хронический миелолейкоз

Качество жизни и профиль симптомов у больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии второй линии дазатинибом при непереносимости и резистентности к иматинибу

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

Т.И. Ионова1,2, Д.А. Федоренко1,2, Т.П. Никитина1, К.А. Курбатова1

1 Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация

2 Межнациональный центр исследования качества жизни, Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В статье представлены промежуточные результаты наблюдательной программы «Показатели качества жизни и профиль симптомов у больных хроническим миелолейкозом на фоне лечения при резистентности или непереносимости предшествующей терапии иматинибом» (2011–2012 гг.). В анализ включено 56 больных в хронической фазе хронического миелолейкоза с непереносимостью иматиниба или неэффективностью препарата. Показано, что более чем у 1/3 пациентов до перевода на дазатиниб (ИТК 2-го поколения) имело место значительное или критическое снижение интегрального показателя качества жизни. По большинству показателей качество жизни больных, получавших стандартную дозу иматиниба в первой линии терапии, было выше, чем у получавших высокую дозу иматиниба. У большинства (62 %) пациентов через 12 мес. после начала терапии дазатинибом зарегистрирован полный или частичный цитогенетический ответ. Число больных с полным цитогенетическим ответом было больше в группе пациентов (19 vs 8 %), которые получали стандартную дозу иматиниба в первой линии терапии. В процессе лечения дазатинибом зарегистрирована стабилизация показателей качества жизни с тенденцией к улучшению по шкалам жизнеспособности, психического здоровья и боли. У большинства больных (68 %) в процессе терапии дазатинибом зарегистрирован ответ на лечение, связанный с качеством жизни, в виде улучшения или стабилизации. Отмечена положительная динамика выраженности наиболее часто встречающихся симптомов. Наблюдение за данной ограниченной популяцией пациентов в реальной клинической практике показало, что терапия дазатинибом эффективна как на основании клинических данных, так и оценок пациентом и характеризуется хорошей переносимостью.

Ключевые слова: качество жизни, профиль симптомов, хронический миелолейкоз, дазатиниб.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-L. et al. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncology 2012; 23(7): vii72–7.
  2. Saglio G. New approaches to treatment of chronic myeloid leukemia. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2012; 6: 129–36.
  3. Hochhaus A. Management of newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2011; 5: 120–6.
  4. Голенков А.К., Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. и др. Эффективность лечения больных хроническим миелолейкозом иматинибом в широкой клинической практике. Онкогематология 2012; 3: 17–21. [Golenkov A.K., Vysotskaya L.L., Trifonova E.V. i dr. Effectivnost lecheniya bolnikh khronicheskim miyeloleykozom imatinibom v shirokoy klinicheskoy practike (Efficacy of imatinib therapy for chronic myeloid leukemia in routine clinical practice). Onkogematologia 2012; 3: 17–21.]
  5. Практические аспекты терапии хронического миелолейкоза в хро- нической фазе (по материалам выступлений на конгрессе гематологов. Москва, 3 июля 2012 г.). Онкогематология 2012; 3: 8–16. [Practicheskiye aspecty terapii khronicheskogo miyeloleykoza v khronicheskoy faze (po materialam vystupleniy na kongresse gematologov. Moskva, 3 iulya 2012 g.) (Practical aspects of therapy for chronic myeloid leukemia in chronic phase (adapted from presentations at the hematologists’ congress. Moscow, July 3, 2012)). Onkogematologia 2012; 3: 8–16.]
  6. De Lavallade H., Apperley J.F., Khorashad J.S. et al. Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 3358–63.
  7. Волкова М.А. Новые возможности в терапии хронического миелолей- коза: дазатиниб. Клин. онкогематол. 2008; 1(3): 218–25. [Volkova M.A. Novyye vozmozhnosti v terapii khronicheskogo miyeloleykoza: dazatinib (New possibilities in dasatinib therapy for chronic myeloid leukemia). Klin. onkogematol. 2008; 1(3): 218–25.]
  8. Guilhot F., Apperley J., Kim D.-W. et al. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 2007; 109: 4143–50.
  9. Hochhaus A., Kantarjian H.M., Baccarani M. et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109: 2303–9.
  10. Kantarjian H., Pasquini R., Hamerschlak N. et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood 2007; 109(12): 5143–50.
  11. Hochhaus A., Baccarani M., Deininger M. et al. Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 2008: 1–7.
  12. Ottmann O., Dombret H., Martinelli G. et al. Dasatinib induces rapid hematologic and cytogenetic responses in adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to imatinib: interim results of a phase 2 study. Blood 2007; 110: 2309–15.
  13. Guidelines. Patient-reported outcomes in hematology. The EHA SWG «Quality of life and Symptoms». Forum Service Editore. Genoa, Forum service editore. 2012.
  14. Ionova T., Nikitina T., Gritsenko T. et al. Quality of life and symptom profile in patients with Imatinib-resistant or intolerant chronic myeloid leukemia. Haematologica 2012; 97(1): 368.
  15. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине, 3-е изд., перераб. и доп. Под ред. Ю.Л. Шевченко. М.: РАЕН, 2012. [Novik A.A., Ionova T.I. Rukovodstvo po issledovaniyu kachestva zhizni v meditsine, 3-e izd., pererab. i dop. Pod. red. Yu.L. Shevchenko (Manual on quality of life assessment in medicine, 3rd ed., revised and amended. Ed. by Yu.L. Shevchenko). M.: RAEN, 2012.]
  16. Efficace F., Baccarani M., Breccia M. Health-related quality of life in chronic myeloid leukemia patients receiving long-term therapy with imatinib compared with the general population. Blood 2011; 118(17): 4554–60.
  17. Efficace F., Cocks K., Breccia M. et al. GIMEMA and EORTC Quality of Life Group. Time for a new era in the evaluation of targeted therapies for patients with chronic myeloid leukemia: Inclusion of quality of life and other patientreported outcomes. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012; 81(2): 123–35.
  18. Guilhod J., Baccarani M., Clark R.E. et al. Definitions, methodological and statistical issues for phase 3 clinical trials in chronic myeloid leukemia: a proposal by the European Leukemia Net. Blood 2012; 119: 5963–71.
  19. Hays R.D., Sherbourne C.D., Mazel R.M. User’s Manual for Medical Outcomes Study (MOS) Core measures of health-related quality of life. RAND Corporation, MR-162-RC. Available at: www.rand.org.
  20. Efficace F., Cocks K., Breccia M. et al. GIMEMA and EORTC Quality of Life Group. Time for a new era in the evaluation of targeted therapies for patients with chronic myeloid leukemia: Inclusion of quality of life and other patientreported outcomes. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012; 81(2): 123–35.
  21. Bevans M.F., Mitchell S.A., Barrett A.J. et al. Function, Adjustment, Quality of Life and Symptoms (FAQS) in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) Survivors: A Study Protocol. Health and Quality of Life Outcomes 2011; 9: 24. doi: 10.1186/1477-7525-9-24.

 

Проблема приверженности к терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решения

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ,

Е.Ю. Челышева1, А.В. Галактионова2, А.Г. Туркина1

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

2 АНО «Проект СО-действие (социально ответственное действие)», Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В публикации, подготовленной совместно гематологами и психологом, рассматривается проблема приверженности к терапии при хроническом миелолейкозе. Нарушение приверженности к терапии может привести к ухудшению ее результатов. Пациенты, принимающие менее 90 % предписанной им дозы иматиниба, имеют меньший шанс достижения клинически значимых глубоких ремиссий. Установлено, что приверженность к лечению снижается с течением времени. Способы измерения приверженности к терапии имеют свои ограничения и не всегда отражают реальную картину. Отмечено, что многолетнее лечение с применением таблетированных препаратов имеет свои особенности, связанные с необходимостью четкого понимания пациентом целей терапии, информированности об ее особенностях и коррекции побочных эффектов. Приведены данные по режиму приема ингибиторов тирозинкиназ при хроническом миелолейкозе. Подробно рассмотрены причины нарушения приверженности к терапии, связанные с характером самого лечения, а также с психологическими особенностями пациента. Обозначены практические рекомендации по улучшению приверженности к терапии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназы, приверженность к терапии.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger M., O’Brien S.G., Guilhot F. et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2009; 114(22): 1126.
  2. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю., Гусарова Г.А. и др. Программное ле- чение заболеваний системы крови. М.: Практика, 2012: 19–65. [Turkina A.G., Chelysheva E.Yu., Gusarova G.A. i dr. Programmnoye lecheniye zabolevaniy sistemy krovi (Program management of hematological disorders). M.: Practika, 2012: 19–65.]
  3. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European LeukemiaNet. J. Clin. Oncol. 2009; 27(35): 6041–51.
  4. Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-L. et al. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2012; 23(Suppl. 7): vii72–vii77.
  5. World Health Organization. Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action, 2003. Available at: http://whqlibdoc.who.int/publications/2003/9241545992.pdf.
  6. Noens L., van Lierde M.-A., De Bock R. et al. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood 2009; 113: 5401–11.
  7. Yood M.U., Oliveria S.A., Hirji I. et al. Adherence to treatment in patients with chronic myelogenous leukemia during a 10-year time period: A medical record review. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116(21): 1235.
  8. Marin D., Bazeos A., Mahon F.-X. et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J. Clin. Oncol. 2010; 28(14): 2381–8.
  9. Milojkovic D., Apperley J. Mechanisms or resistance to imatinib and second generation tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Clin. Cancer Res. 2009; 15(24): 7519–27.
  10. Куцев С.И., Шатохин Ю.В. Влияние перерывов терапии иматинибом на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у больных хроническим миелолейкозом. Казан. мед. журн. 2009; 90(6): 827–31. [Kutsev S.I., Shatokhin Yu.V. Vliyaniye pereryvov terapii imatinibom na dostizheniye tsitogeneticheskogo i molekulyarnogo otvetov u bolnykh chronicheskim miyeloleykozom (Effect of interruptions in imatinib therapy on achievement of molecular response in patients with chronic myeloid leukemia). Kazan. med. zhurn. 2009; 90(6): 827–31.]
  11. Darkow T., Henk H.J., Thomas S.K. et al. Treatment interruptions and non-adherence with imatinib and associated healthcare costs: a retrospective analysis among managed care patients with chronic myelogenous leukaemia. Pharmacoeconomics 2007; 25(6): 481–96.
  12. Куцев С.И., Оксенюк О.С., Кравченко Е.Г. и др. Лекарственный мониторинг терапии хронического миелолейкоза иматинибом. Клин. онкогематол. 2010: 3(1): 1–9. [Kutsev S.I., Oksenyuk O.S., Kravchenko E.G. i dr. Lekarstvennyy monitoring terapii khronicheskogo miyeloleykoza imatinibom (Drug monitoring of imatinib therapy for chronic myeloid leukemia). Klin. onkogematol. 2010; 3(1): 1–9.]
  13. Ibrahim A.R., Milojkovic D., Bua M. et al. Poor Adherence Is the Main Reason for Loss of CCyR and Imatinib Failure for CML Patients On Long Term Imatinib Therapy. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116(21): 3414.
  14. Medicines adherence Involving patients in decisions about prescribed medicines and supporting adherence. NICE Clinical Guideline 76, 2009. Available at: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11766/43042/43042.pdf.
  15. Barber N., Parsons J., Clifford S. et al. Patients’ problems with new medication for chronic conditions. Qual. Saf. Health Care 2004; 13(3): 172–5.
  16. Eliasson L., Clifford S., Barber N. et al. Exploring chronic myeloid leukemia patients’ reasons for not adhering to the oral anticancer drug imatinib as prescribed. Leuk. Res. 2011; 35(5): 626–30.
  17. Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin. Ther. 2001; 23(8): 1296–310.
  18. da Silveira V.L., Drachler M.L., Leite J.C. et al. Characteristics of HIV antiretroviral regimen and treatment adherence. Braz. J. Infect. Dis. 2003; 7(3): 194–201.
  19. Osterberg L., Blaschke T. Drug Therapy: Adherence to Medication. N. Engl. J. Med. 2005; 353(5): 487–97.
  20. Albert N.M. Improving medication adherence in chronic cardiovascular disease. Crit. Care Nurse 2008; 28(5): 54–64.
  21. Wu J.-R., Moser D.K., Chung M.L. et al. Objectively Measured, but Not Self-Reported, Medication Adherence Independently Predicts Event-Free Survival in Patients With Heart Failure. J. Card. Fail. 2008; 14(3): 203–10.
  22. Paterson D.L., Potoski B., Capitano B. et al. Measurement of adherence to antiretroviral medications. JAIDS 2002; 31(Suppl. 3): S103–6.
  23. Bartlett J.A. Addressing the Challenges of Adherence. JAIDS 2002; 29(Suppl. 2): S2–10.
  24. Andrade S.E., Kahler K.H., Frech F. et al. Methods for evaluation of medication adherence and persistence using automated databases. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2006; 15(8): 565–74.
  25. Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin. Ther. 2001; 23(8): 1296–310.
  26. Гливек® (иматиниб) — инструкция по применению препарата, 2012. [Glivek® (imatinib) — instruktsiya po primeneniyu preparata (Gleevec® (imatinib) prescribing information), 2012.]
  27. Тасигна® (нилотиниб) — инструкция по применению препарата, 2012. [Tasigna® (nilotinib) — instruktsiya po primeneniyu preparata (Tasigna® (nilotinib) prescribing information), 2012.]
  28. Спрайсел® (дазатиниб) — инструкция по применению препарата, 2012. [Spraysel® (dasatinib) — instruktsiya po primeneniyu preparata (Sprycel® (dasatinib) prescribing information), 2012.]
  29. St. Charles M., Bollu V.K., Hornyak E. et al. Predictors of Treatment Non-Adherence in Patients Treated with Imatinib Mesylate for Chronic Myeloid Leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114(22): 2209.
  30. Hines P., Hirji I., Davis C.C. Concomitant medications and comorbidities among patients with chronic myelogenous leukemia using pharmetrics data. Poster Presented at European Society of Hematology (ESH) — International CML Foundation 12th International Conference; September 24–26, 2010 Washington, DC.
  31. Touchette D.R. Medication compliance, adherence, and persistence: Current status of behavioral and educational interventions to improve outcomes. J. Manag. Care Pharm. 2008; 14(6): S2–10.
  32. Nunes V., Neilson J., O’Flynn N. et al. Clinical guidelines and evidence review for medicines adherence involving patients. London: National Collaborating Centre for Primary Care and Royal College of General Practitioners, 2009.
  33. Конради А.О., Полуничева Е.В. Недостаточная приверженность к лечению артериальной гипертензии: причины и пути коррекции. Артериал. гипертенз. 2004; 10(3): 3. [Konradi A.O., Polunicheva E.V. Nedostatochnaya priverzhennost k lecheniyu arterialnoy gipertenzii: prichiny i puti korrektsii (Poor adherence to therapy of arterial hypertension: causes and ways of correction). Arterial. gipertenz. 2004; 10(3): 3.]
  34. Власюк Т. Приверженность к терапии: в поисках улучшения. Электронное издание. Аптека. № 651 (30) 04.08.2008. http://www.apteka.ua/ online/27333/ [Vlasyuk T. Priverzhennost k terapii: v poiskakh uluchsheniya. Electronnoye izdaniye (Adherence to therapy: in pursuit of improvement. Electronic edition). Apteka. #651 (30) 04.08.2008. http://www.apteka.ua/online/27333/]
  35. Енцов Д.В. Приверженность к терапии. Электронное издание. Меди- цинский справочник. http://doctorspb.ru/articles.php?article_id=1606 [Yentsov D.V. Priverzhennost k terapii. Electronnoye izdaniye. Meditsinskiy spravochnik (Adherence to therapy. Electronic edition. Medical guide). http:// doctorspb.ru/articles.php?article_id=1606]

 

Выбор терапии первой линии хронического миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , , ,

Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С.

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Василий Анатольевич Шуваев, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)636-54-72; e-mail: shuvaev77@mail.ru

Для цитирования: Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С. Выбор терапии первой линии хронического миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):78–83.

РЕФЕРАТ

Обоснование. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения (нилотиниб и дазатиниб) имеют преимущество перед иматинибом в частоте и скорости достижения цитогенетических и молекулярных ответов при лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ). Вместе с тем они сопровождаются более выраженными побочными эффектами и имеют более высокую стоимость, чем иматиниб. Больные ХМЛ со стойким глубоким молекулярным ответом в настоящее время рассматриваются как кандидаты на включение в клинические исследования по ведению ремиссии без лечения. Постоянный рост затрат на диагностику и лечение ХМЛ вызывает необходимость проведения фармакоэкономического анализа с целью оптимизации расходов и экономической обоснованности внедрения новых высокоэффективных препаратов.

Цель. Фармакоэкономическое моделирование выбора стратегии лечения ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ первого и второго поколений в первой линии терапии с проведением анализа чувствительности клинико-экономических факторов.

Методы. Фармакоэкономическое моделирование диагностики и лечения ХМЛ. Анализ «стоимость-полезность» применения ингибиторов тирозинкиназ первого и второго поколений в первой линии терапии. Анализ чувствительности моделей с определением наиболее значимых клинических и экономических факторов, влияющих на результаты лечения. Проведение симуляции с целью определить фармакоэкономическую целесообразность применения ингибиторов тирозинкиназ первого и второго поколений в первой линии терапии ХМЛ в масштабах страны.

Результаты. Анализ чувствительности фармакоэкономических моделей показал их устойчивость. Установлены пороговые значения стоимости лекарственных средств, частоты достижения полного молекулярного ответа, определяющих экономическую целесообразность выбора стратегии лечения ингибиторами тирозинкиназ первого и второго поколений.

Выводы. Разработанные фармакоэкономические модели могут быть использованы при усовершенствовании стандартов диагностики и лечения.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, фармакоэкономика, стоимость-полезность.

Получено: 11 сентября 2014 г.

Принято в печать: 7 ноября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Голенков А.К., Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. Эффективность программы лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике. Альманах клинической медицины МОНИКИ. 2008;18:9–13.
    [Golenkov AK, Vysotskaya LL, Trifonova EV. Effectiveness of treatment regimen for chronic myeloleukemia using Glivec in wide clinical practice. Al’manakh klinicheskoi meditsiny MONIKI. 2008;18:9–13. (In Russ)]
  2. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42.
    [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Delayed survival outcomes of patients with late chronic phase of Rh+ chronic myeloleukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]
  3. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гематологии. 2011;7(1):43.
    [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience of treatment of chronic myeloleukosis in Saint Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]
  4. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114(22):1126.
  5. Cortes JE, Hochhaus A, Kim D-W, et al. Four-Year (Yr) Follow-Up Of Patients (Pts) With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) Receiving Dasatinib Or Imatinib: Efficacy Based On Early Response. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122:653.
  6. Saglio G, Hochhaus A, Hughes TP, et al. ENESTnd Update: Nilotinib (NIL) Vs Imatinib (IM) In Patients (pts) With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) and The Impact Of Early Molecular Response (EMR) and Sokal Risk At Diagnosis On Long-Term Outcomes. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122:92.
  7. National Institute for Health and Care Excellence. Dasatinib, nilotinib and standard-dose imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukaemia (part review of technology appraisal guidance 70). April 2012.
  8. Emir H, Albrecht-Schgoer K, Huber K, et al. Nilotinib Exerts Direct Pro-Atherogenic and Anti-Angiogenic Effects On Vascular Endothelial Cells: A Potential Explanation For Drug-Induced Vasculopathy In CML. Blood. 2013;122(21):257.
  9. Krauth M-T, Herndlhofer S, Schmook M-T, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.
  10. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary Arterial Hypertension in Patients Treated by Dasatinib. Circulation. 2012;125(17):2128–37. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079921.
  11. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/jco.2007.12.0329.
  12. Saglio G, Larson R, Hughes TP, et al. Efficacy and safety of nilotinib in chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) patients (Pts) with type 2 diabetes in the ENESTnd trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116:3430.
  13. Государственный реестр цен на ЖНВЛП (ЖНВЛС) по состоянию на 23 июня 2014 г. http://farmcom.info/site/reestr.
    [State register of prices for vital and essential medicines as of June 23, 2014. http://farmcom.info/site/reestr.]
  14. Mahon F-X, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  15. Rea D, Rousselot P, Nicolini FE, et al. Discontinuation of Dasatinib or Nilotinib in Chronic Myeloid Leukemia (CML) Patients (pts) with Stable Undetectable Bcr-Abl Transcripts: Results From the French CML Group (FILMC). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2011;118(21):604.
  16. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of Major Molecular Response As a Trigger for Restarting Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in Patients With Chronic-Phase Chronic Myelogenous Leukemia Who Have Stopped Imatinib After Durable Undetectable Disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/jco.2012.48.5797.
  17. Takahashi N, Kyo T, Maeda Y, et al. Discontinuation of imatinib in Japanese patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2012;97(6):903–6. doi: 10.3324/haematol.2011.056853.
  18. Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Bonus free life’s in CML – pharmacoeconomic modeling first and second generation TKIs in first-line CML treatment with therapy cessation. ELN Inform Letter. October 2013:14.
  19. Воробьев А.П. Клинико-экономический анализ. М.: Ньюдиамед, 2008. 777 с.
    [Vorob’ev AP. Kliniko-ekonomicheskii analiz. (Clinical and economic analysis). Moscow: Newdiamed Publ.; 2008. 777 p. (In Russ)]
  20. Report for Selected Countries and Subjects. World Economic Outlook Database, April 2013. International Monetary Fund; 2013.

Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ,

Лазорко Н.С.1,  Ломаиа Е.Г.1, РомановаЕ.Г.1,  Сбитякова Е.И.1, Мачюлайтене Е.Р. 2, Бутылин П.А. 1,3, Зарицкий А.Ю. 1,2

1 ФГБУ «Северо-западный федеральный медицинский исследовательский центр», ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ГОУВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

3 Университет ИТМО, Институт трансляционной медицины, Кронверкский пр., д. 49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197101

Для переписки: Елза Галактионовна Ломаиа, канд. мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(812)702-37-65; e-mail: lomelza@gmail.com

Для цитирования: Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8.

РЕФЕРАТ

Обоснование и цели. В последнее время накоплен определенный опыт по применению новых ингибиторов тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом. В статье обобщены литературные данные по токсичности, полученные в международных клинических исследованиях. Цель исследования — изучить побочные эффекты ИТК 2-го поколения (ИТК2) в рутинной клинической практике и оценить их влияние на дальнейшую судьбу пациентов.

Методы. Анализу подвергнуты собственные данные, полученные в условиях рутинной клинической практики. В ретроспективное исследование включено 76 пациентов (36 мужчин и 40 женщин) старше 18 лет (медиана возраста 49 лет, диапазон 26–75 лет) с диагнозом хронического миелолейкоза. Нилотиниб получало 48 пациентов, дазатиниб — 28 в хронической фазе заболевания в качестве второй линии после отмены иматиниба мезилата. Степень токсичности определялась по критериям CTCAE 4.0.

Результаты. Гематологическая токсичность III–IV степени зарегистрирована у 36,8 % пациентов. Значимых различий в частоте осложнений в группах нилотиниба и дазатиниба не выявлено: 39,6 и 32,1 % соответственно. Негематологическая токсичность II–IV степени отмечалась у 35,4 % пациентов, получавших нилотиниб, и у 25 % — дазатиниб. Частота отдельных видов токсичности не превышала 15 %. Сочетание различных видов негематологической токсичности наблюдалось у 9,2 % пациентов. Летальных исходов из-за токсичности ИТК2 не зарегистрировано.

Заключение. Гематологическая и/или негематологическая токсичность, связанная с ИТК2, зарегистрирована более чем у 50 % больных. В большинстве случаев осложнения носили временный характер и купировались после перерывов в терапии ИТК2 или при снижении дозы препаратов. Осложнения при терапии ИТК2 не оказывали влияния на вероятность достижения полного цитогенетического ответа и его стабильность.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, токсичность.

Получено: 29 января 2015 г.

Принято в печать: 1 июня 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood. 2007;109(12):5143–50. doi: 10.1182/blood-2006-11-056028.
  2. Kantarjian H, Giles F, Bhalla K, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117(4):1141–5. doi: 10.1182/blood-2010-03-277152.
  3. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Сбитякова Е.И., Зарицкий А.Ю. Нилотиниб и дазатиниб в первой линии терапии больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Современная онкология. 2011;13(1):38–40.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Sbityakova EI, Zaritskii AYu. Nilotinib and dazatinib as first line therapy of patients in chronic phase of chronic myeloid leukemia. Sovremennaya onkologiya. 2011;13(1):38–40. (In Russ)]
  4. Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г., Сбитякова Е.И., Зарицкий А.Ю. Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкиназ 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолейкоза. Онкогематология. 2013;2:22–33.
    [Lomaia EG, Romanova EG, Sbityakova EI, Zaritskii AYu. Efficacy and safety of 2nd generation tyrosine kinase inhibitors (dasatinib, nilotinib) in teatment of chronic phase of chronic myeloid leukemia. Onkogematologiya. 2013;2:22–33. (In Russ)]
  5. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Гусарова Г.А. и др. Российский опыт применения нилотиниба во второй линии терапии больных хроническим миелолейкозом с резистентностью или непереносимостью иматиниба: оценка безопасности и эффективности в исследовании ENACT (расширенный доступ к нилотинибу в клинических исследованиях). Вестник гематологии. 2010;1(2):92–3.
    [Turkina AG, Khoroshko ND, Gusarova GA, et al. Russian experience in use of nilotinib in second line therapy of patients with chronic myeloid leukemia and imatinib resistance or intolerance: evaluation of safety and efficacy in ENACT trial (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials). Vestnik gematologii. 2010;1(2):92–3. (In Russ)]
  6. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.
  7. Kantarjian H, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007;110(10):3540–6. doi: 10.1182/blood-2007-03-080689.
  8. Saglio G, Kim D, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2251–9. doi: 10.1517/14656566.2011.534780.
  9. Hochhaus A, Kantarjian H, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109(6):2303–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-047266.
  10. Kantarjian H, Shah N, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362:2260–70. doi: 10.1056/nejmoa1002315.
  11. Shah R. Drug-induced hepatotoxicity: pharmacokinetic perspectives and strategies for risk reduction. Adv Drug React Toxicol Rev. 1999;18:181–233.
  12. Russmann S, Kullak-Ublick G, Grattagliano I. Current concepts of mechanisms in drug-induced hepatotoxicity. Curr Med Chem. 2009;16(23):3041–53.
  13. Teo YL, Ho HK, Chan A. Risk of tyrosine kinase inhibitors-induced hepatotoxicity in cancer patients: A meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2013;39(2):199–206. doi: 10.1016/j.ctrv.2012.09.004.
  14. Saglio G, Pinilla-Ibarz J, Cortes J, et al. Intolerance to tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Blood. 2011;117(4):688−697. doi: 10.1002/cncr.25648.
  15. Rosti G, Castagnetti F, Gugliotta G, et al. Dasatinib and nilotinib in imatinib resistant Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia: a ‘head-to-head’ comparison. Leuk Lymphoma 2010;51(4):583–91. doi: 10.3109/10428191003637282.
  16. Shah R, Morganroth J, Shah D. Hepatotoxicity of Tyrosine Kinase Inhibitors: Clinical and Regulatory Perspectives. Drug Saf. 2013;36(7):491–503. doi: 10.1007/s40264-013-0048-4.
  17. Lammie A, Drobnjak M, Gerald W, et al. Expression of c-kit and kit ligand proteins in normal human tissues. J Histochem Cytochem. 1994;42(11):1417–25. doi: 10.1177/42.11.7523489.
  18. Grichnik J, Burch J, Burchette J, Shea C. The SCF/KIT pathway plays a critical role in the control of normal human melanocyte homeostasis. J Invest Dermatol. 1998;111(2):233–8.
  19. Kantarjian H, Pasquini R, Levy V, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer. 2009;115(18):4136–47. doi: 10.1002/cncr.24504.
  20. Irvine E, Williams C. Treatment-, Patient-, and Disease-Related Factors and the Emergence of Adverse Events with Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Pharmacotherapy. 2013;33(8):868–81. doi: 10.1002/phar.1266.
  21. Van Etten RA. Cycling, stressed-out and nervous: cellular functions of cAbl. Trends Cell Biol. 1999;9(5):179–86. doi: 10.1016/s0962-8924(99)01549-4.
  22. Wasle B, Edwardson J. The regulation of exocytosis in the pancreatic acinar cell. Cell Signal. 2002;14(3):191–7. doi: 10.1016/s0898-6568(01)00257-1.
  23. Mooren F, Hlouschek V, Finkes T, et al. Early changes in pancreatic acinar cell calcium signalling after pancreatic duct obstruction. J Biol Chem. 2003;278(11):9361–9. doi: 10.1074/jbc.m207454200.
  24. Fitter S, Vandyke K, Gronthos S, Zannettino AC. Suppression of PDGF-induced PI3 kinase activity by imatinib promotes adipogsis and adiponectin secretion. J Mol Endocrinol. 2012;48(3):229–40. doi: 10.1530/jme-12-0003.
  25. Racil Z, Razga F, Drapalova J, et al. Mechanism of impaired glucose metabolism during nilotinib therapy in patients with chronic myelogenous leukemia. Haematologica. 2013;98(10):e124–6. doi: 10.3324/haematol.2013.086355.
  26. le Coutre P, Giles F, Hochhaus A, et al. Analysis of glucose profiles in imatinib resistant or intolerant chronic myelogenous leukemia (CML) patients treated with nilotinib: lack of correlation between glucose levels and nilotinib efficacy. Blood. 2007;110: Abstract 4588.
  27. Breccia M, Alimena G. Pleural/pericardic effusions during dasatinib treatment: incidence, management and risk factors associated to their development. Exp Opin Drug Saf. 2010;9(5):713–21. doi: 10.1517/14740331003742935.
  28. de Lavallade H, Punnialingam S, Milojkovic D, et al. Pleural effusions in patients with chronic myeloid leukaemia treated with dasatinib may have an immune-mediated pathogenesis. Br J Haematol. 2008;141(5):745–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07108.x.
  29. Porkka K, Khoury H, Paquette R, et al. Dasatinib 100 mg once daily minimizes the occurrence of pleural effusion in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase and efficacy is unaffected in patients who develop pleural effusion. Cancer. 2010;116(2):377–86. doi: 10.1002/cncr.24734.
  30. Shah N, Kantarjian H, Kim D, et al. Six-year (yr) follow-up of patients (pts) with imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) receiving dasatinib. J Clin Oncol. 2012;30:6506.
  31. Hasinoff BB. The cardiotoxicity and myocyte damage caused by small molecule anticancer tyrosine kinase inhibitors is correlated with lack of target specificity. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;244(2):190–5. doi: 10.1016/j.taap.2009.12.032.
  32. Albini A, Pennesi G, Donatelli F, et al. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention. J Natl Cancer Inst. 2010;102(1):14–25. doi: 10.1093/jnci/djp440.
  33. Strevel E, Ing D, Siu L. Molecularly targeted oncology therapeutics and prolongation of the QT interval. J Clin Oncol. 2007;25(22):3362–71. doi: 10.1200/jco.2006.09.6925.
  34. Haverkamp W, Breithardt G, Camm A, et al. The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a policy conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2000;21(15):1216–31. doi: 10.1053/euhj.2000.2249.
  35. Priori S, Schwartz P, Napolitano C, et al. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med. 2003;348(19):1866–74. doi: 10.1056/nejmoa022147.
  36. Sauer A, Moss A, McNitt S, et al. Long QT syndrome in adults. J Am Coll Cardiol. 2007;49(3):329–37. doi: 10.1016/j.jacc.2006.08.057.
  37. Center for Drug Evaluation and Research: Nilotinib Pharmacology/Toxicology Review and Evaluation; 2007.
  38. Le Coutre P, Ottmann O, Giles F, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood. 2008;111(4):1834–9. doi: 10.1182/blood-2007-04-083196.
  39. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354(24):2542–51. doi: 10.1056/nejmoa055104.
  40. Kim T, Rea D, Schwarz M, et al. Peripheral artery occlusive disease in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or imatinib. Leukemia. 2013;27(6):1316–21. doi: 10.1038/leu.2013.70.
  41. Larson R, Hochhaus A, Hughes T, et al. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia. 2012;26(10):2197–203. doi: 10.1038/leu.2012.134.
  42. Aichberger K, Herndlhofer S, Schernthaner G, et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML. Am J Hematol. 2011;86(7):533–9. doi: 10.1002/ajh.22037.
  43. Verma D, Verstovsek S, Kantarjian H, et al. Malignancies occurring during therapy with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) for chronic myeloid leukemia (CML) and other hematologic malignancies. Blood. 2011;118(16):4353–8. doi: 10.1182/blood-2011-06-362889.
  44. Hoffmann V, Baccarani M, Hasford J. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries. Leukemia. 2015;29(6):1336–43. doi: 10.1038/leu.2015.73 [Epub 2015 Mar 18]

Роль селективности ингибиторов тирозинкиназ в развитии побочных эффектов при терапии хронического миелолейкоза

ОБЗОРЫ , , , , , , , , , , , , , ,

А.А. Зейфман1,2, Е.Ю. Челышева3, А.Г. Туркина3, Г.Г. Чилов1,2

1 ФГБУ «Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН», Москва, Российская Федерация

2 ООО «Фьюжн Фарма», Москва, Российская Федерация

3 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В обзоре рассмотрен вопрос о связи селективности ингибиторов Bcr-Abl-киназ со спектром нежелательных побочных эффектов у больных хроническим миелолейкозом при проведении терапии. Суммированы данные по структуре и естественным биохимическим функциям наиболее хорошо изученных побочных мишеней ингибиторов Bcr-Abl-киназ: BRAF, FMS, EGFR, PDGFR, PYK2, TIE2, VEGFR1/2/3, а также оценена возможная связь их нецелевого ингибирования и нежелательных побочных эффектов ингибиторов тирозинкиназ.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, селективность, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, понатиниб, PF-114, BRAF, FMS, EGFR, PDGFR, PYK2, TIE2, VEGFR1/2/3.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Chartier M., Chenard T., Barker J. et al. Kinome Render: a stand-alone and web-accessible tool to annotate the human protein kinome tree. Peer J. 2013; 1: e126.
  2. Soverini S., Hochhaus A., Nicolini F.E. et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011; 118(5): 1208–15.
  3. Куцев С.И., Вельченко М.В. Значение анализа мутаций гена BCR-ABL в оптимизации таргетной терапии хронического миелолейкоза. Клин. онкогематол. 2008; 1(3): 190–9. [Kutsev S.I., Velchenko M.V. Significance of analysis of BCR-ABL gene mutations in optimization of target therapy for chronic myeloid leukemia. Klin. onkogematol. 2008; 1(3): 190–9. (In Russ.)].
  4. Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В. и др. Мутации гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клин. онкогематол. 2012; 5(1): 13–21. [Chelysheva Ye.Yu., Shukhov O.A., Lazareva O.V. et al. BCR-ABL gene mutations in chronic myeloid leukemia. Klin. onkogematol. 2012; 5(1): 13–21. (In Russ.)].
  5. Lombardo L.J., Lee F.Y., Chen P. et al. Discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino) thiazole-5-carboxamide (BMS-354825), a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays. J. Med. Chem 2004; 47(27): 6658–61.
  6. Weisberg E., Manley P.W., Breitenstein W. et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell 2005; 7(2): 129–41.
  7. Golas J.M., Arndt K., Etienne C. et al. SKI-606, a 4-anilino-3-quinoline carbonitrile dual inhibitor of Src and Abl kinases, is a potent antiproliferative agent against chronic myelogenous leukemia cells in culture and causes regression of K562 xenografts in nude mice. Cancer Res 2003; 63(2): 375–81.
  8. O’Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X. et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell 2009; 16(5): 401–12.
  9. Mian A.A., Badura S., Rafiei A. et al. PF-114, a novel selective pan-Bcr/ Abl inhibitor for Philadelphia chromosome positive (Ph+) leukemia, effectively targets T315I and the other resistance mutants. European Hematologic Association, Stockholm, Sweden, June 13–16, 2013: S1177.
  10. Anastassiadis T., Deacon S.W., Devarajan K. et al. Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol. 2011; 29(11): 1039–45.
  11. Saglio G., Kim D.W., Issaragrisil S. et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2010; 362(24): 2251–9.
  12. Kantarjian H., Shah N.P., Hochhaus A. et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2010; 362(24): 2260–70.
  13. Davis M.I., Hunt J.P., Herrgard S. et al. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol. 2011; 29(11): 1046–51.
  14. Martins D.H., Wagner S.C., Dos Santos T.V. et al. Monitoring imatinib plasma concentrations in chronic myeloid leukemia. Rev. Bras. Hematol. Hemother. 2011; 33(4): 302–6.
  15. Demetri G.D., Lo Russo P., MacPherson I.R. et al. Phase I dose-escalation and pharmacokinetic study of dasatinib in patients with advanced solid tumors. Clin. Cancer Res. 2009; 15(19): 6232–40.
  16. Manley P.W., Drueckes P., Fendrich G. et al. Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib. Biochem. Biophys. Acta 2010; 1804(3): 445–53.
  17. Bradeen H.A., Eide C.A., O’Hare T. et al. Comparison of imatinib mesylate, dasatinib (BMS-354825), and nilotinib (AMN107) in an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-based mutagenesis screen: high efficacy of drug combinations. Blood 2006; 108(7): 2332–8.
  18. Remsing Rix L.L., Rix U., Colinge J. et al. Global target profile of the kinase inhibitor bosutinib in primary chronic myeloid leukemia cells. Leukemia 2009; 23(3): 477–85.
  19. Cortes J.E., Kantarjian H.M., Brummendorf T.H. et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood 2011; 118(17): 4567–76.
  20. Schrock A.B., Gozgit J.M., Rivera V. The pan-BCR-ABL inhibitor ponatinib inhibits viability of gatekeeper mutant BCR-ABLT315I cells with greater potency than a nilotinib/MEK inhibitor combination. Clin. Cancer Res. 2012; 18: Abstract B15.
  21. Sonnichsen D., Dorer D.J., Cortes J. et al. Analysis of the potential effect of ponatinib on the QTc interval in patients with refractory hematological malignancies. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013; 71(6): 1599–607.
  22. Chan W.W., Wise S.C., Kaufman M.D. et al. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell 2011; 19(4): 556–68.
  23. Fiskus W., Smith C.C., Smith J. et al. Activity of Allosteric, Switch-Pocket, ABL/FLT3 Kinase Inhibitor DCC2036 Against Cultured and Primary AML Progenitors with FLT-ITD or FLT3 Kinase Domain Mutations. 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, 2011.
  24. Fancelli D., Moll J., Varasi M. et al. 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c] pyrazoles: identification of a potent Aurora kinase inhibitor with a favorable antitumor kinase inhibition profile. J. Med. Chem. 2006; 49(24): 7247–51.
  25. Steeghs N., Eskens F.A., Gelderblom H. et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the aurora kinase inhibitor danusertib in patients with advanced or metastatic solid tumors. J. Clin. Oncol. 2009; 27(30): 5094–101.
  26. Ruthardt M. PF-114, a novel selective PAN BCR/ABL inhibitor for Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemia, effectively targets T315I and other resistance mutant. 15th International Conference on Chronic Myeloid Leukemia: Biology and Therapy, 2013.
  27. Uniprot for BRAF. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/P15056.
  28. Davies H., Bignell G.R., Cox C. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417(6892): 949–54.
  29. Pratilas C.A., Xing F., Solit D.B. Targeting oncogenic BRAF in human cancer. Curr. Top Microbiol. Immunol. 2012; 355: 83–98.
  30. Roskoski R.Jr. RAF protein-serine/threonine kinases: structure and regulation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 399(3): 313–7.
  31. Chang F., Steelman L.S., Lee J.T. et al. Signal transduction mediated by the Ras/Raf/MEK/ERK pathway from cytokine receptors to transcription factors: potential targeting for therapeutic intervention. Leukemia 2003; 17(7): 1263–93.
  32. Wellbrock C., Karasarides M., Marais R. The RAF proteins take centre stage. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004; 5(11): 875–85.
  33. Freeman A.K., Ritt D.A., Morrison D.K. Effects of Raf dimerization and its inhibition on normal and disease-associated Raf signaling. Mol. Cell 2013; 49(4): 751–8.
  34. Sabbatino F., Wang Y., Wang X. et al. Emerging BRAF inhibitors for melanoma. Exp. Opin. Emerg. Drugs 2013; 18(4): 431–43.
  35. Boussemart L., Routier E., Mateus C. et al. Prospective study of cutaneous side-effects associated with the BRAF inhibitor vemurafenib: a study of 42 patients. Ann. Oncol. 2013; 24(6): 1691–7.
  36. Huang V., Hepper D., Anadkat M. et al. Cutaneous toxic effects associated with vemurafenib and inhibition of the BRAF pathway. Arch. Dermatol. 2012; 148(5): 628–33.
  37. Hey F., Pritchard C. A new mode of RAF autoregulation: a further complication in the inhibitor paradox. Cancer Cell 2013; 23(5): 561–3.
  38. FDA, Risk Assessment And Risk Mitigation Review(S) for Iclusig (ponatinib), 2012.
  39. Drucker A.M., Wu S., Busam K.J. et al. Rash with the multitargeted kinase inhibitors nilotinib and dasatinib: meta-analysis and clinical characterization. Eur. J. Haematol. 2013; 90(2): 142–50.
  40. Uniprot for c-FMS. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/P07333.
  41. Bourette R.P., Rohrschneider L.R. Early events in M-CSF receptor signaling. Growth Factors 2000; 17(3): 155–66.
  42. Zaidi M. Skeletal remodeling in health and disease. Nat. Med. 2007; 13(7): 791–801.
  43. Kimura K., Kitaura H., Fujii T. et al. An anti-c-Fms antibody inhibits osteoclastogenesis in a mouse periodontitis model. Oral Dis. 2013 [Epub ahead of print].
  44. Nurmio M., Joki H., Kallio J. et al. Receptor tyrosine kinase inhibition causes simultaneous bone loss and excess bone formation within growing bone in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011; 254(3): 267–79.
  45. Hamilton J.A. Colony-stimulating factors in inflammation and autoimmunity. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8(7): 533–44.
  46. Paniagua R.T., Chang A., Mariano M.M. et al. c-Fms-mediated differentiation and priming of monocyte lineage cells play a central role in autoimmune arthritis. Arthritis Res. Ther. 2010; 12(1): R32.
  47. Lim A.K., Ma F.Y., Nikolic-Paterson D.J. et al. Antibody blockade of c-fms suppresses the progression of inflammation and injury in early diabetic nephropathy in obese db/db mice. Diabetologia 2009; 52(8): 1669–79.
  48. Baay M., Brouwer A., Pauwels P. et al. Tumor Cells and Tumor-Associated Macrophages: Secreted Proteins as Potential Targets for Therapy. Clin. Dev. Immunol. 2011; 2011: 12.
  49. Ovadia S., Insogna K., Yao G.Q. The cell-surface isoform of colony stimulating factor 1 (CSF1) restores but does not completely normalize fecundity in CSF1-deficient mice. Biol. Reprod. 2006; 74(2): 331–6.
  50. Salmassi A., Mettler L., Jonat W. et al. Circulating level of macrophage colony-stimulating factor can be predictive for human in vitro fertilization outcome. F rtil. Steril. 2010; 93(1): 116–23.
  51. Narayanan K.R., Bansal D., Walia R. et al. Growth failure in children with chronic myeloid leukemia receiving imatinib is due to disruption of GH/IGF-1 axis. Pediatr. Blood Cancer 2013; 60(7): 1148–53.
  52. Iclusig (ponatinib) prescribing information. 53. Bosulif (Bosutinib) prescribing information.
  53. Uniprot for EGFR. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/P00533.
  54. Hynes N.E., Lane H.A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat. Rev. Cancer 2005; 5(5): 341–54.
  55. Reuter C.W., Morgan M.A., Eckardt A. Targeting EGF-receptor-signalling in squamous cell carcinomas of the head and neck. Br. J. Cancer 2007; 96(3): 408–16.
  56. Lenz H.J. Anti-EGFR mechanism of action: antitumor effect and underlying cause of adverse events. Oncology (Williston Park) 2006; 20(5 Suppl. 2): 5–13.
  57. Perez-Soler R. Can rash associated with HER1/EGFR inhibition be used as a marker of treatment outcome? Oncology (Williston Park) 2003; 17(11 Suppl. 12): 23–8.
  58. Murillas R., Larcher F., Conti C.J. et al. Expression of a dominant negative mutant of epidermal growth factor receptor in the epidermis of transgenic mice elicits striking alterations in hair follicle development and skin structure. EMBO J. 1995; 14(21): 5216–23.
  59. Yano S., Kondo K., Yamaguchi M. et al. Distribution and function of EGFR in human tissue and the effect of EGFR tyrosine kinase inhibition. Anticancer Res. 2003; 23(5A): 3639–50.
  60. Lee Y., Shim H.S., Park M.S. et al. High EGFR gene copy number and skin rash as predictive markers for EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with advanced squamous cell lung carcinoma. Clin. Cancer Res. 2012; 18(6): 1760–8.
  61. Perez-Soler R., Delord J.P., Halpern A. et al. HER1/EGFR inhibitorassociated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR inhibitor rash management forum. Oncologist 2005; 10(5): 345–56.
  62. Takeda K., Hida T., Sato T. et al. Randomized phase III trial of platinumdoublet chemotherapy followed by gefitinib compared with continued platinumdoublet chemotherapy in Japanese patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a west Japan thoracic oncology group trial (WJTOG0203). J. Clin. Oncol. 2010; 28(5): 753–60.
  63. Erlotinib(Iressa) prescribing information.
  64. Sprycel (dasatinib) prescribing information.
  65. Uniprot for PDGFRA. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P16234.
  66. Uniprot for PDGFRB. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P09619.
  67. Hoch R.V., Soriano P. Roles of PDGF in animal development. Development 2003; 130(20): 4769–84.
  68. Shim A.H., Liu H., Focia P.J. et al. Structures of a platelet-derived growth factor/propeptide complex and a platelet-derived growth factor/receptor complex. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2010; 107(25): 11307–12.
  69. Andrae J., Gallini R., Betsholtz C. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine. Genes Dev. 2008; 22(10): 1276–312.
  70. Eckhardt S.G., Rizzo J., Sweeney K.R. et al. Phase I and pharmacologic study of the tyrosine kinase inhibitor SU101 in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol. 1999; 17(4): 1095–104.
  71. Kuenen B.C., Giaccone G., Ruijter R. et al. Dose-finding study of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor SU6668 in patients with advanced malignancies. Clin. Cancer Res. 2005; 11(17): 6240–6.
  72. Jayson G.C., Parker G.J., Mullamitha S. et al. Blockade of platelet-derived growth factor receptor-beta by CDP860, a humanized, PEGylated di-Fab’, leads to fluid accumulation and is associated with increased tumor vascularized volume. J. Clin. Oncol. 2005; 23(5): 973–81.
  73. Kelly K., Swords R., Mahalingam D. et al. Serosal inflammation (pleural and pericardial effusions) related to tyrosine kinase inhibitors. Target Oncol. 2009; 4(2): 99–105.
  74. Berman E., Nicolaides M., Maki R.G. et al. Altered bone and mineral metabolism in patients receiving imatinib mesylate. N. Engl. J. Med. 2006; 354(19): 2006–13.
  75. O’Sullivan S., Naot D., Callon K. et al. Imatinib promotes osteoblast differentiation by inhibiting PDGFR signaling and inhibits osteoclastogenesis by both direct and stromal cell-dependent mechanisms. J. Bone Miner. Res. 2007; 22(11): 1679–89.
  76. Tasigna (nilotinib) prescribing information.
  77. Uniprot for PYK2. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/Q14289.
  78. Lipinski C.A., Loftus J.C. Targeting Pyk2 for therapeutic intervention. Exp. Opin. Ther. Targets 2010; 14(1): 95–108.
  79. Raja S., Avraham S., Avraham H. Tyrosine phosphorylation of the novel protein-tyrosine kinase RAFTK during an early phase of platelet activation by an integrin glycoprotein IIb-IIIa-independent mechanism. J. Biol. Chem. 1997; 272(16): 10941–7.
  80. Ohmori T., Yatomi Y., Asazuma N. et al. Involvement of proline-rich tyrosine kinase 2 in platelet activation: tyrosine phosphorylation mostly dependent on alphaIIb beta3 integrin and protein kinase C, translocation to the cytoskeleton and association with Shc through Grb2. Biochem. J. 2000; 347(Pt. 2): 561–9.
  81. Canobbio I., Cipolla L., Consonni A. et al. Impaired thrombin-induced platelet activation and thrombus formation in mice lacking the Ca(2+)-dependent tyrosine kinase Pyk2. Blood 2013; 121(4): 648–57.
  82. Okigaki M., Davis C., Falasca M. et al. Pyk2 regulates multiple signaling events crucial for macrophage morphology and migration. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2003; 100(19): 10740–5.
  83. Kamen L.A., Schlessinger J., Lowell C.A. Pyk2 is required for neutrophil degranulation and host defense responses to bacterial infection. J. Immunol. 2011; 186(3): 1656–65.
  84. Gil-Henn H., Destaing O., Sims N.A. et al. Defective microtubule-dependent podosome organization in osteoclasts leads to increased bone density in Pyk2(-/-) mice. J. Cell Biol. 2007; 178(6): 1053–64.
  85. Buckbinder L., Crawford D.T., Qi H. et al. Proline-rich tyrosine kinase 2 regulates osteoprogenitor cells and bone formation, and offers an anabolic treatment approach for osteoporosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2007; 104(25): 10619–24.
  86. Eleniste P.P., Bruzzaniti A. Focal adhesion kinases in adhesion structures and disease. J. Signal Transduct. 2012; 2012: 296450.
  87. Uniprot for Angiopoietin-1 receptor. Available from: http://www.uniprot. org/uniprot/Q02763.
  88. Barton W.A., Tzvetkova-Robev D., Miranda E.P. et al. Crystal structures of the Tie2 receptor ectodomain and the angiopoietin-2-Tie2 complex. Nat. Struct. Mol. Biol. 2006; 13(6): 524–32.
  89. Huang H., Bhat A., Woodnutt G. et al. Targeting the ANGPT-TIE2 pathway in malignancy. Nat. Rev. Cancer 2010; 10(8): 575–85.
  90. Sato T.N., Tozawa Y., Deutsch U. et al. Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 in blood vessel formation. Nature 1995; 376(6535): 70–4.
  91. Jones N., Voskas D., Master Z. et al. Rescue of the early vascular defects in Tek/Tie2 null mice reveals an essential survival function. EMBO Rep. 2001; 2(5): 438–45.
  92. Peters K.G., Kontos C.D., Lin P.C. et al. Functional significance of Tie2 signaling in the adult vasculature. Rec. Prog. Horm. Res. 2004; 59: 51–71.
  93. Fukuhara S., Sako K., Noda K. et al. Angiopoietin-1/Tie2 receptor signaling in vascular quiescence and angiogenesis. Histol. Histopathol. 2010; 25(3): 387–96.
  94. Elice F., Rodeghiero F. Side effects of anti-angiogenic drugs. Thromb. Res. 2012; 129(Suppl. 1): S50–3.
  95. Aichberger K.J., Herndlhofer S., Schernthaner G.H. et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML. Am. J. Hematol. 2011; 86(7): 533–9.
  96. Uniprot for VEGFR1. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P17948.
  97. Uniprot for VEGFR2. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P35968.
  98. Uniprot for VEGFR3. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P35916.
  99. Leppanen V.M., Tvorogov D., Kisko K. et al. Structural and mechanistic insights into VEGF receptor 3 ligand binding and activation. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2013; 110(32): 12960–5.
  100. Stuttfeld E., Ballmer-Hofer K. Structure and function of VEGF receptors. IUBMB Life 2009; 61(9): 915–22.
  101. Olsson A.K., Dimberg A., Kreuger J. et al. VEGF receptor signalling — in control of vascular function. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006; 7(5): 359–71.
  102. Takahashi H., Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin. Sci. (London) 2005; 109(3): 227–41.
  103. Kamba T., McDonald D.M. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer. Br. J. Cancer 2007; 96(12): 1788–95.
  104. Dy G.K., Adjei A.A. Understanding, recognizing, and managing toxicities of targeted anticancer therapies. CA Cancer J. Clin. 2013; 63(4): 249–79.
  105. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G. et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122(6): 872–84.
  106. Soverini S., Colarossi S., Gnani A. et al. Resistance to dasatinib in Philadelphia-positive leukemia patients and the presence or the selection of mutations at residues 315 and 317 in the BCR-ABL kinase domain. Haematologica 2007; 92(3): 401–4.
  107. Гусарова Г.А., Туркина А.Г., Колошейнова Т.И. и др. Клинические аспекты применения нилотиниба при лечении больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематол. и трансфузиол. 2012; 4: 3–11. [Gusarova G.A., Turkina A.G., Kolosheynova T.I. et al. Clinical aspects of nilotinib administration in management of patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. Gematol. i transfuziol. 2012; 4: 3–11. (In Russ.)].
  108. Лазарева О.В., Костина И.Э., Туркина А.Г. Лекарственно-индуци- рованный пневмонит: редкое осложнение терапии иматиниба мезилатом у больных хроническим миелолейкозом. Клин. онкогематол. 2010; 3(1): 47–52.  [Lazareva O.V., Kostina I.Ye., Turkina A.G. Drug-induced pneumonitis: rare complication of imatinib mesylate therapy in patients with chronic myeloid leukemia. Klin. onkogematol. 2010; 3(1): 47–52. (In Russ.)].
  109. Виноградова О.Ю., Туркина А.Г., Воронцова А.В. и др. Применение дазатиниба у больных в хронической стадии хронического миелолейкоза, резистентных либо не переносящих терапию иматинибом. Тер. арх. 2009; 7: 41–6.  [Vinogradova O.Yu., Turkina A.G., Vorontsova A.V. et al. Dasatinib administration to patients with chronic phase of chronic myeloid leukemia, who are resistant or intolerant to dasatinib. Ter. arkh. 2009; 7: 41–6. (In Russ.)].