имфома Ходжкина

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичной резистентности и резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на жизнь?

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , ,

Н.В. Жуков1,2, А.Г. Румянцев1, А.Л. Усс3, Н.Ф. Миланович3, В.В. Птушкин1, Б.В. Афанасьев4, Н.Б. Михайлова4, В.Б. Ларионова5, Е.А. Демина5, Е.Е. Караманешт6, Н.Г. Тюрина7, М.А. Вернюк7, А.Д. Каприн7

1 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация

3 Республиканский центр гематологии и пересадки костного мозга, Минск, Республика Беларусь

4 Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

5 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН», Москва, Российская Федерация

6 Киевский центр трансплантации костного мозга, Киев, Украина

7 ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

Для цитирования: Жуков Н.В., Румянцев А.Г., Усс А.Л., Миланович Н.Ф., Птушкин В.В., Афанасьев Б.В., Михайлова Н.Б., Ларионова В.Б., Демина Е.А., Караманешт Е.Е., Тюрина Н.Г., Вернюк М.А., Каприн А.Д. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичной резистентности и резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на жизнь? Клин. онкогематол. 2014; 7(3): 317–26.

РЕФЕРАТ

Цель. Больные с первично-резистентным течением и резистентными к терапии второй линии рецидивами лимфомы Ходжкина (ЛХ) часто получают отказ в выполнении высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), мотивируя ее недостаточной эффективностью и высокой токсичностью в данной популяции. Целью исследования было оценить эффективность и безопасность ВДХТ с аутоТГСК у этой категории больных.

Материалы и методы. В исследование включено 372 больных ЛХ, получивших ВДХТ с аутоТГСК в период с 01.1990 по 06.2013 г. У 132 (35,5 %) пациентов поводом для ВДХТ с аутоТГСК стала первичная резистентность, у 81 (22 %) — рецидив заболевания, резистентный к химиотерапии второй линии (резистентный рецидив). Остальные 159 (42,5 %) больных имели либо рецидив заболевания, по поводу которого они ранее не получали терапию второй линии (рецидив с нетестированной чувствительностью), либо рецидив, оказавшийся чувствительным к ранее проводившейся терапии второй линии (чувствительный рецидив). Эти больные были объединены в группу химиочувствительной ЛХ.

Результаты. При медиане наблюдения 51 мес. (диапазон 1–218 мес.) общая и безрецидивная выживаемость у больных с первично-резистентным течением заболевания, резистентным рецидивом и химиочувствительной ЛХ статистически значимо не различались (p > 0,05). Лишь показатели выживаемости, свободной от неудач лечения, были статистически значимо хуже у больных с первично-резистентным течением: 5-летняя выживаемость — 42 % по сравнению с 58 % у больных с резистентным рецидивом и 60 % с химиочувствительной ЛХ (p = 0,004). Показатели 100-дневной летальности, в основном обусловленной токсичностью ВДХТ c аутоТГСК, между группами статистически значимо не различались (p = 0,2). Вне зависимости от варианта течения заболевания, послужившего поводом для выполнения ВДХТ с аутоТГСК, отдаленные результаты лечения значимо зависели от ответа на циторедуктивную химиотерапию. Эффект циторедуктивной химиотерапии был оценен у 309 больных. При достижении полной, выраженной частичной или частичной ремиссии 5-летняя общая, свободная от неудач лечения и безрецидивная выживаемость составили 78, 64 и 68 % соответственно. При стабилизации или прогрессировании заболевания на фоне циторедуктивной химиотерапии эти же показатели составили 33, 24 и 52 % соответственно (p < 0,001 для общей и свободной от неудач лечения выживаемости; p = 0,005 — для безрецидивной).

Заключение. У больных с первично-резистентным течением и резистентными рецидивами лимфомы Ходжкина ВДХТ с аутоТГСК обладает приемлемой эффективностью и ранней летальностью, сопоставимыми с аналогичными показателями у больных с химиочувствительной ЛХ. Это позволяет рассматривать ВДХТ с аутоТГСК в качестве возможного лечебного подхода у больных с первично-резистентным течением и резистентными рецидивами ЛХ. Независимо от исходного течения заболевания основным фактором, определяющим отдаленные результаты ВДХТ с аутоТГСК, является ответ опухоли на циторедуктивную химиотерапию.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, первичная резистентность, резистентный рецидив.

Принято в печать: 13 апреля 2014 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1.  Linch D., Winfield D., Goldstone A. et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993; 341: 1051.
  2. Schmitz N., Sextro M., Pfistner B. HDR-1: high-dose therapy (HDT) followed by hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease (HD): final results of a randomized GHSG and EBMT trial (HD-R1). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; 18(Suppl. 5): 18.
  3. Josting A., Franklin J., May M. et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma registered in the database of the German Hodgkin’s lymphoma study group. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 221–30.
  4. Longo L., Duffey P.L., Young R.C. et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J. Clin. Oncol. 1992; 10: 210–8.
  5. Brusamolino E., Orlandi E., Canevari A. et al. Results of CAV regimen (CCNU, melphalan, and VP-16) as third-line salvage therapy for Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 1994; 5: 427–32.
  6. Bonfante V., Santoro A., Viviani S. et al. Outcome of patients with Hodgkin’s disease failing after primary MOPP/ABVD. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 528–34.
  7. Josting A., Rueffer U., Franklin J. et al. Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2000; 96: 1280–6.
  8. Josting A., Rudolph C., Mapara M. et al. Cologne high-dose sequential chemotherapy in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study of the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Ann. Oncol. 2005; 16(1): 116–23.
  9. Argiris A., Seropian S., Cooper D.L. High-dose BEAM chemotherapy with autologous peripheral blood progenitor-cell transplantation for unselected patients with primary refractory or relapsed Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 2000; 11: 665–72.
  10. Ferme C., Mounier N., Divine M. et al. Intensive salvage therapy with high dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin’s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: Results of the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte H89 Trial. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 467–75.
  11. Constans M., Sureda A., Terol M.J. et al. Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkin’s disease: Results and clinical variables affecting outcome. Ann. Oncol. 2003; 14: 745–51.
  12. Sweetenham J.W., Carella A.M., Taghipour G. et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who do not enter remission after induction chemotherapy: Results in 175 patients reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lymphoma Working Party. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 3101–9.
  13. Gopal A.K., Metcalfe T.L., Gooley T.A. et al. High-Dose Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation for Chemoresistant Hodgkin Lymphoma: The Seattle Experience. Cancer 2008; 113(6): 1344–50.
  14. Sureda A., Arranz R., Iriondo A. et al. Autologous stem-cell transplantation for Hodgkin’s disease: results and prognostic factors in 494 patients from the Grupo Espanol de Linfomas/Transplante Autologo de Medula Osea Spanish Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 2001; 19(5): 1395–404.
  15. Czyz J., Dziadziuszko R., Knopinska-Postuszuy W. et al. Outcome and prognostic factors in advanced Hodgkin’s disease treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: a study of 341 patients. Ann. Oncol. 2004; 15(8): 1222–30.
  16. Sureda A., Constans M., Iriondo A. et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann. Oncol. 2005; 16(4): 625–33.

Определение B-клеточной клональности при лимфоме Ходжкина

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

Ю.В. Сидорова, Н.В. Рыжикова, С.Ю. Смирнова, Е.Е. Никулина, Б.В. Бидерман, А.М. Ковригина, Т.Н. Моисеева, Н.Н. Шаркунов, А.Б. Судариков

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В работах R. Kuppers (1994) с помощью микродиссекции и ПЦР-исследования клональности клеток Березовского—Рид—Штернберга и Ходжкина была доказана В-клеточная природа лимфомы Ходжкина. Мы исследовали материал биопсии 35 пациентов с установленным диагнозом лимфомы Ходжкина без применения микродиссекции. В-клеточная клональность оценивалась по реаранжировкам генов IGH (FR1, FR2, FR3) и IGK (Vk-Jk, Vk/intron-Kde). В работе использовался метод ПЦР с мультиплексными системами праймеров BIOMED-2 и последующий фрагментный анализ на генетическом анализаторе ABI PRISM 3130 (Applied Biosystems). Клональность была обнаружена у 11 (31,5 %) из 35 пациентов в парафиновом материале биоптатов лимфатических узлов. В 11 случаях при исследовании материала парафиновых блоков и свежезамороженного наблюдалось совпадение результатов. Не было найдено корреляции между выявлением клональности и возрастом, гистологическим вариантом лимфомы Ходжкина, характером роста опухолевых клеток (синцитиальный или рассеянный), количеством эозинофилов в тканях, экспрессией CD20 и СD15 на поверхности опухолевых клеток. Высокий уровень выявления В-клеточной клональности в материале биопсии не позволяет использовать данный метод для дифференциальной диагностики лимфомы Ходжкина и В-клеточных лимфом.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, B-клеточная клональность, ПЦР, реаранжировка генов иммуноглобулинов.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточная лимфома. М.: МИА, 2007. [Kovrigina A.M., Probatova N.A. Limfoma Khodzhkina i krupnokletochnye limfomy (Hodgkin’s lymphoma and large-cell lymphomas). M.: MIA, 2007: 212.]
  2. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al. A Revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: 1361–92.
  3. Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J. et al. The World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Ann. Oncol. 1999; 10: 1419–32.
  4. Kuppers R., Rajewsky K., Zhao M. et al. Hodgkin disease: Hodgkin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1994; 91: 10962–6.
  5. Marafioti T., Hummel M., Foss H.-D. et al. Hodgkin and Reed-Sternberg cells represent an expansion of a single clone originating from a germinal centre B-cell with functional immunoglobulin gene rearrangements but defective immunoglobulin transcription. Blood 2000; 95: 1443–50.
  6. Re D., Muschen M., Ahmadi T. et al. Oct-2 and Bob-1 deficiency in Hodgkin and Reed Sternberg cells. Cancer Res. 2001; 61: 2080–4.
  7. Jundt F., Kley K., Anagnostopoulos I. et al. Loss of PU.1 expression is associated with defective immunoglobulin transcription in Hodgkin and ReedSternberg cells of classical Hodgkin disease. Blood 2002; 99: 3060–2.
  8. Ushmorov A., Ritz O., Hummel M. et al. Epigenetic silencing of the immunoglobulin heavy-chain gene in classical Hodgkin lymphoma-derived cell lines contributes to the loss of immunoglobulin expression. Blood 2004; 104: 3326–34.
  9. Theil J., Laumen H., Marafioti T. et al. Defective octamer-dependent transcription is responsible for silenced immunoglobulin transcription in ReedSternberg cells. Blood 2001; 97: 3191–6.
  10. Kanzler H., Kuppers R., Hansmann M.L. et al. Hodgkin and ReedSternberg cells in Hodgkin’s disease represent the outgrowth of a dominant tumor clone derived from (crippled) germinal center B cells. J. Exp. Med. 1996; 184: 1495–505.
  11. Brauninger A., Schmitz R., Bechtel D. et al. Molecular biology of Hodgkin’s and Reed/Sternberg cells in Hodgkin’s lymphoma. Int. J. Cancer 2006; 118: 1853–61.
  12. Angel C.A., Pringle J.H., Naylor J. et al. Analysis of antigen receptor genes in Hodgkin’s disease. J. Clin. Pathol. 1993; 46(4): 337–40.
  13. Kamel O.W., Chang P.P., Hsu F.J. et al. Clonal VDJ recombination of the immunoglobulin heavy chain gene by PCR in classical Hodgkin’s disease. Am. J. Clin. Pathol. 1995; 104: 419–23.
  14. Manzanal A., Santon A., Oliva H. et al. Evaluation of clonal immunoglobulin heavy chain rearrangements in Hodgkin’s disease using the polymerase chain reaction (PCR). Histopathology 1995; 27: 21–5.
  15. Chute D.J., Cousar J.B., Mahadevan M.S. et al. Detection of immunoglobulin heavy chain gene rearrangements in classic Hodgkin lymphoma using commercially available BIOMED-2 primers. Diagn. Mol. Pathol. 2008; 17(2): 65–72.
  16. Hebeda K.M., Van Altena M.C., Rombout P. et al. PCR clonality detection in Hodgkin lymphoma. J. Hemat. 2009; 2(1): 34–41.
  17. Burack W.R., Laughlin T.S., Friedberg J.W. et al. PCR assays detect B-lymphocyte clonality in formalin-fixed, paraffin-embedded specimens of classical Hodgkin lymphoma without microdissection. Am. J. Clin. Pathol. 2010; 134(1): 104–11.
  18. Wu L., Patten N., Yamashiro C.T., Chui B. Extraction and amplification of DNA from formalin-fixed, paraffin-embedded tissues. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2002; 10: 269–74.
  19. Coombs N.J., Gough A.C., Primrose J.N. Optimisation of DNA and RNA extraction from archival formalin-fixed tissue. Nucl. Acids Res. 1999; 27: e12.
  20. Sidorova J.V., Biderman B.V., Nikulina E.E., Sudarikov A.B. A simple and efficient method for DNA extraction from skin and paraffin-embedded tissues applicable to T-cell clonality assays. Exp. Dermatol. 2012; 21(1): 57–60.
  21. Dongen J.J., Langerak A.W., Bruggemann M. et al. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936. Leukemia 2003; 17(12): 2257–317.
  22. Jarrett R.F. Viruses and lymphoma/leukaemia. J. Pathol. 2006; 208(2): 176–86.
  23. Al Saati T., Galoin S., Gravel S. et al. IgH and TcR-gamma gene rearrangements identified in Hodgkin disease by PCR demonstrate lack of correlation between genotype, phenotype, and Epstein–Barr virus status. J. Pathol. 1997; 181(4): 387–93.
  24. Manzanal A.I., Santon A., Acevedo A. et al. Molecular analysis of the IgH gene in 212 cases of Hodgkin’s disease: correlation of IgH clonality with the histologic and the immunocytochemical features. Mod. Pathol. 1997; 10(7): 679–85.