глубокий молекулярный ответ

Российское проспективное нерандомизированное клиническое исследование по редукции доз ингибиторов тирозинкиназ с последующей полной отменой терапии у больных хроническим миелоидным лейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом READIT-2020 (обоснование, цель и основные задачи, дизайн, ожидаемые результаты)

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

А.Г. Туркина, М.А. Гурьянова, Е.Ю. Челышева, О.А. Шухов

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Маргарита Анатольевна Гурьянова, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(985)201-70-40; e-mail: margarita.samtcova@yandex.ru

Для цитирования: Туркина А.Г., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю., Шухов О.А. Российское проспективное нерандомизированное клиническое исследование по редукции доз ингибиторов тирозинкиназ с последующей полной отменой терапии у больных хроническим миелоидным лейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом READIT-2020 (обоснование, цель и основные задачи, дизайн, ожидаемые результаты). Клиническая онкогематология. 2022;15(1):54–61.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-54-61

РЕФЕРАТ

Актуальность. Отмена терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с оптимальным ответом, особенно у пациентов с явлениями лекарственной токсичности, является актуальным вопросом. По результатам многочисленных клинических исследований вероятность сохранения ремиссии без лечения (РБЛ) у больных ХМЛ с глубоким молекулярным ответом (ГМО) составляет примерно 40–60 %. В последнее время большое внимание уделяется персонализированному подходу к лечению, заключающемуся в модификации дозы ИТК с целью уменьшить или предотвратить развитие нежелательных явлений терапии. Во многих крупных ретроспективных исследованиях продемонстрировано, что применение редуцированных доз ИТК у больных ХМЛ с большим молекулярным ответом (БМО) и ГМО — безопасная опция терапии. Наблюдение за больными, получающими ИТК в сниженных дозах, также выполняется в рамках проспективных клинических исследований как этап перед отменой терапии. Данный подход демонстрирует, что вероятность сохранения РБЛ после фазы редукции доз ИТК составляет около 70 %, что превышает аналогичный показатель после отмены ИТК в стандартных дозах.

Цель. Представить обоснование, цель и основные задачи исследования, дизайн и ожидаемые результаты.

Материалы и методы. READIT-2020 (Russian prospective study of REduction And DIscontinuation Treatment of TKI) — российское проспективное нерандомизированное клиническое исследование, главная цель которого — разработка схемы безопасного ведения больных ХМЛ с БМО и ГМО, получающих сниженные дозы ИТК, с последующим наблюдением в период РБЛ под контролем минимальной остаточной болезни. В исследование планируется включить 100 пациентов. На каждом из этапов клинического исследования предусмотрен регулярный молекулярно-генетический мониторинг в центральной лаборатории (ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва). Первичная задача заключается в оценке выживаемости без потери БМО (BCR-ABL > 0,1 %) как при терапии ИТК в сниженных дозах, так и в период РБЛ. Первичная конечная точка — период наблюдения 12 мес. после отмены ИТК.

Регистрационный номер. NCT04578847 (Clinicaltrial.gov).

Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, большой молекулярный ответ, глубокий молекулярный ответ, нежелательные явления.

Получено: 2 июня 2021 г.

Принято в печать: 1 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Bower H, Bjorkholm M, Dickman PV, et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol. 2016;34(24):2851–7. doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866.
  2. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  3. Шухов О.А. Молекулярно-цитогенетическая характеристика Ph-позитивного клона у больных хроническим миелолейкозом при длительном воздействии ингибиторов тирозинкиназ: Дис. … канд. мед. наук. М., 2015. 114 с.
    [Shukhov OA. Molekulyarno-tsitogeneticheskaya kharakteristika Ph-pozitivnogo klona u bol’nykh khronicheskim mieloleikozom pri dlitel’nom vozdeistvii ingibitorov tirozinkinaz. (Molecular and cytogenetic characteristics of the Ph-positive clone in patients with chronic myeloid leukemia with prolonged exposure to tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2015. 114 p. (In Russ)]
  4. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелоидного лейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.
    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]
  5. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  6. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/jco.2016.68.2914.
  7. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  8. Hughes T, Boquimpani C, Takahashi N, et al. Durable treatment free remission after stopping second-line nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTOP 96-wk update. Haematologica. 2017;102(S2):75.
  9. Туркина А.Г., Петрова А.Н., Челышева Е.Ю. и др. Результаты проспективного исследования по наблюдению больных хроническим миелолейкозом после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ. Гематология и трансфузиология. 2020;65(4):370–85. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-370-385.
    [Turkina AG, Petrova AN, Chelysheva EYu, et al. A prospective study of the monitoring of patients with chronic myeloid leukemia upon withdrawal of tyrosine kinase inhibitor therapy. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(4):370–85. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-370-385. (In Russ)]
  10. Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г., Сбитякова Е.И., Зарицкий А.Ю. Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкиназ 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолейкоза. Онкогематология. 2013;2:22–33.
    [Lomaia EG, Romanova EG, Sbityakova EI, Zaritskiy AYu. Efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors (dasatinib, nilotinib) in the treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia. 2013;2:22–33. (In Russ)]
  11. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  12. Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Возможности терапии ингибиторами тирозинкиназ в сниженных дозах у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):118–28. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-118-128.
    [Gurianova MA, Chelysheva EYu, Turkina AG. Opportunities of Chronic Myeloid Leukemia Treatment with Reduced Doses of Tyrosine Kinase Inhibitors. Clinical oncohematology. 2021;14(1):118–28. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-118-128. (In Russ)]
  13. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2006;354(24):2531–41. doi: 10.1056/NEJMoa055229.
  14. Santana-Hernandez P, Pedraza RCP, Duque SG, et al. Low-Dose Dasatinib as First-Line Treatment for Chronic Myeloid Leukemia: Preliminary Blood. 2017;130(Suppl 1):5254. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.5254.5254.
  15. Naqvi K, Jabbour E, Skinner J, et al. Long-term follow-up of lower dose dasatinib (50 mg daily) as frontline therapy in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer. 2020;126(1):67–75. doi: 10.1002/cncr.32504.
  16. Cervantes F, Correa J-G, Perez I, et al. Imatinib dose reduction in patients with chronic myeloid leukemia in sustained deep molecular response. Ann Hematol. 2017;96(1):81–5. doi: 10.1007/s00277-016-2839-z.
  17. Iriyama N, Ohashi K, Hashino S, et al. The efficacy of reduced-dose dasatinib as a subsequent therapy in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase: the LD-CML study of the Kanto CML Study Group. Intern Med. 2018;57(1):17–23. doi: 10.2169/internalmedicine.9035-17.
  18. Faber E, Divoka M, Skoumalova I, et al. A lower dosage of imatinib is sufficient to maintain undetectable disease in patients with chronic myeloid leukemia with long-term low-grade toxicity of the treatment. Leuk Lymphoma. 2016;57(2):370–5. doi: 3109/10428194.2015.1056184.
  19. Шухов О.А., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю. и др. Оценка стабильности молекулярного ответа у больных хроническим миелоидным лейкозом на сниженных дозах ингибиторов тирозинкиназ второго поколения. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1, прил. 1):111–2.
    [Shukhov OA, Gurianova MA, Chelysheva EYu, et al. Assessment of the molecular response stability in patients with chronic myeloid leukemia on reduced doses of second-generation tyrosine kinase inhibitors. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1 Suppl 1):111–2. (In Russ)]
  20. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(7):e310–e316. doi: 10.1016/s2352-3026(17)30066-
  21. Rea D, Cayuela J-M, Dulucq S, et al. Molecular responses after switching from a standard-dose twice-daily nilotinib regimen to a reduced-dose once-daily schedule in patients with chronic myeloid leukemia: a real life observational study (NILO-RED). 2017;130(Suppl 1):318. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.318.318.
  22. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–e383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  23. Claudiani S, Apperley J, Khan A, et al. Dose reduction of first and second generation TKIs is effective in the maintenance of major molecular response and may predict successful Tfr in CML patients. 2018;132(Suppl 1):3007. doi: 10.1182/blood-2018-99-119602.
  24. Cayssials E, Torregrosa‐Diaz J, Gallego‐Hernanz P, et al. Low-dose tyrosine kinase inhibitors before treatment discontinuation do not impair treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients: results of a retrospective study. Cancer. 2020;126(15):3438–47. doi: 10.1002/cncr.32940.
  25. Kim DDH, Busque L, Forrest DL, et al. Second attempt of TKI discontinuation with dasatinib for treatment-free remission after failing first attempt with imatinib: treatment-free remission accomplished by dasatinib (TRAD) trial. 2018;132(Suppl 1):787. doi: 10.1182/blood-2018-99-114656.
  26. Legros L, Nicolini F-Е, Etienne G, et al. The TKI-Free Duration after a First Discontinuation Attempt That Failed in CP CML Patients Is a Predictive Factor of TKI-Free Remission after a Second Attempt. 2019;134(Suppl 1):28. doi: 10.1182/blood-2019-123719.
  27. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С. Фармакоэкономическое моделирование таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом в ремиссии. Онкогематология. 2014;9(3):16–24. doi: 17650/1818-8346-2014-9-3-16-24.
    [Shuvaev VA, Abdulkadyrov KM, Martynkevich IS, Fominykh MS. Pharmacoeconomic modeling of target therapy of chronic myeloid leukemia in remission. Oncohematology. 2014;9(3):16–24. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-3-16-24. (In Russ)]

Биологические механизмы сохранения глубокого молекулярного ответа при хроническом миелолейкозе после отмены ингибиторов тирозинкиназ

ОБЗОРЫ , , ,

Е.Ю. Челышева, М.А. Гурьянова, А.Г. Туркина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Екатерина Юрьевна Челышева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: denve@bk.ru

Для цитирования: Челышева Е.Ю., Гурьянова М.А., Туркина А.Г. Биологические механизмы сохранения глубокого молекулярного ответа при хроническом миелолейкозе после отмены ингибиторов тирозинкиназ. Клиническая онкогематология. 2021;14(4):427–35.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-427-435

РЕФЕРАТ

Возможность наблюдения без лечения у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в эру ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) остается актуальным вопросом. В клинических исследованиях по отмене ИТК при стабильном глубоком молекулярном ответе показана вероятность сохранения молекулярной ремиссии у 40–60 % больных. Сохранение ремиссии без лечения (РБЛ) даже при персистировании остаточных лейкозных клеток свидетельствует о том, что существуют особые, биологически обусловленные механизмы контроля пролиферации опухолевых клеток, не зависящие от BCR-ABL-киназной активности. Поиск факторов, которые определяют различия кинетики остаточного лейкозного клона после отмены ИТК, — важная задача для понимания основ РБЛ как нового биологического явления. В обзоре представлены сведения мировой литературы, касающиеся изучения иммунных, генетических и других биологических механизмов, лежащих в основе контроля минимальной остаточной болезни после отмены ИТК у больных ХМЛ.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, ремиссия без лечения, глубокий молекулярный ответ, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 10 мая 2021 г.

Принято в печать: 23 августа 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Bower H, Bjorkholm M, Dickman PW, et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol. 2016;34(24):2851–7. doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866.
  2. Cross NCP, White HE, Colomer D, et al. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29(5):999–1003. doi: 10.1038/leu.2015.29.
  3. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–84. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.
  4. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  5. Castagnetti F, Gugliotta G, Breccia M, et al. Long-term outcome of chronic myeloid leukemia patients treated frontline with imatinib. Leukemia. 2015;29(9):1823–31. doi: 10.1038/leu.2015.152.
  6. Claudiani S, Gatenby A, Szydlo R, et al. MR4 sustained for 12 months is associated with stable deep molecular responses in chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2019;104(11):2206–14. doi: 10.3324/haematol.2018.214809.
  7. Hehlmann R, Muller MC, Lauseker M, et al. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol. 2014;32(5):415–23. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9020.
  8. Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401.
    [Turkina AG, Novitskaya NV, Golenkov AK, et al. Chronic Myeloid Leukemia Patient Registry in the Russian Federation: From Observational Studies to the Efficacy Evaluation in Clinical Practice. Clinical oncohematology. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401. (In Russ)]
  9. Graham SM, Jorgensen HG, Allan E, et al. Primitive, quiescent, Philadelphia-positive stem cells from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro. Blood. 2002;99(1):319–25. doi: 10.1182/blood.v99.1.319.
  10. Copland M, Hamilton A, Elrick LJ, et al. Dasatinib (BMS-354825) targets an earlier progenitor population than imatinib in primary CML but does not eliminate the quiescent fraction. Blood. 2006;107(11):4532–9. doi: 10.1182/blood-2005-07-2947.
  11. Goldman J, Gordon M. Why do chronic myelogenous leukemia stem cells survive allogeneic stem cell transplantation or imatinib: does it really matter? Leuk Lymphoma. 2006;47(1):1–7. doi: 10.1080/10428190500407996.
  12. Goldman JM. Chronic myeloid leukemia: molecular targeting as a basis for therapy. Rev Clin Exp Hematol. 2004;7(1):64–72.
  13. Holyoake TL, Vetrie D. The chronic myeloid leukemia stem cell: stemming the tide of persistence. Blood. 2017;129(12):1595–606. doi: 10.1182/blood-2016-09-696013.
  14. Zhou H, Xu R. Leukemia stem cells: the root of chronic myeloid leukemia. Protein Cell. 2015;6(6):403–12. doi: 10.1007/s13238-015-0143-7.
  15. Melo JV, Ross DM. Minimal residual disease and discontinuation of therapy in chronic myeloid leukemia: can we aim at a cure? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011(1):136–42. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.136.
  16. Tang M, Gonen M, Quintas-Cardama A, et al. Dynamics of chronic myeloid leukemia response to long-term targeted therapy reveal treatment effects on leukemic stem cells. Blood. 2011;118(6):1622–31. doi: 10.1182/blood-2011-02-339267.
  17. Roeder I, Horn M, Glauche I, et al. Dynamic modeling of imatinib-treated chronic myeloid leukemia: functional insights and clinical implications. Nat Med. 2006;12(10):1181–4. doi: 10.1038/nm1487.
  18. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7080–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0844.
  19. Mughal T, Goldman J. Chronic myeloid leukemia: current status and controversies. Oncology. 2004;18(7):837–44.
  20. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914.
  21. Pagani IS, Shanmuganathan N, Kok CH, et al. Long-term treatment-free remission of chronic myeloid leukemia with falling levels of residual leukemic cells. Leukemia. 2018;32(12):2572–9. doi: 10.1038/s41375-018-0264-0.
  22. Петрова А.Н., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Ремиссия без лечения у больных хроническим миелолейкозом: обзор литературы. Онкогематология. 2019;14(3):12–22. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-3-12-22.
    [Petrova AN, Chelysheva EYu, Turkina AG. Treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia: literature review. Onkogematologiya. 2019;14(3):12–22. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-3-12-22. (In Russ)]
  23. Туркина А.Г., Петрова А.Н., Челышева Е.Ю. и др. Результаты проспективного исследования по наблюдению больных хроническим миелолейкозом после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ. Гематология и трансфузиология. 2020;65(4):370–85. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-370-385.
    [Turkina AG, Petrova AN, Chelysheva EYu, et al. A prospective study of the monitoring of patients with chronic myeloid leukemia upon withdrawal of tyrosine kinase inhibitor therapy. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(4):370–85. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-370-385. (In Russ)]
  24. Шухов О.А., Петрова А.Н., Челышева Е.Ю. и др. Факторы сохранения молекулярной ремиссии после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом: результаты нерандомизированного проспективного клинического исследования. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):1–12. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-1-12.
    [Shukhov OA, Petrova AN, Chelysheva EYu, et al. Factors for Sustaining Molecular Remission after Discontinuation of Tyrosine Kinase Inhibitors Therapy in Chronic Myeloid Leukemia: Results of Non-Randomized Prospective Clinical Trial. Clinical oncohematology. 2021;14(1):1–12. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-1-12. (In Russ)]
  25. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.
  26. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Patients with chronic myeloid leukaemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukaemia by DNA PCR. Leukemia. 2010;24(10):1719–24. doi: 10.1038/leu.2010.185.
  27. Rousselot P, Loiseau C, Delord M, et al. A report on 114 patients who experienced treatment free remission in a single institution during a 15 years period: long term follow-up, late molecular relapses and second attempts. Blood. 2019;134(1):27. doi: 10.1182/blood-2019-129919.
  28. Imagawa J, Tanaka H, Okada M, et al. DADI Trial Group. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015;2(12):528–35. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00196-9.
  29. Takahashi N, Nishiwaki K, Nakaseko Ch, et al. Treatment-free remission after two-year consolidation therapy with nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia: STAT2 trial in Japan. 2018;103(11):1835–42. doi: 10.3324/haematol.2018.194894.
  30. Ilander M, Olsson-Stromberg U, Schlums H, et al. Increased proportion of mature NK cells is associated with successful imatinib discontinuation in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2017;31(5):1108–16. doi: 10.1038/leu.2016.360.
  31. Rea D, Henry G, Khaznadar Z, et al. Natural killer-cell counts are associated with molecular relapse-free survival after imatinib discontinuation in chronic myeloid leukemia: the IMMUNOSTIM study. Haematologica. 2017;102(8):1368–77. doi: 10.3324/haematol.2017.165001.
  32. Borg C, Terme M, Taieb J, et al. Novel mode of action of c-kit tyrosine kinase inhibitors leading to NK cell-dependent antitumor effects. J Clin Invest. 2004;114(4):379–88. doi: 10.1172/JCI21102.
  33. Yoshimoto T, Mizoguchi I, Katagiri S, et al. Immunosurveillance markers may predict patients who can discontinue imatinib therapy without relapse. OncoImmunology. 2014;3(5):28861. doi: 10.4161/onci.28861.
  34. Mizoguchi I, Yoshimoto T, Katagiri S, et al. Sustained upregulation of effector natural killer cells in chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib. Cancer Sci. 2013;201(104):1146–53. doi: 10.1111/cas.12216.
  35. Ohyashiki K, Katagiri S, Tauchi T, et al. Increased natural killer cells and decreased CD3+CD8 +CD62L+ T cells in CML patients who sustained complete molecular remission after discontinuation of imatinib. Br J Haematol. 2012;157(2):254–6. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08939.x.
  36. Blake SJ, Lyons AB, Hughes TP. Nilotinib inhibits the Src-family kinase LCK and T-cell function in vitro. J Cell Mol Med. 2009;13(3):599–601. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00500_1.x.
  37. Schade AE, Schieven GL, Townsend R, et al. Dasatinib, a small-molecule protein tyrosine kinase inhibitor, inhibits T-cell activation and proliferation. Blood. 2008;111(3):1366–77. doi: 10.1182/blood-2007-04-084814.
  38. Mustjoki S, Ekblom M, Arstila TP, et al. Clonal expansion of T/NK-cells during tyrosine kinase inhibitor dasatinib therapy. Leukemia. 2009;23(8):1398–405. doi: 10.1038/leu.2009.46.
  39. Molldrem JJ, Lee PP, Wang C, et al. Evidence that specific T lymphocytes may participate in the elimination of chronic myelogenous leukemia. Nat Med. 2000;6(9):1018–23. doi: 10.1038/79526.
  40. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122(4):515–22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
  41. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  42. Burchert A, Wolfl S, Schmidt M, et al. Interferon-alpha, but not the ABL-kinase inhibitor imatinib (STI571), induces expression of myeloblastin and a specific T-cell response in chronic myeloid leukemia. Blood. 2003;101(1):259–64. PMID: 12393722.
  43. Essers MA, Offner S, Blanco-Bose WE, et al. IFN alpha activates dormant haematopoietic stem cells in vivo. Nature. 2009;458(7240):904–8. doi: 10.1038/nature07815.
  44. Burchert A, Muller MC, Kostrewa P, et al. Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(8):1429–35. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5075.
  45. Hochhaus A, Burchert A, Saussele S, et al. Nilotinib vs nilotinib plus pegylated interferon α (Peg-IFN) induction and nilotinib or Peg-IFN maintenance therapy for newly diagnosed BCR-ABL1 positive chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (TIGER study): the addition of Peg-IFN is associated with higher rates of deep molecular response. Blood. 2019;134(1):495. doi: 10.1182/blood-2019-130043.
  46. Nicolini FE, Etienne G, Huguet F, et al. The combination of nilotinib + pegylated IFN alpha 2a provides somewhat higher cumulative incidence rates of MR4.5 at M36 versus nilotinib alone in newly diagnosed CP CML patients. Updated results of the Petals phase III national study. Blood. 2019;134(1):494. doi: 10.1182/blood-2019-123674.
  47. Schutz C, Inselmann S, Sausslele S, et al. Expression of the CTLA-4 ligand CD86 on plasmacytoid dendritic cells (pDC) predicts risk of disease recurrence after treatment discontinuation in CML. Leukemia. 2017;31(4):829–36. doi: 10.1038/leu.2017.9.
  48. Ross DM, Hughes TP, Melo JV. Do we have to kill the last CML cell? Leukemia. 2011;25(2):193–200. doi: 10.1038/leu.2010.197.
  49. Ilaria S, Pagani IS, Dang P, et al. Lineage of measurable residual disease in patients with chronic myeloid leukemia in treatment-free remission. Leukemia. 2020;34(4):1052–61. doi: 10.1038/s41375-019-0647-x.
  50. Herrmann H, Sadovnik I, Cerny-Reiterer S, et al. Dipeptidylpeptidase IV (CD26) defines leukemic stem cells (LSC) in chronic myeloid leukemia. Blood. 2014;123(25):3951–62. doi: 10.1182/blood-2013-10-536078.
  51. Raspadori D, Pacelli P, Sicuranza A, et al. Flow cytometry assessment of CD26+ leukemic stem cells in peripheral blood: a simple and rapid new diagnostic tool for chronic myeloid leukemia. Cytometry B Clin Cytom. 2019;96(4):294–9. doi: 10.1002/cyto.b.21764.
  52. Valent P, Sadovnik I, Racil Z, et al. DPPIV (CD26) as a novel stem cell marker in Ph+ chronic myeloid leukaemia. Eur J Clin Invest. 2014;44(12):1239–45. doi: 10.1111/eci.12368.
  53. Blatt K, Menzl I, Eisenwort G, et al. Phenotyping and target expression profiling of CD34+/CD38– and CD34+/CD38+ stem- and progenitor cells in acute lymphoblastic leukemia. Neoplazia. 2018;20(6):632–42. doi: 10.1016/j.neo.2018.04.004.
  54. Cui J, Zhu Z, Liu S, et al. Monitoring of leukemia stem cells in chronic myeloid leukemia patients. Leuk Lymphoma. 2018;59(9):2264–6. doi: 10.1080/10428194.2017.1421755.
  55. Bocchia M, Sicuranza A, Abruzzese E, et al. Residual peripheral blood CD26+ leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia patients during TKI therapy and during treatment-free remission. Front Oncol. 2018;8:194. doi: 10.3389/fonc.2018.00194.
  56. Iwasaki M, Liedtke M, Gentles A, et al. Cleary. CD93 marks a non-quiescent human Leukemia Stem Cell population and is required for development of MLL-rearranged acute myeloid leukemia. Cell Stem Cell. 2015;17(4):412–21. doi: 10.1016/j.stem.2015.08.008.
  57. Kinstrie R, Horne GA, Morrison H, et al. CD93 is expressed on chronic myeloid leukemia stem cells and identifies a quiescent population, which persists after tyrosine kinase inhibitor therapy. Leukemia. 2020;34(6):1613–25. doi: 10.1038/s41375-019-0684-5.
  58. Agarwal P, Bhatia R. Influence of bone marrow microenvironment on leukemic stem cells: breaking up an intimate relationship. Adv Cancer Res. 2015;127:227–52. doi: 10.1016/bs.acr.2015.04.007.
  59. Park M, Park C.J, Cho YW, et al. Alterations in the bone marrow microenvironment may elicit defective hematopoiesis: a comparison of aplastic anemia, chronic myeloid leukemia, and normal bone marrow. Exp Hematol. 2017;45:56–63. doi: 10.1016/j.exphem.2016.09.009.
  60. Schepers K, Pietras EM, Reynaud D, et al. Myeloproliferative neoplasia remodels the endosteal bone marrow niche into a self reinforcing leukemic niche. Cell Stem Cell. 2013;13(3):285–99. doi: 10.1016/j.stem.2013.06.009.
  61. Schepers K, Campbell TB, Passegue E. Normal and leukemic stem cell niches: insights and therapeutic opportunities. Cell Stem Cell. 2015;16(3):254–67. doi: 10.1016/j.stem.2015.02.014.
  62. Петинати Н.А., Шипунова И.Н., Бигильдеев А.Е. и др. Изменения в клетках-предшественницах стромального микроокружения костного мозга больных хроническим миелолейкозом в дебюте заболевания и в ходе лечения. Гематология и трансфузиология. 2019;64(4):424–35. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-4-424-435.
    [Petinati NA, Shipunova IN, Bigildeev AE, et al. Changes in stromal progenitor cells derived from bone marrow in patients with chronic myelogenous leukaemia at the onset of the disease and during treatment. Gematologiya i transfuziologiya. 2019;64(4):424–35. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-4-424-435. (In Russ)]
  63. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–e383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  64. Claudiani S, Apperley JF, Gale RP, et al. E14a2 BCR-ABL1 transcript is associated with a higher rate of treatment-free remission in individuals with chronic myeloid leukemia after stopping tyrosine kinase inhibitor therapy. Haematologica. 2017;102(8):e297–e299. doi: 10.3324/haematol.2017.168740.
  65. D’Adda M, Farina M, Schieppati F, et al. The e13a2 BCR-ABL transcript negatively affects sustained deep molecular response and the achievement of treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia who receive tyrosine kinase inhibitors. Cancer. 2019;125(10):1674–82. doi: 10.1002/cncr.31977.
  66. Lucas CM, Harris RJ, Giannoudis A, et al. Chronic myeloid leukemia patients with the e13a2 BCR-ABL fusion transcript have inferior responses to imatinib compared to patients with the e14a2 transcript. Haematologica. 2009;94(10):1362–7. doi: 10.3324/haematol.2009.009134.
  67. Lee SE, Choi SY, Song HY, et al. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: the KID study. Haematologica. 2016;101(6):717–23. doi: 10.3324/haematol.2015.139899.
  68. Schmidt M, Hochhaus A, Konig-Merediz SA, et al. Expression of interferon regulatory factor 4 in chronic myeloid leukemia: correlation with response to interferon alfa therapy. J Clin Oncol. 2000;18(19):3331–8. doi: 10.1200/JCO.2000.18.19.3331.
  69. Schmidt M, Hochhaus A, Nitsche A, et al. Expression of nuclear transcription factor interferon consensus sequence binding protein in chronic myeloid leukemia correlates with pretreatment risk features and cytogenetic response to interferon-alpha. Blood. 2001;97(11):3648–50. doi: 10.1182/blood.v97.11.3648.
  70. La Nasa G, Caocci G, Littera R, et al. Homozygosity for killer immunoglobin-like receptor haplotype A predicts complete molecular response to treatment with tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia patients. Exp Hematol. 2013;41(5):424–31. doi: 10.1016/j.exphem.2013.01.008.
  71. Caocci G, Martino B, Greco M, et al. Killer immunoglobulin-like receptors can predict TKI treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients. Exp Hematol. 2015;43(12):1015–8. doi: 10.1016/j.exphem.2015.08.004.
  72. Caocci G, Greco M, Delogu G, et al. Telomere length shortening is associated with treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients. J Hematol Oncol. 2016;9(1):63. doi: 10.1186/s13045-016-0293-y.
  73. Смирнихина С.А., Лавров А.В., Адильгереева Э.П. и др. Клиническое значение полноэкзомных исследований миелоидных опухолей методом секвенирования следующего поколения. Клиническая онкогематология. 2013;6(1):11–9.
    [Smirnikhina SA, Lavrov AV, Adilgereeva EP, et al. Clinical significance of the whole-exome studies in myeloid neoplasms using next­generation sequencing. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):11–9. (In Russ)]
  74. Smirnikhina S, Chelysheva E, Lavrov A, et al. Genetic markers of stable molecular remission in chronic myeloid leukemia after targeted therapy discontinuation. Leuk Lymphoma. 2018;59(10):2512–5. doi: 10.1080/10428194.2018.1434880.
  75. Mori S, Vagge E, le Coutre P, et al. Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib: the ISAV study. Am J Hematol. 2015;90(10):910–4. doi: 10.1002/ajh.24120.
  76. Nicolini FE, Dulucq S, Boureau P, et al. Evaluation of residual disease and TKI duration are critical predictive factors for molecular recurrence after stopping imatinib first-line in chronic phase CML patients. Clin Cancer Res. 2019;25(22):6606–13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3373.
  77. Mahon FX, Boquimpani C, Kim DW, et al. Treatment-free remission after second-line nilotinib treatment in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from a single-group, phase 2, open-label study. Ann Intern Med. 2018;168(7):461–70. doi: 10.7326/M17-1094.
  78. Ross DM, Masszi T, Gomez Casares TM, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018;144(5):945–54. doi: 10.1007/s00432-018-2604-x.
  79. Kimura S, Imagawa J, Kazunori M, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7(3):e218–e225. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30235-2.
  80. Kumagai T, Nakaseko C, Nishiwaki K, et al. Dasatinib cessation after deep molecular response exceeding 2 years and natural killer cell transition during dasatinib consolidation. Cancer Sci. 2018;109(1):182–92. doi: 10.1111/cas.13430.
  81. Shah NP, Garcia-Gutierrez V, Jimenez-Velasco A, et al. Dasatinib discontinuation in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia and stable deep molecular response: the DASFREE study. Leuk Lymphoma. 2020;61(3):650–9. doi: 10.1080/10428194.2019.1675879.
  82. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  83. Nagafuji K, Matsumura I, Shimose T, et al. Cessation of nilotinib in patients with chronic myelogenous leukemia who have maintained deep molecular responses for 2 years: a multicenter phase 2 trial, stop nilotinib (NILSt). Int J Hematol. 2019;110(6):675–82. doi: 10.1007/s12185-019-02736-5.

Возможности терапии ингибиторами тирозинкиназ в сниженных дозах у пациентов с хроническим миелолейкозом

ОБЗОРЫ , , , ,

М.А. Гурьянова, Е.Ю. Челышева, А.Г. Туркина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Маргарита Анатольевна Гурьянова, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(985)201-70-40; e-mail: margarita.samtcova@yandex.ru

Для цитирования: Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Возможности терапии ингибиторами тирозинкиназ в сниженных дозах у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):118–28.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-118-128

РЕФЕРАТ

Терапия ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у 60–70 % больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) позволяет получить глубокий молекулярный ответ (МО). Однако, несмотря на высокую эффективность ИТК, у многих пациентов лечение сопровождается проявлениями лекарственной токсичности. По результатам клинических исследований вероятность сохранения ремиссии без лечения у больных ХМЛ с глубоким МО составляет примерно 40–60 %. В последнее время большое внимание уделяется персонализированному подходу к терапии при ХМЛ в хронической фазе. Он заключается в модификации дозы ИТК с целью уменьшить или предотвратить развитие нежелательных явлений. В рамках крупных ретроспективных исследований было доказано, что терапия сниженными дозами ИТК у больных с оптимальным ответом является безопасной с точки зрения сохранения достигнутого большого МО и глубокого МО при стандартных дозах ИТК. Наблюдение за пациентом при применении сниженных доз ИТК также рассматривается в рамках проспективных клинических исследований как этап перед отменой терапии. Тем не менее к настоящему времени опубликованы результаты всего 4 подобных исследований. Для подробного изучения вопросов, касающихся длительного наблюдения за больными ХМЛ при использовании сниженных доз ИТК, необходимо проведение проспективных клинических исследований. В настоящем обзоре представлены результаты основных исследований по ведению больных ХМЛ, получающих ИТК в сниженных дозах.

Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, большой молекулярный ответ, глубокий молекулярный ответ, нежелательные явления, фармакокинетика ингибиторов тирозинкиназ.

Получено: 3 августа 2020 г.

Принято в печать: 20 ноября 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. идр. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401.
    [Turkina AG, Novitskaya NV, Golenkov AK, et al. Chronic Myeloid Leukemia Patient Registry in the Russian Federation: From Observational Studies to the Efficacy Evaluation in Clinical Practice. Clinical oncohematology. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401. (In Russ)]
  2. Sasaki K, Strom SS, O’Brien S, et al. Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosine-kinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective clinical trials. Lancet Haematol. 2015;2(5):e186–е193. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00048-4.
  3. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.
  4. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  5. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/jco.2016.68.2914.
  6. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  7. Chelysheva EYu, Petrova AN, Shukhov OA, et al. First interim analysis of the Russian multicenter prospective study RU-SKI: discontinuation of tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia and deep molecular response. Hemasphere. 2018;2(S1):141.
  8. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю., Шуваев В.А. и др. Результаты наблюдения больных хроническим миелолейкозом с глубоким молекулярным ответом без терапии ингибиторами тирозинкиназ. Терапевтический архив. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96.
    [Turkina AG, Chelysheva EYu, Shuvaev VA, et al. Results of following up patients with chronic myeloid leukemia and a deep molecular response without tyrosine kinase inhibitor therapy. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96. (In Russ)]
  9. Зейфман А.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. и др. Роль селективности ингибиторов тирозинкиназ в развитии побочных эффектов при терапии хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):16–27.
    [Zeifman AA, Chelysheva EYu, Turkina AG, et al. Role of tyrosine­kinase inhibitor selectivity in development of adverse effects during treatment of chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):16–27. (In Russ)]
  10. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  11. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian H, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/jco.2015.64.8899.
  12. Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г., Сбитякова Е.И. и др. Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкиназ 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолейкоза. Онкогематология. 2013;2:22–33.
    [Lomaia EG, Romanova EG, Sbityakova EI, et al. Efficacy and safety of 2nd generation tyrosine kinase inhibitors (dasatinib, nilotinib) in the treatment of chronic phase of chronic myeloid leukemia. Onkogematologiya. 2013;2:22–33. (In Russ)]
  13. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  14. Kantarjian H, Pasquini R, Levy V, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer. 2009;115(18):4136–47. doi: 10.1002/cncr.24504.
  15. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/JCO.2007.12.0329.
  16. de Lavallade H, Punnialingam S, Milojkovic D, et al. Pleural effusions in patients with chronic myeloid leukaemia treated with dasatinib may have an immune-mediated pathogenesis. Br J Haematol. 2008;141(5):745–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07108.
  17. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia: results from the randomized BFORE trial. J Clin Oncol. 2017;36(3):231–7. doi: 10.1200/jco.2017.74.7162.
  18. Brummendorf HT, Cortes JE, de Souza CA, et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukaemia: results from the 24-month follow-up of the BELA trial. Br J Haematol. 2015;168(1):69–81. doi: 10.1111/bjh.13108.
  19. Kerkela R, Grazette I, Yacolti R, et al. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med. 2006;12(8):908–16. doi: 10.1038/nm1446.
  20. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/nejmoa1609324.
  21. Hadzijusufovic E, Albrecht-Schgoer K, Huber K, et al. Nilotinib-induced vasculopathy: identifi cation of vascular endothelial cells as a primary target site. Leukemia. 2017;31(11):2388–97. doi: 10.1038/leu.2017.245.
  22. Троицкая Е.А., Вельмакин С.В., Кобалава Ж.Д. Концепция сосудистого возраста: новый инструмент оценки сердечно-сосудистого риска. Артериальная гипертензия. 2017;23(2):160–71. doi: 10.18705/1607-419X-2017-23-2-160-171.
    [Troitskaya EA, Velmakin SV, Kobalava ZD. Concept of vascular age: new tool in cardiovascular risk assessment. Arterial’naya gipertenziya. 2017;23(2):160–71. doi: 10.18705/1607-419X-2017-23-2-160-171. (In Russ)]
  23. Туркина А.Г., Лазарева О.В., Челышева Е.Ю. и др. Результаты терапии больных хроническим миелолейкозом по данным российской части международного многоцентрового популяционного исследования Eutos Population-Based Study (EUTOS-PBS). Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):106–21. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-2-106-121.
    [Turkina AG, Lazareva OV, Chelysheva EYu, et al. Treatment outcomes in patients with chronic myeloid leukemia according to the Russian part of the EUTOS Population-Based Study. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):106–21. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-2-106-121. (In Russ)]
  24. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.
  25. Rousselot P, Johnson-Ansah H, Huguet F, et al. Personalized daily doses of imatinib by therapeutic drug monitoring increase the rates of molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. Final results of the randomized OPTIM imatinib study. Blood. 2015;126(23):133. doi: 10.1182/blood.v126.23.133.133.
  26. Shah NP, Rousselot P, Schiffer C, et al. Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034. Am J Hematol. 2016;91(9):869–74. doi: 10.1002/ajh.24423.
  27. Marin D, Bazeos A, Mahon FX, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010;28(14):2381–8. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3087.
  28. Ibrahim AR, Milojkovic D, Bua M, et al. Poor adherence is the main reason for loss of CCyR and imatinib failure for CML patients on long term imatinib therapy. Blood. 2010;116(21):3414. doi: 10.1182/blood.v116.21.3414.3414.
  29. Куцев С.И., Шатохин Ю.В. Влияние перерывов терапии иматинибом на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у больных хроническим миелолейкозом. Казанский медицинский журнал. 2009;90(6):827–31.
    [Kutsev SI, Shatokhin YuV. Effect of interruptions in imatinib therapy on achievement of cytogenetic and molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. Kazanskii meditsinskii zhurnal. 2009;90(6):827–31. (In Russ)]
  30. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2006;354(24):2531–41. doi: 10.1056/NEJMoa055229.
  31. Santana-Hernandez P, Pedraza RCP, Duque SG, et al. Low-Dose Dasatinib as First-Line Treatment for Chronic Myeloid Leukemia: Preliminary Report. Blood. 2017;130(Suppl 1):5254.
  32. Naqvi K, Jabbour E, Skinner J, et al. Long-term follow-up of lower dose dasatinib (50 mg daily) as frontline therapy in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer. 2020;126(1):67–75. doi: 10.1002/cncr.32504.
  33. Carella AM, Lerma E. Durable responses in chronic myeloid leukemia patients maintained with lower doses of imatinib mesylate after achieving molecular remission. Ann Hematol. 2007;86(10):749–52. doi: 10.1007/s00277-007-0326-2.
  34. Cervantes F, Correa JG, Perez I, et al. Imatinib dose reduction in patients with chronic myeloid leukemia in sustained deep molecular response. Ann Hematol. 2017;96(1):81–5. doi: 10.1007/s00277-016-2839-z.
  35. Iriyama N, Ohashi K, Hashino S, et al. The efficacy of reduced-dose dasatinib as a subsequent therapy in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase: the LD-CML study of the Kanto CML Study Group. Intern Med. 2018;57(1):17–23. doi: 10.2169/internalmedicine.9035-17.
  36. Hjorth-Hansen H, Stenke L, Soderlund S, et al. Dasatinib induces fast and deep responses in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia patients in chronic phase: clinical results from a randomised phase-2 study (NordCML006). Eur J Haematol. 2015;94(3):243–50. doi: 10.1111/ejh.12423.
  37. Santos FP, Kantarjian H, Fava C, et al. Clinical impact of dose reductions and interruptions of second-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2010;150(3):303–12. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08245.x
  38. Russo D, Martinelli G, Malagola M, et al. Effects and outcome of a policy of intermittent imatinib treatment in elderly patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2013;121(26):5138–44. doi: 10.1182/blood-2013-01-480194.
  39. La Rosee P, Martiat P, Leitner A, et al. Improved tolerability by a modified intermittent treatment schedule of dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia resistant or intolerant to imatinib. Ann Hematol. 2013;92(10):1345–50. doi: 10.1007/s00277-013-1769-2.
  40. Faber E, Divoka M, Skoumalova I, et al. A lower dosage of imatinib is sufficient to maintain undetectable disease in patients with chronic myeloid leukemia with long-term low-grade toxicity of the treatment. Leuk Lymphoma. 2016;57(2):370–5. doi: 10.3109/10428194.2015.1056184.
  41. Шухов О.А., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю. и др. Оценка стабильности молекулярного ответа у больных хроническим миелоидным лейкозом на сниженных дозах ингибиторов тирозинкиназ второго поколения. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1, приложение 1):111–2.
    [Shukhov OA, Gur’yanova MA, Chelysheva EYu, et al. Assessment of molecular response stability in chronic myeloid leukemia patients treated with second generation tyrosine kinase inhibitors. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1, Suppl 1):111–2. (In Russ)]
  42. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(7):e310–е316. doi: 10.1016/s2352-3026(17)30066-2.
  43. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–е383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  44. Rea D, Cayuela J, Dulucq S, et al. Molecular responses after switching from a standard-dose twice-daily nilotinib regimen to a reduced-dose once-daily schedule in patients with chronic myeloid leukemia: a real life observational study (NILO-RED). Blood 2017;130(1): Abstract 590.
  45. Claudiani S, Apperley J, Khan A, et al. Dose reduction of first and second generation TKI is effective in the maintenance of major molecular response and may predict successful TFR in CML patients. Blood. 2018;132(1): Abstract 3007.
  46. Cayssials E, Torregrosa-Diaz J, Gallego-Hernanz P, et al. Low-dose tyrosine kinase inhibitors before treatment discontinuation do not impair treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients: results of a retrospective study. Cancer. 2020;126(15):3438–47. doi: 10.1002/cncr.32940.
  47. Singh N, Kumar L, Meena R, et al. Drug monitoring of imatinib levels in patients undergoing therapy for chronic myeloid leukaemia: comparing plasma levels of responders and non-responders. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(6):545–9. doi: 10.1007/s00228-009-0621-z.
  48. Larson RA, Druker BJ, Guilhot F, et al. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study. Blood. 2008;111(8):4022–8. doi: 10.1182/blood-2007-10-116475.
  49. Picard S, Titier K, Etienne G, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood. 2007;109(8):3496–9. doi: 10.1182/blood-2006-07-036012.
  50. Takahashi N, Wakita H, Miura M, et al. Correlation between imatinib pharmacokinetics and clinical response in Japanese patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(6):809–13. doi: 10.1038/clpt.2010.186.
  51. Marin D, Bazeos A, Mahon FX, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010;28(14):2381–8. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3087.
  52. Куцев С.И., Оксенюк О.С. Мониторинг в терапии хронического миелолейкоза иматинибом. Клиническая онкогематология. 2009;2(3):225–31.
    [Kutsev SI, Oksenyuk OS. Monitoring in imatinib treatment of chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(3):225–31. (In Russ)]
  53. Larson RA, Yin OQ, Hochhaus A, et al. Population pharmacokinetic and exposure-response analysis of nilotinib in patients with newly diagnosed Ph+ chronic myeloid leukemia in chronic phase. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):723–33. doi: 10.1007/s00228-011-1200-7.
  54. Takahashi N, Miura M, Kuroki J, et al. Multicenter phase II clinical trial of nilotinib for patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia from the East Japan CML study group evaluation of molecular response and he efficacy and safety of nilotinib. Biomark Res. 2014;2(1):6. doi: 10.1186/2050-7771-2-6.
  55. Tanaka C, Yin OQP, Sethuraman V, et al. Clinical pharmacokinetics of the BCR–ABL tyrosine kinase inhibitor nilotinib. Clin Pharmacol Ther. 2010;87(2):197–203. doi: 10.1038/clpt.2009.208.
  56. Miura M. Therapeutic drug monitoring of imatinib, nilotinib, and dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia. Biol Pharm Bull. 2015;38(5):645–54. doi: 10.1248/bpb.b15-00103.
  57. Wang X, Roy A, Hochhaus A, et al. Differential effects of dosing regimen on the safety and efficacy of dasatinib: retrospective exposure–response analysis of a phase III study. Clin Pharmacol. 2013;10(5):85–97. doi: 10.2147/CPAA.S42796.
  58. Mita A, Abumiya M, Miura M, et al. Correlation of plasma concentration and adverse effects of bosutinib: standard dose or dose-escalation regimens of bosutinib treatment for patients with chronic myeloid leukemia. Exp Hematol Oncol. 2018;7(1):9. doi: 10.1186/s40164-018-0101-1.

Факторы сохранения молекулярной ремиссии после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом: результаты нерандомизированного проспективного клинического исследования

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

О.А. Шухов, А.Н. Петрова, Е.Ю. Челышева, А.В. Быкова, И.С. Немченко, А.Г. Туркина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Олег Александрович Шухов, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-16-36, +7(985)2871269; e-mail: shuhov@list.ru

Для цитирования: Шухов О.А., Петрова А.Н., Челышева Е.Ю. и др. Факторы сохранения молекулярной ремиссии после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом: результаты нерандомизированного проспективного клинического исследования. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):1–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-1-12

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить влияние различных клинических и биологических факторов на сохранение молекулярной ремиссии после отмены терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) со стабильным глубоким молекулярным ответом (МО).

Материалы и методы. С 2015 по 2019 г. в проспективное многоцентровое исследование по оценке стабильности молекулярной ремиссии после прекращения приема ИТК включено 98 пациентов с ХМЛ. В исследование включали пациентов в хронической фазе ХМЛ, с длительностью терапии ИТК ≥ 3 лет и стабильным глубоким МО (≤ МО4; BCR-ABL < 0,01 %) в течение по крайней мере 2 лет. Молекулярный мониторинг проводили ежемесячно в течение первых 6 мес. после отмены ИТК, каждые 2 мес. в течение 0,5–1 года и каждые 3 мес. после 1 года наблюдения. Возобновление лечения требовалось в случае потери большого МО (BCR-ABL > 0,1 %).

Результаты. 3-летняя выживаемость без молекулярного рецидива составила 51 % (95%-й доверительный интервал 41–61 %) во всей группе, 25 % у пациентов с неудачной попыткой отмены терапии в анамнезе и 53 % у пациентов, прекративших прием ИТК впервые. По результатам однофакторного анализа статистически значимыми оказались следующие факторы: длительность глубокого МО, длительность терапии и глубина МО. Показано, что длительность терапии ИТК, а не длительность глубокого МО имеет независимое прогностическое значение для российской популяции пациентов с ХМЛ. Не выявлено статистически значимых различий в 3-летней выживаемости без молекулярного рецидива в группах пациентов, получавших только иматиниб (55 %), по сравнению с пациентами, получавшими ИТК 2-го поколения (ИТК2) в первую (70 %; p = 0,26) и вторую линии лечения (39 %; p = 0,09). Тем не менее длительность терапии у пациентов, получавших ИТК2 в качестве первой линии, была более чем в 2 раза меньше, чем у пациентов, получавших иматиниб в первой линии (медиана 41,5 vs 96,4 мес. соответственно; p < 0,0001).

Заключение. Более длительная продолжительность лечения и глубина МО (≤ MО4.5) до отмены ИТК увеличивают вероятность сохранения ремиссии без лечения. Наше исследование показало, что выживаемость без молекулярного рецидива значимо не увеличивается при применении ИТК2 в первой линии по сравнению с иматинибом. Тем не менее терапия ИТК2 в качестве первой линии позволяет сократить вдвое длительность лечения, необходимого для достижения сопоставимых показателей выживаемости без молекулярного рецидива по сравнению с иматинибом.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, глубокий молекулярный ответ, ремиссия без лечения.

Получено: 30 июля 2020 г.

Принято в печать: 1 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000;96(10):3343–56.
  2. Branford S, Kim DDH, Apperley JF, et al. Laying the foundation for genomically-based risk assessment in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2019;33(8):1835–50. doi: 10.1038/s41375-019-0512-y.
  3. Swerdlow SH. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2017.
  4. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006;355(23):2408–17. doi: 10.1056/NEJMoa062867.
  5. Saussele S, Krauss MP, Hehlmann R, et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML study IV. Blood. 2015;126(1):42–9. doi: 10.1182/blood-2015-01-617993.
  6. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  7. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  8. Lipton JH, Chuah C, Guerci-Bresler A, et al. Ponatinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukaemia: an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):612–21. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00080-2.
  9. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  10. Goldman J, Gordon M. Why do chronic myelogenous leukemia stem cells survive allogeneic stem cell transplantation or imatinib: does it really matter?. Leuk Lymphoma. 2006;47(1):1–7. doi: 10.1080/10428190500407996.
  11. Baccarani M, Castagnetti F, Gugliotta G, et al. The proportion of different BCR-ABL1 transcript types in chronic myeloid leukemia. An international overview. Leukemia. 2019;33(5):1173–83. doi: 10.1038/s41375-018-0341-4.
  12. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood. 2006;108(1):28–37. doi: 10.1182/blood-2006-01-0092.
  13. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7080–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0844.
  14. Branford S, Cross NC, Hochhaus A, et al. Rationale for the recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts in patients with chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2006;20(11):1925–30. doi: 10.1038/sj.leu.2404388.
  15. Cross NC, White HE, Colomer D, et al. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29(5):999–1003. doi: 10.1038/leu.2015.29.
  16. Hehlmann R, Muller MC, Lauseker M, et al. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol. 2014;32(5):415–23. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9020.
  17. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood. 2007;109(1):58–60. doi: 10.1182/blood-2006-03-011239.
  18. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myeloid Leukemia. Version 3.2020. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml_blocks.pdf. (accessed 23.10.2020).
  19. Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 4):iv41–iv51. doi: 10.1093/annonc/mdx219.
  20. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.
  21. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  22. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-Term Follow-Up of the French Stop Imatinib (STIM1) Study in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914.
  23. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122(4):515–22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
  24. Ross DM, Pagani IS, Shanmuganathan N, et al. Long-term treatment-free remission of chronic myeloid leukemia with falling levels of residual leukemic cells. Leukemia. 2018;32(12):2572–9. doi: 10.1038/s41375-018-0264-0.
  25. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.
  26. Mori S, Vagge E, le Coutre P, et al. Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib: the ISAV study. Am J Hematol. 2015;90(10):910–4. doi: 10.1002/ajh.24120.
  27. Takahashi N, Tauchi T, Kitamura K, et al. Deeper molecular response is a predictive factor for treatment-free remission after imatinib discontinuation in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia: the JALSG-STIM213 study. Int J Hematol. 2018;107(2):185–93. doi: 10.1007/s12185-017-2334-x.
  28. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(7):e310–e316. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30066-
  29. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–e383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  30. Lee SE, Choi SY, Song HY, et al. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: the KID study. Haematologica. 2016;101(6):717–23. doi: 10.3324/haematol.2015.139899.
  31. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  32. Claudiani S, Apperley JF, Gale RP, et al. E14a2 BCR-ABL1 transcript is associated with a higher rate of treatment-free remission in individuals with chronic myeloid leukemia after stopping tyrosine kinase inhibitor therapy. Haematologica. 2017;102(8):e297–e299. doi: 10.3324/haematol.2017.168740.
  33. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789–99. doi: 10.1182/blood.V63.4.789.789.
  34. Nicolini FE, Dulucq S, Boureau L, et al. Evaluation of Residual Disease and TKI Duration Are Critical Predictive Factors for Molecular Recurrence after Stopping Imatinib First-line in Chronic Phase CML Patients. Clin Cancer Res. 2019;25(22):6606–13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3373.
  35. Kumagai T, Nakaseko C, Nishiwaki K, et al. Dasatinib cessation after deep molecular response exceeding 2 years and natural killer cell transition during dasatinib consolidation. Cancer Sci. 2018;109(1):182–92. doi: 10.1111/cas.13430.
  36. Takahashi N, Nishiwaki K, Nakaseko C, et al. Treatment-free remission after two-year consolidation therapy with nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia: STAT2 trial in Japan. Haematologica. 2018;103(11):1835–42. doi: 10.3324/haematol.2018.194894.
  37. Benjamini O, Kantarjian H, Rios MB, et al. Patient-driven discontinuation of tyrosine kinase inhibitors: single institution experience. Leuk Lymphoma. 2014;55(12):2879–86. doi: 10.3109/10428194.2013.831092.
  38. Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, et al. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study. Leukemia. 2017;31(7):1525–31. doi: 10.1038/leu.2017.63.
  39. Ross DM, Masszi T, Casares GMT, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018;144(5):945–54. doi: 10.1007/s00432-018-2604-x.
  40. Mahon FX, Boquimpani C, Kim DW, et al. Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med. 2018;168(7):461–70. doi: 10.7326/M17-1094.
  41. Kimura S, Imagawa J, Murai K, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7(3):e218–e225. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30235-2.
  42. Imagawa J, Tanaka H, Okada M, et al. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015;2(12):e528–e535. doi: 10.1016/s2352-3026(15)00196-9.
  43. Okada M, Imagawa J, Tanaka H, et al. Final 3-year Results of the Dasatinib Discontinuation Trial in Patients With Chronic Myeloid Leukemia Who Received Dasatinib as a Second-line Treatment. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2018;18(5):353–60.e1. doi: 10.1016/j.clml.2018.03.004.
  44. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  45. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2006;108(6):1809–20. doi: 10.1182/blood-2006-02-005686.
  46. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041–51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.
  47. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  48. Radich JP, Hochhaus A, Giles FJ, et al. Analyses of Predictors of Durable Treatment-Free Remission in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Following Frontline or Second-Line Nilotinib. 2019;134(Suppl_1):2932. doi: 10.1182/blood-2019-129393.
  49. D’Adda M, Farina M, Schieppati F, et al. The e13a2 BCR-ABL transcript negatively affects sustained deep molecular response and the achievement of treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia who receive tyrosine kinase inhibitors. Cancer. 2019;125(10):1674–82. doi: 10.1002/cncr.31977.
  50. Legros L, Nicolini FE, Etienne G, et al. Second tyrosine kinase inhibitor discontinuation attempt in patients with chronic myeloid leukemia. Cancer. 2017;123(22):4403–10. doi: 10.1002/cncr.30885.
  51. Shih YT, Cortes JE, Kantarjian HM. Treatment value of second-generation BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors compared with imatinib to achieve treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukaemia: a modelling study. Lancet Haematol. 2019;6(8):e398–e408. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30087-0.
  52. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., МартынкевичИ.С., Фоминых М.С. Выбор терапии первой линии хронического миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):78–83. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-78-83.
    [Shuvaev VA, Abdulkadyrov KM, Martynkevich IS, Fominykh MS. First Line Treatment Choice for Chronic Myelogenous Leukemia: Modeling of Clinical and Economic Factors. Clinical oncohematology. 2015;8(1):78–83. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-78-83. (In Russ)]
  53. Рубрикатор клинических рекомендаций. Хронический миелолейкоз [электронный документ]. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/120. Ссылка активна на 23.10.2020.
    [List of clinical guidelines. Chronic myeloid leukemia. [Internet] Available from: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/120. (accessed 10.2020) (In Russ)]
  54. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–84. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.