хронический лимфоцитарный лейкоз

Эффективность ибрутиниба в первой линии терапии у пациентов из группы высокого риска и во второй, третьей линиях при резистентном течении хронического лимфоцитарного лейкоза

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Н.В. Куркина1,2, Е.А. Репина1, П.В. Волкова1, А.А. Репин1

1 ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», ул. Большевистская, д. 68, Саранск, Российская Федерация, 430005

2 ГБУЗ РМ «Республиканская клиническая больница № 4», ул. Ульянова, д. 32, Саранск, Российская Федерация, 430032

Для переписки: Надежда Викторовна Куркина, канд. мед. наук, ул. Ульянова, д. 32, Саранск, Российская Федерация, 430032; тел.: +7(927)172-48-63; e-mail: nadya.kurckina@yandex.ru

Для цитирования: Куркина Н.В., Репина Е.А., Волкова П.В., Репин А.А. Эффективность ибрутиниба в первой линии терапии у пациентов из группы высокого риска и во второй, третьей линиях при резистентном течении хронического лимфоцитарного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):209–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-209-212

РЕФЕРАТ

При выборе оптимальной специфической терапии хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) наиболее обоснованным является выделение групп риска. Международный прогностический индекс для ХЛЛ учитывает такие параметры, как наличие неблагоприятных цитогенетических нарушений (del(17p)/del(11q) и/или мутаций в гене TP53), мутационный статус генов, кодирующих вариабельный регион тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV). Немутантный V(H)-статус нередко ассоциируется с такими прогностически неблагоприятными генетическими маркерами, как del(17p)/del(11q), трисомия хромосомы 12 и мутации в гене TP53. Сочетание немутантного V(H)-статуса с неблагоприятными нарушениями кариотипа (del(17p)/del(11q)) ухудшает прогноз и показатели общей выживаемости. Кроме того, при ХЛЛ высокого риска отмечается недостаточная эффективность терапии с возможным развитием рефрактерности. Таргетная терапия (ингибиторы тирозинкиназы Брутона) как в первой линии, так и при резистентном течении ХЛЛ значительно повышает вероятность достижения долгосрочной ремиссии. В настоящей работе проведен сравнительный анализ клинико-гематологической эффективности и переносимости ибрутиниба в первой линии терапии ХЛЛ у пациентов из группы высокого риска, а также во второй, третьей линиях при резистентном течении ХЛЛ. Ибрутиниб демонстрирует высокую эффективность и низкую степень токсичности. Лечение ибрутинибом в первой линии приводит к достижению более быстрого ответа и эффективно снижает вероятность прогрессирования ХЛЛ. Ибрутиниб в качестве терапии второй-третьей линии позволяет преодолеть резистентность, не ухудшая качества жизни пациентов.

Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, группа высокого риска, делеция del(17p), мутация в гене TP53, ибрутиниб, эффективность, токсичность.

Получено: 9 октября 2022 г.

Принято в печать: 28 февраля 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Wierda WG, Byrd JC, Abramson JS, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 4.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(2):185–217. doi: 10.6004/jnccn.2020.0006.
  2. Hallek MJ, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F. IwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745–60. doi: 10.1182/blood-2017-09-806398.
  3. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. С. 179–200.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. рp. 179–200. (In Russ)]
  4. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  5. Pflug N, Bahlo J, Shanafelt T, Eichhorst B. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. 2014;12(4):49–62. doi: 10.1182/blood-2014-02-556399.
  6. Zenz T, Eichhorst B, Busch R, et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(29):4473–9. doi: 10.1200/JCO.2009.27.8762.
  7. Rossi D, Khiabanian H, Spina V, et al. Clinical impact of small TP53 mutated subclones in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014;123(14):2139–47. doi: 10.1182/blood-2013-11-539726.
  8. Никитин Е.А., Судариков А.Б. Хронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечение. Клиническая онкогематология. 2013;6(1):59–67.
    [Nikitin EA, Sudarikov AB. High­risk chronic lymphocytic leukemia: history, definition, diagnosis, and management. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):59–67. (In Russ)]
  9. Strati P, Shanafelt TD. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: Diagnosis, natural history, and risk stratification. Blood. 2015;126(4):454–62. doi: 10.1182/blood-2015-02-585059.
  10. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  11. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517–28. doi: 10.1056/NEJMoa1812836.

Ибрутиниб в первой линии терапии хронического лимфоцитарного лейкоза у пациентов из группы высокого риска: описание собственных клинических наблюдений

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Н.В. Куркина, Е.А. Репина

ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», ул. Большевистская, д. 68, Саранск, Российская Федерация, 430005

Для переписки: Надежда Викторовна Куркина, канд. мед. наук, ул. Ульянова, д. 26А, Саранск, Российская Федерация, 430032; тел.: +7(927)172-48-63; e-mail: nadya.kurckina@yandex.ru

Для цитирования: Куркина Н.В., Репина Е.А. Ибрутиниб в первой линии терапии хронического лимфоцитарного лейкоза у пациентов из группы высокого риска: описание собственных клинических наблюдений. Клиническая онкогематология. 2021;14(4):488–95.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-488-495

РЕФЕРАТ

Важное значение при выборе оптимальной специфической терапии хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) имеет определение групп риска. Международный прогностический индекс ХЛЛ учитывает наличие неблагоприятных цитогенетических аномалий del(17p), del(11q) и/или мутаций гена TP53, а также мутационный статус генов вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулинов (IGHV). Отсутствие мутаций IGHV-генов нередко связано с такими прогностически неблагоприятными генетическими маркерами, как del(17p), del(11q), трисомия хромосомы 12 и мутации TP53. Подобные сочетания ухудшают прогноз и показатели общей выживаемости. Кроме того, при ХЛЛ высокого риска отмечается невысокая эффективность терапии с возможным развитием рефрактерности. Использование ингибитора тирозинкиназы Брутона у этой категории пациентов в первой линии терапии значительно повышает вероятность достижения долгосрочной ремиссии. В настоящей работе проведен анализ клинико-гематологической эффективности и переносимости ибрутиниба в первой линии терапии ХЛЛ у пациентов из группы высокого риска. Ибрутиниб демонстрирует высокую эффективность и низкую степень токсичности. Применение ибрутиниба в первой линии терапии позволяет эффективно снизить вероятность прогрессирования ХЛЛ, что особенно важно у пациентов с высоким риском, т. е. с делецией 17p, мутацией гена TP53.

Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, группа высокого риска, делеция 17p, мутация гена TP53, ибрутиниб, эффективность, токсичность.

Получено: 15 марта 2021 г.

Принято в печать: 30 августа 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Wierda WG, Byrd JC, Abramson JS, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 4.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(2):185–217. doi: 10.6004/jnccn.2020.0006.
  2. Hallek MJ, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F. IwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745–60. doi: 1182/blood-2017-09-806398.
  3. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. С. 179–200.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. 179–200. (In Russ)]
  4. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: Updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208–15. doi: 1182/blood-2015-06-651125.
  5. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV—mutated chronic lymphocytic leukemia. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  6. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164–74. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61381-5.
  7. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  8. Pflug N, Bahlo J, Shanafelt T, Eichhorst B. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014;12(4):49–62. doi: 1182/blood-2014-02-556399.
  9. Zenz T, Eichhorst B, Busch R, et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(29):4473–9. doi: 10.1200/JCO.2009.27.8762.
  10. Rossi D, Khiabanian H, Spina V, et al. Clinical impact of small TP53 mutated subclones in chronic lymphocytic leukemia. 2014;123(14):2139–47. doi: 10.1182/blood-2013-11-539726.
  11. Никитин Е.А., Судариков А.Б. Хронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечение. Клиническая онкогематология. 2013;6(1):59–67.
    [Nikitin EA, Sudarikov AB. High­risk chronic lymphocytic leukemia: history, definition, diagnosis, and management. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):59–67. (In Russ)]
  12. Strati P, Shanafelt TD. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: Diagnosis, natural history, and risk stratification. Blood. 2015;126(4):454–62. doi: 10.1182/blood-2015-02-585059.
  13. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  14. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517–28. doi: 10.1056/NEJMoa1812836.

CAR Т-клетки для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза: обзор литературы

ОБЗОРЫ , , ,

И.В. Грибкова, А.А. Завьялов

ГБУ «НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента ДЗМ», ул. Шарикоподшипниковская, д. 9, Москва, Российская Федерация, 115088

Для переписки: Ирина Владимировна Грибкова, канд. биол. наук, ул. Шарикоподшипниковская, д. 9, Москва, Российская Федерация, 115088; тел.: +7(916)078-73-90; e-mail: igribkova@yandex.ru

Для цитирования: Грибкова И.В., Завьялов А.А. CAR Т-клетки для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза: обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):225–30.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-225-230

РЕФЕРАТ

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) является наиболее распространенным злокачественным лимфоидным заболеванием взрослых. Несмотря на появление новых высокоэффективных таргетных препаратов, прогноз у больных с рецидивами и резистентной формой заболевания остается неблагоприятным. CAR Т-клеточная терапия, предполагающая использование Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором (CAR), продемонстрировала свою эффективность в лечении ряда онкогематологических заболеваний, таких как В-клеточные неходжкинские лимфомы и острый лимфобластный лейкоз. В настоящем обзоре литературы рассматривается опыт применения CAR Т-клеток для лечения ХЛЛ. Представлены преимущества и недостатки данной технологии, а также проблемы, которые еще предстоит решить для внедрения метода в широкую клиническую практику.

Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, CAR T-клеточная терапия, химерный антигенный рецептор, адоптивная терапия, иммунотерапия.

Получено: 15 декабря 2020 г.

Принято в печать: 10 марта 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2017;92(9):946–65. doi: 10.1002/ajh.24826.
  2. Fernandez-Martinez JL, de Andres-Galiana EJ, Sonis ST. Genomic data integration in chronic lymphocytic leukemia. J Gene Med. 2017;19(1–2):e2936. doi: 10.1002/jgm.2936.
  3. Kipps TJ, Stevenson FK, Wu CJ, et al. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017;3(1):16096. doi: 10.1038/nrdp.2016.96.
  4. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/NEJMoa1400376.
  5. Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):311–22. doi: 10.1056/NEJMoa1513257.
  6. Bottcher S, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol. 2012;30(9):980–8. doi: 10.1200/JCO.2011.36.9348.
  7. Strati P, Keating MJ, O’Brien SM, et al. Outcomes of first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion. Haematologica. 2014;99(8):1350–5. doi: 10.3324/haematol.2014.104661.
  8. Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Outcomes of CLL patients treated with sequential kinase inhibitor therapy: a real world experience. Blood. 2016;128(18):2199–205. doi: 10.1182/blood-2016-05-716977.
  9. Anderson MA, Tam C, Lew TE, et al. Clinicopathological features and outcomes of progression of CLL on the BCL2 inhibitor venetoclax. Blood. 2017;129(25):3362–70. doi: 10.1182/blood-2017-01-763003.
  10. Dreger P, Schetelig J, Andersen N, et al. Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: Stem cell transplantation or novel agents? 2014;124(26):3841–9. doi: 10.1182/blood-2014-07-586826.
  11. June CH, O’Connor RS, Kawalekar OU, et al. CAR T cell immunotherapy for human cancer. 2018;359(6382):1361–5. doi: 10.1126/science.aar6711.
  12. Грибкова И.В., Завьялов А.А. Терапия Т-лимфоцитами с химерным антигенным рецептором (CAR) В-клеточной неходжкинской лимфомы: возможности и проблемы. Вопросы онкологии. 2021. В печати.
    [Gribkova IV, Zav’yalov AA. Chimeric antigen receptor T‑cell therapy of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: opportunities and challenges. Voprosy onkologii. 2021. In print. (In Russ)]
  13. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011;365(8):725–33. doi: 10.1056/NEJMoa1103849.
  14. Forconi F, Moss P. Perturbation of the normal immune system in patients with CLL. Blood. 2015;126(5):573–81. doi: 10.1182/blood-2015-03-567388.
  15. Pourgheysari B, Bruton R, Parry H, et al. The number of cytomegalovirus-specific CD4+ T cells is markedly expanded in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and determines the total CD4+ T-cell repertoire. 2010;116(16):2968–74. doi: 10.1182/blood-2009-12-257147.
  16. Palma M, Gentilcore G, Heimersson K, et al. T cells in chronic lymphocytic leukemia display dysregulated expression of immune checkpoints and activation markers. 2017;102(3):562–72. doi: 10.3324/haematol.2016.151100.
  17. Riches JC, Davies JK, McClanahan F, et al. T cells from CLL patients exhibit features of T-cell exhaustion but retain capacity for cytokine production. Blood. 2013;121(9):1612–21. doi: 10.1182/blood-2012-09-457531.
  18. Ramsay AG, Clear AJ, Fatah R, Gribben JG. Multiple inhibitory ligands induce impaired T-cell immunologic synapse function in chronic lymphocytic leukemia that can be blocked with lenalidomide: Establishing a reversible immune evasion mechanism in human cancer. Blood. 2012;120(7):1412–21. doi: 10.1182/blood-2012-02-411678.
  19. D’Arena G, Laurenti L, Minervini MM, et al. Regulatory T-cell number is increased in chronic lymphocytic leukemia patients and correlates with progressive disease. Leuk Res. 2011;35(3):363–8. doi: 10.1016/j.leukres.2010.08.010.
  20. Gorgun G, Holderried TA, Zahrieh D, et al. Chronic lymphocytic leukemia cells induce changes in gene expression of CD4 and CD8 T cells. J Clin Invest. 2005;115(7):1797–805. doi: 10.1172/JCI24176.
  21. Piper KP, Karanth M, McLarnon A, et al. Chronic lymphocytic leukaemia cells drive the global CD4+ T cell repertoire towards a regulatory phenotype and leads to the accumulation of CD4+ forkhead box P3+ T cells. Clin Exp Immunol. 2011;166(2):154–63. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04466.x.
  22. Brentjens RJ, Riviere I, Park JH, et al. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood. 2011;118(18):4817–28. doi: 10.1182/blood-2011-04-348540.
  23. Kalos M, Levine BL, Porter DL, et al. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med. 2011;3(95):95ra73. doi: 10.1126/scitranslmed.3002842.
  24. Kochenderfer JN, Dudley ME, Feldman SA, et al. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells. 2012;119(12):2709–20. doi: 10.1182/blood-2011-10-384388.
  25. Cruz CRY, Micklethwaite KP, Savoldo B, et al. Infusion of donor-derived CD19-redirected virus-specific T cells for B-cell malignancies relapsed after allogeneic stem cell transplant: a phase 1 study. Blood. 2013;122(17):2965–73. doi: 10.1182/blood-2013-06-506741.
  26. Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, et al. Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncol. 2015;33(6):540–9. doi: 10.1200/JCO.2014.56.2025.
  27. Porter DL, Hwang W-T, Frey NV, et al. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci Transl Med. 2015;7(303):303ra139. doi: 10.1126/scitranslmed.aac5415.
  28. Fraietta JA, Beckwith KA, Patel PR, et al. Ibrutinib enhances chimeric antigen receptor T-cell engraftment and efficacy in leukemia. 2016;127(9):1117–27. doi: 10.1182/blood-2015-11-679134.
  29. Brudno JN, Somerville RPT, Shi V, et al. Allogeneic T cells that express an anti-CD19 chimeric antigen receptor induce remissions of B-cell malignancies that progress after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation without causing graft-versus-host disease. J Clin Oncol. 2016;34(10):1112–21. doi: 10.1200/JCO.2015.64.5929.
  30. Ramos CA, Savoldo B, Torrano V, et al. Clinical responses with T lymphocytes targeting malignancy-associated κ light chains. J Clin Invest. 2016;126(7):2588–96. doi: 10.1172/JCI86000.
  31. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi L-A, et al. Durable molecular remissions in chronic lymphocytic leukemia treated with CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells after failure of ibrutinib. J Clin Oncol. 2017;35(26):3010–20. doi: 10.1200/JCO.2017.72.8519.
  32. Geyer MB, Riviere I, Senechal B, et al. Autologous CD19-targeted CAR T cells in patients with residual CLL following initial purine analog-based therapy. Mol Ther J Am Soc Gene Ther. 2018;26(8):1896–905. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.05.018.
  33. Gauthier J, Hirayama AV, Hay KA, et al. Comparison of efficacy and toxicity of CD19-specific chimeric antigen receptor T-cells alone or in combination with ibrutinib for relapsed and/or refractory CLL. Blood. 2018;132(Suppl 1):299. doi: 1182/blood-2018-99-111061.
  34. Gill SI, Vides V, Frey NV, et al. Prospective clinical trial of anti-CD19 CAR T cells in combination with ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia shows a high response rate. Blood. 2018;132(Suppl 1):298. doi: 10.1182/blood-2018-99-115418.
  35. Siddiqi T, Soumerai JD, Wierda WG, et al. Rapid MRD-negative responses in patients with relapsed/refractory CLL treated with Liso-Cel, a CD19-directed CAR T-cell product: preliminary results from transcend CLL 004, a phase 1/2 study including patients with high-risk disease previously treated with ibrutinib. Blood. 2018;132(Suppl 1):300. doi: 10.1182/blood-2018-99-110462.
  36. Geyer MB, Riviere I, Senechal B, et al. Safety and tolerability of conditioning chemotherapy followed by CD19-targeted CAR T cells for relapsed/refractory CLL. JCI Insight. 2019;4(9):e122627. doi: 10.1172/jci.insight.122627.
  37. Fraietta JA, Lacey SF, Orlando EJ, et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med. 2018;24(5):563–71. doi: 10.1038/s41591-018-0010-1.
  38. Porter DL, Frey NV, Melenhorst JJ, et al. Randomized, phase II dose optimization study of chimeric antigen receptor modified T cells directed against CD19 (CTL019) in patients with relapsed, refractory CLL. Blood. 2014;124(21):1982. doi: 10.1182/blood.V124.21.1982.1982.
  39. Porter DL, Frey NV, Melenhorst JJ, et al. Randomized, phase II dose optimization study of chimeric antigen receptor (CAR) modified T cells directed against CD19 in patients (pts) with relapsed, refractory (R/R) CLL. J Clin Oncol. 2016;34(15_Suppl):3009. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.3009.
  40. Hofland T, Eldering E, Kater AP, Tonino SH. Engaging Cytotoxic T and NK Cells for Immunotherapy in Chronic Lymphocytic Leukemia. Int J Mol Sci. 2019;20(17):4315. doi: 10.3390/ijms20174315.
  41. Zou Y, Xu W, Li J. Chimeric antigen receptor-modified T cell therapy in chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol. 2018;11(1):130. doi: 10.1186/s13045-018-0676-3.
  42. Bair SM, Porter DL. Accelerating chimeric antigen receptor therapy in chronic lymphocytic leukemia: The development and challenges of chimeric antigen receptor T-cell therapy for chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2019;94(Suppl 1):S10–S17. doi: 10.1002/ajh.25457.
  43. Gattinoni L, Finkelstein SE, Klebanoff CA, et al. Removal of homeostatic cytokine sinks by lymphodepletion enhances the efficacy of adoptively transferred tumor-specific CD8+ T cells. J Exp Med. 2005;202(7):907–12. doi: 10.1084/jem.20050732.
  44. Dudley ME, Wunderlich JR, Yang JC, et al. Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2005;23(10):2346–57. doi: 10.1200/JCO.2005.00.240.
  45. Yin Q, Sivina M, Robins H, et al. Ibrutinib therapy increases T cell repertoire diversity in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Immunol. 2017;198(4):1740–7. doi: 10.4049/jimmunol.1601190.
  46. Geyer MB, Park JH, Riviere I, et al. Implications of concurrent ibrutinib therapy on CAR T cell manufacturing and phenotype and on clinical outcomes following CD19-targeted CAR T cell administration in adults with relapsed/refractory CLL. Blood. 2016;128(22):58. doi: 10.1182/blood.V128.22.58.58.
  47. Golubovskaya V, Wu L. Different subsets of T cells, memory, effector functions, and CAR-T immunotherapy. Cancers (Basel). 2016;8(3):36. doi: 10.3390/cancers8030036.
  48. Hoffmann JM, Schubert ML, Wang L, et al. Differences in expansion potential of naive chimeric antigen receptor T cells from healthy donors and untreated chronic lymphocytic leukemia patients. Front Immunol. 2018;8: doi: 10.3389/fimmu.2017.01956.
  49. Sommermeyer D, Hudecek M, Kosasih PL, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells derived from defined CD8+ and CD4+ subsets confer superior antitumor reactivity in vivo. Leukemia. 2016;30(2):492–500. doi: 10.1038/leu.2015.247.
  50. Hill JA, Li D, Hay KA, et al. Infectious complications of CD19-targeted chimeric antigen receptor-modified T-cell immunotherapy. Blood. 2018;131(1):121–30. doi: 10.1182/blood-2017-07-793760.
  51. Hay KA, Hanafi LA, Li D, et al. Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T-cell therapy. Blood. 2017;130(21):2295–306. doi: 10.1182/blood-2017-06-793141.
  52. Gust J, Hay KA, Hanafi LA, et al. Endothelial activation and blood-brain barrier disruption in neurotoxicity after adoptive immunotherapy with CD19 CAR-T cells. Cancer Discov. 2017;7(12):1404–19. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0698.
  53. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014;6(224):224ra25. doi: 10.1126/scitranslmed.3008226.
  54. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014;371(16):1507–17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222.
  55. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy – assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(1):47–62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148.

Иммунофенотипические и цитогенетические особенности опухолевых клеток у больного хроническим лимфоцитарным лейкозом, имевшего длительный контакт с источником радиации

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , ,

С.Н. Колюбаева1, И.А. Сухина1, В.Ю. Никитин1, Т.В. Исакова1, А.С. Поляков1, С.Н. Малахова1, Л.А. Мякошина2, Ю.Н. Виноградова2, Н.В. Ильин2

1 Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

2 ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В работе приводятся иммунологические и цитогенетические характеристики опухолевых клеток пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), имевшего в анамнезе длительный контакт с источником ионизирующей радиации. Методом дифференциальной окраски хромосом с использованием митогенов в крови выявлено 2 % клеток с кариотипом 47,XY, +12. Наличие 0,67–0,73 % метафаз с дицентрическими хромосомами подтвердило воздействие радиации на пациента. Методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) выявлено большое число клеток с трисомией хромосомы 12 как в костном мозге, так и периферической крови. Возможность анализировать специфичные для ХЛЛ повреждения в интерфазных ядрах — преимущество метода FISH по сравнению со стандартным цитогенетическим исследованием. Иммунофенотипирование позволило выявить отличия от «классического» ХЛЛ, заключающиеся в одновременной экспрессии CD22 и CD79b, а также экспрессии CD38 на поверхности большинства опухолевых клеток.

Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, радиационно-специфичные повреждения, дицентрические хромосомы, флюоресцентная гибридизация in situ, трисомия 12, облучение

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Новик А.А. Классификация злокачественных лимфом. СПб.: ЭЛБИ, 2000. [Novik A.A. Klassifikatsiya zlokachestvennykh limfom (Classification of malignant lymphomas). SPb.: ELBI, 2000.]
  2. O’Brien S. Diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd ed. Ed. by P.H. Wiernk, S. O’Brien, M.J. Keating. New York, Edinburgh, 2001: 151–9.
  3. Austen B., Skowronska A., Baker C. et al. Mutation status of the residual ATM allele is an important determinant of the cellular response to chemotherapy and survival in patients with chronic lymphocytic leukemia containing an 11q deletion. Clin. Oncol. 2007; 25: 5448–7.
  4. Bea S., Lopez-Guellermo A., Ribas M. et al. Genetics imbalances in progressed B-cell chronic lymphocytic leukemia and transformed large-cell lymphoma (Richter’s syndrome). J. Pathol. 2002; 161: 957–8.
  5. Del Giudice I., Rossi D., Chiaretti S. et al. NOTCH1 mutations in +12 chronic lymphocytic leukemia (CLL) conferan unfavorable prognosis, induce a distinctive transcriptional profiling and refine the intermediate prognosis of +12 CLL. Haematologica 2012; 97(3): 437–41.
  6. Rossi D., Rasi S., Fabbri G. et al. Mutations of NOTCH1 are an independent predictor of survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2012; 119(2): 521–6.
  7. Chumak V.V., Romanenko A.Y, Voillegue P.G. et al. The UkrainianAmerican study of leukemia and related disorders among Chernobyl cleanup workers from Ukraine: II. Estimation of bone marrow doses. Rad. Res. 2008; 170(6): 691–7.
  8. Romanenko A.Y., Finch S.C., Hatch M. et al. The Ukrainian-American study of leukemia and related desorders among Chernobyl cleanup workers from Ukraine: III. Radiation risk. Rad. Res. 2008; 170: 711–20.
  9. Krestinina L.Y., Preston D.L. Ostroumova E.V. et al. Protracted radiation exposure and cancer mortality in the Techa river cohort. Res. 2005; 164: 602–11.
  10. Zent C.S., Kyasa M.J., Evans R., Schichman S.A. Chronic lymphocytic leukemia incidence is substantially higher than estimated from tumor registry date. Cancer 2001; 92: 1325–30.
  11. Богданов А.Н., Саржевский В.О., Колюбаева С.Н. и др. Случай острого лимфобластного лейкоза с t(9;22) и несколькими дополнитель- ными перестройками. Гематол. и трансфузиол. 2008; 53(30): 35–8. [Bogdanov A.N., Sarzhevskiy V.O., Kolyubayeva S.N. i dr. Sluchay ostrogo limfoblastnogo leykoza s t(9;22) i neskolkimi dopolnitelnymi perestroykami (Case of acute lymphoblastic leukemia with t(9;22) and several additional rearrangements). i transfuziol. 2008; 53(30): 35–8.]
  12. Аn International System for human Cytogenetic Nomenclature. Recommendations of the International Standing Committee on the Human Cytogenetic Nomenclature. by L. Shaffer, N. Tommerup. Basel: S. Karger, 2009.
  13. Zucchetto A. Surface-antigen expression profiling (SEP) in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL): Identification of markers with prognostic relevance. Immunol. Meth. 2005; 305: 20–32.
  14. Escudier S.M., Pereira-Leahy J.M., Drach J.M. et al. Fluorescent in situ hybridization and cytogenetic studies of trisomy 12 in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1993; 81: 2702–7.
  15. Schlette E. CD79b expression in chronic lymphocytic leukemia. Association with trisomy 12 and atypical immunophenotype E. Arch. Lab. Med. 2003; 123: 561–6.