иматиниб

Лечение пациентов с мастоцитозом: обзор литературы

ОБЗОРЫ , , , , ,

К.М. Чернавина1, А.С. Орлова1, Е.А. Никитин2

1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991

2 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, д. 2/1, Москва, Российская Федерация, 125993

Для переписки: Карина Максимовна Чернавина, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119992; e-mail: Shkyrlak@gmail.com

Для цитирования: Чернавина К.М., Орлова А.С., Никитин Е.А. Лечение пациентов с мастоцитозом: обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):361–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-361-369

РЕФЕРАТ

Термин «мастоцитоз» объединяет группу редких гетерогенных расстройств, возникающих в результате пролиферации и накопления неопластических тучных клеток в различных органах. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), выделяют три вида заболевания: кожный мастоцитоз, системный мастоцитоз (СМ) и тучноклеточная саркома (ТКС). СМ в зависимости от степени агрессивности может быть индолентным, тлеющим, агрессивным (АСМ) или ассоциированным с другим пролиферативным гематологическим заболеванием нетучноклеточной линии (СМ-АГЗ). СМ также включает тучноклеточный лейкоз (ТКЛ). В многочисленных исследованиях подтверждается прогностическое значение классификации ВОЗ. Все пациенты с мастоцитозом нуждаются в лечении, направленном на купирование симптомов активации тучных клеток. При прогностически неблагоприятных формах мастоцитоза, таких как АСМ, СМ-АГЗ, ТКЛ и ТКС, также необходимо рассмотреть более интенсивные методы лечения, включающие применение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, циторедуктивной терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), интерфероном-α и кладрибином. Ведущую роль в патогенезе мастоцитоза занимают мутации в различных экзонах гена KIT. Наиболее часто обнаруживается активирующая мутация KITD816V (80–90 % случаев СМ). Разработан ряд ИТК, некоторые из которых (иматиниба мезилат и мидостаурин) успешно использовались в рамках клинических исследований и были одобрены для лечения пациентов с прогностически неблагоприятными формами мастоцитоза. Однако применение только ИТК не обеспечивает длительную ремиссию заболевания у ряда пациентов ввиду развития резистентности к лечению, обусловленной активирующими мутациями KIT, а также наличием других дополнительных соматических мутаций и молекулярных изменений. В обзоре для сравнительной оценки приводятся результаты наиболее крупных клинических исследований, касающихся различных методов лечения пациентов с мастоцитозом.

Ключевые слова: тучные клетки, мастоцитоз, мутация KITD816V, таргетное лечение, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, мидостаурин.

Получено: 12 марта 2021 г.

Принято в печать: 10 июня 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Gotlib J, Gerds AT, Bose P, et al. Systemic Mastocytosis, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(12):1500–37. doi: 10.6004/jnccn.2018.0088.
  2. Bibi S, Arock M. Tyrosine Kinase Inhibition in Mastocytosis: KIT and Beyond KIT. Immunol Allergy Clin North 2018;38(3):527–43. doi: 10.1016/j.iac.2018.04.007.
  3. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2017 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol. 2016;91(11):1146–59. doi: 10.1002/ajh.24553.
  4. Valent P, Sotlar K, Blatt K, et al. Proposed diagnostic criteria and classification of basophilic leukemias and related disorders. Leukemia. 2017;31(4):788–97. doi: 10.1038/leu.2017.15.
  5. Swerdlow SH, Campo E, Harris N, et al. (eds) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017. 586 p.
  6. Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood. 2017;129(11):1420–7. doi: 10.1182/blood-2016-09-731893.
  7. Valent P, Akin C, Hartmann K, et al. Advances in the Classification and Treatment of Mastocytosis: Current Status and Outlook toward the Future. Cancer Res. 2017;77(6):1261–70. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2234.
  8. Parwaresch MR, Horny HP, Lennert K. Tissue mast cells in health and disease. Pathol Res Pract. 1985;179(4–5):439–61. doi: 10.1016/s0344-0338(85)80184-9.
  9. Valent P, Akin C, Sperr WR et al. Diagnosis and treatment of systemic mastocytosis: state of the art. Br J Haematol. 2003;122(5):695–717. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04575.x.
  10. Metcalfe DD. Mast cells and mastocytosis. Blood. 2008;112(4):946–56. doi: 10.1182/blood-2007-11-078097.
  11. Horny HP, Parwaresch MR, Lennert K. Bone marrow findings in systemic mastocytosis. Hum Pathol. 1985;16(8):808–14. doi: 1016/s0046-8177(85)80252-5.
  12. Carter MC, Metcalfe DD, Komarow HD. Immunol Allergy Clin North Am. 2014;34(1):181–96. doi: 10.1016/j.iac.2013.09.001.
  13. Valent P, Akin C, Escribano L, et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest. 2007;37(6):435–53. doi: 10.1111/j.1365-2362.2007.01807.x.
  14. Hartmann K, Escribano L, Grattan C, et al. Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(1):35–45. doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.034.
  15. Valent P, Horny HP, Escribano L, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res. 2001;25(7):603–25. doi: 10.1016/s0145-2126(01)00038-8.
  16. Komi DEA, Rambasek T, Wohrl S. Mastocytosis: from a molecular point of view. Clin Rev Allergy Immunol. 2018;54(3):397–411. doi: 10.1007/s12016-017-8619-2.
  17. Lange M, Nedoszytko B, Gorska A, et al. Mastocytosis in children and adults: clinical disease heterogeneity. Arch Med Sci. 2012;8(3):533–41. doi: 10.5114/aoms.2012.29409.
  18. Brockow K, Metcalfe DD. Mastocytosis. Chem Immunol Allergy. 2010;95:110–24. doi: 10.1159/000315946.
  19. Valent P, Sotlar K, Sperr WR, et al. Refined diagnostic criteria and classification of mast cell leukemia (MCL) and myelomastocytic leukemia (MML): a consensus proposal. Ann Oncol. 2014;25(9):1691–700. doi: 10.1093/annonc/mdu047.
  20. Falchi L, Verstovsek S. Kit Mutations: New Insights and Diagnostic Value. Immunol Allergy Clin North Am. 2018;38(3):411–28. doi: 10.1016/j.iac.2018.04.005.
  21. Cohen SS, Skovbo S, Vestergaard H, et al. Epidemiology of systemic mastocytosis in Denmark. Br J Haematol. 2014;166(4):521–8. doi: 10.1111/bjh.12916.
  22. Morales JK, Falanga YT, Depcrynski A, et al. Mast cell homeostasis and the JAK-STAT pathway. Genes Immun. 2010;11(8):599–608. doi: 10.1038/gene.2010.35.
  23. Sperr WR, Horny HP, Valent P. Spectrum of associated clonal hematologic non-mast cell lineage disorders occurring in patients with systemic mastocytosis. Int Arch Allergy Immunol. 2002;127(2):140–2. doi: 10.1159/000048186.
  24. Arock M, Akin C, Hermine O, et al. Current treatment options in patients with mastocytosis: status in 2015 and future perspectives. Eur J Haematol. 2015;94(6):474–90. doi: 10.1111/ejh.12544.
  25. Шкурлатовская К.М., Орлова А.С., Силина Е.В. и др. Молекулярно-генетические механизмы мастоцитоза. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019;63(3):127–33. doi: 10.25557/0031-2991.2019.03.127-133.
    [Shkurlatovskaia KM, Orlova AS, Silina EV, et al. Molecular and genetic mechanisms of mastocytosis. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya. 2019;63(3):127–33. doi: 10.25557/0031-2991.2019.03.127-133. (In Russ)]
  26. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol. 2019;94(3):363–77. doi: 10.1002/ajh.25371.
  27. Cardet JC, Akin C, Lee MJ. Mastocytosis: update on pharmacotherapy and future directions. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(15):2033–45. doi: 10.1517/14656566.2013.824424.
  28. Халиулин Г.Ю. Мастоцитоз: клинические проявления, методы диагностики и тактика ведения пациентов. Лечащий врач. 2012;8:83.
    [Khaliulin GYu. Mastocytosis: clinical manifestations, diagnostic methods, and patient management strategy. Lechashchii vrach. 2012;8:83. (In Russ)]
  29. Scherber RM, Borate U. How we diagnose and treat systemic mastocytosis in adults. Br J Haematol. 2018;180(1):11–23. doi: 10.1111/bjh.14967.
  30. Дробик О.С., Воронова М.Ю. Омализумаб: новые горизонты в терапии хронической спонтанной крапивницы. Эффективная фармакотерапия. 2014;44:36–43.
    [Drobik OS, Voronova MYu. Omalizumab: new horizons in the therapy of chronic spontaneous urticaria. Effektivnaya farmakoterapiya. 2014;44:36–43. (In Russ)]
  31. Valent P, Akin C, Sperr WR, et al. Aggressive systemic mastocytosis and related mast cell disorders: current treatment options and proposed response criteria. Leuk Res. 2003;27(7):635–41. doi: 10.1016/s0145-2126(02)00168-6.
  32. Alvarez-Twose I, Matito A, Morgado JM, et al. Imatinib in systemic mastocytosis: a phase IV clinical trial in patients lacking exon 17. Oncotarget. 2017;8(40):68950–63. doi: 10.18632/oncotarget.10711.
  33. Gotlib J, Pardanani A, Akin C, et al. International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria in advanced systemic mastocytosis. Blood. 2013;121(13):2393–401. doi: 10.1182/blood-2012-09-458521.
  34. Ustun C, Reiter A, Scott BL, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol. 2014;32(29):3264–74. doi: 10.1200/JCO.2014.55.2018.
  35. Simon J, Lortholary O, Caillat-Vigneron N, et al. Interest of interferon alpha in systemic mastocytosis. The French experience and review of the literature. Pathol Biol (Paris). 2004;52(5):294–9. doi: 10.1016/j.patbio.2004.04.012.
  36. Lim KH, Pardanani A, Butterfield JH, et al. Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: Outcome analysis and response prediction during treatment with interferon-alpha, hydroxyurea, imatinib mesylate or 2-chlorodeoxyadenosine. Am J Hematol. 2009;84(12):790–4. doi: 10.1002/ajh.21561.
  37. Barete S, Lortholary O, Damaj G, et al. Long-term efficacy and safety of cladribine (2-CdA) in adult patients with mastocytosis. Blood. 2015;126(8):1009–16. doi: 10.1182/blood-2014-12-614743.
  38. Hochhaus A, Baccarani M, Giles FJ, et al. Nilotinib in patients with systemic mastocytosis: analysis of the phase 2, open-label, single-arm nilotinib registration study. J Cancer Res Clin Oncol. 2015;141(11):2047–60. doi: 10.1007/s00432-015-1988-0.
  39. Verstovsek S, Tefferi A, Cortes J, et al. Phase II study of dasatinib in Philadelphia chromosome-negative acute and chronic myeloid diseases, including systemic mastocytosis. Clin Cancer Res. 2008;14(12):3906–15. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0366.
  40. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med. 2016;374(26):2530–41. doi: 10.1056/NEJMoa1513098.
  41. DeAngelo DJ, George TI, Linder A, et al. Efficacy and safety of midostaurin in patients with advanced systemic mastocytosis: 10-year median follow-up of a phase II trial. Leukemia. 2018;32(2):470–8. doi: 10.1038/leu.2017.234.
  42. Deininger MW, Gotlib J, Robinson WA, et al. А vapritinib (BLU-285), a selective kit inhibitor, is associated with high response rate and tolerable safety profile in advanced systemic mastocytosis (ADVSM): results of a phase 1 study. 2018. [Internet] Available from: https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2018/12/2018_EHA_EXPLORER_Ph1_Avapritinib_AdvSM.pdf (accessed 15.03.2021).
  43. Ustun C, Gotlib J, Popat U, et al. Consensus Opinion on Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Advanced Systemic Mastocytosis. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(8):1348–56. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.04.018.
  44. Gilreath JA, Tchertanov L, Deininger MW. Novel approaches to treating advanced systemic mastocytosis. Clin Pharmacol. 2019;11:77–92. doi: 10.2147/CPAA.S206615.
  45. Ma Y, Zeng S, Metcalfe DD, et al. The c-KIT mutation causing human mastocytosis is resistant to STI571 and other KIT kinase inhibitors; kinases with enzymatic site mutations show different inhibitor sensitivity profiles than wild-type kinases and those with regulatory-type mutations. 2002;99(5):1741–4. doi: 10.1182/blood.v99.5.1741.
  46. Dubreuil P, Letard S, Ciufolini M, et al. Masitinib (AB1010), a potent and selective tyrosine kinase inhibitor targeting KIT. PloS One. 2009;4(9):e7258. doi: 10.1371/journal.pone.0007258.
  47. Saleh R, Wedeh G, Herrmann H, et al. A new human mast cell line expressing a functional IgE receptor converts to tumorigenic growth by KIT D816V transfection. Blood. 2014;124(1):111–20. doi: 10.1182/blood-2013-10-534685.
  48. Gotlib J, Berube C, Growney JD, et al. Activity of the tyrosine kinase inhibitor PKC412 in a patient with mast cell leukemia with the D816V KIT mutation. Blood. 2005;106(8):2865–70. doi: 10.1182/blood-2005-04-1568.
  49. S. Food and Drug Administration. [Internet] Available from: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/midostaurin (accessed 15.03.2021).
  50. Lortholary O, Chandesris MO, Bulai Livideanu C, et al. Masitinib for treatment of severely symptomatic indolent systemic mastocytosis: a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10069):612–20. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31403-9.
  51. Paul C, Sans B, Suarez F, et al. Masitinib for the treatment of systemic and cutaneous mastocytosis with handicap: a phase 2a study. Am J Hematol. 2010;85(12):921–5. doi: 10.1002/ajh.21894.
  52. Bibi S, Arslanhan MD, Langenfeld F, et al. Co-operating STAT5 and AKT signaling pathways in chronic myeloid leukemia and mastocytosis: possible new targets of therapy. Haematologica. 2014;99(3):417–29. doi: 10.3324/haematol.2013.098442.

Сравнительный анализ нарушений сердечно-сосудистой системы у пациентов с хроническим миелолейкозом на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ , , , , , , , ,

Л.М. Макеева1, Е.И. Емелина1, А.В. Быкова2, Г.Е. Гендлин1, Г.А. Гусарова2, И.Г. Никитин1, Е.Ю. Челышева2, О.Ю. Виноградова1,3,4, И.Е. Лазарев3, Е.Г. Аршанская3, А.Г. Туркина2

1 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

4 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Геннадий Ефимович Гендлин, д-р мед. наук, профессор, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; e-mail: rgmugt2@mail.ru

Для цитирования: Макеева Л.М., Емелина Е.И., Быкова А.В. и др. Сравнительный анализ нарушений сердечно-сосудистой системы у пациентов с хроническим миелолейкозом на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):104–111.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-104-111

РЕФЕРАТ

Цель. Анализ нежелательных сердечно-сосудистых явлений у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших различные ингибиторы тирозинкиназы (ИТК).

Материалы и методы. В исследование включено 97 пациентов с ХМЛ, имевших показания к назначению нилотиниба, дазатиниба или иматиниба. Ко времени обследования пациенты получали лечение ИТК в течение 1–138 мес. Из них 3 больных на протяжении наблюдения получали последовательно 2 препарата. Все пациенты с ХМЛ были в возрасте 22–79 лет (медиана 53,5 года): 55 женщин в возрасте 22–71 год (медиана 53,5 года) и 42 мужчины в возрасте 24–79 лет (медиана 53 года).

Результаты. Сравнительный анализ показал статистически значимо большее влияние нилотиниба на продолжительность интервала QTc по сравнению с другими ИТК. У пациентов, получавших нилотиниб (n = 15), при сроке приема более 38 мес. QTc был 0,47 с (межквартильный интервал [МКИ] 0,46–0,47 с), в группе иматиниба (n = 17) — 0,43 с (МКИ 0,43–0,44 с), дазатиниба (n = 4) — 0,43 с (МКИ 0,42–0,44 с) (p = 0,0008). Доля больных с QTc > 0,46 с среди всех получавших нилотиниб составила 62 % (31/50), в группах иматиниба (6/41) и дазатиниба (2/18) — 14,6 и 11,1 % соответственно (p = 0,0008). У 5 пациентов QTc был более 0,48 с, что служит показанием к прекращению лечения или к редукции дозы препарата. У 2 пациентов выявленные изменения продолжительности интервала QTc потребовали временной отмены ИТК. При отмене или снижении дозы нилотиниба во всех случаях в течение 2 нед. отмечалась нормализация интервала QTc. Cнижение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) < 0,9 без выраженной клинической симптоматики выявлено у 2 пациентов, получавших нилотиниб. В дальнейшем у них установлена периферическая окклюзионная болезнь нижних конечностей, терапия нилотинибом отменена. У пациентов, получавших лечение другими ИТК, окклюзионных поражений сосудов не наблюдалось. Выявлен и описан случай развития хронической сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса левого желудочка на фоне приема нилотиниба.

Заключение. Несмотря на высокую специфичность в отношении тирозинкиназы BCR-ABL, новые ИТК редко, но приводят к развитию нежелательных сердечно-сосудистых явлений. Больным ХМЛ перед назначением ИТК требуется проведение ЭКГ, ЭхоКГ с оценкой систолической функции, определением давления в легочной артерии и ЛПИ. Повторный мониторинг следует выполнить в конце 1-го года применения препаратов из группы ИТК, если не возникает показаний для внеочередного обследования. Суточное мониторирование ЭКГ с измерением максимального интервала QTc желательно проводить перед назначением нилотиниба, затем — 1 раз в год в течение 2 лет терапии этим препаратом и 1 раз в 6 мес. после 3 лет лечения.

Ключевые слова: иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, хронический миелолейкоз, удлинение интервала QTc, внезапная сердечная смерть, периферическая окклюзионная болезнь нижних конечностей, хроническая сердечная недостаточность, кардиомиопатия, легочная артериальная гипертензия.

Получено: 8 сентября 2019 г.

Принято в печать: 21 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348(11):994–1004. doi: 10.1056/NEJMoa022457.

  2. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.

  3. Aghel N, Delgado DH, Lipton JH. Cardiovascular toxicities of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: preventive strategies and cardiovascular surveillance. Vasc Health Risk Manage. 2017;13:293–303. doi: 10.2147/VHRM.S108874.

  4. Shah AM, Campbell P, Rocha GQ, et al. Effect of imatinib as add-on therapy on echocardiographic measures of right ventricular function in patients with significant pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2015;36(10):623–32. doi: 10.1093/eurheartj/ehu035.

  5. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37(1):67–119. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317.

  6. Valent P, Hadzijusufovic E, Hoermann G, et al. Risk factors and mechanisms contributing to TKI-induced vascular events in patients with CML. Leuk Res. 2017;59:47–54. doi: 10.1016/j.leukres.2017.05.008.

  7. Barber MC, Mauro MJ, Moslehi J. Cardiovascular care of patients with chronic myeloid leukemia (CML) on tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):110–4. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.110.

  8. Ross DM, Arthur C, Burbury K, et al. Chronic myeloid leukaemia and tyrosine kinase inhibitor therapy: assessment and management of cardiovascular risk factors. Intern Med J. 2018;48(Suppl 2):5–13. doi: 10.1111/imj.13716.

  9. Dahlen T, Edgren G, Lambe M, et al. Cardiovascular events associated with use of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: A population-based cohort study. Ann Intern Med. 2016;165(3):161–6. doi: 10.7326/M15-2306.

  10. Chai-Adisaksopha C, Lam W, Hillis C. Major arterial events in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors: a meta-analysis. Leuk Lymphoma. 2016;57(6):1300–10. doi: 10.3109/10428194.2015.1091929.

  11. Aghel N, Lipton JH, Atenafu EG, et al. Cardiovascular Events After Exposure to Nilotinib in Chronic Myeloid Leukemia: Long-term Follow-up. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(12):870–8. doi: 10.1016/j.clml.2017.07.006.

  12. Pasvolsky O, Leader A, Iakobishvili Z, et al. Tyrosine kinase inhibitor associated vascular toxicity in chronic myeloid leukemia. Cardio-Oncol. 2015;1(1):5. doi: 10.1186/s40959-015-0008-5.

  13. Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, et al. Recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016;30(8):1648–71. doi: 10.1038/leu.2016.104.

  14. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  15. Porta-Sanchez A, Gilbert C, Spears D, et al. Incidence, Diagnosis, and Management of QT Prolongation Induced by Cancer Therapies: A Systematic Review. J Am Heart Assoc. 2017;6(12):e007724. doi: 10.1161/JAHA.117.007724.

  16. Cheng Y-J, Nie X-Y, Chen X-M, et al. The Role of Macrolide Antibiotics in Increasing Cardiovascular Risk. J Am College Cardiol. 2015;66(20):2173–84. doi: 10.1016/j.jacc.2015.09.029.

  17. Объединенная рабочая группа. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2014;2(106):6–71.

    [The Joint Task Force. National Russian guidelines on application of the methods of Holter monitoring in clinical practice. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2014;2(106):6–71. (In Russ)]

  18. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2016;37(29):2315–81. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106.

  19. Guirguis-Blake JM, Evans CV, Redmond N, et al. Screening for Peripheral Artery Disease Using the Ankle-Brachial Index: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2018;320(2):184–96. doi: 10.1001/jama.2018.4250.

  20. O’Neal WT, Singleton MJ, Roberts JD, et al. Association Between QT-Interval Components and Sudden Cardiac Death. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017;10(10):e005485. doi: 10.1161/CIRCEP.117.005485.

  21. PrTASIGNA®. Product monograph. Available from: https://www.novartis.ca/sites/www.novartis.ca/files/tasigna_scrip_e.pdf (accessed 10.12.2019).

  22. Hadzijusufovic E, Albrecht-Schgoer K, Hoermann G, et al. Nilotinib-induced vasculopathy: identification of vascular endothelial cells as a primary target site. Leukemia. 2017;31(11):2388–97. doi: 10.1038/leu.2017.245.

  23. Gora-Tybor J, Medras E, Calbecka M, et al. Real-life comparison of severe vascular events and other non-hematological complications in patients with chronic myeloid leukemia undergoing second-line nilotinib or dasatinib treatment. Leuk Lymphoma. 2015;56(8):2309–14. doi: 10.3109/10428194.2014.994205.

  24. Kim TD, Rea D, Schwarz M, et al. Peripheral artery occlusive disease in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or imatinib. Leukemia. 2013;27(6):1316–21. doi: 10.1038/leu.2013.70.

  25. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37(39):2999–3058. doi: 10.1093/eurheartj/ehw272.

  26. Kim TD, le Coutre P, Schwarz M, et al. Clinical cardiac safety profile of nilotinib. Haematologica. 2012;97(6):883–9. doi: 13324/haematol.2011.058776.

  27. Xu Z, Cang S, Yang N, Liu D. Cardiotoxicity of tyrosine kinase inhibitors in chronic myelogenous leukemia therapy. Hematol Rev. 2009;1(1):e4. doi: 10.4081/hr.2009.e4.

  28. Gurguis C, de Armas RL, Kantarjian HM. Echocardiographic Findings in Patients (pts) Receiving Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia (CML). Blood. 2017;130(Suppl 1):2893.

  29. Larsen C.M, Mulvagh S.L. Cardio-oncology: what you need to know now for clinical practice and echocardiography. Echo Res Pract. 2017;4(1):R33–R41. doi: 10.1530/ERP-17-0013.

Тактика ведения больных хроническим миелолейкозом во время беременности (анализ данных литературы и практические рекомендации)

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Е.Ю. Челышева1, А.Г. Туркина1, Е.С. Полушкина2, М.А. Виноградова2, Р.Г. Шмаков2

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, ул. Академика Опарина, д. 4, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Екатерина Юрьевна Челышева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российcкая Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-60; e-mail: denve@bk.ru

Для цитирования: Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Полушкина Е.С. и др. Тактика ведения больных хроническим миелолейкозом во время беременности (анализ данных литературы и собственного опыта). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):202–10.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-202-210

РЕФЕРАТ

Актуальность. Эра ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) ознаменовалась долгосрочным благоприятным прогнозом хронического миелолейкоза (ХМЛ). В такой ситуации у пациентов с ХМЛ репродуктивного возраста становятся актуальными вопросы планирования семьи с учетом риска прерывания приема ИТК в период беременности. Кроме того, серьезную проблему представляет и риск воздействия ИТК на плод.

Цель. Разработка дифференцированного подхода к терапии ХМЛ во время беременности.

Материалы и методы. Анализу подвергнуты данные литературы и собственный опыт, включающий 166 беременностей у 120 женщин с ХМЛ из регистра беременных с ХМЛ.

Результаты. Планирование беременности рекомендуется после достижения стабильного глубокого молекулярного ответа (уровень BCR-ABL > 0,01 %, IS) в течение минимум 2 лет. Можно не прерывать прием ИТК при зачатии. Однако показаны ранняя диагностика беременности и прерывание приема ИТК сразу после ее подтверждения в связи с тератогенными рисками. Кроме того, ИТК полностью исключаются в период органогенеза, т. е. вплоть до 15 нед. беременности. При отсутствии или потере полного гематологического ответа, нарастании уровня BCR-ABL > 1 % после 15 нед. беременности оправдано применение иматиниба или нилотиниба в интересах матери, учитывая ограниченное проникновение этих препаратов через плаценту. В случае отсутствия полного гематологического ответа до 15-й недели беременности возможно применение интерферона-α. При уровне BCR-ABL < 1 % возможно наблюдение без терапии или терапия интерфероном-α в течение всей беременности. Применение дазатиниба, бозутиниба и других ИТК противопоказано на любых сроках беременности. Специфических рекомендаций по ведению родов нет, родоразрешение проводится с учетом акушерской ситуации. Грудное вскармливание не рекомендовано в связи с отсутствием практических доказательств его безопасности.

Заключение. Необходим регулярный молекулярный мониторинг уровня BCR-ABL, показателей общего анализа крови и мониторинг состояния плода. Ведение больных ХМЛ во время беременности должно осуществляться при сотрудничестве гематолога и гинеколога.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, беременность, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб.

Получено: 9 января 2019 г.

Принято в печать: 20 марта 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.

  2. Shukhov O, Chelysheva E, Gusarova G, et al. Imatinib treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase: current incidence of cytogenetic remission and a very long-term an intention-to-treat analysis. Haematologica. 2015;100(Suppl 1):437.

  3. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.

    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]

  4. Hoffmann VS, Baccarani M, Hasford J, et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European countries. Leukemia. 2015;29(6):1336–43. doi: 10.1038/leu.2015.73.

  5. Carlier P, Bernard N, Lagarce L, et al. Pregnancy outcome among partners of male patients receiving imatinib, dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: reports collected by the French network pharmacovigilance centers. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(2):269–71. doi: 10.1007/s00404-016-4262-z.

  6. Abruzzese E, Trawinska MM, de Fabritiis P, et al. Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014;6(1):2014028. doi: 10.4084/MJHID.2014.028.

  7. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Pregnancy outcomes in patients treated with bosutinib. Blood. 2018;132:1729, abstract.

  8. Palani R, Milojkovic D, Apperley JF. Managing pregnancy in chronic myeloid leukemia. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):S167–76. doi: 10.1007/s00277-015-2317-z.

  9. Bhandari A, Rolen K, Shah BK. Management of chronic myelogenous leukemia in pregnancy. Anticancer Res. 2015;35(1):1–11.

  10. Abruzzese E, Trawinska MM, de Fabritiis P, et al. Management of pregnant chronic myeloid leukemia patients. Expert Rev Hematol. 2016;9(8):781–91. doi: 10.1080/17474086.2016.1205479.

  11. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Протокол лечения хронического миелолейкоза во время беременности. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 2. С. 927–49.

    [Chelysheva EYu, Turkina AG. Protocol of chronic myeloid leukemia treatment during pregnancy. In: Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols for blood system diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. pp. 927–49. (In Russ)]

  12. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Чабаева Ю.А. и др. Регистр случаев беременности при хроническом миелолейкозе: клинико-демографическая характеристика пациентов. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1-S1):79.

    [Chelysheva EYu, Turkina AG, Chabaeva YuA, et al. Registry of pregnancy cases in chronic myeloid leukemia: clinical and demographic characteristics of patients. Gematologiya i transfuziologiya, 2016;61(1-S1):79. (In Russ)]

  13. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  14. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.

  15. Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv261. doi: 10.1093/annonc/mdy159.

  16. National Comprehensive Cancer Network. Chronic myeloid leukemia (Version 4.2018). Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 8.01.2019).

  17. Hensley ML, Ford JM. Imatinib treatment: specific issues related to safety, fertility, and pregnancy. Semin Hematol. 2003;40(2 Suppl 2):21–5. doi: 10.1053/shem.2003.50038.

  18. Cortes JE, Abruzzese E, Chelysheva E, et al. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes. Am J Hematol. 2015;90(12):1111–5. doi: 10.1002/ajh.24186.

  19. Pye SM, Cortes J, Ault P, et al. The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood. 2008;111(12):5505–8. doi: 10.1182/blood-2007-10-114900.

  20. Berveiller P, Andreoli A, Mir O, et al. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib. Anti-Cancer Drugs. 2012;23(7):754–7. doi: 10.1097/CAD.0b013e328352a8fe.

  21. Polin RA, Fox WW, Abman SH. Fetal and Neonatal Physiology. 4th edition; 2011. 2208 p. [Internet] Available from: http://readli.net/fetal-and-neonatal-physiology. (accessed 8.01.2019).

  22. Abruzzese E, Scortechini AR, Gugliotta G, et al. Gimema Registry of conception/pregnancy in adult patients diagnosed with chronic myeloid leukemia (CML) treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Blood. 2014;124:1806, abstract.

  23. Chelysheva E, Galaiko MV, Kolosheinova TI, et al. Outcomes of pregnancy and therapeutic approaches in chronic myeloid leukemia during pregnancy. Hematologica. 2014;99(Suppl 1):336–7.

  24. Jovelet C, Seck A, Mir O, et al. Variation in transplacental transfer of tyrosine kinase inhibitors in the human perfused cotyledon model. Ann Oncol. 2015;26(7):1500–4. doi: 10.1093/annonc/mdv172.

  25. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Placental transfer of tyrosine kinase inhibitors used for chronic myeloid leukemia treatment. Leuk Lymphoma. 2018;59(3):733–8. doi: 10.1080/10428194.2017.1347929.

  26. Russel MA, Carpenter MW, Akhtar MS, et al. Imatinib mesylate and metabolite concentration in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk. J Perinatol. 2007;27(4):241–3. doi: 10.1038/sj.jp.7211665.

  27. Cole S, Kantarjian H, Ault P, et al. Successful completion of pregnancy in a patient with chronic myeloid leukemia without active intervention: a case report and review of the literature. Clin Lymph Myel. 2009;9(4):324–7. doi: 10.3816/CLM.2009.n.064.

  28. Iqbal J, Ali Z, Khan AU, et al. Pregnancy outcomes in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate: short report from a developing country. Leuk Lymphoma. 2014;55(9):2109–13. doi: 10.3109/10428194.2013.866662.

  29. Alizadeh H, Jaafar H, Rajnics P, et al. Outcome of pregnancy in chronic myeloid leukaemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: short report from a single centre. Leuk Res. 2015;39(1):47–51. doi: 10.1016/j.leukres.2014.10.002.

  30. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.

  31. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.

  32. Rea D, Nicolini F, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI Study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.

  33. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–7. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.

  34. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.

  35. Chelysheva E, Apperley J, Abruzzese E, et al. Kinetics of the leukemic clone in patients with chronic myeloid leukemia during pregnancy. 2018;132(Suppl 1):4254, abstract.

  36. Burchert A, Muller MC, Kostrewa P, et al. Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(8):1429–35. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5075.

  37. Law AD, Kim DHD, Lipton JH. Pregnancy: part of life in chronic myelogenous leukemia. Leuk Lymphoma. 2017;58(2):280–7. doi: 10.1080/10428194.2016.1201571.

  38. Patel M, Dukes IA, Hull JC. Use of hydroxyurea in chronic myeloid leukemia during pregnancy; a case report. Am J Obstet Gynecol. 1991;165(3):565–6. doi: 10.1016/0002-9378(91)90285-y.

  39. Tretian G, Tchernia G, Papiernik E, et al. Hydroxyurea and pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(6):1868. doi: 10.1016/0002-9378(92)91590-7.

  40. Assi R, Kantarjian HM, Keating MJ, et al. Management of chronic myeloid leukemia (CML) during pregnancy among patients (pts) treated with a tyrosine kinase inhibitor (TKI): a single-center experience. Blood. 2017;130:2881, abstract.

  41. Ali R, Ozkalemkas F, Kimya Y, et al. Imatinib use during pregnancy and breast feeding: a case report and review of the literature. Arch Gynecol Obstet. 2009;280(2):169–75. doi: 10.1007/s00404-008-0861-7.

  42. Chelysheva E, Aleshin S, Polushkina E, et al. Breastfeeding in patients with chronic myeloid leukaemia: case series with measurements of drug concentrations in maternal milk and literature review. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018;10(1):2018027. doi: 10.4084/MJHID.2018.027.

  43. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Results of treatment of patients with chronic myeloid leukemia and pregnancy in accordance with the leukemic burden and term of pregnancy (the LET scheme). EHA Learning Center. 2018. Abstract PF375. Available from: https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2018/stockholm/214848/ekaterina.chelysheva.results.of.treatment.of.patients.with.chronic.myeloid.html?f=menu=6*ce_id=1346*ot_id=19052*media=3*marker=167 (accessed 8.01.2019).

  44. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Treatment of patients with chronic myeloid leukemia during pregnancy according to scheme considering the leukemic burden and term of pregnancy (the LRT scheme). Clin Lymph Myel Leuk. 2018;18:S227–8. doi: 10.1016/j.clml.2018.07.102.

  45. Chelysheva E, Abruzzese E, Rea D, et al. Chronic myeloid leukemia diagnosed during pregnancy: therapy, outcomes and follow-up. 2018;132(Suppl 1):4255, abstract.

  46. Abruzzese E, de Fabritiis P, Trawinska MM, et al. Back to the future: Treatment-free remission and pregnancy in chronic myeloid leukemia. Eur J Haematol. 2018;102(2):197–9. doi: 10.1111/ejh.13192.

Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

А.Г. Туркина1, Н.В. Новицкая2, А.К. Голенков3, В.А. Шуваев4, Л.И. Напсо5, И.В. Крылова6, А.М. Саврилова7, Г.Ш. Сафуанова8, А.В. Коробкин9, Т.Ю. Клиточенко10, Е.В. Бурнашева11, Е.В. Васильев12, О.М. Сендерова13, Е.Ю. Федорова14, Л.М. Ялунина15, Е.К. Нехай16, Г.Б. Кучма17, А.С. Лямкина18, Н.Г. Щедрова19

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

3 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

4 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

5 ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

6 ГБУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1», ул. Волгоградская, д. 185, Екатеринбург, Российская Федерация, 620102

7 ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, Оренбургский тракт, д. 138, Казань, Российская Федерация, 420064

8 ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», ул. Достоевского, д. 132, Уфа, Российская Федерация, 450005

9 ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», ул. Воровского, д. 70, Челябинск, Российская Федерация, 454076

10 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

11 ФГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, пер. Нахичеванский, д. 29, Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 344022

12 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Партизана Железняка, д. 3А, Красноярск, Российская Федерация, 660022

13 ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак почета» областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

14 ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина», ул. Ташкентская, д. 159, Самара, Российская Федерация, 443095

15 ГАУЗ Кемеровской области «Кемеровская областная клиническая больница им. С.В. Беляева», Октябрьский пр-т, д. 22, Кемерово, Российская Федерация, 650066

16 ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» ул. Русская, д. 55, Владивосток, Российская Федерация, 690105

17 ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница № 1», ул. Цвиллинга, д. 5/3, Оренбург, Российская Федерация, 460006

18 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

19 ООО «Новартис Фарма», Ленинградский пр-т, д. 72, корп. 3, Москва, Российская Федерация, 125315

Для переписки: Анна Григорьевна Туркина, д-р мед. наук, проф., Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: turkianna@yandex.ru

Для цитирования: Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390-401.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401

РЕФЕРАТ

Актуальность. В связи со значительным увеличением продолжительности жизни и улучшением ее качества при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), ростом потребности в лекарственном обеспечении дорогостоящими препаратами из группы ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) особо важное значение приобретает система учета и пожизненного наблюдения за пациентами.

Цель. Представить результаты многоцентрового наблюдательного исследования «Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике» (2011–2016 гг.).

Материалы и методы. В исследование включены пациенты из регионов РФ с диагнозом ХМЛ, подтвержденным обнаружением Ph-хромосомы или транскрипта BCR-ABL. Ко времени проведения анализа (1 июля 2016 г.) в регистр больных ХМЛ внесены сведения о 7609 пациентах из 80 регионов РФ, в которых проживает 95 % населения страны. Ежегодный прирост числа больных с впервые выявленным ХМЛ в Регистре составляет 600–650 пациентов. Ко времени анализа 6995 (92 %) больных оставались под наблюдением, 473 (6 %) — умерли и 141 (2 %) — выбыли из-под наблюдения. В Регистре было 44 % мужчин и 56 % женщин, медиана возраста пациентов — 49 лет (диапазон 2–94 года). Пик заболеваемости (46,3 %) приходился на возраст 40–60 лет. Медиана длительности течения ХМЛ ко времени анализа составила 6 лет (диапазон 0,1–30 лет).

Результаты. Заболевание диагностировано в хронической фазе (ХФ), фазе акселерации и бластного криза у 6560 (93,8 %), 380 (5,5 %) и 47 (0,7 %) больных соответственно. Соотношение групп риска по Sokal у больных в ХФ составило 49, 30 и 21 % для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. У 6473 (92,5 %) больных применялись ИТК. Иматиниб и ИТК второго поколения (ИТК2) получало 5570 (86 %) и 903 (14 %) больных соответственно. Доля пациентов, у которых доза иматиниба повышена до 600–800 мг, составила 30,4 %. Из ИТК2 нилотиниб получало 558 (61,7 %) больных, дазатиниб — 345 (38,2 %). Доля пациентов с выполненными молекулярно-генетическими исследованиями (МИ) в 2014, 2015 гг. и первые 6 мес. 2016 г. составила 61, 58 и 23 % соответственно. Доля больных с цитогенетическими исследованиями (ЦИ) за указанный период — 28, 26 и 7 % соответственно. У 34, 35 и 63 % больных за этот период отсутствуют данные как ЦИ, так и МИ. Оптимальный и большой молекулярный ответы (БМО) на терапию ИТК отмечены у 23 и 58 % больных со сроком лечения менее и более 12 мес. соответственно. При использовании нилотиниба во второй линии у 42 % больных получен БМО, у 25 % — глубокий молекулярный ответ (уровень BCR-ABL < 0,01 %).

Заключение. У большинства пациентов отмечается высокая эффективность терапии ИТК с возможностью достижения низкого уровня минимальной остаточной болезни. Выявлены проблемы, связанные со своевременным мониторингом, недостаточным использованием возможностей переключения на вторую линию лечения. В целом регистр больных ХМЛ позволяет интегрировать сведения в единую систему и получать информацию, характеризующую популяцию больных ХМЛ в России.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, Регистр, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, качество медицинской помощи.

Получено: 17 января 2017 г.

Принято в печать: 27 апреля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2007;370(9584):342–50. doi: 10.1016/s0140-6736(07)61165-9.
  2. Зарицкий А.Ю., Ломайа Э.Г., Виноградова О.Ю. и др. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематология и трансфузиология. 2007;52(2):13–7.
    [Zaritskii AYu, Lomaia EG, Vinogradova OYu, et al. Results of multi-center study of gleevek therapy of patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase. Gematologiya i transfuziologiya. 2007;52(2):13–7. (In Russ)]
  3. Kantarjian H, O’Brien S, Jabbour E, et al. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood. 2012;119(9):1981–7. doi: 10.1182/blood-2011-08-358135.
  4. Виноградова О.Ю. Клиническая эволюция хронического миелолейкоза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2011.
    [Vinogradova OYu. Klinicheskaya evolyutsiya khronicheskogo mieloleikoza v protsesse lecheniya ingibitorami tirozinkinaz. (Clinical evolution of chonic myeloid leukemia in patients receiving tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2011. (In Russ)]
  5. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудач лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. 2015;35(1):90–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. The results of 12 years treatment of patients in late chronic phase of chronic myeloid leukemia by tyrosine kinase inhibitors after failure IFN-α. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  6. Шухов О.А. Молекулярная и цитогенетическая характеристика Ph-позитивного клона у больных хроническим миелолейкозом при длительном воздействии ингибиторов тирозинкиназ. Дис.… канд. мед. наук. М., 2015.
    Shukhov OA. Molekulyarnaya i tsitogeneticheskaya kharakteristika Ph-pozitivnogo klona u bol’nykh khronicheskim mieloleikozom pri dlitel’nom vozdeistvii ingibitorov tirozinkinaz. (Molecular and cytogenetic characteristics of Ph-positive chronic myeloid leukemia after long-term treatment with tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2015. (In Russ)]
  7. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  8. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  9. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.
    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]
  10. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCRABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7080–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0844.
  11. Hochhaus A, Saglio G, Hudges TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  12. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  13. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  14. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122(4):515–22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
  15. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.
  16. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.
  17. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.
    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]
  18. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Клинико-гематологическая характеристика больных при диагностике хронического миелолейкоза: Анализ российских данных в рамках международного популяционного исследования (Population Bases Study). Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):136–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Clinical and hematological characteristics of patients in diagnosis of chronic myeloid leukeima: analysis of Russian data of Population Based Study. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1 Suppl 1):136–7. (In Russ)]
  19. Туркина А.Г., Голенков А.К., Напсо Л.И. и др. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. 2015;1(10):10–3.
    [Turkina AG, Golenkov AK, Napso LI, et al. Chronic myeloid leukemia Russian register in routine clinical practice: results of the multi-year work. Effectivnaya farmakoterapiya. Onkologiya, gematologiya i radiologiya. 2015;1(10):10–3. (In Russ)]

Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , , ,

К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич, М.С. Фоминых, Н.А. Потихонова, И.И. Зотова, В.Ю. Удальева, Р.А. Головченко, Н.В. Шахворостова, Д.И. Шихбабаева, М.Н. Зенина, С.А. Тиранова, С.А. Кудряшова, Л.С. Мартыненко, М.П. Иванова, Н.Ю. Цыбакова, Е.В. Петрова, Л.Б. Полушкина, Е.В. Клеина

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Василий Анатольевич Шуваев, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)636-54-72; e-mail: shuvaev77@mail.ru

Для цитирования: Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Расшифровка ключевых аспектов патогенеза хронического миелолейкоза (ХМЛ), разработка и внедрение лекарственных средств таргетной терапии позволили коренным образом изменить прогноз ранее фатального заболевания. Результаты многочисленных клинических исследований показали абсолютное превосходство ингибиторов тирозинкиназ над ранее существовавшими методами лечения. Вместе с тем клинические исследования имеют ограничения в отборе пациентов, условиях и сроках проведения лечения. Обобщение собственных результатов таргетной терапии ХМЛ с 2003 по 2015 г. является важным аргументом для внедрения инновационных препаратов в широкую клиническую практику. Цель — анализ собственного опыта таргетной терапии ХМЛ, а также сравнение результатов собственной клинической практики с данными международных клинических исследований.

Методы. В работе использовались амбулаторные карты, истории болезни пациентов с ХМЛ, наблюдавшихся в консультативно-поликлиническом отделении гематологии ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА в течение последних 12 лет. Для сравнительного анализа использовались опубликованные результаты многоцентровых клинических исследований по применению ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ. Изучали первичную заболеваемость и распространенность ХМЛ, результаты таргетной терапии первой и последующих линий с оценкой показателей выживаемости, побочных эффектов препаратов, характера ответа (гематологический, цитогенетический и молекулярный).

Результаты. Анализу подвергнут опыт лечения 208 больных ХМЛ. При использовании иматиниба клинико-гематологическая ремиссия (полный гематологический ответ) была достигнута у 95 % пациентов. Частота полного цитогенетического ответа (ПЦО) составила 69 %, большого молекулярного ответа (БМО) — 58 %. Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) больных составила 86,4 %, 10-летняя — 67,5 %. При использовании нилотиниба во второй линии ПЦО получен у 61 % больных, БМО — у 55 %; 2-летняя ОВ была 96 %, 5-летняя — 68 %. ПЦО и БМО достигнуты у 50 % больных при применении дазатиниба во второй линии. В третьей линии терапии ПЦО отмечен у 50 % пациентов, БМО — у 25 %. В случае предшествующей резистентности к иматинибу и нилотинибу ПЦО наблюдали только у 36 % пациентов, а БМО — у 18 %. При терапии дазатинибом во второй линии 2-летняя ОВ составила 85 %, а 5-летняя — 51 %, в третьей линии — 75 и 50 % соответственно. Спектр и частота побочных эффектов терапии в целом соответствовали данным клинических исследований.

Заключение. Применение ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ позволяет значительно увеличить продолжительность и качество жизни больных. Использование нилотиниба и дазатиниба при непереносимости иматиниба и/или резистентности к нему может быть эффективным у большинства больных ХМЛ.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, клиническая практика.

Получено: 10 сентября 2015 г.

Принято в печать: 20 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Salesse S, Verfaillie CM. BCR/ABL: from molecular mechanisms of leukemia induction to treatment of chronic myelogenous leukemia. Oncogene. 2002;21:8547–59. doi: 10.1038/sj.onc.1206082.
  2. Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2001;344(14):1084–6. doi: 10.1056/ nejm200104053441409.
  3. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического мие- лолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–40. [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical recommendations for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–40. (In Russ)]
  4. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  5. NCCN Guidelines Chronic Myelogenous Leukemia. Version 1.2015. Available from: www.nccn.org/cml.pdf. (accessed 14.05.2015).
  6. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гема- тологии. 2011;7(1):43. [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience in treatment of chronic myeloid leukemia in Saint-Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]
  7. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные резуль- таты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хрониче- ского миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42. [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Long-term results of survival rates of patients in late chronic phase of Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]
  8. Cortes J, Rousselot P, Kim D-W, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8):3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  9. Cortes J, Saglio G, Baccarani M, et al. Final Study Results of the Phase 3 Dasatinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Trial (DASISION, CA180-056). 56th Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 6–9, 2014. Blood. 2014;21: Abstract 152.
  10. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114(22): Abstract 1126.
  11. Giles FJ, Rosti G, Beris P, et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev Hematol. 2010;3(6):665–73. doi: 10.1586/ehm.10.61.
  12. Hochhaus A, Shah NP, Cortes JE. Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up. Program and abstracts of the 2012 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, June 1–5, 2012. Abstract 6504.
  13. Hoglund M, Sandin F, Simonsson B. Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update. Ann Hematol. 2015;94(2):241–7. doi: 10.1007/s00277- 015-2314-2.
  14. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012;119(5):1123–9. doi: 10.1182/ blood-2011-08-376087.
  15. Powell BL, Khoury HJ, Lipton JH, et al. Nilotinib Responses and Tolerability Confirmed in North American Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) From ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials). Blood. 2009;114(22):3295.
  16. Saglio G, LeCoutre PD, Pasquini R, et al. Nilotinib Versus Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTnd 36-Month (mo) Follow-up. Blood. 2011;118(21):452.
  17. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболе- ваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;7:24–30. [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Tchelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia, according to a population-based study over the period from 2009 to 2012. Terapevticheskii arkhiv. 2014;7:24–30. (In Russ)]
  18. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней те- рапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. Бюллетень СО РАМН. 2015;35(1):90–7. [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Results of 12-year therapy with tyrosine kinase inhibitors in patients with late chronic phase of chronic myeloid leukemia after IFN-a treatment failure. Sibirkii meditcinskiy jurnal. Bulleten’ SO RAMN. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  19. Zdenek R, Belohlavkova P, Cetkovsky P, et al. Comparison of Glucose and Lipid Metabolism Abnormality during Nilotinib, Imatinib and Dasatinib Therapy – Results of Enigma 2 Study. Blood. 2014;124(21):1813.
  20. Nicolini FE, Turkina A, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.
  21. Hughes TP, le Coutre PD, Jootar S, et al. ENESTnd 5-year follow-up: continued benefit of frontline nilotinib (NIL) compared with imatinib (IM) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Haematologica. 2014;99(Suppl 1):236–7.
  22. Shah NP, Kantarjian HM, Kim D-W, et al. Intermittent Target Inhibition With Dasatinib 100 mg Once Daily Preserves Efficacy and Improves Tolerability in Imatinib-Resistant and -Intolerant Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2008;26(19):3204–12. doi: 10.1200/jco.2007.14.9260.
  23. Jabbour E, Makenbaeva D, Lingohr-Smith M, et al. Evaluation of Comorbidities Relevant to Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment Among Patients with Chronic Myelogenous Leukemia in the US. Managed Care Setting. Blood. 2014;124(21):4550.

Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные)

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , ,

К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, М.С. Фоминых

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Для цитирования: Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Фоминых М.С. Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные). Клин. онкогематол. 2014; 7(3): 311–6.

РЕФЕРАТ

В статье описывается порядок регистрации в Российской Федерации лекарственных препаратов-дженериков. В работе представлены литературные данные и результаты собственных исследований по использованию дженериков иматиниба — Филахромина® и Генфатиниба® — у больных хроническим миелолейкозом. Анализу подвергнуты переносимость (частота побочных эффектов) и эффективность (частота оптимальных ответов на терапию) в сравнении с историческим контролем больных, получавших ранее оригинальный препарат Гливек®. В исследование включено 14 больных хроническим миелолейкозом, которым в качестве первой линии терапии назначался Филахромин®, и 81 пациент, ранее лечившийся ГливекомÒ, из которых 54 получали Филахромин®, 27 — Генфатиниб®. Показано, что эффективность и переносимость дженериков (Филахроми®, Генфатиниб®) в сравниваемые сроки наблюдения были аналогичны результатам лечения препаратом Гливек®.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, дженерики, генерическая замена, биологическая эффективность.

Принято в печать: 21 мая 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger M., O’Brien S.G., Guilhot F. et al. International Randomized Study of Interferon vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. ASH Annual Meeting Abstracts 2009; 114(22): 1126.
  2. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического мие- лолейкоза. Вестн. гематол. 2013; 9(3): 4–40. [Abdulkadyrov K.M., Abdullaev A.O., Avdeeva L.B. et al. Federal clinical guidelines for diagnostics and therapy of chronic myeloleukemia. Vestn. gematol. 2013; 9(3): 4–40. (In Russ.)].
  3. Воробьев А.И., Абдулкадыров К.М., Хорошко Н.Д. Диагностика и терапия хронического миелолейкоза. М., 2011. 35 с. [Vorob’ev A.I., Abdulkadyrov K.M., Khoroshko N.D. Diagnostika i terapiya khronicheskogo mieloleikoza. (Diagnosis and therapy of chronic myeloleukemia) Moscow, 2011. 35 p. (In Russ.)].
  4. Guidelines N. Version 4.2013 Chronic Myelogenous Leukemia. http://www. nccn.org (Accessed on 18.09.2013).
  5. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G. et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122(6): 872–84.
  6. Справочник лекарств РЛС® (Электронный ресурс). http://www.rlsnet. ru (Accessed on 18.09.2013). [Spravochnik lekarstv RLS® (Handbook of medicinal agents RLS® (online resource)). http://www.rlsnet.ru (Accessed on 18.09.2013)].
  7. What does «generic» mean? http://www.wto.org/english/tratop_e/trips_e/factsheet_pharm03_e.htm (Accessed on 02.02.2014).
  8. Generic Drugs. http://www.who.int/trade/glossary/story034/en/: World Health Organization. (Accessed on 02.02.2014).
  9. Access to Medicines. http://www.who.int/entity/trade/glossary/story002/en/ index.html: World Health Organization. (Accessed on 18.09.2013).
  10. Федеральный закон от 22.06 1998 г. № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» (с изменениями, внесенными: ФЗ от 02.01. 2000 г. № 5-ФЗ; ФЗ от 30.12.2001 г. № 196-ФЗ; ФЗ от 10.01.2003 г. № 15-ФЗ; ФЗ от 30.06.2003 г. № 86-ФЗ; ФЗ от 22.08.2004 г. № 122-ФЗ; ФЗ от 16.10.2006 г. № 160-ФЗ). Рос. газета, 2006. [Federal Law No. 86-FZ as of 22.06.1998 On medicinal agents (with amendments: FZ as of 02.01.2000 No. 5-FZ; FZ as of 30.12.2001 No. 169-FZ; FZ as of 10.01.2003 No. 15-FZ; FZ as of 30.06.2003 No. 86-FZ; FZ as of 22.08.2004 No. 122-FZ; FZ as of 16.10.2006 No.160-FZ). Ros. gazeta, 2006. (In Russ.)].
  11. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Рос. газета, 2010; 5157. [Federal law of the Russian Federation as of April 12, 2010, No. 61-FZ On circulation of medicinal agents. Ros.gazeta, 2010; 5157. (In Russ.)].
  12. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Министерства здравоох- ранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. М., 2004. 86 c. [Carrying out good bioequivalence studies of medicinal agents. Guidelines of the Ministry of Public Healthcare and Social Development of the Russian Federation as of 10.08.2004. Moscow, 2004. 86 p. (In Russ.)].
  13. Hughes T.P., Hochhaus A., Saglio G. et al. ENESTnd Update: Continued Superiority of Nilotinib Versus Imatinib In Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP). ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116(21): 207.
  14. Kantarjian H.M., Shah N.P., Cortes J.E. et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012; 119(5): 1123–9.
  15. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестн. гематол. 2011; 7(1): 43. [Shuvaev V.A., Abdulkadyrova A.S., Martynkevich I.S. et al. An experience in treatment of chronic myeloleukemia in Saint Petersburg. Vestn. gematol. 2011; 7(1): 43. (In Russ.)].
  16. Guilhot F. Indications for Imatinib Mesylate Therapy and Clinical Management. Oncologist 2004; 9(3): 271–81.
  17. Giles F.J., Rosti G., Beris P. et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev. Hematol. 2010; 3(6): 665–73.
  18. Nightingale С.Н. A survey of the Quality of Generic Clarithromycin Products From 18 Countries. Clin. Drug Invest. 2005; 25(2): 135–52.
  19. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антиги- пертензивная эффективность генериков ингибитора ангиотензинпревра- щающего фермента эналаприла-ренитека (энапа, эднита, инворила, эн- васа и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артер. гипертенз. 2000; 1: 52–4. [Nedogoda S.V., Marchenko I.V., Chalyabi T.A. Comparative hypotensive efficacy of generics of the angiotensin-converting enzyme inhibitor enalaprilrenitec (enap, ednit, invoril, envas, and enam) and the treatment cost in hypertensive patients. Arter. gipertenz. 2000; 1: 52–4. (In Russ.)].
  20. Consumers’ views on therapeutic substitution. http://www.nclnet. org/health/therapeutic_substitution.pdf. September 2008. (Accessed on 02.02.2014).
  21. Barsky A.J., Sintfort R., Rogers M.P., Borus J.F. Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon. JAMA 2002; 287: 622–7.

Ассоциация аллелей HLA-DRB1 с ответом на терапию иматинибом при хроническом миелолейкозе

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

Е.Г. Овсянникова1, И.Л. Давыдкин2, Е.А. Попов1, Л.В. Заклякова1, Б.Н. Левитан1

1 ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» МЗ РФ, Астрахань, Российская Федерация

2 НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Самара, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В работе анализируются ассоциативные связи аллелей гена HLA-DRB1 у больных Ph+ хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с ответом на терапию иматинибом. Аллельные варианты генов HLA класса II локуса DRB1 определялись методом PCR SSP. Установлены предикторы оптимального ответа на терапию иматинибом в срок от 3 до 18 мес. лечения ХМЛ — наличие аллелей HLA-DRB1*16(02), HLA-DRB1*17(03), HLA-DRB1*08. Иммуногенетическими маркерами неудачи терапии иматинибом служат аллели HLA-DRB1*11(05), HLA-DRB1*12(05), HLA-DRB1*14(06). Полученные результаты могут использоваться, чтобы разработать индивидуальный долгосрочный прогноз исхода ХМЛ и оптимизировать выбор терапии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, иматиниб, HLA-DRB1, прогнозирование.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger M., O’Brien S.G., Guilhot F. et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood 2009; 114: 1126 (abstr.).
  2. Apperley J.F. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol. 2007; 8: 1018–29.
  3. Soverini S., Hochhaus A. et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011; 18(5): 1208–15.
  4. Li L., Wang L., Li L. et al. Activation of p53 by SIRT1 Inhibition Enhances Elimination of CML Leukemia Stem Cells in Combination with Imatinib. Cancer Cell 2012; 21: 266–81.
  5. Ferrandiz N., Caraballoa J. M., Albajara M. et al. p21(Cip1) confers resistance to imatinib in human chronic myeloid leukaemia с Cancer Lett. 2010; 292(1): 133–9.
  6. Guillem V., Amat P., Cervantes F. et al. Functional polymorphisms in SOCS1 and PTPN22 genes correlate with the response to imatinib treatment in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Res. 2012; 36(2): 174–81.
  7. Marin D., Gabriel I.H., Ahmad S. et al. KIR2DS1 genotype predicts for complete cytogenetic response and survival in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. Leukemia 2012; 26(2): 296–302.
  8. Хаитов P.M., Дедов И.И., Болдырева М.Н. Новые представления о функции главного комплекса генов иммунного ответа человека. Мол. мед. 2006; 3: 47–51. [Khaitov P.M., Dedov I.I., Boldyreva M.N. Novye predstavleniya o funktsii glavnogo kompleksa genov immunnogo otveta cheloveka (New concepts of function of human major immune response gene complex. In: Mol. med.). Mol. med. 2006; 3: 47–51.]
  9. Короткова И.Ю. Клиническая иммуногенетика заболеваний, злокачественных новообразований и хронических воспалительных процессов: Дис. ¼ д-ра мед. наук. Новосибирск, 2007. [Korotkova I.Yu. Klinicheskaya immunogenetika zabolevaniy, zlokachestvennykh novoobrazovaniy i khronicheskikh vospalitelnykh protsessov: Dis. ¼ d-ra med. nauk (Clinical immunogenetics of diseases, malignancies, and chronic inflammatory processes. Dissertation for the degree of DSci). Novosibirsk, 2007.]
  10. Соколова Ю.В. Роль полиморфизма генов иммуноглобулинподобных рецепторов киллерных клеток, их лигандов и генов HLA в патогенезе и прогнозе множественной миеломы: Автореф. дис. ¼ канд. биол. наук. СПб., 2012. [Sokolova Yu.V. Rol polimorfizma genov immunoglobulinpodobnykh retseptorov killernykh kletok, ikh ligandov i genov HLA v patogeneze i prognoze mnozhestvennoy miyelomy: Avtoref. dis. ¼ kand. biol. nauk (Role of Ig-like killer cell receptor gene polymorphism, their ligands, and HLA genes in pathogenesis and prognosis of multiple myeloma. Author’s summary of dissertation for the degree of PhD). Spb., 2012.]
  11. Villalobos C., Rivera S., Weir-Medina J. et al. Association of HLA class I and leukemia in mestizo patients of the state of Zulia, Venezuela. Clin. 2003; 44(4): 283–9.
  12. Wei L., Xiao L., Wu X.Y. et al. Expression and analysis of HLA-A, B and DRB1 genes in patients with chronic myelogenous leukemia in Guangdong area. Journal of experimental hematology. Chinese Assoc. Pathophysiol. 2008; 16(4): 915–8.
  13. Naugler C., Liwski R. HLA risk markers for chronic myelogenous leukemia in Eastern Canada. Lymphoma 2009; 50(2): 254–9.
  14. Хамаганова Е.Г. Активная вакцинация при хроническом миелолейкозе. Гематол. и трансфузиол. 2008; 53(2): 42–8. [Khamaganova Ye.G. Aktivnaya vaktsinatsiya pri khronicheskom miyeloleykoze [Active immunization in chronic myelogenous leukemia. In: Hematol. & transfuziol.). Gematol. i transfuziol. 2008; 53(2): 42–8.]
  15. Mannering S.I., Mckenzie J.L, Feamley D.В., Hart D.N.J. HLA-DRlrestricted bcr-abl (b3a2)-specific CD4+ T lymphocytes respond to dendritic cells pulsed with b3а2 peptide and antigen presenting cells exposed to b3a2- containing cell lysates. Blood 1997; 90: 290–7.
  16. Хамаганова Е.Г., Зарецкая Ю.М. Молекулярные механизмы ассоциаций HLA-системы с резистентностью к развитию хронического миелолейкоза. Гематол. и трансфузиол. 2006; 1: 12–7. [Khamaganova Ye.G., Zaretskaya YU.M. Molekulyarnye mekhanizmy assotsiatsiy HLA-sistemy s rezistentnostyu k razvitiyu khronicheskogo miyeloleykoza (Molecular mechanisms of associations between HLA system and resistance to development of chronic myelogenous leukemia. In: Hematol. & transfuziol.). Gematol. i transfuziol. 2006; 1: 12–7.]
  17. Bosch ten G.J., Kessler J.H., Joosten A.C. et al. A BCR-ABL oncoprotein p210 b2а2 fusion region sequence is recognized by HLA-DR2a-restricted cytotoxic T lymphocytes and presented by HLA-DR-matched cells transfected with an L-li (b2а2) construct. Blood 1999; 94: 1038–45.
  18. Максимов О.Д., Зайцев Г.А., Бутина Е.В. Распределение HLA-маркеров при хроническом лимфолейкозе. Гематол. и трансфузиол. 2003; 1: 19–22. Maksimov O.D., (Zaytsev G.A., Butina Ye.V. Raspredeleniye HLA-markerov pri khronicheskom limfoleykoze [HLA markers distribution in chronic lymphocytic leukemia. In: Hematol. & transfuziol.). Gematol. i transfuziol. 2003; 1: 19–22.]
  19. Сенькина Е.А. Клиническое значение полиморфизма HLA- специфичностей классов I, II и иммунных нарушений при множественной миеломе: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. СПб., 2010. [Senkina Ye.A. Klinicheskoye znacheniye polimorfizma HLA-spetsifichnostey klassov I, II i immunnykh narusheniy pri mnozhestvennoy miyelome: Avtoref. dis. ¼ kand. med. nauk (Clinical significance of HLA class I and class II specificity polymorphism and immunological disorders in multiple myeloma]. Author’s summary of dissertation for the degree of PHD). SPb., 2010.]
  20. Shi J., Tricot G.J., Garg T.K. et al. Bortezomib down-regulates the cell surface expression of HLA-class I and enhances natural killer cell-mediated lysis of myeloma. Blood 2008; 111(3): 1309–17.
  21. Овсянникова Е.Г., Исрапилова З.М., Заклякова Л.В. Анализ распре- деления аллелей гена HLA-DRB1 у больных хроническим миелолейкозом. Науч. ведомости Белгородского гос. ун-та. 2011; 22 (117): 110–4. [Ovsyannikova Ye.G., Israpilova Z.M., Zaklyakova L.V. Analiz raspredeleniya alleley gena HLA-DRB1 u bolnykh khronicheskim miyeloleykozom (Analysis of HLA DRB1 allele distribution in patients with chronic myelogenous leukemia. In: Scientif. bulletin of Belgorod St. Univers.). Nauch. vedomosti Belgorodskogo gos. un-ta. 2011; 22 (117): 110–4.]
  22. Овсянникова Е.Г., Исрапилова З.М., Заклякова Л.В., Попов Е.А. Аллельный полиморфизм гена HLA-DRB1 при хроническом миелолейкозе. Фундамент. исслед. 2011; 10(3): 538–54. [Ovsyannikova Ye.G., Israpilova Z.M., Zaklyakova L.V., Popov Ye.A. Allelnyy polimorfizm gena HLA-DRB1 pri khronicheskom miyeloleykoze (HLA DRB1 allele polymorphism in chronic myelogenous leukemia. In: Fundament. stud.). Fundament. issled. 2011; 10(3): 538–54.]
  23. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. Clin. Oncol. 2009; 27(35): 6041–51.
  24. Сароянц Л.В., Болдырева М.Н., Гуськова И.А. и др. Иммуногенетические маркеры предрасположенности к лепре у русских жителей Астрахан- ского региона. Иммунология 2005; 5: 263–7. [Saroyants L.V., Boldyreva M.N., Guskova I.A. i dr. Immunogeneticheskiye markery predraspolozhennosti k lepre u russkikh zhiteley Astrakhanskogo regiona (Immunogenetic markers of susceptibility to leprosy in Russian population of Astrakhan’ region. In: Immunology). Immunologiya 2005; 5: 263–7.]

Выбор терапии первой линии хронического миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , , ,

Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С.

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Василий Анатольевич Шуваев, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)636-54-72; e-mail: shuvaev77@mail.ru

Для цитирования: Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С. Выбор терапии первой линии хронического миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):78–83.

РЕФЕРАТ

Обоснование. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения (нилотиниб и дазатиниб) имеют преимущество перед иматинибом в частоте и скорости достижения цитогенетических и молекулярных ответов при лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ). Вместе с тем они сопровождаются более выраженными побочными эффектами и имеют более высокую стоимость, чем иматиниб. Больные ХМЛ со стойким глубоким молекулярным ответом в настоящее время рассматриваются как кандидаты на включение в клинические исследования по ведению ремиссии без лечения. Постоянный рост затрат на диагностику и лечение ХМЛ вызывает необходимость проведения фармакоэкономического анализа с целью оптимизации расходов и экономической обоснованности внедрения новых высокоэффективных препаратов.

Цель. Фармакоэкономическое моделирование выбора стратегии лечения ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ первого и второго поколений в первой линии терапии с проведением анализа чувствительности клинико-экономических факторов.

Методы. Фармакоэкономическое моделирование диагностики и лечения ХМЛ. Анализ «стоимость-полезность» применения ингибиторов тирозинкиназ первого и второго поколений в первой линии терапии. Анализ чувствительности моделей с определением наиболее значимых клинических и экономических факторов, влияющих на результаты лечения. Проведение симуляции с целью определить фармакоэкономическую целесообразность применения ингибиторов тирозинкиназ первого и второго поколений в первой линии терапии ХМЛ в масштабах страны.

Результаты. Анализ чувствительности фармакоэкономических моделей показал их устойчивость. Установлены пороговые значения стоимости лекарственных средств, частоты достижения полного молекулярного ответа, определяющих экономическую целесообразность выбора стратегии лечения ингибиторами тирозинкиназ первого и второго поколений.

Выводы. Разработанные фармакоэкономические модели могут быть использованы при усовершенствовании стандартов диагностики и лечения.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, фармакоэкономика, стоимость-полезность.

Получено: 11 сентября 2014 г.

Принято в печать: 7 ноября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Голенков А.К., Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. Эффективность программы лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике. Альманах клинической медицины МОНИКИ. 2008;18:9–13.
    [Golenkov AK, Vysotskaya LL, Trifonova EV. Effectiveness of treatment regimen for chronic myeloleukemia using Glivec in wide clinical practice. Al’manakh klinicheskoi meditsiny MONIKI. 2008;18:9–13. (In Russ)]
  2. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42.
    [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Delayed survival outcomes of patients with late chronic phase of Rh+ chronic myeloleukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]
  3. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гематологии. 2011;7(1):43.
    [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience of treatment of chronic myeloleukosis in Saint Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]
  4. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114(22):1126.
  5. Cortes JE, Hochhaus A, Kim D-W, et al. Four-Year (Yr) Follow-Up Of Patients (Pts) With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) Receiving Dasatinib Or Imatinib: Efficacy Based On Early Response. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122:653.
  6. Saglio G, Hochhaus A, Hughes TP, et al. ENESTnd Update: Nilotinib (NIL) Vs Imatinib (IM) In Patients (pts) With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) and The Impact Of Early Molecular Response (EMR) and Sokal Risk At Diagnosis On Long-Term Outcomes. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122:92.
  7. National Institute for Health and Care Excellence. Dasatinib, nilotinib and standard-dose imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukaemia (part review of technology appraisal guidance 70). April 2012.
  8. Emir H, Albrecht-Schgoer K, Huber K, et al. Nilotinib Exerts Direct Pro-Atherogenic and Anti-Angiogenic Effects On Vascular Endothelial Cells: A Potential Explanation For Drug-Induced Vasculopathy In CML. Blood. 2013;122(21):257.
  9. Krauth M-T, Herndlhofer S, Schmook M-T, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.
  10. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary Arterial Hypertension in Patients Treated by Dasatinib. Circulation. 2012;125(17):2128–37. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079921.
  11. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/jco.2007.12.0329.
  12. Saglio G, Larson R, Hughes TP, et al. Efficacy and safety of nilotinib in chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) patients (Pts) with type 2 diabetes in the ENESTnd trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116:3430.
  13. Государственный реестр цен на ЖНВЛП (ЖНВЛС) по состоянию на 23 июня 2014 г. http://farmcom.info/site/reestr.
    [State register of prices for vital and essential medicines as of June 23, 2014. http://farmcom.info/site/reestr.]
  14. Mahon F-X, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  15. Rea D, Rousselot P, Nicolini FE, et al. Discontinuation of Dasatinib or Nilotinib in Chronic Myeloid Leukemia (CML) Patients (pts) with Stable Undetectable Bcr-Abl Transcripts: Results From the French CML Group (FILMC). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2011;118(21):604.
  16. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of Major Molecular Response As a Trigger for Restarting Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in Patients With Chronic-Phase Chronic Myelogenous Leukemia Who Have Stopped Imatinib After Durable Undetectable Disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/jco.2012.48.5797.
  17. Takahashi N, Kyo T, Maeda Y, et al. Discontinuation of imatinib in Japanese patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2012;97(6):903–6. doi: 10.3324/haematol.2011.056853.
  18. Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Bonus free life’s in CML – pharmacoeconomic modeling first and second generation TKIs in first-line CML treatment with therapy cessation. ELN Inform Letter. October 2013:14.
  19. Воробьев А.П. Клинико-экономический анализ. М.: Ньюдиамед, 2008. 777 с.
    [Vorob’ev AP. Kliniko-ekonomicheskii analiz. (Clinical and economic analysis). Moscow: Newdiamed Publ.; 2008. 777 p. (In Russ)]
  20. Report for Selected Countries and Subjects. World Economic Outlook Database, April 2013. International Monetary Fund; 2013.

Роль селективности ингибиторов тирозинкиназ в развитии побочных эффектов при терапии хронического миелолейкоза

ОБЗОРЫ , , , , , , , , , , , , , ,

А.А. Зейфман1,2, Е.Ю. Челышева3, А.Г. Туркина3, Г.Г. Чилов1,2

1 ФГБУ «Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН», Москва, Российская Федерация

2 ООО «Фьюжн Фарма», Москва, Российская Федерация

3 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В обзоре рассмотрен вопрос о связи селективности ингибиторов Bcr-Abl-киназ со спектром нежелательных побочных эффектов у больных хроническим миелолейкозом при проведении терапии. Суммированы данные по структуре и естественным биохимическим функциям наиболее хорошо изученных побочных мишеней ингибиторов Bcr-Abl-киназ: BRAF, FMS, EGFR, PDGFR, PYK2, TIE2, VEGFR1/2/3, а также оценена возможная связь их нецелевого ингибирования и нежелательных побочных эффектов ингибиторов тирозинкиназ.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, селективность, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, понатиниб, PF-114, BRAF, FMS, EGFR, PDGFR, PYK2, TIE2, VEGFR1/2/3.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Chartier M., Chenard T., Barker J. et al. Kinome Render: a stand-alone and web-accessible tool to annotate the human protein kinome tree. Peer J. 2013; 1: e126.
  2. Soverini S., Hochhaus A., Nicolini F.E. et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011; 118(5): 1208–15.
  3. Куцев С.И., Вельченко М.В. Значение анализа мутаций гена BCR-ABL в оптимизации таргетной терапии хронического миелолейкоза. Клин. онкогематол. 2008; 1(3): 190–9. [Kutsev S.I., Velchenko M.V. Significance of analysis of BCR-ABL gene mutations in optimization of target therapy for chronic myeloid leukemia. Klin. onkogematol. 2008; 1(3): 190–9. (In Russ.)].
  4. Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В. и др. Мутации гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клин. онкогематол. 2012; 5(1): 13–21. [Chelysheva Ye.Yu., Shukhov O.A., Lazareva O.V. et al. BCR-ABL gene mutations in chronic myeloid leukemia. Klin. onkogematol. 2012; 5(1): 13–21. (In Russ.)].
  5. Lombardo L.J., Lee F.Y., Chen P. et al. Discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino) thiazole-5-carboxamide (BMS-354825), a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays. J. Med. Chem 2004; 47(27): 6658–61.
  6. Weisberg E., Manley P.W., Breitenstein W. et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell 2005; 7(2): 129–41.
  7. Golas J.M., Arndt K., Etienne C. et al. SKI-606, a 4-anilino-3-quinoline carbonitrile dual inhibitor of Src and Abl kinases, is a potent antiproliferative agent against chronic myelogenous leukemia cells in culture and causes regression of K562 xenografts in nude mice. Cancer Res 2003; 63(2): 375–81.
  8. O’Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X. et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell 2009; 16(5): 401–12.
  9. Mian A.A., Badura S., Rafiei A. et al. PF-114, a novel selective pan-Bcr/ Abl inhibitor for Philadelphia chromosome positive (Ph+) leukemia, effectively targets T315I and the other resistance mutants. European Hematologic Association, Stockholm, Sweden, June 13–16, 2013: S1177.
  10. Anastassiadis T., Deacon S.W., Devarajan K. et al. Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol. 2011; 29(11): 1039–45.
  11. Saglio G., Kim D.W., Issaragrisil S. et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2010; 362(24): 2251–9.
  12. Kantarjian H., Shah N.P., Hochhaus A. et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2010; 362(24): 2260–70.
  13. Davis M.I., Hunt J.P., Herrgard S. et al. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol. 2011; 29(11): 1046–51.
  14. Martins D.H., Wagner S.C., Dos Santos T.V. et al. Monitoring imatinib plasma concentrations in chronic myeloid leukemia. Rev. Bras. Hematol. Hemother. 2011; 33(4): 302–6.
  15. Demetri G.D., Lo Russo P., MacPherson I.R. et al. Phase I dose-escalation and pharmacokinetic study of dasatinib in patients with advanced solid tumors. Clin. Cancer Res. 2009; 15(19): 6232–40.
  16. Manley P.W., Drueckes P., Fendrich G. et al. Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib. Biochem. Biophys. Acta 2010; 1804(3): 445–53.
  17. Bradeen H.A., Eide C.A., O’Hare T. et al. Comparison of imatinib mesylate, dasatinib (BMS-354825), and nilotinib (AMN107) in an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-based mutagenesis screen: high efficacy of drug combinations. Blood 2006; 108(7): 2332–8.
  18. Remsing Rix L.L., Rix U., Colinge J. et al. Global target profile of the kinase inhibitor bosutinib in primary chronic myeloid leukemia cells. Leukemia 2009; 23(3): 477–85.
  19. Cortes J.E., Kantarjian H.M., Brummendorf T.H. et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood 2011; 118(17): 4567–76.
  20. Schrock A.B., Gozgit J.M., Rivera V. The pan-BCR-ABL inhibitor ponatinib inhibits viability of gatekeeper mutant BCR-ABLT315I cells with greater potency than a nilotinib/MEK inhibitor combination. Clin. Cancer Res. 2012; 18: Abstract B15.
  21. Sonnichsen D., Dorer D.J., Cortes J. et al. Analysis of the potential effect of ponatinib on the QTc interval in patients with refractory hematological malignancies. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013; 71(6): 1599–607.
  22. Chan W.W., Wise S.C., Kaufman M.D. et al. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell 2011; 19(4): 556–68.
  23. Fiskus W., Smith C.C., Smith J. et al. Activity of Allosteric, Switch-Pocket, ABL/FLT3 Kinase Inhibitor DCC2036 Against Cultured and Primary AML Progenitors with FLT-ITD or FLT3 Kinase Domain Mutations. 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, 2011.
  24. Fancelli D., Moll J., Varasi M. et al. 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c] pyrazoles: identification of a potent Aurora kinase inhibitor with a favorable antitumor kinase inhibition profile. J. Med. Chem. 2006; 49(24): 7247–51.
  25. Steeghs N., Eskens F.A., Gelderblom H. et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the aurora kinase inhibitor danusertib in patients with advanced or metastatic solid tumors. J. Clin. Oncol. 2009; 27(30): 5094–101.
  26. Ruthardt M. PF-114, a novel selective PAN BCR/ABL inhibitor for Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemia, effectively targets T315I and other resistance mutant. 15th International Conference on Chronic Myeloid Leukemia: Biology and Therapy, 2013.
  27. Uniprot for BRAF. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/P15056.
  28. Davies H., Bignell G.R., Cox C. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417(6892): 949–54.
  29. Pratilas C.A., Xing F., Solit D.B. Targeting oncogenic BRAF in human cancer. Curr. Top Microbiol. Immunol. 2012; 355: 83–98.
  30. Roskoski R.Jr. RAF protein-serine/threonine kinases: structure and regulation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 399(3): 313–7.
  31. Chang F., Steelman L.S., Lee J.T. et al. Signal transduction mediated by the Ras/Raf/MEK/ERK pathway from cytokine receptors to transcription factors: potential targeting for therapeutic intervention. Leukemia 2003; 17(7): 1263–93.
  32. Wellbrock C., Karasarides M., Marais R. The RAF proteins take centre stage. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004; 5(11): 875–85.
  33. Freeman A.K., Ritt D.A., Morrison D.K. Effects of Raf dimerization and its inhibition on normal and disease-associated Raf signaling. Mol. Cell 2013; 49(4): 751–8.
  34. Sabbatino F., Wang Y., Wang X. et al. Emerging BRAF inhibitors for melanoma. Exp. Opin. Emerg. Drugs 2013; 18(4): 431–43.
  35. Boussemart L., Routier E., Mateus C. et al. Prospective study of cutaneous side-effects associated with the BRAF inhibitor vemurafenib: a study of 42 patients. Ann. Oncol. 2013; 24(6): 1691–7.
  36. Huang V., Hepper D., Anadkat M. et al. Cutaneous toxic effects associated with vemurafenib and inhibition of the BRAF pathway. Arch. Dermatol. 2012; 148(5): 628–33.
  37. Hey F., Pritchard C. A new mode of RAF autoregulation: a further complication in the inhibitor paradox. Cancer Cell 2013; 23(5): 561–3.
  38. FDA, Risk Assessment And Risk Mitigation Review(S) for Iclusig (ponatinib), 2012.
  39. Drucker A.M., Wu S., Busam K.J. et al. Rash with the multitargeted kinase inhibitors nilotinib and dasatinib: meta-analysis and clinical characterization. Eur. J. Haematol. 2013; 90(2): 142–50.
  40. Uniprot for c-FMS. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/P07333.
  41. Bourette R.P., Rohrschneider L.R. Early events in M-CSF receptor signaling. Growth Factors 2000; 17(3): 155–66.
  42. Zaidi M. Skeletal remodeling in health and disease. Nat. Med. 2007; 13(7): 791–801.
  43. Kimura K., Kitaura H., Fujii T. et al. An anti-c-Fms antibody inhibits osteoclastogenesis in a mouse periodontitis model. Oral Dis. 2013 [Epub ahead of print].
  44. Nurmio M., Joki H., Kallio J. et al. Receptor tyrosine kinase inhibition causes simultaneous bone loss and excess bone formation within growing bone in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011; 254(3): 267–79.
  45. Hamilton J.A. Colony-stimulating factors in inflammation and autoimmunity. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8(7): 533–44.
  46. Paniagua R.T., Chang A., Mariano M.M. et al. c-Fms-mediated differentiation and priming of monocyte lineage cells play a central role in autoimmune arthritis. Arthritis Res. Ther. 2010; 12(1): R32.
  47. Lim A.K., Ma F.Y., Nikolic-Paterson D.J. et al. Antibody blockade of c-fms suppresses the progression of inflammation and injury in early diabetic nephropathy in obese db/db mice. Diabetologia 2009; 52(8): 1669–79.
  48. Baay M., Brouwer A., Pauwels P. et al. Tumor Cells and Tumor-Associated Macrophages: Secreted Proteins as Potential Targets for Therapy. Clin. Dev. Immunol. 2011; 2011: 12.
  49. Ovadia S., Insogna K., Yao G.Q. The cell-surface isoform of colony stimulating factor 1 (CSF1) restores but does not completely normalize fecundity in CSF1-deficient mice. Biol. Reprod. 2006; 74(2): 331–6.
  50. Salmassi A., Mettler L., Jonat W. et al. Circulating level of macrophage colony-stimulating factor can be predictive for human in vitro fertilization outcome. F rtil. Steril. 2010; 93(1): 116–23.
  51. Narayanan K.R., Bansal D., Walia R. et al. Growth failure in children with chronic myeloid leukemia receiving imatinib is due to disruption of GH/IGF-1 axis. Pediatr. Blood Cancer 2013; 60(7): 1148–53.
  52. Iclusig (ponatinib) prescribing information. 53. Bosulif (Bosutinib) prescribing information.
  53. Uniprot for EGFR. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/P00533.
  54. Hynes N.E., Lane H.A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat. Rev. Cancer 2005; 5(5): 341–54.
  55. Reuter C.W., Morgan M.A., Eckardt A. Targeting EGF-receptor-signalling in squamous cell carcinomas of the head and neck. Br. J. Cancer 2007; 96(3): 408–16.
  56. Lenz H.J. Anti-EGFR mechanism of action: antitumor effect and underlying cause of adverse events. Oncology (Williston Park) 2006; 20(5 Suppl. 2): 5–13.
  57. Perez-Soler R. Can rash associated with HER1/EGFR inhibition be used as a marker of treatment outcome? Oncology (Williston Park) 2003; 17(11 Suppl. 12): 23–8.
  58. Murillas R., Larcher F., Conti C.J. et al. Expression of a dominant negative mutant of epidermal growth factor receptor in the epidermis of transgenic mice elicits striking alterations in hair follicle development and skin structure. EMBO J. 1995; 14(21): 5216–23.
  59. Yano S., Kondo K., Yamaguchi M. et al. Distribution and function of EGFR in human tissue and the effect of EGFR tyrosine kinase inhibition. Anticancer Res. 2003; 23(5A): 3639–50.
  60. Lee Y., Shim H.S., Park M.S. et al. High EGFR gene copy number and skin rash as predictive markers for EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with advanced squamous cell lung carcinoma. Clin. Cancer Res. 2012; 18(6): 1760–8.
  61. Perez-Soler R., Delord J.P., Halpern A. et al. HER1/EGFR inhibitorassociated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR inhibitor rash management forum. Oncologist 2005; 10(5): 345–56.
  62. Takeda K., Hida T., Sato T. et al. Randomized phase III trial of platinumdoublet chemotherapy followed by gefitinib compared with continued platinumdoublet chemotherapy in Japanese patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a west Japan thoracic oncology group trial (WJTOG0203). J. Clin. Oncol. 2010; 28(5): 753–60.
  63. Erlotinib(Iressa) prescribing information.
  64. Sprycel (dasatinib) prescribing information.
  65. Uniprot for PDGFRA. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P16234.
  66. Uniprot for PDGFRB. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P09619.
  67. Hoch R.V., Soriano P. Roles of PDGF in animal development. Development 2003; 130(20): 4769–84.
  68. Shim A.H., Liu H., Focia P.J. et al. Structures of a platelet-derived growth factor/propeptide complex and a platelet-derived growth factor/receptor complex. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2010; 107(25): 11307–12.
  69. Andrae J., Gallini R., Betsholtz C. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine. Genes Dev. 2008; 22(10): 1276–312.
  70. Eckhardt S.G., Rizzo J., Sweeney K.R. et al. Phase I and pharmacologic study of the tyrosine kinase inhibitor SU101 in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol. 1999; 17(4): 1095–104.
  71. Kuenen B.C., Giaccone G., Ruijter R. et al. Dose-finding study of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor SU6668 in patients with advanced malignancies. Clin. Cancer Res. 2005; 11(17): 6240–6.
  72. Jayson G.C., Parker G.J., Mullamitha S. et al. Blockade of platelet-derived growth factor receptor-beta by CDP860, a humanized, PEGylated di-Fab’, leads to fluid accumulation and is associated with increased tumor vascularized volume. J. Clin. Oncol. 2005; 23(5): 973–81.
  73. Kelly K., Swords R., Mahalingam D. et al. Serosal inflammation (pleural and pericardial effusions) related to tyrosine kinase inhibitors. Target Oncol. 2009; 4(2): 99–105.
  74. Berman E., Nicolaides M., Maki R.G. et al. Altered bone and mineral metabolism in patients receiving imatinib mesylate. N. Engl. J. Med. 2006; 354(19): 2006–13.
  75. O’Sullivan S., Naot D., Callon K. et al. Imatinib promotes osteoblast differentiation by inhibiting PDGFR signaling and inhibits osteoclastogenesis by both direct and stromal cell-dependent mechanisms. J. Bone Miner. Res. 2007; 22(11): 1679–89.
  76. Tasigna (nilotinib) prescribing information.
  77. Uniprot for PYK2. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/Q14289.
  78. Lipinski C.A., Loftus J.C. Targeting Pyk2 for therapeutic intervention. Exp. Opin. Ther. Targets 2010; 14(1): 95–108.
  79. Raja S., Avraham S., Avraham H. Tyrosine phosphorylation of the novel protein-tyrosine kinase RAFTK during an early phase of platelet activation by an integrin glycoprotein IIb-IIIa-independent mechanism. J. Biol. Chem. 1997; 272(16): 10941–7.
  80. Ohmori T., Yatomi Y., Asazuma N. et al. Involvement of proline-rich tyrosine kinase 2 in platelet activation: tyrosine phosphorylation mostly dependent on alphaIIb beta3 integrin and protein kinase C, translocation to the cytoskeleton and association with Shc through Grb2. Biochem. J. 2000; 347(Pt. 2): 561–9.
  81. Canobbio I., Cipolla L., Consonni A. et al. Impaired thrombin-induced platelet activation and thrombus formation in mice lacking the Ca(2+)-dependent tyrosine kinase Pyk2. Blood 2013; 121(4): 648–57.
  82. Okigaki M., Davis C., Falasca M. et al. Pyk2 regulates multiple signaling events crucial for macrophage morphology and migration. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2003; 100(19): 10740–5.
  83. Kamen L.A., Schlessinger J., Lowell C.A. Pyk2 is required for neutrophil degranulation and host defense responses to bacterial infection. J. Immunol. 2011; 186(3): 1656–65.
  84. Gil-Henn H., Destaing O., Sims N.A. et al. Defective microtubule-dependent podosome organization in osteoclasts leads to increased bone density in Pyk2(-/-) mice. J. Cell Biol. 2007; 178(6): 1053–64.
  85. Buckbinder L., Crawford D.T., Qi H. et al. Proline-rich tyrosine kinase 2 regulates osteoprogenitor cells and bone formation, and offers an anabolic treatment approach for osteoporosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2007; 104(25): 10619–24.
  86. Eleniste P.P., Bruzzaniti A. Focal adhesion kinases in adhesion structures and disease. J. Signal Transduct. 2012; 2012: 296450.
  87. Uniprot for Angiopoietin-1 receptor. Available from: http://www.uniprot. org/uniprot/Q02763.
  88. Barton W.A., Tzvetkova-Robev D., Miranda E.P. et al. Crystal structures of the Tie2 receptor ectodomain and the angiopoietin-2-Tie2 complex. Nat. Struct. Mol. Biol. 2006; 13(6): 524–32.
  89. Huang H., Bhat A., Woodnutt G. et al. Targeting the ANGPT-TIE2 pathway in malignancy. Nat. Rev. Cancer 2010; 10(8): 575–85.
  90. Sato T.N., Tozawa Y., Deutsch U. et al. Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 in blood vessel formation. Nature 1995; 376(6535): 70–4.
  91. Jones N., Voskas D., Master Z. et al. Rescue of the early vascular defects in Tek/Tie2 null mice reveals an essential survival function. EMBO Rep. 2001; 2(5): 438–45.
  92. Peters K.G., Kontos C.D., Lin P.C. et al. Functional significance of Tie2 signaling in the adult vasculature. Rec. Prog. Horm. Res. 2004; 59: 51–71.
  93. Fukuhara S., Sako K., Noda K. et al. Angiopoietin-1/Tie2 receptor signaling in vascular quiescence and angiogenesis. Histol. Histopathol. 2010; 25(3): 387–96.
  94. Elice F., Rodeghiero F. Side effects of anti-angiogenic drugs. Thromb. Res. 2012; 129(Suppl. 1): S50–3.
  95. Aichberger K.J., Herndlhofer S., Schernthaner G.H. et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML. Am. J. Hematol. 2011; 86(7): 533–9.
  96. Uniprot for VEGFR1. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P17948.
  97. Uniprot for VEGFR2. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P35968.
  98. Uniprot for VEGFR3. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P35916.
  99. Leppanen V.M., Tvorogov D., Kisko K. et al. Structural and mechanistic insights into VEGF receptor 3 ligand binding and activation. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2013; 110(32): 12960–5.
  100. Stuttfeld E., Ballmer-Hofer K. Structure and function of VEGF receptors. IUBMB Life 2009; 61(9): 915–22.
  101. Olsson A.K., Dimberg A., Kreuger J. et al. VEGF receptor signalling — in control of vascular function. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006; 7(5): 359–71.
  102. Takahashi H., Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin. Sci. (London) 2005; 109(3): 227–41.
  103. Kamba T., McDonald D.M. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer. Br. J. Cancer 2007; 96(12): 1788–95.
  104. Dy G.K., Adjei A.A. Understanding, recognizing, and managing toxicities of targeted anticancer therapies. CA Cancer J. Clin. 2013; 63(4): 249–79.
  105. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G. et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122(6): 872–84.
  106. Soverini S., Colarossi S., Gnani A. et al. Resistance to dasatinib in Philadelphia-positive leukemia patients and the presence or the selection of mutations at residues 315 and 317 in the BCR-ABL kinase domain. Haematologica 2007; 92(3): 401–4.
  107. Гусарова Г.А., Туркина А.Г., Колошейнова Т.И. и др. Клинические аспекты применения нилотиниба при лечении больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематол. и трансфузиол. 2012; 4: 3–11. [Gusarova G.A., Turkina A.G., Kolosheynova T.I. et al. Clinical aspects of nilotinib administration in management of patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. Gematol. i transfuziol. 2012; 4: 3–11. (In Russ.)].
  108. Лазарева О.В., Костина И.Э., Туркина А.Г. Лекарственно-индуци- рованный пневмонит: редкое осложнение терапии иматиниба мезилатом у больных хроническим миелолейкозом. Клин. онкогематол. 2010; 3(1): 47–52.  [Lazareva O.V., Kostina I.Ye., Turkina A.G. Drug-induced pneumonitis: rare complication of imatinib mesylate therapy in patients with chronic myeloid leukemia. Klin. onkogematol. 2010; 3(1): 47–52. (In Russ.)].
  109. Виноградова О.Ю., Туркина А.Г., Воронцова А.В. и др. Применение дазатиниба у больных в хронической стадии хронического миелолейкоза, резистентных либо не переносящих терапию иматинибом. Тер. арх. 2009; 7: 41–6.  [Vinogradova O.Yu., Turkina A.G., Vorontsova A.V. et al. Dasatinib administration to patients with chronic phase of chronic myeloid leukemia, who are resistant or intolerant to dasatinib. Ter. arkh. 2009; 7: 41–6. (In Russ.)].