ХЛЛ

Влияние мутационного статуса IGHV-генов и стереотипности строения BCR на эффективность режима BR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

В.В. Стругов1, Е.А. Стадник1,2, А.М. Румянцев1, Т.О. Андреева1, Ю.В. Вирц1, Ю.В. Миролюбова1, П.А. Бутылин1, А.Ю. Зарицкий1,2

1 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 Клиника факультетской терапии, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Владимир Владимирович Стругов, научный сотрудник, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(812)702-37-49; e-mail: strugov@almazovcentre.ru

Для цитирования: Стругов В.В., Стадник Е.А., Румянцев А.М. и др. Влияние мутационного статуса IGHV-генов и стереотипности строения BCR на эффективность режима BR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):141–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-141-149

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Мутационный статус IGHV-генов является константной биологической характеристикой опухолевых клеток при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ). Данный показатель служит важным предиктором эффективности иммунохимиотерапии. Он включен в разработанный недавно международный прогностический индекс CLL-IPI. Цель — оценить эффективность режима BR у пациентов с различными вариантами строения В-клеточного рецептора (BCR).

Методы. Анализу подвергнуты непосредственные и отдаленные результаты лечения 183 больных ХЛЛ, включенных в российское проспективное наблюдательное исследование BEN-001 (NCT02110394). Медиана возраста пациентов составила 61 год (диапазон 35–79 лет), 53 (29,6 %) из 179 больных были старше 65 лет и 14 (7,8 %) из 179 — старше 75 лет. Отмечалось преобладание мужчин — 110 (61,5 %) из 179 с соотношением мужчин/женщин 1,6:1,0. Большинство пациентов имели поздние стадии заболевания по Binet: B — 116 (67 %) из 173, C — 38 (22 %) из 173. С 2012 по 2015 г. на базе 36 гематологических учреждений РФ пациентам проводилась терапия первой линии по схеме BR в стандартных дозировках. Материалом для анализа мутационного статуса IGHV-генов служила геномная ДНК, выделенная из мононуклеаров периферической крови.

Результаты. Показано, что немутированный вариант ХЛЛ (≥ 98 % идентичности герминальному гену) сильнее других факторов ассоциируется с ухудшением показателей бессобытийной и общей выживаемости при одинаковой частоте полных и МОБ-отрицательных ремиссий.

Заключение. Целесообразно оценивать мутационный статус IGHV у всех пациентов с ХЛЛ, которым в первой линии терапии назначается режим BR.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, ХЛЛ, бендамустин, ритуксимаб, BR, IGHV, мутационный статус, стереотипность.

Получено: 8 января 2017 г.

Принято в печать: 26 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Duhren-von Minden M, Ubelhart R, et al. Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signaling. Nature. 2012;489(7415):309–12. doi: 10.1038/nature11309.
  2. Kikushige Y, Ishikawa F, Miyamoto T, et al. Self-renewing hematopoietic stem cell is the primary target in pathogenesis of human chronic lymphocytic leukemia. Cancer Cell. 2011;20(2):246–59. doi: 10.1016/j.ccr.2011.06.029.
  3. Damm F, Mylonas E, Cosson A, et al. Acquired initiating mutations in early hematopoietic cells of CLL patients. Cancer Discov. 2014;4(9):1088–101. doi: 10.1158/2159-8290.cd-14-0104.
  4. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. doi: 10.1038/nature12477.
  5. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  6. Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA, et al. Clinical effect of stereotyped B-cell receptor immunoglobulins in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective multicentre study. Lancet Haematol. 2014;1(2):e74–84. doi: 10.1016/S2352-3026(14)00005-2.
  7. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):928–42. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30051-1.
  8. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209–16. doi: 10.1200/JCO.2011.39.2688.
  9. Agathangelidis A, Darzentas N, Hadzidimitriou A, et al. Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies. Blood. 2012;119(19):4467–75. doi: 10.1182/blood-2011-11-393694.
  10. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.
  11. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840–7.
  12. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al. Unmutated IgV(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1848–54.
  13. Bomben R, Dal Bo M, Zucchetto A, et al. Mutational status of IgV(H) genes in B-cell chronic lymphocytic leukemia and prognosis: percent mutations or antigen-driven selection? Leukemia. 2005;19(8):1490–2. doi: 10.1038/sj.leu.2403830.
  14. Hamblin TJ, Davis ZA, Oscier DG. Determination of how many immunoglobulin variable region heavy chain mutations are allowable in unmutated chronic lymphocytic leukaemia – long-term follow up of patients with different percentages of mutations. Br J Haematol. 2008;140(3):320–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06928.x.
  15. Davis Z, Forconi F, Parker A, et al. The outcome of Chronic lymphocytic leukaemia patients with 97% IGHV gene identity to germline is distinct from cases with <97% identity and similar to those with 98% identity. Br J Haematol. 2016;173(1):127–36. doi: 10.1111/bjh.13940.
  16. Kryachok I, Abramenko I, Bilous N, et al. IGHV gene rearrangements as outcome predictors for CLL patients: experience of Ukrainian group. Med Oncol. 2012;29(2):1093–101. doi: 10.1007/s12032-011-9872-5.
  17. Ghia P, Stamatopoulos K, Belessi C, et al. Geographic patterns and pathogenetic implications of IGHV gene usage in chronic lymphocytic leukemia: the lesson of the IGHV3-21 gene. Blood. 2005;105(4):1678–85. doi: 10.1182/blood-2004-07-2606.
  18. Ghia EM, Jain S, Widhopf GF 2nd, et al. Use of IGHV3-21 in chronic lymphocytic leukemia is associated with high-risk disease and reflects antigen-driven, post-germinal center leukemogenic selection. Blood. 2008;111(10):5101–8. doi: 10.1182/blood-2007-12-130229.
  19. Marinelli M, Ilari C, Xia Y, et al. Immunoglobulin gene rearrangements in Chinese and Italian patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncotarget. 2016;7(15):20520–31. doi: 10.18632/oncotarget.7819.
  20. Jackson L, Cady CT, Cambier JC. TLR4-mediated signaling induces MMP9-dependent cleavage of B cell surface CD23. J Immunol. 2009;183(4):2585–92. doi: 10.4049/jimmunol.0803660.
  21. Dinkel A, Aicher WK, Haas C, et al. Transcription factor Egr-1 activity down-regulates Fas and CD23 expression in B cells. J Immunol. 1997;159(6):2678–84.
  22. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  23. Stamatopoulos K, Agathangelidis A, Rosenquist R, Ghia P. Antigen receptor stereotypy in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2016;31(2):282–91. doi: 10.1038/leu.2016.322.

Эксцизионные кольца V(D)J-рекомбинации B- и T-клеток как прогностический маркер при В-клеточном хроническом лимфолейкозе

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

И.В. Образцов1,2, М.А. Гордукова3, Н.А. Северина4, Б.В. Бидерман4, С.Ю. Смирнова4, А.Б. Судариков4, Е.А. Никитин5, А.Г. Румянцев1

1 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

2 ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России, ул. Саляма Адиля, д. 2, Москва, Российская Федерация, 123423

3 ГБУЗ «ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ», Шмитовский пр-д, д. 29, Москва, Российская Федерация, 123317

4 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

5 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Игорь Владимирович Образцов, младший научный сотрудник, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; e-mail: igor_obraztsov@yahoo.com

Для цитирования: Образцов И.В., Гордукова М.А., Северина Н.А. и др. Эксцизионные кольца V(D)J-рекомбинации B- и T-клеток как прогностический маркер при В-клеточном хроническом лимфолейкозе. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):131–40.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-131-140

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Эксцизионные кольца Т-клеточного рецептора (TREC*) и κ-делеционного элемента (KREC**) представляют собой внехромосомные структуры ДНК, формирую щиеся в процессе V(D)J-рекомбинации и характеризующие разнообразие антигенного репертуара Ти В-клеток. Цель — определить прогностическое значение эксцизионных колец при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ).

Методы. В работе исследовали содержание эксцизионных колец методом ПЦР в реальном времени у 109 больных ХЛЛ высокого риска и у 16 условно здоровых лиц соответствующего возраста.

Результаты. Содержание KREC у больных ХЛЛ значимо (p < 0,001) снижено по сравнению с контрольной группой. Уровень TREC понижен в группах с немутантными генами вариабельного региона иммуноглобулинов (p < 0,05), с делецией 11q (p < 0,1). Кроме того, показано повышенное (p < 0,05) содержание KREC у носителей мутации NOTCH1 по сравнению с пациентами без таковой. Исследование результатов терапии демонстрирует связь между высоким уровнем TREC и достижением полной ремиссии. Прогностическая ценность показателя подтверждена при ROC-анализе: AUCTREC = 0,713 (p = 0,001).

Заключение. Взаимосвязь между содержанием эксцизионных колец и прогностическими клинико-лабораторными факторами ХЛЛ, а также достижением полной ремиссии дает возможность использования теста для прогнозирования эффекта терапии.

* TREC — T-cell Receptor Excision Circle.

** KREC — Kappa-deleting Recombination Excision Circle

Ключевые слова: ХЛЛ, TREC, KREC, наивные Т-лимфоциты, наивные B-лимфоциты, биомаркеры, предикторы исхода.

Получено: 10 ноября 2016 г.

Принято в печать: 13 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Rai KR, Jain P. Chronic lymphocytic leukemia (CLL)-Then and now. Am J Hematol. 2016;91(3):330–40. doi: 10.1002/ajh.24282.
  2. Nicholas NS, Apollonio B, Ramsay AG. Tumor microenvironment (TME)-driven immune suppression in B cell malignancy. Biochim Biophys Acta. 2016;1863(3):471–82. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.11.003.
  3. Ohshima K. Molecular Pathology of Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma. Oncology. 2015;89(Suppl 1):7–15. doi: 10.1159/000431058.
  4. Best OG, Crassini K, Freeman JA, Mulligan SP; CLL Australian Research Consortium. The clinical significance of hypogammaglobulinaemia and serum immunoglobulin G subclass deficiency in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Scand J Infect Dis. 2013;45(9):729. doi: 10.3109/00365548.2013.809477.
  5. Riches JC, Gribben JG. Understanding the immunodeficiency in chronic lymphocytic leukemia: potential clinical implications. Hematol Oncol Clin North Am. 2013;27(2):207–35. doi: 10.1016/j.hoc.2013.01.003.
  6. Davis JE, Ritchie DS. The passive-aggressive relationship between CLL-B cells and T cell immunity. Leuk Res. 2014;38(10):1160–1. doi: 10.1016/j.leukres.2014.08.005.
  7. Toubert A, Glauzy S, Douay C, et al. Thymus and immune reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in humans: never say never again. Tissue Antigens. 2012;79(2):83–9. doi: 10.1111/j.1399-0039.2011.01820.x.
  8. Pai S-Y. The Immune Response. In: Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia: Elsevier; 2009. рр. 1221–53.
  9. Mensen A, Ochs C, Stroux A, et al. Utilization of TREC and KREC quantification for the monitoring of early T- and B-cell neogenesis in adult patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Transl Med. 2013;11(1):188. doi: 10.1186/1479-5876-11-188.
  10. Ravkov E, Slev P, Heikal N. Thymic output: Assessment of CD4+ Recent Thymic Emigrants and T-Cell Receptor Excision Circles in Infants. Cytometry B Clin Cytom. 2015. doi: 10.1002/cyto.b.21341. [Epub ahead of print]
  11. de Felipe B, Olbrich P, Lucenas JM, et al. Prospective neonatal screening for severe T- and B-lymphocyte deficiencies in Seville. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(1):70–7. doi: 10.1111/pai.12501.
  12. Politikos I, Kim HT, Nikiforow S, et al. IL-7 and SCF Levels Inversely Correlate with T Cell Reconstitution and Clinical Outcomes after Cord Blood Transplantation in Adults. PLoS One. 2015;10(7):e0132564. doi: 10.1371/journal.pone.0132564.
  13. Drylewicz J, Vrisekoop N, Mugwagwa T, et al. Reconciling Longitudinal Naive T-Cell and TREC Dynamics during HIV-1 Infection. PLoS One. 2016;11(3):e0152513. doi: 10.1371/journal.pone.0152513.
  14. Гордукова М.А., Оскорбин И.П., Мишукова О.В. и др. Разработка набора реагентов для количественного определения молекул ДНК TREC и KREC в цельной крови и сухих пятнах крови методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени. Медицинская иммунология. 2015;17(5):467–78. doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-467-478.
    [Gordukova MA, Oskorbin IP, Mishukova OV, et al. Development of real-time multiplex PCR for the quantitative determination of TREC’s and KREC’s in whole blood and in dried blood spots. Medical Immunology (Russia). 2015;17(5):467–78. doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-467-478. (In Russ)].
  15. Motta M, Chiarini M, Ghidini C, et al. Quantification of newly produced B and T lymphocytes in untreated chronic lymphocytic leukemia patients. J Transl Med. 2010;8(1):111. doi: 10.1186/1479-5876-8-111.
  16. Holler C, Zaborsky N, Pinon-Hofbauer J, et al. Diversity of T-Cell Repertoire Predicts Disease Progression in Chronic Lymphocytic Leukaemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2011;11(Suppl 2):S212. doi: 10.1016/j.clml.2011.09.111.
  17. Никитин Е.А. Особенности пациентов с хроническим лимфолейкозом в России — данные Российского регистра больных онкогематологическими заболеваниями. Материалы XII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы». М., 2015. С. 20.
    [Nikitin EA. Characteristics of patients with chronic lymphocytic leukemia in Russia: data from the Russian register for patients with oncohematological diseases. Proceedings of 12th Russian Conference with International Participation ‘Malignant lymphomas’. Moscow; 2015. pр. 20. (In Russ)]
  18. Zubakov D, Liu F, van Zelm MC, et al. Estimating human age from T-cell DNA rearrangements. Curr Biol. 2010;20(22):R970–1. doi: 10.1016/j.cub.2010.10.022.

 

Значение возраста и сопутствующих заболеваний в терапии хронического лимфолейкоза

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

В.В. Стругов1, Е.А. Стадник1,2, Ю.В. Вирц1, Т.О. Силина1, А.Ю. Зарицкий1,2

1 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Владимир Владимирович Стругов, научный сотрудник, ул. Аккуратова, д. 2. Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(906)277-86-64; e-mail: strugov@almazovcentre.ru

Для цитирования: Стругов В.В., Стадник Е.А., Вирц Ю.В. и др. Значение возраста и сопутствующих заболеваний в терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):162–75.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Новые схемы противоопухолевой терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) привели к улучшению показателей выживаемости относительно молодых пациентов, результаты лечения больных старческого возраста по-прежнему остаются неудовлетворительными. Нельзя исключить, что определенную роль играет ошибочно завышенная оценка ожидаемой токсичности стандартных режимов терапии у некоторых пациентов пожилого возраста, приводящая к назначению менее эффективных схем терапии. В этой связи поиск объективных критериев стратификации рисков при ХЛЛ является актуальной задачей. Цель исследования — оценить прогностическое значение возраста и индекса CIRS-G у пожилых пациентов, получавших лечение по содержащим флударабин схемам в первой линии вне клинических исследований.

Методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 90 больных ХЛЛ, которым в период с 2001 по 2011 г. проводилась стандартная химиотерапия первой линии в режимах FC и FCR на базе клиники факультетской терапии ПСПбГМУ. Медиана возраста составила 59 лет (диапазон 43–78 лет). У каждого пациента был определен индекс коморбидности по шкале CIRS-G.

Результаты. Частота общего ответа на терапию в группах FC и FCR статистически значимо не различалась и составила 81,6 и 93,4 % соответственно (p = 0,109). Полные ремиссии были достигнуты у 72,3 % пациентов в группе FCR, а в группе FC — только у 46,5 % (p = 0,018). На основании ретроспективной оценки переносимости терапии у первичных пожилых пациентов с различным числом баллов по шкале CIRS-G в рутинной клинической практике показано, что индекс не имеет самостоятельного прогностического значения. Из всех компонентов CIRS-G (14 органов и систем) только заболевания почек и печени статистически значимо коррелировали с общей выживаемостью (p < 0,001 и p = 0,028).

Заключение. Важнейшим предиктором эффективности режимов FC и FCR у пожилых больных является клиренс креатинина на момент начала лечения. Использование индекса коморбидности с порогом 6 баллов в качестве противопоказания для назначения терапии с флударабином не оправдано.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, ХЛЛ, индекс коморбидности, CIRS-G, FCR.

Получено: 15 января 2016 г.

Принято в печать: 3 февраля 2016 г.

 Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Del Giudice I, Mauro FR, Foa R. Chronic lymphocytic leukemia in less fit patients: “slow-go”. Leuk Lymphoma. 2011;52(12):2207–16. doi: 10.3109/10428194.2011.606386.
  2. Gribben JG. Chronic lymphocytic leukemia: planning for an aging population. Expert Rev Anticancer Ther. 2010;10(9):1389–94. doi: 10.1586/era.10.127.
  3. Ожидаемая продолжительность предстоящей жизни по Российской Федерации [электронный документ]. Доступно по: http://www.gks.ru/free_doc/new_site/population/generation/dem2.xlsx. Ссылка активна на 15.08.2015.
    [Ozhidaemaya prodolzhitel’nost’ predstoyashchei zhizni po Rossiiskoi Federatsii. (Life expectancy in the Russian Federation.) [Internet] Available from: http://www.gks.ru/free_doc/new_site/population/generation/dem2.xlsx. (accessed 15.08.2015) (In Russ)]
  4. Tam CS, O’Brien S, Wierda W, et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;112(4):975–80. doi: 10.1182/blood-2008-02-140582.
  5. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2010;376(9747):1164–74. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61381-5.
  6. Abrisqueta P, Pereira A, Rozman C, et al. Improving survival in patients with chronic lymphocytic leukemia (1980–2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience. Blood. 2009;114(10):2044–50. doi: 10.1182/blood-2009-04-214346.
  7. Merli F, Mammi C, Ilariucci F. Integrating oncogeriatric tools into the management of chronic lymphocytic leukemia: current state of the art and challenges for the future. Curr Oncol Rep. 2015;17(7):31. doi: 10.1007/s11912-015-0454-0.
  8. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  9. Yancik R. Cancer burden in the aged: an epidemiologic and demographic overview. Cancer. 1997;80(7):1273–83. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(19971001)80:7<1273::aid-cncr13>3.0.co;2-4.
  10. Thurmes P, Call T, Slager S, et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49(1):49–56. doi: 10.1080/10428190701724785.
  11. Molica S, Brugiatelli M, Morabito F, et al. Treatment of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia: an unmet clinical need. Expert Rev Hematol. 2013;6(4):441–9. doi: 10.1586/17474086.2013.814845.
  12. Goede V, Cramer P, Busch R, et al. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group trials. Haematologica. 2014;99(6):1095–100. doi: 10.3324/haematol.2013.096792.
  13. Eichhorst B, Goede V, Hallek M. Treatment of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009;50(2):171–8. doi: 10.1080/10428190802688517.
  14. Miller M, Towers A. A manual of guidelines for scoring the cumulative illness rating scale for geriatrics (CIRS-G). May 1991. [Internet] Available from: http://www.anq.ch/fileadmin/redaktion/deutsch/20121211_CIRSG_Manual_E.pdf. (accessed 12.04.2016).
  15. Stilgenbauer S, Montillo M, Tadeusz R, et al. Prognostic Assessment In Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) In Clinical Practice: A European Research Initiative On CLL (ERIC) Survey. Blood. 2013;122(21): Abstract 4156.
  16. Никитин Е.А., Халлек М., Байков В.В. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического лимфолейкоза (версия 2012 г.). Клиническая онкогематология. 2013;6(1):99–109.
    [Nikitin EA, Khallek M, Baykov VV, et al. Russian clinical guidelines for diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia (version 2012). Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):99–109. (In Russ)]
  17. Repetto L, Fratino L, Audisio RA, et al. Comprehensive geriatric assessment adds information to Eastern Cooperative Oncology Group performance status in elderly cancer patients: an Italian Group for Geriatric Oncology Study. J Clin Oncol. 2002;20(2):494–502. doi: 10.1200/jco.20.2.494.
  18. Bonanad S, De la Rubia J, Gironella M, et al. Development and psychometric validation of a brief comprehensive health status assessment scale in older patients with hematological malignancies: The GAH Scale. J Geriatr Oncol. 2015;6(5):353–61. doi 10.1016/j.jgo.2015.03.003.
  19. Стругов В.В., Стадник Е.А., Вирц Ю.В., Зарицкий А.Ю. Ретроспективное исследование результатов применения режимов FC/FCR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза. Трансляционная медицина. 2012;6(17):104–15.
    [Strugov VV, Stadnik EA, Virts YuV, Zaritskii AYu. Retrospective studies of outcomes of FC/FCR regimens in first-line therapy if chronic lymphocytic leukemia. Translyatsionnaya meditsina. 2012;6(17):104–15. (In Russ)]
  20. Salvi F, Miller MD, Grilli A, et al. A manual of guidelines to score the modified cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly patients. J Am Geriatr Soc. 2008;56(10):1926–31. doi: 10.1111/j.1532-5415.2008.01935.x.
  21. Hwang JP, Somerfield MR, Alston-Johnson DE, et al. Hepatitis B Virus Screening for Patients With Cancer Before Therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update. J Clin Oncol. 2015;33(19):2212–20. doi: 10.1200/JCO.2015.61.3745.
  22. Стадник Е.А., Никитин Е.А., Бидерман Б.В. и др. Ретроспективное сравнение эффективности и токсичности режимов лечения FC и FCR у первичных больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом. Онкогематология. 2008;1–2:39–46.
    [Stadnik EA, Nikitin EA, Biderman BV, et al. Comparison of efficacy and toxicity of FC and FCR regimens in the treatment of primary B-cell chronic lymphocytic leukemia: a retrospective study. Onkogematologiya. 2008;1–2:39–46. (In Russ)]
  23. Wierda WG, O’Brien S, Wang X, et al. Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2007;109(11):4679–85. doi: 10.1182/blood-2005-12-051458.
  24. Pflug N, Bahlo J, Shanafelt TD, et al. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014;124(1):49–62. doi: 10.1182/blood-2014-02-556399.
  25. Baumann T, Delgado J, Santacruz R, et al. Chronic lymphocytic leukemia in the elderly: clinico-biological features, outcomes, and proposal of a prognostic model. Haematologica. 2014;99(10):1599–604. doi: 10.3324/haematol.2014.107326.
  26. Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis. 2003;41(1):1–12. doi: 10.1053/ajkd.2003.50007.
  27. Пигарева Ю.А., Авдошина С.В., Дмитрова Т.Б. и др. Распространенность хронической болезни почек среди пациентов терапевтического стационара. Клиническая нефрология. 2012;3:4–9.
    [Pigareva YuA, Avdoshina SV, Dmitrova TB, et al. Prevalence of chronic kidney disease in patients of clinic of internal diseases. Klinicheskaya nefrologiya. 2012;3:4–9. (In Russ)]
  28. Martell RE, Peterson BL, Cohen HJ, et al. Analysis of age, estimated creatinine clearance and pretreatment hematologic parameters as predictors of fludarabine toxicity in patients treated for chronic lymphocytic leukemia: a CALGB (9011) coordinated intergroup study. Cancer Chemother Pharmacol. 2002;50(1):37–45. doi: 10.1007/s00280-002-0443-5.
  29. Michallet AS, Cazin B, Bouvet E, et al. First immunochemotherapy outcomes in elderly patients with CLL: a retrospective analysis. J Geriatr Oncol. 2013;4(2):141–7. doi: 10.1016/j.jgo.2013.01.002.
  30. Kolibaba KS, Sterchele JA, Joshi AD, et al. Demographics, treatment patterns, safety, and real-world effectiveness in patients aged 70 years and over with chronic lymphocytic leukemia receiving bendamustine with or without rituximab: a retrospective study. Ther Adv Hematol. 2013;4(3):157–71. doi: 10.1177/2040620713478629.
  31. Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) shows superior efficacy in comparison to bendamustine (B) and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): final analysis of an international, randomized study of the German CLL study group (GCLLSG) (CLL10 study). Blood. 2014;124(21): Abstract 19.
  32. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101–10. doi: 10.1056/NEJMoa1313984.
  33. O’Brien S, Furman RR, Coutre SE, et al. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):48–58. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70513-8.
  34. Zelenetz AD, Gordon LI, Wierda WG, et al. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(3):326–62.