikov AB, et al. Clinical features of essential thrombocythemia and primary myelofibrosis, depending on the molecular characteristics of disease. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):4–9. doi: 10.17116/terarkh20178974-9. (In Russ)]

  25. Жернякова А.А., Мартынкевич И.С., Шуваев В.А. и др. Молекулярно-генетические маркеры и особенности течения эссенциальной тромбоцитемии. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):402–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-402-408.

    [Zhernyakova AA, Martynkevich IS, Shuvaev VA, et al. Molecular Genetic Markers and Clinical Characteristics of Essential Thrombocythemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):402–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-402-408. (In Russ)]

  26. Лисина Е.Г., Сиордия Н.Т., Бутылин П.А. и др. Клинико-лабораторные особенности эссенциального тромбоцитоза и первичного миелофиброза в зависимости от мутационного статуса генов JAK2 и CALR1. Онкогематология. 2017;12(3):8–16.

    [Lisina EG, Siordiya NT, Butylin PA, et al. Clinical and laboratory features of essential thrombocytosis and primary myelofibrosis depending on JAK2 and CALR1 mutation status. 2017;12(3):8–16. (In Russ)]

  27. Delic S, Rose D, Kern W, et al. Application of an NGS-based 28-gene panel in myeloproliferative neoplasms reveals distinct mutation patterns in essential thrombocythaemia, primary myelofibrosis and polycythaemia vera. Br J Haematol. 2016;175(3):419–26. doi: 10.1111/bjh.14269.

  28. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010;24(6):1128–38. doi: 10.1038/leu2010.69.

  29. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  30. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;62(1, прил. 1):25–60.

    [Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative disorders (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2016). Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(1, Suppl 1):25–60. (In Russ)]

  31. Bain BJ. Bone marrow biopsy morbidity: review of 2003. J Clin Pathol. 2005;58(4):406–8. doi: 10.1136/jcp.2004.022178.

  32. Arora B, Sirhan S, Hoyer JD, et al. Peripheral blood CD34 count in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a prospective evaluation of prognostic value in 94 patients. Br J Haematol. 2005;128(1):42–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.05290.x.

  33. Barosi G, Viarengo G, Pecci A, et al. Diagnostic and clinical relevance of the number of circulating CD34+ cells in myelofibrosis with myeloidmetaplasia. Blood. 2001;98(12):3249–55. doi: 10.1182/blood.V98.12.3249.

  34. Xu M, Bruno E, Chao J, et al. Constitutive mobilization of CD34+ cells into the peripheral blood in idiopathic myelofibrosis may be due to the action of a number of proteases. Blood. 2005;105(11):4508–15. doi: 10.1182/blood-2004-08-3238.

  35. Забелина Т.С., Постриганева Т.И., Сайдали М.А. и др. Колониеобразующая способность клеток костного мозга и крови больных с различными формами лейкозов. Терапевтический архив. 1977;6:53–9.

    [Zabelina TS, Postriganeva TI, Saidali MA, et al. Bone marrow and blood cell colony-forming ability in patients with different leukemia types. Terapevticheskii arkhiv. 1977;6:53–9. (In Russ)]

  36. Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016;30(8):1701–7. doi: 10.1038/leu.2016.148.

  37. Verstovsek S, Gupta V, Jason R, et al. A Pooled Overall Survival (OS) Analysis of 5-Year Data from the COMFORT-I and COMFORT-II Trials of Ruxolitinib for the Treatment of Myelofibrosis (MF). 2016;128(22):3110.

  38. Ионова Т.И., Анчукова Л.В., Виноградова О.Ю. и др. Качество жизни и спектр симптомов у больных миелофиброзом на фоне терапии: данные клинической практики. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1):17–25.

    [Ionova TI, Anchukova LV, Vinogradova OYu, et al. Quality of life and symptoms in patients with myelofibrosis during the treatment: Data of clinical practice. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1):17–25. (In Russ)]

  39. Foltz L, Palumbo GA, Martino B, et al. Safety and Efficacy of Ruxolitinib for the Final Enrollment of JUMP: An Open-Label, Multicenter, Single-Arm, Expanded-Access Study in Patients with Myelofibrosis (n=2233). Blood. 2016;128(22):3107.

Эффективность химиотерапии у больных острыми лейкозами с резистентностью к предшествующему стандартному лечению по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Н.Н. Мамаев, Я.В. Гудожникова, Т.Л. Гиндина, И.М. Бархатов, А.И. Шакирова, В.А. Катерина, М.В. Губина, Е.С. Николаева, Е.В. Семенова, О.В. Паина, Е.И. Дарская, О.В. Пирогова, В.В. Порунова, И.С. Моисеев, И.А. Михайлова, Б.И. Аюбова, В.М. Кравцова, С.Н. Бондаренко, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Гиндина Т.Л. и др. Эффективность химиотерапии у больных острыми лейкозами с резистентностью к предшествующему стандартному лечению по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):78-88.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-78-88

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность химиотерапии при резистентности к стандартному лечению у больных острыми лейкозами по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1.

Материалы и методы. С помощью серийного измерения уровня экспрессии гена WT1 оценена эффективность индукционных курсов химиотерапии у 31 больного (лиц мужского пола — 15, женского — 16, возраст от 3 мес. до 68 лет, медиана 28 лет) с прогностически неблагоприятными вариантами острых миелоидных и лимфобластных лейкозов (23 с ОМЛ, 8 с ОЛЛ). Уровень экспрессии гена WT1 до начала химиотерапии и через 2–3 нед. после ее завершения определяли методом количественной ПЦР в реальном времени. Пороговым уровнем было 250 копий гена WT1 на 104 копий гена ABL. Цитогенетический профиль лейкозных клеток оценивали в динамике методами стандартной цитогенетики и флюоресцентной in situ гибридизации.

Результаты. Исходный уровень экспрессии гена WT1 варьировал от 305 до 58 569 копий/104 копий ABL. Ожидаемое снижение уровня экспрессии гена WT1 после первого индукционного курса химиотерапии было отмечено у 22 (96 %) из 23 больных ОМЛ и у 6 (75 %) из 8 — с ОЛЛ. По нашим данным, экспрессия WT1 достигла порогового уровня у 13 (42 %) из 31 пациента, в т. ч. у 9 с ОМЛ и 4 с ОЛЛ. После второго курса химиотерапии у 11/31 (35 %) больных нормализация уровня этого молекулярного маркера была зарегистрирована еще у 8 пациентов (5 с ОМЛ, 3 с ОЛЛ). Несмотря на использование высокодозной химиотерапии, ТГСК и таких современных препаратов, как блинатумомаб и гемтузумаб, у 18 (58 %) из 31 больного исход заболевания был неблагоприятным. Среди них было 6 пациентов со сложным кариотипом (СК+) и 2 — с моносомным кариотипом (МК+). В 1 наблюдении имела место комбинация МК+ и СК+, а в другом — МК+ и прогностически неблагоприятная инверсия inv(3)(q21q26).

Заключение. Лечение прогностически неблагоприятных острых лейкозов целесообразно проводить в условиях молекулярного мониторинга. Ген WT1 — наиболее подходящий для этого маркер. Его экспрессия коррелирует с наиболее известными слитными генами, и на молекулярном уровне создаются условия для количественной оценки содержания бластных клеток в анализируемых тканях.

Ключевые слова: острые лейкозы, индукционная химиотерапия, молекулярный мониторинг, ген WT1.

Получено: 18 августа 2017 г.

Принято в печать: 12 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cilloni D, Gottardi A, De Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leikemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10.1038/sj.leu.2402675.
  2. Hochenstein P, Hastie ND. The many facets of the Wilms’ tumor gene, WT1. Hum Mol Genet. 2006;15(15):R196–R201. doi: 10.1093/hmg/ddl196.
  3. Ujj Z, Buglyo G, Udvardy M, et al. WT1 overexpression affecting clinical outcome in non-Hdgkin lymphomas and adult acute lymphoblastic leukemia. Pathol Oncol Res. 2014;20(3):20565–70. doi: 10.1007/s12253-013-9729-7.
  4. Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Горбунова А.В. Гиперэкспрессия гена WT1 при злокачественных опухолях системы крови: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. [Mamaev NN, Gudozhnikova YaV, Gorbunova AV. WT1 Gene Overexpression in Oncohematological Disorders: Theoretical and Clinical Aspects (Literature Review). Clinical oncohematology. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. (In Russ)]
  5. Miwa H, Beran M, Anders GF. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemias. Leukemia. 1992;6(5):405–9.
  6. Bergmann L, Miething C, Maurer U, et al. High levels of Wilms’ tumor gene (WT1) mRNA in acute myeloid leukemia are associated with a worse long-turn outcome. Blood. 1997;90(3):1217–25.
  7. Lasa A, Carricondo M, Estevii S, et al. WT1 monitoring in core binding factor AML comparison with specific chimeric products. Leuk Res. 2009;33(12):1643–9. doi: 10.1016/j.leukres.2009.03.046.
  8. Zhao XS, Jin S, Zhu H-Y, et al. Wilms’ tumor 1 gene expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011;47(4):499–507. doi: 10.1038/bmt.2011.121.
  9. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелоидном лейкозе с транслокацией t(8;21)(q22;q22). Клиническая онкогематология. 2013;6(4):439–44.[Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in AML Patients with t(8;21)(q22;q22) Translocation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):439–44. (In Russ)]
  10. Мамаев Н.Н., Семенова Е.В., Станчева Н.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе с транслокацией t(12;21)(p13;q22). Клиническая онкогематология. 2014;7(3):327–34. [Mamaev NN, Semenova EV, Stancheva NV, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for ALL Patients with t(12;21)(p13;q22) Translocation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):327–34. (In Russ)]
  11. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. [Mamaev NN, Gorbunova AV, Barkhatov IM, et al. Molecular Monitoring of WT1 Gene Expression Level in Acute Myeloid Leukemias after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. (In Russ)]
  12. Гиршова Л.Л., Будаева И.Г., Овсянникова Е.Г. и др. Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. [Girshova LL, Budaeva IG, Ovsyannikova EG, et al. Prognostic Value and Correlation Between WT1 Overexpression and NPM1 Mutation in Patients with Acute Myeloblastic Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. (In Russ)]
  13. Alonso-Dominiquez JM, Tenorio M, Velasco D, et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Genet. 2012;205(4):190–1. (Letter to the Editor). doi: 10.1016/j.cancergen.2012.02.008.
  14. Cilloni D, Giuseppe S, Gottardi E, et al. WT1 as a universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Hematol. 2004;112(1–2):79–84. doi: 10.1159/000077562.
  15. Weisser M, Kern W, Rauhut S, et al. Prognostic impact of RT-PCR-based quantification of WT1 gene expression during MRD monitoring of acute myeloid leukemia. Leukemia. 2005;19(8):1416–23. doi: 10.1038/sj.leu.2403809.
  16. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia. A European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.
  17. Ostergaard M, Olesen LH, Hasle H, et al. WT1 gene expression: an excellent tool for monitoring minimal residual disease in 70% of acute myeloid leukemia patients – results from a single-centre study. Br J Haematol. 2004;125(5):590–600. doi: 10.1111/j/1365-2141.2004.04952.x.
  18. Candoni A, Toffoletti E, Gallina R, et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Clin Transplant. 2011;25(2):308–16. doi: 10..1111/j.1399-0012.201001251.x.
  19. Rossi G, Minervini MM, Carella AM, et al. Comparison between multiparameter flow cytometry and WT1 RNA quantification in monitoring minimal residual disese in acute myeloid leukemia without specific molecular targets. Leuk Res. 2011;36(4):401–6. doi: 10.1016/j.leukres.2011.11.020.
  20. Kwon M, Martinez-Laperche C, Infante M, et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1235–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.012.
  21. Nomdedeu JF, Esquirol A, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels in allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HCT) for acute myeloid leukemia and myelodysplasia: Clinically relevant time-points and 100 copies threshold value. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(1):55–63. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.09.001.
  22. Ogawa H, Tamaki Y, Ikeegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–704. doi: 10.1182/blood-2002-06-1831.
  23. Ommen HB, Nyvold CG, Braendstrup K, et al. Relapse prediction in acute myeloid leukemia patients in complete remission using WT1 as a molecular marker: development of a mathematical model to predict time from molecular to clinical relapse and define optimal sampling intervals. Br J Haematol. 2008;141(6):782–91. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07132.x.
  24. Lange T, Hubmann M, Burkhurdt R, et al. Monitoring of WT1 expression in PB and CD34+ donor chimerism of BM predicts early relapse in AML and MDS patients after hematopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Leukemia. 2011;25(3):498–505. doi: 10.1038/leu.2010.283.
  25. Pozzi S, Geraldi S, Tedfone E, et al. Leukemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4):503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.
  26. Yoon JH, Kim HJ, Shin SH, et al. BAALC and WT1 expressions from diagnosis to hematopoietic stem cell transplantation: consecutive monitoring in adult patients with core-binding-factor-positive AML. Eur J Haematol. 2013;91(2):112–21. doi: 10.1111/ejh.12142.
  27. Yoon JH, Kim HJ, Kim JW, et al. Identification of molecular and cytogenetic risk factors for unfavorable core-binding factor-positive adult AML with post-remission treatment outcome analysis including transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(12):1466–74. doi: 10.1038/bmt.2014.180.
  28. Messina C, Sala E, Carraba M, et al. Early post-allogeneic transplantation WT1 transcript positivity predicts AML relapse. Bone Marrow Transplant. 2015;50(S1):236–7. doi: 10.1038/bmt.2015.29.
  29. Boublikova L, Kalinova M, Ryan J, et al. Wilms’ tumor gene 1 (WT1) expression in childhood acute lymphoblastic leukemia: a wide range of WT1 expression levels, its impact on prognosis and minimal residual disease monitoring. Leukemia. 2006;20(2):254–63. doi: 10.1038/sj.leu.2404047.
  30. Lapillonne H, Renneville A, Auvrignon A, et al. High WT1 expression after induction therapy predicts high risk of relapse and death in pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(10):1507–15. doi: 10.1200/jco.2005.03.5303.
  31. Busse A, Gokbuget N, Sechl JM, et al. Wilms’ tumor gene 1 (WT1) expression in subtypes of acute lymphoblastic leukemia (ALL) of adults and impact on clinical outcome. Ann Hematol. 2009,88(12):1199–205. doi: 10.1007/s00277-009-0746-2.
  32. .Sadek HA, El-Metnawey WH, Shaheen IA, et al. Quantitative assessment of Wilms’ tumor 1 (WT1) gene transcripts in Egyptian acute lymphoblastic leukemia patients. J Invest Med. 2011;59(8):1258–62. doi: 10.2130/JIM.0b013e31822a24f7.33.
  33. Mossalam GI, Abdel Hamid TM, Mahmoud HK. Prognostic significance of WT1 expression at diagnosis and end of induction in Egyptian adult acute myeloid leukemia patients. Hematology. 2013;18(2):69–73. doi: 10.1179/1607845412Y.0000000048.34.
  34. Capelli D, Attolico I, Saraceli F, et al. Early cumulative incidence of relapse in 80 acute leukemia patients after chemotherapy and transplant post-consolidation treatment prognostic role of post-induction WT1. Bone Marrow Transplant. 2015;50(S1):262–3. doi: 10.1038/bmt.2015.29.35.
  35. Ujj Z, Buglyo G, Udvardy M, et al. WT1 expression in adult acute myeloid leukemia: assessing its presence, magnitude and temporal changes as prognostic factors. Pathol Oncol Res. 2016;22(1):217–21. doi: 10.1007/s12253-015-0002-0.
  36.  Гиршова Л.Л., Овсянникова Е.Г., Кузин С.О. и др. Молекулярный мониторинг уровня транскрипта RUNX1-RUNX1T1 при острых миелобластных лейкозах на фоне терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464. [Girshova LL, Ovsyannikova EG, Kuzin SO, et al. Molecular Monitoring of RUNX1-RUNX1T1 Transcript Level in Acute Myeloblastic Leukemias on Treatment. Clinical oncohematology. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464. (In Russ)]
  37. Nomdedeu JF, Hoyos M, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013;27(11):2157–64. doi: 10.1038/leu.2013.111.38.
  38. Schmid C, Schleuning M, Tischer J, et al. Early allo-SCT for AML with a complex aberrant karyotype – results from a prospective pilot study. Bone Marrow Transplant. 2012;47(1):46–53. doi: 10.1038/bmt.2011.15.39.
  39. Мамаев Н.Н, Горбунова А.В, Гиндина Т.Л. и др. Стойкое восстановление донорского гемопоэза у больной с посттрансплантационным рецидивом острого миеломонобластного лейкоза с inv(3)(q21q26), моносомией 7 и экспрессией онкогена EVI1 после трансфузий донорских лимфоцитов и использования гипометилирующих агентов. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):71–5. [Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Stable donor hematopoiesis reconstitution after post­transplantation relapse of acute myeloid leukemia in patient with inv(3)(q21q26), –7 and EVI1 oncogene overexpression treated by donor lymphocyte infusions and hypomethylating agents. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):71–5. (In Russ)
  40. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Паина О.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз c транслокацией t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1: результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):342–50. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-342-350. [Gindina TL, Mamaev NN, Paina OV, et al. Acute Lymphoblastic Leukemia with t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1 Translocation: The Results of Allogeneic Hematopoietic Stem Cells Transplantation in Children and Adults. Clinical oncohematology. 2017;10(3):342–50. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-342-350. (In Russ)]