гликозилированный ферритин

Клинико-лабораторная характеристика и дифференциальная диагностика вторичного гемофагоцитарного синдрома и сепсиса

ОСЛОЖНЕНИЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ , , , ,

В.Г. Потапенко1,2, М.Ю. Первакова2, А.В. Титов1, О.В. Голощапов2, С.В. Лапин2, Е.А. Суркова2, А.В. Климович1, О.П. Миронова1, Н.Н. Петрова1, Н.Ю. Черноокая1, Е.В. Карягина3, Н.В. Скоробогатова1, Е.С. Павлюченко4, Е.А. Карев4, Н.А. Потихонова5, В.A. Дубкова6, А.Ю. Каськов7, А.В. Рысев7, Т.Г. Кулибаба6, Н.В. Медведева1

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, 197022

3 ГБУ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

5 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

6 Санкт-Петербургский государственный университет, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

7 ГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», Будапештская ул., д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 192242

Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110; тел.:+7(905)284-51-38; e-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru

Для цитирования: Потапенко В.Г., Первакова М.Ю., Титов А.В. и др. Клинико-лабораторная характеристика и дифференциальная диагностика вторичного гемофагоцитарного синдрома и сепсиса. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):329–37.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-329-337

РЕФЕРАТ

Актуальность. Вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) и сепсис при всей схожести клинических проявлений и лабораторных параметров принципиально различаются по применяемым при этих заболеваниях методам лечения. При ВГФС лечение направлено на достижение иммуносупрессии, а при сепсисе проводится противоинфекционная терапия. Для выбора правильной лечебной тактики необходима быстрая дифференциальная диагностика между заболеваниями.

Цель. Поиск и анализ критериев дифференциальной диагностики ВГФС и сепсиса.

Материалы и методы. Проанализированы данные 102 пациентов: 55 — с ВГФС (медиана возраста 60 лет, диапазон 18–81 год) и 47 — с сепсисом (медиана возраста 60 лет, диапазон 18–89 лет). Диагноз ВГФС установлен на основании критериев HLH-2004 и H-Score. Сепсис верифицирован при документированном очаге воспаления, наличии системной воспалительной реакции. Микробиологическое подтверждение сепсиса имело место у 10 (21 %) пациентов. У всех больных с сепсисом была полиорганная недостаточность.

Результаты. В группах пациентов с ВГФС и сепсисом выявлены статистически значимые различия (p < 0,05) по уровню С-реактивного белка, прокальцитонина, креатинина, альбумина, натрия. Обнаружено также, что при ВГФС частота спленомегалии, уровень триглицеридов, ферритина, аланин- (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) статистически значимо выше, чем при сепсисе, а уровень гликозилированного ферритина (%ГФ), фибриногена, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов — ниже. Приведены медианы (1–3-й квартиль) значений в группах пациентов с ВГФС и сепсисом соответственно: триглицериды (ммоль/л) — 3,1 (2,3–3,8) и 1,5 (0,8–2,7), общий ферритин (нг/мл) — 7170 (3159,2–12551,0) и 1274 (559,0–3041,5), %ГФ — 26,5 (16,7–37,3) и 54,5 (37,7–71,8), фибриноген (г/л) — 2,8 (1,4–4,4) и 5,3 (2,8–6,8), АлАТ (МЕ/л) — 50 (20–102) и 30 (15,3–55,5), АсАТ (МЕ/л) — 66 (40,0–105,6) и 36 (24,6–78,0), лейкоциты (×109/л) — 3,7 (2,1–5,5) и 8,9 (6,5–14,5), тромбоциты (×109/л) — 56 (25,2–93,5) и 157 (97–308). По данным ROC-анализа, площадь под кривой для уровня нейтрофилов составила 0,88, общего ферритина, %ГФ, лейкоцитов и тромбоцитов — 0,85, триглицеридов — 0,74, фибриногена — 0,71, натрия — 0,65, АлАТ и АсАТ — 0,61.

Заключение. В дифференциальной диагностике ВГФС и сепсиса наибольшее значение имеют уровни общего ферритина, его гликозилированной фракции, триглицеридов; в меньшей степени — фибриногена, нейтрофилов, тромбоцитов, а также размеры селезенки. Поскольку диагноз и дифференциальный диагноз ВГФС и сепсиса требуют учета всего комплекса клинических и лабораторных признаков, ни один из описанных показателей нельзя использовать отдельно от других.

Ключевые слова: вторичный гемофагоцитарный синдром, сепсис, ферритин, гликозилированный ферритин, триглицериды, гиперферритинемия.

Получено: 20 ноября 2018 г.

Принято в печать: 15 мая 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Масчан М.А., Полтавец Н.В., Скворцова Ю.В. и др. Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при первичном гемофагоцитарном лимфотистиоцитозе у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011;10(1):6–14.

    [Maschan MA, Poltavets NV, Skvortsova YuV, et al. Results of hematopoietic stem cell transplantation in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2011;10(1):6–14. (In Russ)]

  2. Li J, Wang Q, Zheng W, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical analysis of 103 adult patients. Medicine. 2014;93(2):100–5. doi: 1097/md.0000000000000022.

  3. Костик М.М., Дубко М.Ф., Масалова В.В. и др. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями. Современная ревматология. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59.

    [Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al. Current approaches to diagnosing and treating macrophage activation syndrome in children with rheumatic diseases. Sovremennaya revmatologiya. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59. (In Russ)]

  4. Castillo L, Carcillo J. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis and severe sepsis/systemic inflammatory response syndrome/multiorgan dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome share common intermediate phenotypes on a spectrum of inflammation. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):387–92. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181a1ae08.

  5. Halacli B, Unver N, Halacli SO, et al. Investigation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in severe sepsis patients. J Crit Care. 2016;35:185–90. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.04.034.

  6. Lachmann G, Spies C, Schenk T, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. 2018;50(2):149–55. doi: 10.1097/shk.0000000000001048.

  7. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a Score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2613–20. doi: 10.1002/art.38690.

  8. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. М., 2014. 19 с.

    [Rumyantsev AG, Maschan AA. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu gemofagotsitarnogo limfogistiotsitoza. (Federal guidelines for the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis.) Moscow; 2014. 19 р. (In Russ)]

  9. Lehmberg K, Nichols KE, Henter JI, et al. Consensus recommendations for the diagnosis and management of hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with malignancies. Haematologica. 2015;100(8):997–1004. doi: 10.3324/haematol.2015.123562.

  10. La Rosee P. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Hematology. 2015;2015(1):190–6. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.190.

  11. Tsuji T, Hirano T, Yamasaki H, et al. A high sIL-2R/ferritin ratio is a useful marker for the diagnosis of lymphoma-associated hemophagocytic syndrome. Ann Hematol. 2014;93(5):821–6. doi: 10.1007/s00277-013-1925-8.

  12. Trottestam H, Horne A, Arico M, et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011;118(17):4577–84. doi: 10.1182/blood-2011-06-356261.

  13. Buda P, Gietka P, Wieteska-Klimczak A, et al. Secondary hemophagocytic syndromes. Wiad Lek. 2013;66(2 Pt 2):153–63.

  14. Piagnerelli M, Cotton F, Herpain A, et al. Time course of iron metabolism in critically ill patients. Acta Clin Belg. 2013;68(1):22–7. doi: 10.2143/acb.68.1.2062715.

  15. Colafrancesco S, Priori R, Alessandri C, et al. sCD163 in AOSD: a biomarker for macrophage activation related to hyperferritinemia. Immunol Res. 2014;60(2–3):177–83. doi: 10.1007/s12026-014-8563-7.

  16. Rosario C, Zandman-Goddard G, Meyron-Holtz EG, et al. The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome. BMC Med. 2013;11(1):185. doi: 10.1186/1741-7015-11-185.

  17. Fardet L, Coppo P, Kettaneh A, et al. Low glycosylated ferritin, a good marker for the diagnosis of hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58(5):1521–7. doi: 10.1002/art.23415.

  18. Клинические рекомендации по диагностике и лечению тяжелого сепсиса и септического шока в лечебно-профилактических организациях Санкт-Петербурга [электронный документ]. Доступно по: http://www.spbsepsis.ru/wp-content/uploads/Protocols_24_11_2016.pdf (ссылка активна на 30.08.2018).

    [Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu tyazhelogo sepsisa i septicheskogo shoka v lechebno-profilakticheskikh organizatsiyakh Sankt-Peterburga. (Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of severe sepsis and septic shock in medical and preventive care institutions of Saint Petersburg.) [Internet] Available from: http://www.spbsepsis.ru/wp-content/uploads/Protocols_24_11_2016.pdf. (accessed 30.08.2018) (In Russ)]

  19. Worwood M, Cragg SJ, Williams AM, et al. The clearance of 131I-human plasma ferritin in man. Blood. 1982;60(4):827–33.

  20. Потапенко В.Г., Первакова М.Ю., Лапин С.В. и др. Роль фракционного анализа ферритина в диагностике вторичного гемофагоцитарного синдрома. Клиническая лабораторная диагностика. 2018;63(1):21–7.

    [Potapenko VG, Pervakova MYu, Lapin SV, et al. The role of fraction analysis of ferritin in diagnosis of secondary hemophagocytic syndrome. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2018;63(1):21–7. (In Russ)]

  21. Тиц Н.У. Клиническая оценка лабораторных тестов. Пер. с англ. М.: Медицина, 1986. 480 с.

    [Tits NU. Clinical evaluation of laboratory tests. (Russ. ed.: Tits Klinicheskaya otsenka laboratornykh testov. Moscow: Meditsina Publ.; 1986. 480 p.)]

  22. Schram AM, Comstock P, Campo M, et al. Haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a multicentre case series over 7 years. Br J Haematol. 2016;172(3):412–9. doi: 10.1111/bjh.13837.

  23. Strauss R, Neureiter D, Westenburger B, et al. Multifactorial risk analysis of bone marrow histiocytic hyperplasia with hemophagocytosis in critically ill medical patients-a postmortem clinicopathologic analysis. Crit Care Med. 2004;32(6):1316–21. doi: 10.1097/01.ccm.0000127779.24232.15.

  24. Gupta A, Weitzman S, Abdelhaleem M. The role of hemophagocytosis in bone marrow aspirates in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):192–4. doi: 10.1002/pbc.21441.

  25. Милютина Л.Н., Гринцевич М.Н., Инюшкина Е.В. Вторичный гемофагоцитарный синдром у детей. Инфекционные болезни. 2017;15(1):67–73.

    [Milyutina LN, Grintsevich MN, Inyushkina EV. Secondary hemophagocytic syndrome in children. Infektsionnye bolezni. 2017;15(1):67–73. (In Russ)]

  26. Kyriazopoulou E, Leventogiannis K, Norrby-Teglund A, et al. Macrophage activation-like syndrome: an immunological entity associated with rapid progression to death in sepsis. BMC Med. 2017;15(1):172. doi: 10.1186/s12916-017-0930-5.

  27. Santambrogio P, Cozzi A, Levi S, et al. Human serum ferritin G‐peptide is recognized by anti-L ferritin subunit antibodies and concanavalin-A. Br J Haematol. 1987;65(2):235–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.1987.00231.x-i1.

  28. Wang Z, Wang Y, Wang J, et al. Early diagnostic value of low percentage of glycosylated ferritin in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Int J Hematol. 2009;90(4):501–5. doi: 10.1007/s12185-009-0391-5.

  29. Nabergoj M, Marinova M, Binotto G, et al. Diagnostic and prognostic value of low percentage of glycosylated ferritin in acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis: A single-center study. Int J Lab Hematol. 2017;39(6):620–4. doi: 10.1111/ijlh.12713.

  30. Creput C, Galicier L, Buyse S, et al. Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intens Care Med. 2008;34(7):1177–87. doi: 10.1007/s00134-008-1111-y.

  31. Li F, Li P, Zhang R, et al. Identification of clinical features of lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS): an analysis of 69 patients with hemophagocytic syndrome from a single-center in central region of China. Med Oncol. 2014;31(4):902. doi: 10.1007/s12032-014-0902-y.

  32. Tseng YT, Sheng WH, Lin BH, et al. Causes, clinical symptoms, and outcomes of infectious diseases associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis in Taiwanese adults. J Microbiol Immunol Infect. 2011;44(3):191–7. doi: 10.1016/j.jmii.2011.01.027.

  33. Grion CM, Cardoso LT, Perazolo TF, et al. Lipoproteins and CETP levels as risk factors for severe sepsis in hospitalized patients. Eur J Clin Invest. 2010;40(4):330–8. doi: 10.1111/j.1365-2362.2010.02269.x.

  34. Lekkou A, Mouzaki A, Siagris D, et al. Serum lipid profile, cytokine production, and clinical outcome in patients with severe sepsis. J Crit Care. 2014;29(5):723–7. doi: 10.1016/j.jcrc.2014.04.018.

  35. Soker M, Colpan L, Ece A, et al. Serum levels of IL-1 beta, sIL-2R, IL-6, IL-8, and TNF-alpha in febrile children with cancer and neutropenia. Med Oncol. 2001;18(1):51–8. doi: 10.1385/mo:18:1:51.

  36. Ambrosetti A, Nadali G, Vinante F, et al. Serum levels of soluble interleukin-2 receptor in Hodgkin disease. Relationship with clinical stage, tumor burden, and treatment outcome. Cancer. 1993;72(1):201–6. doi: 10.1002/1097-0142(19930701)72:1<201::aid-cncr2820720136>3.0.co;2-v.

  37. Goto H, Tsurumi H, Takemura M, et al. Serum-soluble interleukin-2 receptor (sIL-2R) level determines clinical outcome in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: in combination with the International Prognostic Index. J Cancer Res Clin Oncol. 2005;131(2):73–9. doi: 10.1007/s00432-004-0600-9.

  38. Da Silva PB, Perini GF, Pereira Lde A, et al. Imbalance of Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines in Patients With cHL Persists Despite Treatment Compared With Control Subjects. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15:S151–7. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.002.

  39. Perez EM, Bello JL, Bendana A, et al. Detection of soluble interleukin-2 receptor in the serum of patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Med Clin (Barc). 1998;111(5):161–7.

  40. Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 2007;166(2):95–109. doi: 10.1007/s00431-006-0258-1.

  41. Kinasewitz GT, Zein JG, Lee GL, et al. Prognostic value of a simple evolving disseminated intravascular coagulation Score in patients with severe sepsis. Crit Care Med. 2005;33(10):2214–21. doi: 10.1097/01.CCM.0000181296.53204.DE.

  42. Rigaud D, Hassid J, Meulemans A, et al. A paradoxical increase in resting energy expenditure in malnourished patients near death: the king penguin syndrome. Am J Clin Nutr. 2000;72(2):355–60. doi: 10.1093/ajcn/72.2.355.

  43. Luo X, Yang X, Li J, et al. The procalcitonin/albumin ratio as an early diagnostic predictor in discriminating urosepsis from patients with febrile urinary tract infection. 2018;97(28):e11078. doi: 10.1097/MD.0000000000011078.

  44. Smolar M, Dedinska I, Hosala M, et al. Importance of Markers of Sepsis in Surgical Patients. Am Surg. 2018;84(6):1058–63.

  45. Karamnov S, Brovman EY, Greco KJ, et al. Risk Factors and Outcomes Associated With Sepsis After Coronary Artery Bypass and Open Heart Valve Surgeries. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2018;22(4):359–68. doi: 10.1177/1089253218785362.

  46. Lee JY, Kim JH, Lee JS, et al. Initial Characteristics and Clinical Severity of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Pediatric Patients Admitted in the Emergency Department. Pediatr Emerg Care. 2018. Published ahead of print. doi: 10.1097/PEC.0000000000001518.

  47. Gao X, Qiu HX, Wang JJ, et al. Clinical significance of serum calcium and albumin in patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2017;38(12):1031–5. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.12.005.

  48. Huang W, Wang Y, Wang J, et al. [Clinical characteristics of 192 adult hemophagocytic lymphohistiocytosis]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2014;35(9):796–801. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.09.003.

  49. Sipsas NV, Bodey GP, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic patients with cancer in the 21st century. Cancer. 2005;103(6):1103–13. doi: 1002/cncr.20890.

  50. Hansson LO, Lindquist L. C-reactive protein. Curr Opin Infect Dis. 1997;10(3):196–201. doi: 1097/00001432-199706000-00007.

  51. Arismendi-Morillo GJ, Briceno-Garcia AE, Romero-Amaro ZR, et al. Acute non-specific splenitis as indicator of systemic infection. Assessment of 71 autopsy cases. Invest Clin. 2004;45(2):131–5.

  52. Dhote R, Simon J, Papo T, et al. Reactive hemophagocytic syndrome in adult systemic disease: report of twenty-six cases and literature review. Arthritis Rheum. 2003;49(5):633–9. doi: 10.1002/art.11368.

  53. Artero EA, Nunez AC, Severo BA, et al. Severe liver disease as first sign of a haemophagocytic syndrome. Gastroenterologia y Hepatologia. 2017;40(5):348–9. doi: 10.1016/j.gastre.2016.04.015.