ингибиторы тирозинкиназ

Результаты применения асциминиба, первого аллостерического ингибитора BCR::ABL1-тирозинкиназы, у больных хроническим миелолейкозом со множественной резистентностью к предшествующей терапии

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

А.Г. Туркина, Е.А. Кузьмина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Елена Андреевна Кузьмина, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(918)167-35-69; e-mail: 1110ekuzmina@gmail.com

Для цитирования: Туркина А.Г., Кузьмина Е.А. Результаты применения асциминиба, первого аллостерического ингибитора BCR::ABL1-тирозинкиназы, у больных хроническим миелолейкозом со множественной резистентностью к предшествующей терапии. Клиническая онкогематология. 2023;16(3):311–320.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-311-320

РЕФЕРАТ

В настоящее время существует острая необходимость разработки новых подходов к лечению с целью преодолеть резистентность и непереносимость нескольких линий терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Асциминиб — первый в своем классе ингибитор ВCR::ABL1-тирозинкиназы, связывающийся с миристоиловым карманом (specifically targeting ABL myristoyl pocket — STAMP), показавший свою эффективность и безопасность у больных ХМЛ с предшествующей неудачей терапии ИТК, включая наблюдения с панрезистентной мутацией T315I в химерном гене BCR::ABL1. В настоящем обзоре представлена информация о механизме действия асциминиба, результатах как доклинических, так и клинических исследований I и III фаз. Благоприятный профиль сердечно-сосудистой токсичности асциминиба расширяет возможности его применения у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Асциминиб зарегистрирован к применению в Российской Федерации в январе 2023 г., в связи с чем алгоритмы лечения больных ХМЛ с неэффективностью или непереносимостью предшествующей терапии должны быть обновлены с учетом этой новой опции.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, STAMP-ингибиторы, асциминиб, понатиниб, мутация T315I.

Получено: 7 апреля 2023 г.

Принято в печать: 15 июня 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Bower H, Bjorkholm M, Dickman PW, et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol. 2016;34(24):2851–7. doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866.
  2. Лямкина А.С., Поспелова Т.И., Маслова Л.М. и др. Сегодняшний день в терапии хронического миелолейкоза: результаты и сложности. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2017;32(2):31–5. doi: 10.29001/2073-8552-2017-32-2-31-35.
    [Lyamkina AS, Pospelova TI, Maslova LM, et al. Today in the treatment of chronic myeloid leukemia: results and difficulty. The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2017;32(2):31–5. doi: 10.29001/2073-8552-2017-32-2-31-35. (In Russ)]
  3. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудач лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. 2015;35(1):90–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. The results of 12 year therapy with tyrosine kinase inhibitors in patients in the late chronic phase of chronic myeloid leukemia after IFN-α treatment failures. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  4. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  5. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.
    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. The incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]
  6. Brunner AM, Campigotto F, Sadrzadeh H, et al. Trends in all-cause mortality among patients with chronic myeloid leukemia: a surveillance, epidemiology, and end results database analysis. Cancer. 2013;119(14):2620–9. doi: 10.1002/cncr.28106.
  7. Sasaki K, Strom SS, O’Brien S, et al. Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosine-kinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective clinical trials. Lancet Haematol. 2015;2(5):186–93. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00048-4.
  8. Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401.
    [Turkina AG, Novitskaya NV, Golenkov AK, et al. Chronic Myeloid Leukemia Patient Registry in the Russian Federation: From Observational Studies to the Efficacy Evaluation in Clinical Practice. Clinical oncohematology. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401. (In Russ)]
  9. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–84. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.
  10. Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science. 2001;293(5531):876–80. doi: 10.1126/science.1062538.
  11. Apperley JF. Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia. Lancet Oncol. 2007;8(11):1018–29. doi: 10.1016/S1470-2045(07)70342-X.
  12. Khorashad JS, de Lavallade H, Apperley JF, et al. Finding of kinase domain mutations in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia responding to imatinib may identify those at risk of disease progression. J Clin Oncol. 2008;26(29):4806–13. doi: 10.1200/JCO.2008.16.9953.
  13. Soverini S, Branford S, Nicolini FE, et al. Implications of BCR-ABL1 kinase domain-mediated resistance in chronic myeloid leukemia. Leuk Res. 2014;38(1):10–20. doi: 10.1016/j.leukres.2013.09.011.
  14. Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В., Туркина А.Г. Мутации киназного домена гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):13–21.
    [Chelysheva EYu, Shukhov OA, Lazareva OV, Turkina AG. BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):13–21. (In Russ)]
  15. Куцев С.И., Вельченко М.В., Зельцер А.Н. Молекулярно-генетический мониторинг хронического миелолейкоза при терапии ингибиторами тирозинкиназ. Онкогематология. 2008;4:17–25. doi: 10.17650/1818-8346-2008-0-4-17-25.
    [Kutsev SI, Velchenko MV, Zelzer AN. Molecular genetics monitoring of tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia. Oncohematology. 2008;4:17–25. doi: 10.17650/1818-8346-2008-0-4-17-25. (In Russ)]
  16. Мисюрина Е.Н., Мисюрин А.В., Крутов А.А. и др. Частота встречаемости мутаций киназного домена BCR-ABL у больных ХМЛ, резистентных к терапии иматинибом. Вестник гематологии. 2013;9(2):35–6.
    [Misyurina EN, Misyurin AV, Krutov AA, et al. Frequency of BCR-ABL kinase domain mutations in CML patients resistant to imatinib therapy. Vestnik gematologii. 2013;9(2):35–6. (In Russ)]
  17. Manley PW, Barys L, Cowan-Jacob SW. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristate-pocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCR-ABL1 kinase. Leuk Res. 2020;98:106458. doi: 10.1016/j.leukres.2020.106458.
  18. Nicolini F, Basak GW, Soverini S, et al. Allogeneic stem cell transplantation for patients harboring T315I BCR-ABL mutated leukemias. Blood. 2011;118(20):5697–700. doi: 10.1182/blood-2011-07-367326.
  19. O’Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al. AP24534, a Pan-BCR-ABL Inhibitor for Chronic Myeloid Leukemia, Potently Inhibits the T315I Mutant and Overcomes Mutation-Based Resistance. Cancer Cell. 2009;16(5):401–12. doi: 10.1016/j.ccr.2009.09.028.
  20. Cortes JE, Kim D-W, Pinella-Ibarz J, et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2013;369(19):1783–96. doi: 10.1056/NEJMoa1306494.
  21. Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, et al. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2012;367(22):2075–88. doi: 10.1056/NEJMoa1205127.
  22. Giles FJ, Mauro MJ, Hong F, et al. Rates of peripheral arterial occlusive disease in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase treated with imatinib, nilotinib, or non-tyrosine kinase therapy: a retrospective cohort analysis. Leukemia. 2013;27(6):1310–5. doi: 10.1038/leu.2013.69.
  23. Lipton JH, Chuah C, Guerci-Bresler A, et al. Ponatinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukaemia: an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):612–21. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00080-2.
  24. Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, et al. Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1. J Med Chem. 2018;61(18):8120–35. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01040.
  25. Wylie AA, Schoepfer J, Jahnke W, et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1. Nature. 2017;543(7647):733–7. doi: 10.1038/nature21702.
  26. Eide CA, Zabriskie MS, Savage Stevens SL, et al. Combining the Allosteric Inhibitor Asciminib with Ponatinib Suppresses Emergence of and Restores Efficacy against Highly Resistant BCR-ABL1 Mutants. Cancer Cell. 2019;36(4):431–43.e5. doi: 10.1016/j.ccell.2019.08.004.
  27. Ben-Neriah Y, Daley GQ, Mes-Masson AM, et al. The chronic myelogenous leukemia-specific P210 protein is the product of the bcr/abl hybrid gene. Science. 1986;233(4760):212–4. doi: 10.1126/science.3460176.
  28. Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, et al. Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. N Engl J Med. 2019;381(24):2315–26. doi: 10.1056/NEJMoa1902328.
  29. La Sala G, Decherchi S, De Vivo M, Rocchia W. Allosteric Communication Networks in Proteins Revealed through Pocket Crosstalk Analysis. ACS Cent Sci. 2017;3(9):949–60. doi: 10.1021/acscentsci.7b00211.
  30. Hoch M, Sengupta T, Hourcade-Potelleret F. Pharmacokinetic drug interactions of asciminib with the sensitive cytochrome P450 probe substrates midazolam, warfarin, and repaglinide in healthy participants. Clin Transl Sci. 2022;15(6):1406–16. doi: 10.1111/cts.13252.
  31. Инструкция по применению асциминиба [электронный документ]. Доступно по: https://www.novartis.com/ru-ru/sites/novartis_ru/files/2023-01-24-scemblix-sm-pc.pdf. Ссылка активна на 20.03.2023.
    [Instruction for asciminib use (Internet). Available from: https://www.novartis.com/ru-ru/sites/novartis_ru/files/2023-01-24-scemblix-sm-pc.pdf. Accessed 20.03.2023. (In Russ)]
  32. Kumar R, Pereira RS, Zanetti C, et al. Specific, targetable interactions with the microenvironment influence imatinib-resistant chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(8):2087–101. doi: 10.1038/s41375-020-0866-1.
  33. Bavaro L, Martelli M, Cavo M, Soverini S. Mechanisms of Disease Progression and Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in Chronic Myeloid Leukemia: An Update. Int J Mol Sci. 2019;20(24):6141. doi: 10.3390/ijms20246141.
  34. Combes FP, Li YF, Hoch M, et al. Exposure-Efficacy Analysis of Asciminib in Philadelphia Chromosome-Positive Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(5):1040–50. doi: 10.1002/cpt.2699.
  35. Hughes T, Cortes JE, Rea D, et al. Asciminib provides durable molecular responses in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) with the T315I mutation: updated efficacy and safety data from a phase I trial. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2022;22:S300. doi: 10.1016/S2152-2650(22)01388-X.
  36. Hochhaus A, Rea D, Boquimpani C, et al. Asciminib vs bosutinib in chronic-phase chronic myeloid leukemia previously treated with at least two tyrosine kinase inhibitors: longer-term follow-up of ASCEMBL. Leukemia. 2023;37(3):617–26. doi: 10.1038/s41375-023-01829-9.
  37. Rea D, Hughes TP. Development of asciminib, a novel allosteric inhibitor of BCR-ABL1. Crit Rev Oncol Hematol. 2022;171:103580. doi: 10.1016/j.critrevonc.2022.103580.
  38. Khadadah F, Xenocostas A, Busque L, et al. A Real-World Canadian Experience of Asciminib Use in Chronic Myeloid Leukemia (CML) Patients Who Failed Multiple Lines of Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Therapy. Blood. 2021;138(S1):3610. doi: 10.1182/blood-2021-149588.
  39. Garcia-Gutierrez V, Luna A, Alonso-Dominguez JM, et al. Safety and efficacy of asciminib treatment in chronic myeloid leukemia patients in real-life clinical practice. Blood Cancer J. 2021;11(2):16. doi: 10.1038/s41408-021-00420-8.
  40. Kockerols CC, Janssen JJ, Blijlevens NM, et al. Clinical outcome of asciminib treatment in a real-world multi-resistant CML patient population. HemaSphere. 2022;6:604–5. doi: 10.1097/01.HS9.0000845720.69342.77.
  41. Khadadah F, Turkina AG, Lomaia E, et al. Canadian and Russian experiences of asciminib in chronic myeloid leukemia (CML) patients who failed multiple lines of tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. HemaSphere. 2022;6:603–4. doi: 10.1097/01.HS9.0000845716.75856.2d.
  42. Breccia M, Russo Rossi AV, Martino B, et al. Asciminib Italian managed access program: efficacy profile in heavily pre-treated CML patients. HemaSphere. 2022;6:607–8. doi: 10.1097/01.HS9.0000845732.28959.a9.
  43. Innes A, Orovboni V, Claudiani S, et al. Asciminib use in CML: The UK experience. HemaSphere. 2022;6:601–2. doi: 10.1097/01.HS9.0000845708.96602.91.
  44. Chee LCY, Lee N, Grigg A, et al. Clinical Outcomes of Chronic Myeloid Leukaemia (CML) Patients on Asciminib through the Managed Access Program (MAP) in Australia. Blood. 2022;140(Suppl 1):6800–2. doi: 10.1182/blood-2022-163221.
  45. Туркина А.Г., Кузьмина Е.А., Ломаиа Е.Г. и др. Асциминиб у больных хроническим миелолейкозом, не имеющих альтернативных методов лечения: результаты исследования в рамках программы расширенного доступа МАР (Managed Access Program, NCT04360005) в России. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):54–68. doi: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-54-68.
    [Turkina AG, Kuzmina EA, Lomaia EG, et al. Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia Patients Without Therapeutic Alternatives Alternatives: Results of the MAP (Managed Access Program, NCT04360005) Trial in Russia. Clinical oncohematology. 2023;16(1):54–68. doi: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-54-68. (In Russ)]
  46. Turkina AG, Kuzmina EA, Lomaia EG, et al. Two-Year Updated Results of Asciminib Managed-Access Program (MAP) in Russia. Blood. 2022;140(Suppl 1):9654–5. doi: 10.1182/blood-2022-162268.
  47. Luna A, Perez-Lamas L, Boque C, et al. Real-life analysis on safety and efficacy of asciminib for ponatinib pretreated patients with chronic myeloid leukemia. Ann Hematol. 2022;101(10):2263–70. doi: 10.1007/s00277-022-04932-6.

KIR-генетические факторы и ответ на терапию ингибиторами тирозинкиназ при хроническом миелоидном лейкозе

ОБЗОРЫ , , ,

Е.В. Кузьмич1, И.Е. Павлова1, Л.Н. Бубнова1,2, С.С. Бессмельцев1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Елена Витальевна Кузьмич, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)912-52-07; e-mail: yelenakuzmich@gmail.com

Для цитирования: Кузьмич Е.В., Павлова И.Е., Бубнова Л.Н., Бессмельцев С.С. KIR-генетические факторы и ответ на терапию ингибиторами тирозинкиназ при хроническом миелоидном лейкозе. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):119–27.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-119-127

РЕФЕРАТ

Разработка и внедрение в клиническую практику ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) значительно улучшили прогноз у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). Примерно 50 % пациентов, достигающих глубокого молекулярного ответа, могут быть кандидатами на безопасное прекращение приема ИТК. Несмотря на достигнутые результаты, до настоящего времени не существует надежных биомаркеров для прогнозирования ответа и сохранения ремиссии без лечения после прекращения приема ИТК. Поскольку ИТК не уничтожают лейкозные стволовые клетки, остающиеся потенциальным источником рецидива, важную роль при ХМЛ играют естественные киллеры (NK-клетки), обладающие противоопухолевой активностью. Функциональная активность NK-клеток определяется уровнем экспрессии и репертуаром иммуноглобулиноподобных рецепторов киллерных клеток (KIR). Современные исследования свидетельствуют о том, что KIR-генотип пациента оказывает влияние на возможность достижения раннего и глубокого молекулярных ответов на ИТК первого и второго поколений, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость больных, а также сохранение ремиссии без лечения. На этом основании KIR-генетические факторы могут рассматриваться в качестве перспективных предикторов ответа на терапию ИТК у пациентов с ХМЛ. Ранние клинические исследования моноклональных антител, блокирующих ингибирующие KIR с целью повысить активность NK-клеток, показали приемлемые профиль безопасности и эффективность при некоторых гематологических заболеваниях (таких, как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома, Т-клеточная лимфома) при использовании в комбинации с цитостатическими препаратами или противоопухолевыми моноклональными антителами. Определение KIR-генотипа при ХМЛ может способствовать разработке эффективных средств иммунотерапии этой злокачественной опухоли системы крови.

Ключевые слова: гены иммуноглобулиноподобных рецепторов киллерных клеток, ингибиторы тирозинкиназ, ремиссия без лечения, хронический миелоидный лейкоз.

Получено: 8 ноября 2022 г.

Принято в печать: 1 марта 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Афанасьев Б.В., Абдуллаев А.О., Аль-Ради Л.С. и др. Хронический миелолейкоз. Клинические рекомендации, возрастная группа взрослые. М.: Ассоциация онкологов России, 2020. 87 с.
    [Afanasyev BV, Abdullaev AO, Al-Radi LS, et al. Khronicheskii mieloleikoz. Klinicheskie rekomendatsii, vozrastnaya gruppa vzroslye. (Chronic myeloid leukemia. Clinical guidelines for adult patients.) Moscow: Assotsiatsiya onkologov Rossii Publ.; 2020. 87 p. (In Russ)]
  2. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703–19. doi: 10.1038/s41375-022-01613-1.
  3. Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2022 update on diagnosis, therapy, and monitoring. Am J Hematol. 2022;97(9):1236–56. doi: 10.1002/ajh.26642.
  4. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Рукавицын О.А. Лечение хронического миелолейкоза. СПб.: ЛЕКА, 1999. 152 с.
    [Abdulkadyrov KM, Bessmeltsev SS, Rukavitsyn OA. Lechenie khronicheskogo mieloleikoza. (Treatment of chronic myeloid ) Saint Petersburg: LEKA Publ.; 1999. 152 p. (In Russ)]
  5. Chopade P, Akard LP. Improving Outcomes in Chronic Myeloid Leukemia Over Time in the Era of Tyrosine Kinase Inhibitors. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018;18(11):710–23. doi: 1016/j.clml.2018.06.029.
  6. Морозова Е.В., Власова Ю.Ю., БарабанщиковаМ.В. и др. Хронический миелоидный лейкоз: роль трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в эру ингибиторов тирозинкиназ. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):193–8. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-193-198.
    [Morozova EV, Vlasova YuYu, Barabanshchikova MV, et al. Chronic Myeloid Leukemia: Role of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in the Era of Tyrosine Kinase Inhibitors. Clinical oncohematology. 2020;13(2):193–8. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-193-198. (In Russ)]
  7. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  8. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  9. Closa L, Xicoy B, Zamora L, et al. Natural killer cell receptors and ligand variants modulate response to tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. HLA. 2022;99(2):93–104. doi: 10.1111/tan.14515.
  10. Абакушина Е.В., Кузьмина Е.Г., Коваленко Е.И. Основные свойства и функции NK-клеток человека. Иммунология. 2012;33(4):220–5.
    [Abakushina EV, Kuzmina EG, Kovalenko EI. The main characteristics and functions of human NK-cells. Immunologiya. 2012;33(4):220–5. (In Russ)]
  11. Falco M, Moretta L, Moretta A, Bottino C. KIR and KIR ligand polymorphism: a new area for clinical applications? Tissue Antigens. 2013;82(6):363–73. doi: 10.1111/tan.12262.
  12. Chiorean EG, Dylla SJ, Olsen K, et al. BCR/ABL alters the function of NK cells and the acquisition of killer immunoglobulin-like receptors (KIRs). Blood. 2003;101(9):3527–33. doi: 10.1182/blood-2002-04-1172.
  13. Соколова Ю.В., Бубнова Л.Н., Бессмельцев С.С. Строение и функции иммуноглобулиноподобных рецепторов киллерных клеток в норме и патологии. 2010;11:635–57.
    [Sokolova YuV, Bubnova LN, Bessmeltsev SS. Structure and functions of killer cell immunoglobulin-like receptors in normality and pathology. Medline. 2010;11:635–57. (In Russ)]
  14. Trowsdale J. Genetic and functional relationships between MHC and NK receptor genes. Immunity. 2001;15(3):363–74. doi: 10.1016/s1074-7613(01)00197-2.
  15. Marsh SGE, Parham P, Dupont B, et al. Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIR) nomenclature report, 2002. Immunogenetics. 2003;55(4):220–6. doi: 10.1007/s00251-003-0571-z.
  16. IPD-KIR Database. (Internet) Available from: https://www.ebi.ac.uk/ipd/kir/about/ (accessed 22.12.2022).
  17. Lanier LL. NK cell receptors. Annu Rev Immunol. 1998;16(1):359–93. doi: 10.1146/annurev.immunol.16.1.359.
  18. Vilches C, Parham P. KIR: diverse, rapidly evolving receptors of innate and adaptive immunity. Annu Rev Immunol. 2002;20:217–51. doi: 10.1146/annurev.immunol.20.092501.134942.
  19. Stern M, Ruggeri L, Capanni M, et al. Human leukocyte antigens A23, A24, and A32 but not A25 are ligands for KIR3DL1. Blood. 2008;112(3):708–10. doi: 10.1182/blood-2008-02-137521.
  20. Rajagopalan S, Long EO. KIR2DL4 (CD158d): an activation receptor for HLA-G. Front Immunol. 2012;3:258. doi: 10.3389/fimmu.2012.00258.
  21. Garcia-Beltran WF, Holzemer A, Martrus G, et al. Open conformers of HLA-F are high-affinity ligands of the activating NK-cell receptor KIR3DS1. Nat Immunol. 2016;17(9):1067–74. doi: 10.1038/ni.3513.
  22. Pierson BA, Miller JS. CD56+bright and CD56+dim natural killer cells in patients with chronic myelogenous leukemia progressively decrease in number, respond less to stimuli that recruit clonogenic natural killer cells, and exhibit decreased proliferation on a per cell basis. Blood. 1996;88(6):2279–87.
  23. Nakajima H, Zhao R, Lund TC, et al. The BCR/ABL transgene causes abnormal NK cell differentiation and can be found in circulating NK cells of advanced phase chronic myelogenous leukemia patients. J Immunol. 2002;168(2):643–50. doi: 10.4049/jimmunol.168.2.643.
  24. Mizoguchi I, Yoshimoto T, Katagiri S, et al. Sustained upregulation of effector natural killer cells in chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib. Cancer Sci. 2013;104(9):1146–53. doi: 10.1111/cas.12216.
  25. Imagawa J, Tanaka H, Okada M, et al. DADI Trial Group. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): A multicentre phase 2 Lancet Haematol. 2015;2(12):528–35. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00196-9.
  26. Marin D, Gabriel IH, Ahmad S, et al. KIR2DS1 genotype predicts for complete cytogenetic response and survival in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. Leukemia. 2012;26(2):296–302. doi: 10.1038/leu.2011.180.
  27. Kreutzman A, Juvonen V, Kairisto V, et al. Mono/oligoclonal T and NK cells are common in chronic myeloid leukemia patients at diagnosis and expand during dasatinib therapy. Blood. 2010;116(5):772–82. doi: 10.1182/blood-2009-12-256800.
  28. Ali S, Sergeant R, O’Brien SG, et al. Dasatinib may overcome the negative prognostic impact of KIR2DS1 in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2012;120(3):697–8. doi: 10.1182/blood-2012-04-421016.
  29. Kreutzman A, Jaatinen T, Greco D, et al. Killer-cell immunoglobulin-like receptor gene profile predicts good molecular response to dasatinib therapy in chronic myeloid leukemia. Exp Hematol. 2012;40(11):906–13. doi: 10.1016/j.exphem.2012.07.007.
  30. Ghio M, Contini P, Negrini S, et al. Soluble HLA-I-mediated secretion of TGF-beta1 by human NK cells and consequent down-regulation of anti-tumor cytolytic activity. Eur J Immunol. 2009;39(12):3459–68. doi: 10.1002/eji.200939728.
  31. Yeung DT, Tang C, Vidovic L, et al. KIR2DL5B genotype predicts outcomes in CML patients treated with response‐directed sequential imatinib/nilotinib strategy. Blood. 2015;126(25):2720–23. doi: 10.1182/blood-2015-07-655589.
  32. Dumas PY, Berard E, Breal K, et al. Killer immunoglobulin‐like receptor genotypes and chronic myeloid leukemia outcomes after imatinib cessation for treatment‐free remission. Cancer Med. 2019;8(11):4976–85. doi: 10.1002/cam4.2371.
  33. La Nasa G, Caocci G, Littera R, et al. Homozygosity for killer immunoglobin-like receptor haplotype A predicts complete molecular response to treatment with tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia patients. Exp Hematol. 2013;41(5):424– doi: 10.1016/j.exphem.2013.01.008.
  34. Caocci G, Martino B, Greco M, et al. Killer immunoglobulin-like receptors can predict TKI treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients. Exp Hematol. 2015;43(12):1015–8. doi: 10.1016/j.exphem.2015.08.004.
  35. Ureshino H, Shindo T, Kojima H, et al. Allelic Polymorphisms of KIRs and HLAs Predict Favorable Responses to Tyrosine Kinase Inhibitors in CML. Cancer Immunol Res. 2018;6(6):745– doi: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0462.
  36. Verheyden S, Bernier M, Demanet C. Identification of natural killer cell receptor phenotypes associated with leukemia. Leukemia. 2004;18(12):2002–7. doi: 10.1038/sj.leu.2403525.
  37. Middleton D, Diler AS, Meenagh A, et al. Killer immunoglobulin-like receptors (KIR2DL2 and/or KIR2DS2) in presence of their ligand (HLA-C1 group) protect against chronic myeloid leukemia. Tissue Antigens. 2009;73(6):553–60. doi: 10.1111/j.1399-0039.2009.01235x.
  38. Naugler C, Liwski R. Human leukocyte antigen class I alleles and the risk of chronic myelogenous leukemia: a meta-analysis. Leuk Lymphoma. 2010;51(7):1288–92. doi: 10.3109/10428191003802340.
  39. Michor F, Hughes TP, Iwasa Y, et al. Dynamics of chronic myeloid leukaemia. Nature. 2005;435(7046):1267–70. doi: 10.1038/nature03669.
  40. Zhang B, Li M, McDonald T, et al. Microenvironmental protection of CML stem and progenitor cells from tyrosine kinase inhibitors through N-Cadherin and Wnt-b-catenin signaling. Blood. 2013;121(10):1824– doi: 10.1182/blood-2012-02-412890.
  41. Li Y, Sun R. Tumor immunotherapy: New aspects of natural killer cells. Chin J Cancer Res. 2018;30(2):173–96. doi: 10.21147/j.issn.1000-9604.2018.02.02.
  42. Khan M, Arooj S, Wang H. NK Cell-Based Immune Checkpoint Inhibition. Front Immunol. 2020;11: doi: 10.3389/fimmu.2020.00167.
  43. Campiotti L, Suter MB, Guasti L, et al. Imatinib discontinuation in chronic myeloid leukaemia patients with undetectable BCR-ABL transcript level: a systematic review and a meta-analysis. Eur J Cancer. 2017;77:48– doi: 10.1016/j.ejca.2017.02.028.

 

 

Предикторы эффективности третьей линии терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза: результаты многоцентрового исследования

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Е.Г. Ломаиа1, В.А. Шуваев2,3, Т.В. Читанава1, Ю.Д. Матвиенко1, И.С. Мартынкевич2, С.В. Волошин2, Е.В. Ефремова2, Е.С. Милеева2, М.С. Фоминых4, А.Е. Керсилова3, Е.В. Карягина5, Н.В. Ильина5, Н.В. Дорофеева6, Н.В. Медведева6, А.В. Климович6, Т.В. Шнейдер7, С.А. Степанова7, Н.Ф. Полежайковская7, Н.Т. Сиордия1, Е.И. Сбитякова1, Н.С. Лазорко1, Е.Н. Точеная1, Д.В. Моторин1, Н.А. Шналиева1, Ю.А. Алексеева1, Д.Б. Заммоева1, А.Ю. Зарицкий1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева ДЗМ», Москва, Российская Федерация, ул. Лобненская, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127644

4 ООО «АВА-ПЕТЕР», многопрофильная клиника «Скандинавия», Литейный пр-т, д. 55А, Санкт-Петербург, 191014

5 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

6 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

7 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Тамара Вангельевна Читанава, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: chitanava.tamara@yandex.ru

Для цитирования: Ломаиа Е.Г., Шуваев В.А., Читанава Т.В. и др. Предикторы эффективности третьей линии терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хронической фазой хронического миелоидного лейкоза: результаты многоцентрового исследования. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):271–81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-271-281

РЕФЕРАТ

Актуальность. Внедрение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в реальную клиническую практику значительно улучшило прогноз у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Однако при длительном наблюдении почти 1/2 и 2/3 пациентов в хронической фазе (ХФ) болезни прекращают терапию ИТК в 1-й или 2-й линии соответственно. Согласно российским и международным клиническим рекомендациям, в 3-й линии терапии показана трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Однако часть пациентов в 3-й линии терапии достигают и сохраняют оптимальный ответ при длительном приеме ИТК. До настоящего времени четкие факторы прогнозирования эффективности ИТК в 3-й линии терапии не определены. Это затрудняет решение вопроса о выборе метода лечения у пациентов после неудачи 2 линий терапии ИТК.

Цель. Оценить эффективность 3-й линии терапии ИТК в реальной клинической практике и определить факторы, влияющие на отдаленные результаты лечения у пациентов с ХФ ХМЛ.

Материалы и методы. В настоящее ретроспективное исследование включено 73 пациента с ХФ ХМЛ, ≥ 18 лет, получавших ИТК в 3-й линии терапии в 5 профильных учреждениях Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Лиц мужского пола было 26 (35 %). Медиана возраста пациентов составила 51 год (диапазон 25–88 лет).

Результаты. При медиане (диапазон) длительности терапии ИТК в 3-й линии 14 (1–120) мес. частота достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) во всей группе составила 30 % (n = 22). Медиана времени до достижения ПЦО составила 9 (4–25) мес. При медиане времени наблюдения от начала терапии ИТК в 3-й линии до последнего визита 25 (3–136) мес. прогрессирование в фазу акселерации или бластного криза наблюдалось всего у 13 (17 %) из 73 пациентов. Летальный исход констатирован у 26 % (n = 19) больных, в т. ч. 5 пациентов умерли по причинам, не связанным с ХМЛ. При последнем визите терапия ИТК в 3-й линии продолжалась у 13/73 (18 %) больных. Непосредственные и отдаленные результаты терапии, включая достижение ПЦО, оценку общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, оказались статистически значимо лучше у пациентов, имеющих какой-либо цитогенетический ответ (ЦО), чем при его отсутствии или отсутствии полного гематологического ответа.

Заключение. Применение ИТК в 3-й линии терапии при ХФ ХМЛ оправдано у пациентов с достижением хотя бы какого-либо ЦО, особенно при отсутствии оптимального донора гемопоэтических стволовых клеток или при высоком риске тяжелых осложнений аллоТГСК.

Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, хроническая фаза, полный цитогенетический ответ, ингибиторы тирозинкиназ, третья линия терапии, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 7 апреля 2022 г.

Принято в печать: 20 июня 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–84. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.
  2. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  3. Клинические рекомендации [Хронический миелолейкоз]: стандарты ведения больных для врачей [электронный документ]. Под ред. А.Г. Туркиной и др. М., 2020. Доступно по: https://npngo.ru/biblioteka/klinicheskie_rekomendatsii__2019_god_ Ссылка активна на 7.04.2022.
    [Clinical guidelines [Chronic myeloid leukemia]: patient management standards for physicians. (Internet) Available from: https://npngo.ru/biblioteka/klinicheskie_rekomendatsii__2019_god_ (accessed 04.2022). (In Russ)]
  4. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.
    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]
  5. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  6. Stone RM, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Dasatinib dose-optimization study in chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP): three-year follow-up with dasatinib 100 mg once daily and landmark analysis of cytogenetic response and progression-free survival (PFS). J Clin Oncol. 2009;27(15_suppl):7007. doi: 10.1200/jco.2009.27.15_suppl.7007.
  7. Shah NP, Cortes JE, Schiffer CA, et al. Five-year follow-up of patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) receiving dasatinib. J Clin Oncol. 2011;29(15_suppl):6512. doi: 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.6512.
  8. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117(4):1141–5. doi: 10.1182/blood-2010-03-277152.
  9. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118(17):4567–76. doi: 10.1182/blood-2011-05-355594.
  10. Gambacorti-Passerini C, Cortes JE, Lipton JH, et al. Safety and efficacy of second-line bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia over a five-year period: final results of a phase I/II study. Haematologica. 2018;103(8):1298–307. doi: 10.3324/haematol.2017.171249.
  11. Шуваев В.А., Виноградова О.Ю., Мартынкевич И.С. и др. Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):288–94. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-288-294.
    [Shuvaev VA, Vinogradova OYu, Martynkevich IS, et al. Clinical Experience and Perspectives of Bosutinib Use in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2018;11(4):288–94. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-288-294. (In Russ)]
  12. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  13. Giralt SA, Arora M, Goldman JM, et al. Impact of imatinib therapy on the use of allogeneic haematopoietic progenitor cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2007;137(5):461–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06582.x.
  14. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Зарицкий А.Ю. и др. Результаты третьей линии таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе при непереносимости или неэффективности двух ингибиторов тирозинкиназ. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):352–3.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Zaritskey AYu, et al. The results of the third-line targeted therapy in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase with intolerability or inefficacy of two tyrosine kinase inhibitors. Clinical oncohematology. 2016;9(3):352–3. (In Russ)]
  15. Russo Rossi A, Breccia M, Abruzzese E, et al. Outcome of 82 chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or dasatinib after failure of two prior tyrosine kinase inhibitors. Haematologica. 2013;98(3):399–403. doi: 10.3324/haematol.2012.064337.
  16. Lauseker M, Hanfstein B, Haferlach C, et al. Equivalence of BCR-ABL transcript levels with complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(11):1965–9. doi: 10.1007/s00432-014-1746-8.
  17. Pfirrmann M, Hochhaus A, Lauseker M, et al. Recommendations to meet statistical challenges arising from endpoints beyond overall survival in clinical trials on chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2011;25(9):1433–8. doi: 10.1038/leu.2011.116.
  18. Kantarjian H, O’Brien S, Jabbour E, et al. Impact of treatment end point definitions on perceived differences in long-term outcome with tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(23):3173–8. doi: 10.1200/JCO.2010.33.4169.
  19. Ongoren S, Eskazan AE, Suzan V, et al. Third-line treatment with second-generation tyrosine kinase inhibitors (dasatinib or nilotinib) in patients with chronic myeloid leukemia after two prior TKIs: real-life data on a single center experience along with the review of the literature. Hematology. 2018;23(4):212–20. doi: 10.1080/10245332.2017.1385193.
  20. Ibrahim AR, Paliompeis C, Bua M, et al. Efficacy of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as third-line therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase who have failed 2 prior lines of TKI therapy. Blood. 2010;116(25):5497–500. doi: 10.1182/blood-2010-06-291922.
  21. Bosi GR, Fogliatto LM, Costa TEV, et al. What happens to intolerant, relapsed or refractory chronic myeloid leukemia patients without access to clinical trials? Hematol Transfus Cell Ther. 2019;41(3):222–8. doi: 10.1016/j.htct.2018.11.005.
  22. Garg RJ, Kantarjian H, O’Brien S, et al. The use of nilotinib or dasatinib after failure to 2 prior tyrosine kinase inhibitors: long-term follow-up. Blood. 2009;114(20):4361–8. doi: 10.1182/blood-2009-05-221531.
  23. Ribeiro BF, Miranda EC, Albuquerque DM, et al. Treatment with dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia patients who failed to respond to two previously administered tyrosine kinase inhibitors—a single center experience. Clinics (Sao Paulo). 2015;70(8):550–5. doi: 10.6061/clinics/2015(08)04.
  24. Cortes JE, Khoury HJ, Kantarjian HM, et al. Long-term bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib plus dasatinib and/or nilotinib. Am J Hematol. 2016;91(12):1206–14. doi: 10.1002/ajh.24536.
  25. Garcia-Gutierrez V, Milojkovic D, Hernandez-Boluda JC, et al. Safety and efficacy of bosutinib in fourth-line therapy of chronic myeloid leukemia patients. Ann Hematol. 2019;98(2):321–30. doi: 10.1007/s00277-018-3507-2.
  26. Giles FJ, le Coutre PD, Pinilla-Ibarz J, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1):107–12. doi: 10.1038/leu.2012.181.
  27. Shah NP, Guilhot F, Cortes JE, et al. Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic-phase chronic myeloid leukemia: follow-up of a phase 3 study. Blood. 2014;123(15):2317–24. doi: 10.1182/blood-2013-10-532341.
  28. Milojkovic D, Nicholson E, Apperley JF, et al. Early prediction of success or failure of treatment with second-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95(2):224–31. doi: 10.3324/haematol.2009.012781.
  29. Tan J, Xue M, Pan J, et al. Responses to Dasatinib as a Second- and Third-Line Tyrosine Kinase Inhibitor in Chronic Phase Chronic Myeloid Leukaemia Patients. Acta Haematol. 2019;142(2):79–86. doi: 10.1159/000495335.
  30. Jabbour E, Bahceci E, Zhu C, et al. Predictors of Long-Term Cytogenetic Response Following Dasatinib Therapy of Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP). Blood. 2009;114(22):3296. doi: 10.1182/blood.V114.22.3296.3296.
  31. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood. 2011;118(5):1208–15. doi: 10.1182/blood-2010-12-326405.

Российское проспективное нерандомизированное клиническое исследование по редукции доз ингибиторов тирозинкиназ с последующей полной отменой терапии у больных хроническим миелоидным лейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом READIT-2020 (обоснование, цель и основные задачи, дизайн, ожидаемые результаты)

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

А.Г. Туркина, М.А. Гурьянова, Е.Ю. Челышева, О.А. Шухов

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Маргарита Анатольевна Гурьянова, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(985)201-70-40; e-mail: margarita.samtcova@yandex.ru

Для цитирования: Туркина А.Г., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю., Шухов О.А. Российское проспективное нерандомизированное клиническое исследование по редукции доз ингибиторов тирозинкиназ с последующей полной отменой терапии у больных хроническим миелоидным лейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом READIT-2020 (обоснование, цель и основные задачи, дизайн, ожидаемые результаты). Клиническая онкогематология. 2022;15(1):54–61.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-54-61

РЕФЕРАТ

Актуальность. Отмена терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с оптимальным ответом, особенно у пациентов с явлениями лекарственной токсичности, является актуальным вопросом. По результатам многочисленных клинических исследований вероятность сохранения ремиссии без лечения (РБЛ) у больных ХМЛ с глубоким молекулярным ответом (ГМО) составляет примерно 40–60 %. В последнее время большое внимание уделяется персонализированному подходу к лечению, заключающемуся в модификации дозы ИТК с целью уменьшить или предотвратить развитие нежелательных явлений терапии. Во многих крупных ретроспективных исследованиях продемонстрировано, что применение редуцированных доз ИТК у больных ХМЛ с большим молекулярным ответом (БМО) и ГМО — безопасная опция терапии. Наблюдение за больными, получающими ИТК в сниженных дозах, также выполняется в рамках проспективных клинических исследований как этап перед отменой терапии. Данный подход демонстрирует, что вероятность сохранения РБЛ после фазы редукции доз ИТК составляет около 70 %, что превышает аналогичный показатель после отмены ИТК в стандартных дозах.

Цель. Представить обоснование, цель и основные задачи исследования, дизайн и ожидаемые результаты.

Материалы и методы. READIT-2020 (Russian prospective study of REduction And DIscontinuation Treatment of TKI) — российское проспективное нерандомизированное клиническое исследование, главная цель которого — разработка схемы безопасного ведения больных ХМЛ с БМО и ГМО, получающих сниженные дозы ИТК, с последующим наблюдением в период РБЛ под контролем минимальной остаточной болезни. В исследование планируется включить 100 пациентов. На каждом из этапов клинического исследования предусмотрен регулярный молекулярно-генетический мониторинг в центральной лаборатории (ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва). Первичная задача заключается в оценке выживаемости без потери БМО (BCR-ABL > 0,1 %) как при терапии ИТК в сниженных дозах, так и в период РБЛ. Первичная конечная точка — период наблюдения 12 мес. после отмены ИТК.

Регистрационный номер. NCT04578847 (Clinicaltrial.gov).

Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, большой молекулярный ответ, глубокий молекулярный ответ, нежелательные явления.

Получено: 2 июня 2021 г.

Принято в печать: 1 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Bower H, Bjorkholm M, Dickman PV, et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol. 2016;34(24):2851–7. doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866.
  2. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  3. Шухов О.А. Молекулярно-цитогенетическая характеристика Ph-позитивного клона у больных хроническим миелолейкозом при длительном воздействии ингибиторов тирозинкиназ: Дис. … канд. мед. наук. М., 2015. 114 с.
    [Shukhov OA. Molekulyarno-tsitogeneticheskaya kharakteristika Ph-pozitivnogo klona u bol’nykh khronicheskim mieloleikozom pri dlitel’nom vozdeistvii ingibitorov tirozinkinaz. (Molecular and cytogenetic characteristics of the Ph-positive clone in patients with chronic myeloid leukemia with prolonged exposure to tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2015. 114 p. (In Russ)]
  4. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелоидного лейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.
    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]
  5. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  6. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/jco.2016.68.2914.
  7. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  8. Hughes T, Boquimpani C, Takahashi N, et al. Durable treatment free remission after stopping second-line nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTOP 96-wk update. Haematologica. 2017;102(S2):75.
  9. Туркина А.Г., Петрова А.Н., Челышева Е.Ю. и др. Результаты проспективного исследования по наблюдению больных хроническим миелолейкозом после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ. Гематология и трансфузиология. 2020;65(4):370–85. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-370-385.
    [Turkina AG, Petrova AN, Chelysheva EYu, et al. A prospective study of the monitoring of patients with chronic myeloid leukemia upon withdrawal of tyrosine kinase inhibitor therapy. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(4):370–85. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-370-385. (In Russ)]
  10. Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г., Сбитякова Е.И., Зарицкий А.Ю. Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкиназ 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолейкоза. Онкогематология. 2013;2:22–33.
    [Lomaia EG, Romanova EG, Sbityakova EI, Zaritskiy AYu. Efficacy and safety of tyrosine kinase inhibitors (dasatinib, nilotinib) in the treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia. 2013;2:22–33. (In Russ)]
  11. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  12. Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Возможности терапии ингибиторами тирозинкиназ в сниженных дозах у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):118–28. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-118-128.
    [Gurianova MA, Chelysheva EYu, Turkina AG. Opportunities of Chronic Myeloid Leukemia Treatment with Reduced Doses of Tyrosine Kinase Inhibitors. Clinical oncohematology. 2021;14(1):118–28. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-118-128. (In Russ)]
  13. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2006;354(24):2531–41. doi: 10.1056/NEJMoa055229.
  14. Santana-Hernandez P, Pedraza RCP, Duque SG, et al. Low-Dose Dasatinib as First-Line Treatment for Chronic Myeloid Leukemia: Preliminary Blood. 2017;130(Suppl 1):5254. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.5254.5254.
  15. Naqvi K, Jabbour E, Skinner J, et al. Long-term follow-up of lower dose dasatinib (50 mg daily) as frontline therapy in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer. 2020;126(1):67–75. doi: 10.1002/cncr.32504.
  16. Cervantes F, Correa J-G, Perez I, et al. Imatinib dose reduction in patients with chronic myeloid leukemia in sustained deep molecular response. Ann Hematol. 2017;96(1):81–5. doi: 10.1007/s00277-016-2839-z.
  17. Iriyama N, Ohashi K, Hashino S, et al. The efficacy of reduced-dose dasatinib as a subsequent therapy in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase: the LD-CML study of the Kanto CML Study Group. Intern Med. 2018;57(1):17–23. doi: 10.2169/internalmedicine.9035-17.
  18. Faber E, Divoka M, Skoumalova I, et al. A lower dosage of imatinib is sufficient to maintain undetectable disease in patients with chronic myeloid leukemia with long-term low-grade toxicity of the treatment. Leuk Lymphoma. 2016;57(2):370–5. doi: 3109/10428194.2015.1056184.
  19. Шухов О.А., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю. и др. Оценка стабильности молекулярного ответа у больных хроническим миелоидным лейкозом на сниженных дозах ингибиторов тирозинкиназ второго поколения. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1, прил. 1):111–2.
    [Shukhov OA, Gurianova MA, Chelysheva EYu, et al. Assessment of the molecular response stability in patients with chronic myeloid leukemia on reduced doses of second-generation tyrosine kinase inhibitors. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1 Suppl 1):111–2. (In Russ)]
  20. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(7):e310–e316. doi: 10.1016/s2352-3026(17)30066-
  21. Rea D, Cayuela J-M, Dulucq S, et al. Molecular responses after switching from a standard-dose twice-daily nilotinib regimen to a reduced-dose once-daily schedule in patients with chronic myeloid leukemia: a real life observational study (NILO-RED). 2017;130(Suppl 1):318. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.318.318.
  22. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–e383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  23. Claudiani S, Apperley J, Khan A, et al. Dose reduction of first and second generation TKIs is effective in the maintenance of major molecular response and may predict successful Tfr in CML patients. 2018;132(Suppl 1):3007. doi: 10.1182/blood-2018-99-119602.
  24. Cayssials E, Torregrosa‐Diaz J, Gallego‐Hernanz P, et al. Low-dose tyrosine kinase inhibitors before treatment discontinuation do not impair treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients: results of a retrospective study. Cancer. 2020;126(15):3438–47. doi: 10.1002/cncr.32940.
  25. Kim DDH, Busque L, Forrest DL, et al. Second attempt of TKI discontinuation with dasatinib for treatment-free remission after failing first attempt with imatinib: treatment-free remission accomplished by dasatinib (TRAD) trial. 2018;132(Suppl 1):787. doi: 10.1182/blood-2018-99-114656.
  26. Legros L, Nicolini F-Е, Etienne G, et al. The TKI-Free Duration after a First Discontinuation Attempt That Failed in CP CML Patients Is a Predictive Factor of TKI-Free Remission after a Second Attempt. 2019;134(Suppl 1):28. doi: 10.1182/blood-2019-123719.
  27. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С. Фармакоэкономическое моделирование таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом в ремиссии. Онкогематология. 2014;9(3):16–24. doi: 17650/1818-8346-2014-9-3-16-24.
    [Shuvaev VA, Abdulkadyrov KM, Martynkevich IS, Fominykh MS. Pharmacoeconomic modeling of target therapy of chronic myeloid leukemia in remission. Oncohematology. 2014;9(3):16–24. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-3-16-24. (In Russ)]

Биологические механизмы сохранения глубокого молекулярного ответа при хроническом миелолейкозе после отмены ингибиторов тирозинкиназ

ОБЗОРЫ , , ,

Е.Ю. Челышева, М.А. Гурьянова, А.Г. Туркина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Екатерина Юрьевна Челышева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: denve@bk.ru

Для цитирования: Челышева Е.Ю., Гурьянова М.А., Туркина А.Г. Биологические механизмы сохранения глубокого молекулярного ответа при хроническом миелолейкозе после отмены ингибиторов тирозинкиназ. Клиническая онкогематология. 2021;14(4):427–35.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-427-435

РЕФЕРАТ

Возможность наблюдения без лечения у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в эру ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) остается актуальным вопросом. В клинических исследованиях по отмене ИТК при стабильном глубоком молекулярном ответе показана вероятность сохранения молекулярной ремиссии у 40–60 % больных. Сохранение ремиссии без лечения (РБЛ) даже при персистировании остаточных лейкозных клеток свидетельствует о том, что существуют особые, биологически обусловленные механизмы контроля пролиферации опухолевых клеток, не зависящие от BCR-ABL-киназной активности. Поиск факторов, которые определяют различия кинетики остаточного лейкозного клона после отмены ИТК, — важная задача для понимания основ РБЛ как нового биологического явления. В обзоре представлены сведения мировой литературы, касающиеся изучения иммунных, генетических и других биологических механизмов, лежащих в основе контроля минимальной остаточной болезни после отмены ИТК у больных ХМЛ.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, ремиссия без лечения, глубокий молекулярный ответ, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 10 мая 2021 г.

Принято в печать: 23 августа 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Bower H, Bjorkholm M, Dickman PW, et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol. 2016;34(24):2851–7. doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866.
  2. Cross NCP, White HE, Colomer D, et al. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29(5):999–1003. doi: 10.1038/leu.2015.29.
  3. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–84. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.
  4. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  5. Castagnetti F, Gugliotta G, Breccia M, et al. Long-term outcome of chronic myeloid leukemia patients treated frontline with imatinib. Leukemia. 2015;29(9):1823–31. doi: 10.1038/leu.2015.152.
  6. Claudiani S, Gatenby A, Szydlo R, et al. MR4 sustained for 12 months is associated with stable deep molecular responses in chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2019;104(11):2206–14. doi: 10.3324/haematol.2018.214809.
  7. Hehlmann R, Muller MC, Lauseker M, et al. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol. 2014;32(5):415–23. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9020.
  8. Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401.
    [Turkina AG, Novitskaya NV, Golenkov AK, et al. Chronic Myeloid Leukemia Patient Registry in the Russian Federation: From Observational Studies to the Efficacy Evaluation in Clinical Practice. Clinical oncohematology. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401. (In Russ)]
  9. Graham SM, Jorgensen HG, Allan E, et al. Primitive, quiescent, Philadelphia-positive stem cells from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro. Blood. 2002;99(1):319–25. doi: 10.1182/blood.v99.1.319.
  10. Copland M, Hamilton A, Elrick LJ, et al. Dasatinib (BMS-354825) targets an earlier progenitor population than imatinib in primary CML but does not eliminate the quiescent fraction. Blood. 2006;107(11):4532–9. doi: 10.1182/blood-2005-07-2947.
  11. Goldman J, Gordon M. Why do chronic myelogenous leukemia stem cells survive allogeneic stem cell transplantation or imatinib: does it really matter? Leuk Lymphoma. 2006;47(1):1–7. doi: 10.1080/10428190500407996.
  12. Goldman JM. Chronic myeloid leukemia: molecular targeting as a basis for therapy. Rev Clin Exp Hematol. 2004;7(1):64–72.
  13. Holyoake TL, Vetrie D. The chronic myeloid leukemia stem cell: stemming the tide of persistence. Blood. 2017;129(12):1595–606. doi: 10.1182/blood-2016-09-696013.
  14. Zhou H, Xu R. Leukemia stem cells: the root of chronic myeloid leukemia. Protein Cell. 2015;6(6):403–12. doi: 10.1007/s13238-015-0143-7.
  15. Melo JV, Ross DM. Minimal residual disease and discontinuation of therapy in chronic myeloid leukemia: can we aim at a cure? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011(1):136–42. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.136.
  16. Tang M, Gonen M, Quintas-Cardama A, et al. Dynamics of chronic myeloid leukemia response to long-term targeted therapy reveal treatment effects on leukemic stem cells. Blood. 2011;118(6):1622–31. doi: 10.1182/blood-2011-02-339267.
  17. Roeder I, Horn M, Glauche I, et al. Dynamic modeling of imatinib-treated chronic myeloid leukemia: functional insights and clinical implications. Nat Med. 2006;12(10):1181–4. doi: 10.1038/nm1487.
  18. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7080–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0844.
  19. Mughal T, Goldman J. Chronic myeloid leukemia: current status and controversies. Oncology. 2004;18(7):837–44.
  20. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914.
  21. Pagani IS, Shanmuganathan N, Kok CH, et al. Long-term treatment-free remission of chronic myeloid leukemia with falling levels of residual leukemic cells. Leukemia. 2018;32(12):2572–9. doi: 10.1038/s41375-018-0264-0.
  22. Петрова А.Н., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Ремиссия без лечения у больных хроническим миелолейкозом: обзор литературы. Онкогематология. 2019;14(3):12–22. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-3-12-22.
    [Petrova AN, Chelysheva EYu, Turkina AG. Treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia: literature review. Onkogematologiya. 2019;14(3):12–22. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-3-12-22. (In Russ)]
  23. Туркина А.Г., Петрова А.Н., Челышева Е.Ю. и др. Результаты проспективного исследования по наблюдению больных хроническим миелолейкозом после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ. Гематология и трансфузиология. 2020;65(4):370–85. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-370-385.
    [Turkina AG, Petrova AN, Chelysheva EYu, et al. A prospective study of the monitoring of patients with chronic myeloid leukemia upon withdrawal of tyrosine kinase inhibitor therapy. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(4):370–85. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-370-385. (In Russ)]
  24. Шухов О.А., Петрова А.Н., Челышева Е.Ю. и др. Факторы сохранения молекулярной ремиссии после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом: результаты нерандомизированного проспективного клинического исследования. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):1–12. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-1-12.
    [Shukhov OA, Petrova AN, Chelysheva EYu, et al. Factors for Sustaining Molecular Remission after Discontinuation of Tyrosine Kinase Inhibitors Therapy in Chronic Myeloid Leukemia: Results of Non-Randomized Prospective Clinical Trial. Clinical oncohematology. 2021;14(1):1–12. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-1-12. (In Russ)]
  25. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.
  26. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Patients with chronic myeloid leukaemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukaemia by DNA PCR. Leukemia. 2010;24(10):1719–24. doi: 10.1038/leu.2010.185.
  27. Rousselot P, Loiseau C, Delord M, et al. A report on 114 patients who experienced treatment free remission in a single institution during a 15 years period: long term follow-up, late molecular relapses and second attempts. Blood. 2019;134(1):27. doi: 10.1182/blood-2019-129919.
  28. Imagawa J, Tanaka H, Okada M, et al. DADI Trial Group. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015;2(12):528–35. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00196-9.
  29. Takahashi N, Nishiwaki K, Nakaseko Ch, et al. Treatment-free remission after two-year consolidation therapy with nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia: STAT2 trial in Japan. 2018;103(11):1835–42. doi: 10.3324/haematol.2018.194894.
  30. Ilander M, Olsson-Stromberg U, Schlums H, et al. Increased proportion of mature NK cells is associated with successful imatinib discontinuation in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2017;31(5):1108–16. doi: 10.1038/leu.2016.360.
  31. Rea D, Henry G, Khaznadar Z, et al. Natural killer-cell counts are associated with molecular relapse-free survival after imatinib discontinuation in chronic myeloid leukemia: the IMMUNOSTIM study. Haematologica. 2017;102(8):1368–77. doi: 10.3324/haematol.2017.165001.
  32. Borg C, Terme M, Taieb J, et al. Novel mode of action of c-kit tyrosine kinase inhibitors leading to NK cell-dependent antitumor effects. J Clin Invest. 2004;114(4):379–88. doi: 10.1172/JCI21102.
  33. Yoshimoto T, Mizoguchi I, Katagiri S, et al. Immunosurveillance markers may predict patients who can discontinue imatinib therapy without relapse. OncoImmunology. 2014;3(5):28861. doi: 10.4161/onci.28861.
  34. Mizoguchi I, Yoshimoto T, Katagiri S, et al. Sustained upregulation of effector natural killer cells in chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib. Cancer Sci. 2013;201(104):1146–53. doi: 10.1111/cas.12216.
  35. Ohyashiki K, Katagiri S, Tauchi T, et al. Increased natural killer cells and decreased CD3+CD8 +CD62L+ T cells in CML patients who sustained complete molecular remission after discontinuation of imatinib. Br J Haematol. 2012;157(2):254–6. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08939.x.
  36. Blake SJ, Lyons AB, Hughes TP. Nilotinib inhibits the Src-family kinase LCK and T-cell function in vitro. J Cell Mol Med. 2009;13(3):599–601. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00500_1.x.
  37. Schade AE, Schieven GL, Townsend R, et al. Dasatinib, a small-molecule protein tyrosine kinase inhibitor, inhibits T-cell activation and proliferation. Blood. 2008;111(3):1366–77. doi: 10.1182/blood-2007-04-084814.
  38. Mustjoki S, Ekblom M, Arstila TP, et al. Clonal expansion of T/NK-cells during tyrosine kinase inhibitor dasatinib therapy. Leukemia. 2009;23(8):1398–405. doi: 10.1038/leu.2009.46.
  39. Molldrem JJ, Lee PP, Wang C, et al. Evidence that specific T lymphocytes may participate in the elimination of chronic myelogenous leukemia. Nat Med. 2000;6(9):1018–23. doi: 10.1038/79526.
  40. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122(4):515–22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
  41. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  42. Burchert A, Wolfl S, Schmidt M, et al. Interferon-alpha, but not the ABL-kinase inhibitor imatinib (STI571), induces expression of myeloblastin and a specific T-cell response in chronic myeloid leukemia. Blood. 2003;101(1):259–64. PMID: 12393722.
  43. Essers MA, Offner S, Blanco-Bose WE, et al. IFN alpha activates dormant haematopoietic stem cells in vivo. Nature. 2009;458(7240):904–8. doi: 10.1038/nature07815.
  44. Burchert A, Muller MC, Kostrewa P, et al. Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(8):1429–35. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5075.
  45. Hochhaus A, Burchert A, Saussele S, et al. Nilotinib vs nilotinib plus pegylated interferon α (Peg-IFN) induction and nilotinib or Peg-IFN maintenance therapy for newly diagnosed BCR-ABL1 positive chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (TIGER study): the addition of Peg-IFN is associated with higher rates of deep molecular response. Blood. 2019;134(1):495. doi: 10.1182/blood-2019-130043.
  46. Nicolini FE, Etienne G, Huguet F, et al. The combination of nilotinib + pegylated IFN alpha 2a provides somewhat higher cumulative incidence rates of MR4.5 at M36 versus nilotinib alone in newly diagnosed CP CML patients. Updated results of the Petals phase III national study. Blood. 2019;134(1):494. doi: 10.1182/blood-2019-123674.
  47. Schutz C, Inselmann S, Sausslele S, et al. Expression of the CTLA-4 ligand CD86 on plasmacytoid dendritic cells (pDC) predicts risk of disease recurrence after treatment discontinuation in CML. Leukemia. 2017;31(4):829–36. doi: 10.1038/leu.2017.9.
  48. Ross DM, Hughes TP, Melo JV. Do we have to kill the last CML cell? Leukemia. 2011;25(2):193–200. doi: 10.1038/leu.2010.197.
  49. Ilaria S, Pagani IS, Dang P, et al. Lineage of measurable residual disease in patients with chronic myeloid leukemia in treatment-free remission. Leukemia. 2020;34(4):1052–61. doi: 10.1038/s41375-019-0647-x.
  50. Herrmann H, Sadovnik I, Cerny-Reiterer S, et al. Dipeptidylpeptidase IV (CD26) defines leukemic stem cells (LSC) in chronic myeloid leukemia. Blood. 2014;123(25):3951–62. doi: 10.1182/blood-2013-10-536078.
  51. Raspadori D, Pacelli P, Sicuranza A, et al. Flow cytometry assessment of CD26+ leukemic stem cells in peripheral blood: a simple and rapid new diagnostic tool for chronic myeloid leukemia. Cytometry B Clin Cytom. 2019;96(4):294–9. doi: 10.1002/cyto.b.21764.
  52. Valent P, Sadovnik I, Racil Z, et al. DPPIV (CD26) as a novel stem cell marker in Ph+ chronic myeloid leukaemia. Eur J Clin Invest. 2014;44(12):1239–45. doi: 10.1111/eci.12368.
  53. Blatt K, Menzl I, Eisenwort G, et al. Phenotyping and target expression profiling of CD34+/CD38– and CD34+/CD38+ stem- and progenitor cells in acute lymphoblastic leukemia. Neoplazia. 2018;20(6):632–42. doi: 10.1016/j.neo.2018.04.004.
  54. Cui J, Zhu Z, Liu S, et al. Monitoring of leukemia stem cells in chronic myeloid leukemia patients. Leuk Lymphoma. 2018;59(9):2264–6. doi: 10.1080/10428194.2017.1421755.
  55. Bocchia M, Sicuranza A, Abruzzese E, et al. Residual peripheral blood CD26+ leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia patients during TKI therapy and during treatment-free remission. Front Oncol. 2018;8:194. doi: 10.3389/fonc.2018.00194.
  56. Iwasaki M, Liedtke M, Gentles A, et al. Cleary. CD93 marks a non-quiescent human Leukemia Stem Cell population and is required for development of MLL-rearranged acute myeloid leukemia. Cell Stem Cell. 2015;17(4):412–21. doi: 10.1016/j.stem.2015.08.008.
  57. Kinstrie R, Horne GA, Morrison H, et al. CD93 is expressed on chronic myeloid leukemia stem cells and identifies a quiescent population, which persists after tyrosine kinase inhibitor therapy. Leukemia. 2020;34(6):1613–25. doi: 10.1038/s41375-019-0684-5.
  58. Agarwal P, Bhatia R. Influence of bone marrow microenvironment on leukemic stem cells: breaking up an intimate relationship. Adv Cancer Res. 2015;127:227–52. doi: 10.1016/bs.acr.2015.04.007.
  59. Park M, Park C.J, Cho YW, et al. Alterations in the bone marrow microenvironment may elicit defective hematopoiesis: a comparison of aplastic anemia, chronic myeloid leukemia, and normal bone marrow. Exp Hematol. 2017;45:56–63. doi: 10.1016/j.exphem.2016.09.009.
  60. Schepers K, Pietras EM, Reynaud D, et al. Myeloproliferative neoplasia remodels the endosteal bone marrow niche into a self reinforcing leukemic niche. Cell Stem Cell. 2013;13(3):285–99. doi: 10.1016/j.stem.2013.06.009.
  61. Schepers K, Campbell TB, Passegue E. Normal and leukemic stem cell niches: insights and therapeutic opportunities. Cell Stem Cell. 2015;16(3):254–67. doi: 10.1016/j.stem.2015.02.014.
  62. Петинати Н.А., Шипунова И.Н., Бигильдеев А.Е. и др. Изменения в клетках-предшественницах стромального микроокружения костного мозга больных хроническим миелолейкозом в дебюте заболевания и в ходе лечения. Гематология и трансфузиология. 2019;64(4):424–35. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-4-424-435.
    [Petinati NA, Shipunova IN, Bigildeev AE, et al. Changes in stromal progenitor cells derived from bone marrow in patients with chronic myelogenous leukaemia at the onset of the disease and during treatment. Gematologiya i transfuziologiya. 2019;64(4):424–35. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-4-424-435. (In Russ)]
  63. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–e383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  64. Claudiani S, Apperley JF, Gale RP, et al. E14a2 BCR-ABL1 transcript is associated with a higher rate of treatment-free remission in individuals with chronic myeloid leukemia after stopping tyrosine kinase inhibitor therapy. Haematologica. 2017;102(8):e297–e299. doi: 10.3324/haematol.2017.168740.
  65. D’Adda M, Farina M, Schieppati F, et al. The e13a2 BCR-ABL transcript negatively affects sustained deep molecular response and the achievement of treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia who receive tyrosine kinase inhibitors. Cancer. 2019;125(10):1674–82. doi: 10.1002/cncr.31977.
  66. Lucas CM, Harris RJ, Giannoudis A, et al. Chronic myeloid leukemia patients with the e13a2 BCR-ABL fusion transcript have inferior responses to imatinib compared to patients with the e14a2 transcript. Haematologica. 2009;94(10):1362–7. doi: 10.3324/haematol.2009.009134.
  67. Lee SE, Choi SY, Song HY, et al. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: the KID study. Haematologica. 2016;101(6):717–23. doi: 10.3324/haematol.2015.139899.
  68. Schmidt M, Hochhaus A, Konig-Merediz SA, et al. Expression of interferon regulatory factor 4 in chronic myeloid leukemia: correlation with response to interferon alfa therapy. J Clin Oncol. 2000;18(19):3331–8. doi: 10.1200/JCO.2000.18.19.3331.
  69. Schmidt M, Hochhaus A, Nitsche A, et al. Expression of nuclear transcription factor interferon consensus sequence binding protein in chronic myeloid leukemia correlates with pretreatment risk features and cytogenetic response to interferon-alpha. Blood. 2001;97(11):3648–50. doi: 10.1182/blood.v97.11.3648.
  70. La Nasa G, Caocci G, Littera R, et al. Homozygosity for killer immunoglobin-like receptor haplotype A predicts complete molecular response to treatment with tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia patients. Exp Hematol. 2013;41(5):424–31. doi: 10.1016/j.exphem.2013.01.008.
  71. Caocci G, Martino B, Greco M, et al. Killer immunoglobulin-like receptors can predict TKI treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients. Exp Hematol. 2015;43(12):1015–8. doi: 10.1016/j.exphem.2015.08.004.
  72. Caocci G, Greco M, Delogu G, et al. Telomere length shortening is associated with treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients. J Hematol Oncol. 2016;9(1):63. doi: 10.1186/s13045-016-0293-y.
  73. Смирнихина С.А., Лавров А.В., Адильгереева Э.П. и др. Клиническое значение полноэкзомных исследований миелоидных опухолей методом секвенирования следующего поколения. Клиническая онкогематология. 2013;6(1):11–9.
    [Smirnikhina SA, Lavrov AV, Adilgereeva EP, et al. Clinical significance of the whole-exome studies in myeloid neoplasms using next­generation sequencing. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):11–9. (In Russ)]
  74. Smirnikhina S, Chelysheva E, Lavrov A, et al. Genetic markers of stable molecular remission in chronic myeloid leukemia after targeted therapy discontinuation. Leuk Lymphoma. 2018;59(10):2512–5. doi: 10.1080/10428194.2018.1434880.
  75. Mori S, Vagge E, le Coutre P, et al. Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib: the ISAV study. Am J Hematol. 2015;90(10):910–4. doi: 10.1002/ajh.24120.
  76. Nicolini FE, Dulucq S, Boureau P, et al. Evaluation of residual disease and TKI duration are critical predictive factors for molecular recurrence after stopping imatinib first-line in chronic phase CML patients. Clin Cancer Res. 2019;25(22):6606–13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3373.
  77. Mahon FX, Boquimpani C, Kim DW, et al. Treatment-free remission after second-line nilotinib treatment in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from a single-group, phase 2, open-label study. Ann Intern Med. 2018;168(7):461–70. doi: 10.7326/M17-1094.
  78. Ross DM, Masszi T, Gomez Casares TM, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018;144(5):945–54. doi: 10.1007/s00432-018-2604-x.
  79. Kimura S, Imagawa J, Kazunori M, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7(3):e218–e225. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30235-2.
  80. Kumagai T, Nakaseko C, Nishiwaki K, et al. Dasatinib cessation after deep molecular response exceeding 2 years and natural killer cell transition during dasatinib consolidation. Cancer Sci. 2018;109(1):182–92. doi: 10.1111/cas.13430.
  81. Shah NP, Garcia-Gutierrez V, Jimenez-Velasco A, et al. Dasatinib discontinuation in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia and stable deep molecular response: the DASFREE study. Leuk Lymphoma. 2020;61(3):650–9. doi: 10.1080/10428194.2019.1675879.
  82. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  83. Nagafuji K, Matsumura I, Shimose T, et al. Cessation of nilotinib in patients with chronic myelogenous leukemia who have maintained deep molecular responses for 2 years: a multicenter phase 2 trial, stop nilotinib (NILSt). Int J Hematol. 2019;110(6):675–82. doi: 10.1007/s12185-019-02736-5.

Лечение пациентов с мастоцитозом: обзор литературы

ОБЗОРЫ , , , , ,

К.М. Чернавина1, А.С. Орлова1, Е.А. Никитин2

1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991

2 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, д. 2/1, Москва, Российская Федерация, 125993

Для переписки: Карина Максимовна Чернавина, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119992; e-mail: Shkyrlak@gmail.com

Для цитирования: Чернавина К.М., Орлова А.С., Никитин Е.А. Лечение пациентов с мастоцитозом: обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):361–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-361-369

РЕФЕРАТ

Термин «мастоцитоз» объединяет группу редких гетерогенных расстройств, возникающих в результате пролиферации и накопления неопластических тучных клеток в различных органах. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), выделяют три вида заболевания: кожный мастоцитоз, системный мастоцитоз (СМ) и тучноклеточная саркома (ТКС). СМ в зависимости от степени агрессивности может быть индолентным, тлеющим, агрессивным (АСМ) или ассоциированным с другим пролиферативным гематологическим заболеванием нетучноклеточной линии (СМ-АГЗ). СМ также включает тучноклеточный лейкоз (ТКЛ). В многочисленных исследованиях подтверждается прогностическое значение классификации ВОЗ. Все пациенты с мастоцитозом нуждаются в лечении, направленном на купирование симптомов активации тучных клеток. При прогностически неблагоприятных формах мастоцитоза, таких как АСМ, СМ-АГЗ, ТКЛ и ТКС, также необходимо рассмотреть более интенсивные методы лечения, включающие применение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, циторедуктивной терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), интерфероном-α и кладрибином. Ведущую роль в патогенезе мастоцитоза занимают мутации в различных экзонах гена KIT. Наиболее часто обнаруживается активирующая мутация KITD816V (80–90 % случаев СМ). Разработан ряд ИТК, некоторые из которых (иматиниба мезилат и мидостаурин) успешно использовались в рамках клинических исследований и были одобрены для лечения пациентов с прогностически неблагоприятными формами мастоцитоза. Однако применение только ИТК не обеспечивает длительную ремиссию заболевания у ряда пациентов ввиду развития резистентности к лечению, обусловленной активирующими мутациями KIT, а также наличием других дополнительных соматических мутаций и молекулярных изменений. В обзоре для сравнительной оценки приводятся результаты наиболее крупных клинических исследований, касающихся различных методов лечения пациентов с мастоцитозом.

Ключевые слова: тучные клетки, мастоцитоз, мутация KITD816V, таргетное лечение, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, мидостаурин.

Получено: 12 марта 2021 г.

Принято в печать: 10 июня 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Gotlib J, Gerds AT, Bose P, et al. Systemic Mastocytosis, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(12):1500–37. doi: 10.6004/jnccn.2018.0088.
  2. Bibi S, Arock M. Tyrosine Kinase Inhibition in Mastocytosis: KIT and Beyond KIT. Immunol Allergy Clin North 2018;38(3):527–43. doi: 10.1016/j.iac.2018.04.007.
  3. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2017 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol. 2016;91(11):1146–59. doi: 10.1002/ajh.24553.
  4. Valent P, Sotlar K, Blatt K, et al. Proposed diagnostic criteria and classification of basophilic leukemias and related disorders. Leukemia. 2017;31(4):788–97. doi: 10.1038/leu.2017.15.
  5. Swerdlow SH, Campo E, Harris N, et al. (eds) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017. 586 p.
  6. Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood. 2017;129(11):1420–7. doi: 10.1182/blood-2016-09-731893.
  7. Valent P, Akin C, Hartmann K, et al. Advances in the Classification and Treatment of Mastocytosis: Current Status and Outlook toward the Future. Cancer Res. 2017;77(6):1261–70. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2234.
  8. Parwaresch MR, Horny HP, Lennert K. Tissue mast cells in health and disease. Pathol Res Pract. 1985;179(4–5):439–61. doi: 10.1016/s0344-0338(85)80184-9.
  9. Valent P, Akin C, Sperr WR et al. Diagnosis and treatment of systemic mastocytosis: state of the art. Br J Haematol. 2003;122(5):695–717. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04575.x.
  10. Metcalfe DD. Mast cells and mastocytosis. Blood. 2008;112(4):946–56. doi: 10.1182/blood-2007-11-078097.
  11. Horny HP, Parwaresch MR, Lennert K. Bone marrow findings in systemic mastocytosis. Hum Pathol. 1985;16(8):808–14. doi: 1016/s0046-8177(85)80252-5.
  12. Carter MC, Metcalfe DD, Komarow HD. Immunol Allergy Clin North Am. 2014;34(1):181–96. doi: 10.1016/j.iac.2013.09.001.
  13. Valent P, Akin C, Escribano L, et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest. 2007;37(6):435–53. doi: 10.1111/j.1365-2362.2007.01807.x.
  14. Hartmann K, Escribano L, Grattan C, et al. Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(1):35–45. doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.034.
  15. Valent P, Horny HP, Escribano L, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res. 2001;25(7):603–25. doi: 10.1016/s0145-2126(01)00038-8.
  16. Komi DEA, Rambasek T, Wohrl S. Mastocytosis: from a molecular point of view. Clin Rev Allergy Immunol. 2018;54(3):397–411. doi: 10.1007/s12016-017-8619-2.
  17. Lange M, Nedoszytko B, Gorska A, et al. Mastocytosis in children and adults: clinical disease heterogeneity. Arch Med Sci. 2012;8(3):533–41. doi: 10.5114/aoms.2012.29409.
  18. Brockow K, Metcalfe DD. Mastocytosis. Chem Immunol Allergy. 2010;95:110–24. doi: 10.1159/000315946.
  19. Valent P, Sotlar K, Sperr WR, et al. Refined diagnostic criteria and classification of mast cell leukemia (MCL) and myelomastocytic leukemia (MML): a consensus proposal. Ann Oncol. 2014;25(9):1691–700. doi: 10.1093/annonc/mdu047.
  20. Falchi L, Verstovsek S. Kit Mutations: New Insights and Diagnostic Value. Immunol Allergy Clin North Am. 2018;38(3):411–28. doi: 10.1016/j.iac.2018.04.005.
  21. Cohen SS, Skovbo S, Vestergaard H, et al. Epidemiology of systemic mastocytosis in Denmark. Br J Haematol. 2014;166(4):521–8. doi: 10.1111/bjh.12916.
  22. Morales JK, Falanga YT, Depcrynski A, et al. Mast cell homeostasis and the JAK-STAT pathway. Genes Immun. 2010;11(8):599–608. doi: 10.1038/gene.2010.35.
  23. Sperr WR, Horny HP, Valent P. Spectrum of associated clonal hematologic non-mast cell lineage disorders occurring in patients with systemic mastocytosis. Int Arch Allergy Immunol. 2002;127(2):140–2. doi: 10.1159/000048186.
  24. Arock M, Akin C, Hermine O, et al. Current treatment options in patients with mastocytosis: status in 2015 and future perspectives. Eur J Haematol. 2015;94(6):474–90. doi: 10.1111/ejh.12544.
  25. Шкурлатовская К.М., Орлова А.С., Силина Е.В. и др. Молекулярно-генетические механизмы мастоцитоза. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019;63(3):127–33. doi: 10.25557/0031-2991.2019.03.127-133.
    [Shkurlatovskaia KM, Orlova AS, Silina EV, et al. Molecular and genetic mechanisms of mastocytosis. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya. 2019;63(3):127–33. doi: 10.25557/0031-2991.2019.03.127-133. (In Russ)]
  26. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol. 2019;94(3):363–77. doi: 10.1002/ajh.25371.
  27. Cardet JC, Akin C, Lee MJ. Mastocytosis: update on pharmacotherapy and future directions. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(15):2033–45. doi: 10.1517/14656566.2013.824424.
  28. Халиулин Г.Ю. Мастоцитоз: клинические проявления, методы диагностики и тактика ведения пациентов. Лечащий врач. 2012;8:83.
    [Khaliulin GYu. Mastocytosis: clinical manifestations, diagnostic methods, and patient management strategy. Lechashchii vrach. 2012;8:83. (In Russ)]
  29. Scherber RM, Borate U. How we diagnose and treat systemic mastocytosis in adults. Br J Haematol. 2018;180(1):11–23. doi: 10.1111/bjh.14967.
  30. Дробик О.С., Воронова М.Ю. Омализумаб: новые горизонты в терапии хронической спонтанной крапивницы. Эффективная фармакотерапия. 2014;44:36–43.
    [Drobik OS, Voronova MYu. Omalizumab: new horizons in the therapy of chronic spontaneous urticaria. Effektivnaya farmakoterapiya. 2014;44:36–43. (In Russ)]
  31. Valent P, Akin C, Sperr WR, et al. Aggressive systemic mastocytosis and related mast cell disorders: current treatment options and proposed response criteria. Leuk Res. 2003;27(7):635–41. doi: 10.1016/s0145-2126(02)00168-6.
  32. Alvarez-Twose I, Matito A, Morgado JM, et al. Imatinib in systemic mastocytosis: a phase IV clinical trial in patients lacking exon 17. Oncotarget. 2017;8(40):68950–63. doi: 10.18632/oncotarget.10711.
  33. Gotlib J, Pardanani A, Akin C, et al. International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria in advanced systemic mastocytosis. Blood. 2013;121(13):2393–401. doi: 10.1182/blood-2012-09-458521.
  34. Ustun C, Reiter A, Scott BL, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol. 2014;32(29):3264–74. doi: 10.1200/JCO.2014.55.2018.
  35. Simon J, Lortholary O, Caillat-Vigneron N, et al. Interest of interferon alpha in systemic mastocytosis. The French experience and review of the literature. Pathol Biol (Paris). 2004;52(5):294–9. doi: 10.1016/j.patbio.2004.04.012.
  36. Lim KH, Pardanani A, Butterfield JH, et al. Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: Outcome analysis and response prediction during treatment with interferon-alpha, hydroxyurea, imatinib mesylate or 2-chlorodeoxyadenosine. Am J Hematol. 2009;84(12):790–4. doi: 10.1002/ajh.21561.
  37. Barete S, Lortholary O, Damaj G, et al. Long-term efficacy and safety of cladribine (2-CdA) in adult patients with mastocytosis. Blood. 2015;126(8):1009–16. doi: 10.1182/blood-2014-12-614743.
  38. Hochhaus A, Baccarani M, Giles FJ, et al. Nilotinib in patients with systemic mastocytosis: analysis of the phase 2, open-label, single-arm nilotinib registration study. J Cancer Res Clin Oncol. 2015;141(11):2047–60. doi: 10.1007/s00432-015-1988-0.
  39. Verstovsek S, Tefferi A, Cortes J, et al. Phase II study of dasatinib in Philadelphia chromosome-negative acute and chronic myeloid diseases, including systemic mastocytosis. Clin Cancer Res. 2008;14(12):3906–15. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0366.
  40. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med. 2016;374(26):2530–41. doi: 10.1056/NEJMoa1513098.
  41. DeAngelo DJ, George TI, Linder A, et al. Efficacy and safety of midostaurin in patients with advanced systemic mastocytosis: 10-year median follow-up of a phase II trial. Leukemia. 2018;32(2):470–8. doi: 10.1038/leu.2017.234.
  42. Deininger MW, Gotlib J, Robinson WA, et al. А vapritinib (BLU-285), a selective kit inhibitor, is associated with high response rate and tolerable safety profile in advanced systemic mastocytosis (ADVSM): results of a phase 1 study. 2018. [Internet] Available from: https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2018/12/2018_EHA_EXPLORER_Ph1_Avapritinib_AdvSM.pdf (accessed 15.03.2021).
  43. Ustun C, Gotlib J, Popat U, et al. Consensus Opinion on Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Advanced Systemic Mastocytosis. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(8):1348–56. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.04.018.
  44. Gilreath JA, Tchertanov L, Deininger MW. Novel approaches to treating advanced systemic mastocytosis. Clin Pharmacol. 2019;11:77–92. doi: 10.2147/CPAA.S206615.
  45. Ma Y, Zeng S, Metcalfe DD, et al. The c-KIT mutation causing human mastocytosis is resistant to STI571 and other KIT kinase inhibitors; kinases with enzymatic site mutations show different inhibitor sensitivity profiles than wild-type kinases and those with regulatory-type mutations. 2002;99(5):1741–4. doi: 10.1182/blood.v99.5.1741.
  46. Dubreuil P, Letard S, Ciufolini M, et al. Masitinib (AB1010), a potent and selective tyrosine kinase inhibitor targeting KIT. PloS One. 2009;4(9):e7258. doi: 10.1371/journal.pone.0007258.
  47. Saleh R, Wedeh G, Herrmann H, et al. A new human mast cell line expressing a functional IgE receptor converts to tumorigenic growth by KIT D816V transfection. Blood. 2014;124(1):111–20. doi: 10.1182/blood-2013-10-534685.
  48. Gotlib J, Berube C, Growney JD, et al. Activity of the tyrosine kinase inhibitor PKC412 in a patient with mast cell leukemia with the D816V KIT mutation. Blood. 2005;106(8):2865–70. doi: 10.1182/blood-2005-04-1568.
  49. S. Food and Drug Administration. [Internet] Available from: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/midostaurin (accessed 15.03.2021).
  50. Lortholary O, Chandesris MO, Bulai Livideanu C, et al. Masitinib for treatment of severely symptomatic indolent systemic mastocytosis: a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10069):612–20. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31403-9.
  51. Paul C, Sans B, Suarez F, et al. Masitinib for the treatment of systemic and cutaneous mastocytosis with handicap: a phase 2a study. Am J Hematol. 2010;85(12):921–5. doi: 10.1002/ajh.21894.
  52. Bibi S, Arslanhan MD, Langenfeld F, et al. Co-operating STAT5 and AKT signaling pathways in chronic myeloid leukemia and mastocytosis: possible new targets of therapy. Haematologica. 2014;99(3):417–29. doi: 10.3324/haematol.2013.098442.

Возможности терапии ингибиторами тирозинкиназ в сниженных дозах у пациентов с хроническим миелолейкозом

ОБЗОРЫ , , , ,

М.А. Гурьянова, Е.Ю. Челышева, А.Г. Туркина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Маргарита Анатольевна Гурьянова, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(985)201-70-40; e-mail: margarita.samtcova@yandex.ru

Для цитирования: Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Возможности терапии ингибиторами тирозинкиназ в сниженных дозах у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):118–28.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-118-128

РЕФЕРАТ

Терапия ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у 60–70 % больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) позволяет получить глубокий молекулярный ответ (МО). Однако, несмотря на высокую эффективность ИТК, у многих пациентов лечение сопровождается проявлениями лекарственной токсичности. По результатам клинических исследований вероятность сохранения ремиссии без лечения у больных ХМЛ с глубоким МО составляет примерно 40–60 %. В последнее время большое внимание уделяется персонализированному подходу к терапии при ХМЛ в хронической фазе. Он заключается в модификации дозы ИТК с целью уменьшить или предотвратить развитие нежелательных явлений. В рамках крупных ретроспективных исследований было доказано, что терапия сниженными дозами ИТК у больных с оптимальным ответом является безопасной с точки зрения сохранения достигнутого большого МО и глубокого МО при стандартных дозах ИТК. Наблюдение за пациентом при применении сниженных доз ИТК также рассматривается в рамках проспективных клинических исследований как этап перед отменой терапии. Тем не менее к настоящему времени опубликованы результаты всего 4 подобных исследований. Для подробного изучения вопросов, касающихся длительного наблюдения за больными ХМЛ при использовании сниженных доз ИТК, необходимо проведение проспективных клинических исследований. В настоящем обзоре представлены результаты основных исследований по ведению больных ХМЛ, получающих ИТК в сниженных дозах.

Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, большой молекулярный ответ, глубокий молекулярный ответ, нежелательные явления, фармакокинетика ингибиторов тирозинкиназ.

Получено: 3 августа 2020 г.

Принято в печать: 20 ноября 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. идр. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401.
    [Turkina AG, Novitskaya NV, Golenkov AK, et al. Chronic Myeloid Leukemia Patient Registry in the Russian Federation: From Observational Studies to the Efficacy Evaluation in Clinical Practice. Clinical oncohematology. 2017;10(3):390–401. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401. (In Russ)]
  2. Sasaki K, Strom SS, O’Brien S, et al. Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosine-kinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective clinical trials. Lancet Haematol. 2015;2(5):e186–е193. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00048-4.
  3. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.
  4. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  5. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/jco.2016.68.2914.
  6. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  7. Chelysheva EYu, Petrova AN, Shukhov OA, et al. First interim analysis of the Russian multicenter prospective study RU-SKI: discontinuation of tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia and deep molecular response. Hemasphere. 2018;2(S1):141.
  8. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю., Шуваев В.А. и др. Результаты наблюдения больных хроническим миелолейкозом с глубоким молекулярным ответом без терапии ингибиторами тирозинкиназ. Терапевтический архив. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96.
    [Turkina AG, Chelysheva EYu, Shuvaev VA, et al. Results of following up patients with chronic myeloid leukemia and a deep molecular response without tyrosine kinase inhibitor therapy. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96. (In Russ)]
  9. Зейфман А.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. и др. Роль селективности ингибиторов тирозинкиназ в развитии побочных эффектов при терапии хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):16–27.
    [Zeifman AA, Chelysheva EYu, Turkina AG, et al. Role of tyrosine­kinase inhibitor selectivity in development of adverse effects during treatment of chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):16–27. (In Russ)]
  10. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  11. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian H, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/jco.2015.64.8899.
  12. Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г., Сбитякова Е.И. и др. Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкиназ 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолейкоза. Онкогематология. 2013;2:22–33.
    [Lomaia EG, Romanova EG, Sbityakova EI, et al. Efficacy and safety of 2nd generation tyrosine kinase inhibitors (dasatinib, nilotinib) in the treatment of chronic phase of chronic myeloid leukemia. Onkogematologiya. 2013;2:22–33. (In Russ)]
  13. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  14. Kantarjian H, Pasquini R, Levy V, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer. 2009;115(18):4136–47. doi: 10.1002/cncr.24504.
  15. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/JCO.2007.12.0329.
  16. de Lavallade H, Punnialingam S, Milojkovic D, et al. Pleural effusions in patients with chronic myeloid leukaemia treated with dasatinib may have an immune-mediated pathogenesis. Br J Haematol. 2008;141(5):745–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07108.
  17. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia: results from the randomized BFORE trial. J Clin Oncol. 2017;36(3):231–7. doi: 10.1200/jco.2017.74.7162.
  18. Brummendorf HT, Cortes JE, de Souza CA, et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukaemia: results from the 24-month follow-up of the BELA trial. Br J Haematol. 2015;168(1):69–81. doi: 10.1111/bjh.13108.
  19. Kerkela R, Grazette I, Yacolti R, et al. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med. 2006;12(8):908–16. doi: 10.1038/nm1446.
  20. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/nejmoa1609324.
  21. Hadzijusufovic E, Albrecht-Schgoer K, Huber K, et al. Nilotinib-induced vasculopathy: identifi cation of vascular endothelial cells as a primary target site. Leukemia. 2017;31(11):2388–97. doi: 10.1038/leu.2017.245.
  22. Троицкая Е.А., Вельмакин С.В., Кобалава Ж.Д. Концепция сосудистого возраста: новый инструмент оценки сердечно-сосудистого риска. Артериальная гипертензия. 2017;23(2):160–71. doi: 10.18705/1607-419X-2017-23-2-160-171.
    [Troitskaya EA, Velmakin SV, Kobalava ZD. Concept of vascular age: new tool in cardiovascular risk assessment. Arterial’naya gipertenziya. 2017;23(2):160–71. doi: 10.18705/1607-419X-2017-23-2-160-171. (In Russ)]
  23. Туркина А.Г., Лазарева О.В., Челышева Е.Ю. и др. Результаты терапии больных хроническим миелолейкозом по данным российской части международного многоцентрового популяционного исследования Eutos Population-Based Study (EUTOS-PBS). Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):106–21. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-2-106-121.
    [Turkina AG, Lazareva OV, Chelysheva EYu, et al. Treatment outcomes in patients with chronic myeloid leukemia according to the Russian part of the EUTOS Population-Based Study. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):106–21. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-2-106-121. (In Russ)]
  24. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.
  25. Rousselot P, Johnson-Ansah H, Huguet F, et al. Personalized daily doses of imatinib by therapeutic drug monitoring increase the rates of molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. Final results of the randomized OPTIM imatinib study. Blood. 2015;126(23):133. doi: 10.1182/blood.v126.23.133.133.
  26. Shah NP, Rousselot P, Schiffer C, et al. Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034. Am J Hematol. 2016;91(9):869–74. doi: 10.1002/ajh.24423.
  27. Marin D, Bazeos A, Mahon FX, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010;28(14):2381–8. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3087.
  28. Ibrahim AR, Milojkovic D, Bua M, et al. Poor adherence is the main reason for loss of CCyR and imatinib failure for CML patients on long term imatinib therapy. Blood. 2010;116(21):3414. doi: 10.1182/blood.v116.21.3414.3414.
  29. Куцев С.И., Шатохин Ю.В. Влияние перерывов терапии иматинибом на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у больных хроническим миелолейкозом. Казанский медицинский журнал. 2009;90(6):827–31.
    [Kutsev SI, Shatokhin YuV. Effect of interruptions in imatinib therapy on achievement of cytogenetic and molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. Kazanskii meditsinskii zhurnal. 2009;90(6):827–31. (In Russ)]
  30. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2006;354(24):2531–41. doi: 10.1056/NEJMoa055229.
  31. Santana-Hernandez P, Pedraza RCP, Duque SG, et al. Low-Dose Dasatinib as First-Line Treatment for Chronic Myeloid Leukemia: Preliminary Report. Blood. 2017;130(Suppl 1):5254.
  32. Naqvi K, Jabbour E, Skinner J, et al. Long-term follow-up of lower dose dasatinib (50 mg daily) as frontline therapy in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer. 2020;126(1):67–75. doi: 10.1002/cncr.32504.
  33. Carella AM, Lerma E. Durable responses in chronic myeloid leukemia patients maintained with lower doses of imatinib mesylate after achieving molecular remission. Ann Hematol. 2007;86(10):749–52. doi: 10.1007/s00277-007-0326-2.
  34. Cervantes F, Correa JG, Perez I, et al. Imatinib dose reduction in patients with chronic myeloid leukemia in sustained deep molecular response. Ann Hematol. 2017;96(1):81–5. doi: 10.1007/s00277-016-2839-z.
  35. Iriyama N, Ohashi K, Hashino S, et al. The efficacy of reduced-dose dasatinib as a subsequent therapy in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase: the LD-CML study of the Kanto CML Study Group. Intern Med. 2018;57(1):17–23. doi: 10.2169/internalmedicine.9035-17.
  36. Hjorth-Hansen H, Stenke L, Soderlund S, et al. Dasatinib induces fast and deep responses in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia patients in chronic phase: clinical results from a randomised phase-2 study (NordCML006). Eur J Haematol. 2015;94(3):243–50. doi: 10.1111/ejh.12423.
  37. Santos FP, Kantarjian H, Fava C, et al. Clinical impact of dose reductions and interruptions of second-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2010;150(3):303–12. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08245.x
  38. Russo D, Martinelli G, Malagola M, et al. Effects and outcome of a policy of intermittent imatinib treatment in elderly patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2013;121(26):5138–44. doi: 10.1182/blood-2013-01-480194.
  39. La Rosee P, Martiat P, Leitner A, et al. Improved tolerability by a modified intermittent treatment schedule of dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia resistant or intolerant to imatinib. Ann Hematol. 2013;92(10):1345–50. doi: 10.1007/s00277-013-1769-2.
  40. Faber E, Divoka M, Skoumalova I, et al. A lower dosage of imatinib is sufficient to maintain undetectable disease in patients with chronic myeloid leukemia with long-term low-grade toxicity of the treatment. Leuk Lymphoma. 2016;57(2):370–5. doi: 10.3109/10428194.2015.1056184.
  41. Шухов О.А., Гурьянова М.А., Челышева Е.Ю. и др. Оценка стабильности молекулярного ответа у больных хроническим миелоидным лейкозом на сниженных дозах ингибиторов тирозинкиназ второго поколения. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1, приложение 1):111–2.
    [Shukhov OA, Gur’yanova MA, Chelysheva EYu, et al. Assessment of molecular response stability in chronic myeloid leukemia patients treated with second generation tyrosine kinase inhibitors. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(1, Suppl 1):111–2. (In Russ)]
  42. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(7):e310–е316. doi: 10.1016/s2352-3026(17)30066-2.
  43. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–е383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  44. Rea D, Cayuela J, Dulucq S, et al. Molecular responses after switching from a standard-dose twice-daily nilotinib regimen to a reduced-dose once-daily schedule in patients with chronic myeloid leukemia: a real life observational study (NILO-RED). Blood 2017;130(1): Abstract 590.
  45. Claudiani S, Apperley J, Khan A, et al. Dose reduction of first and second generation TKI is effective in the maintenance of major molecular response and may predict successful TFR in CML patients. Blood. 2018;132(1): Abstract 3007.
  46. Cayssials E, Torregrosa-Diaz J, Gallego-Hernanz P, et al. Low-dose tyrosine kinase inhibitors before treatment discontinuation do not impair treatment-free remission in chronic myeloid leukemia patients: results of a retrospective study. Cancer. 2020;126(15):3438–47. doi: 10.1002/cncr.32940.
  47. Singh N, Kumar L, Meena R, et al. Drug monitoring of imatinib levels in patients undergoing therapy for chronic myeloid leukaemia: comparing plasma levels of responders and non-responders. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(6):545–9. doi: 10.1007/s00228-009-0621-z.
  48. Larson RA, Druker BJ, Guilhot F, et al. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study. Blood. 2008;111(8):4022–8. doi: 10.1182/blood-2007-10-116475.
  49. Picard S, Titier K, Etienne G, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood. 2007;109(8):3496–9. doi: 10.1182/blood-2006-07-036012.
  50. Takahashi N, Wakita H, Miura M, et al. Correlation between imatinib pharmacokinetics and clinical response in Japanese patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(6):809–13. doi: 10.1038/clpt.2010.186.
  51. Marin D, Bazeos A, Mahon FX, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010;28(14):2381–8. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3087.
  52. Куцев С.И., Оксенюк О.С. Мониторинг в терапии хронического миелолейкоза иматинибом. Клиническая онкогематология. 2009;2(3):225–31.
    [Kutsev SI, Oksenyuk OS. Monitoring in imatinib treatment of chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(3):225–31. (In Russ)]
  53. Larson RA, Yin OQ, Hochhaus A, et al. Population pharmacokinetic and exposure-response analysis of nilotinib in patients with newly diagnosed Ph+ chronic myeloid leukemia in chronic phase. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):723–33. doi: 10.1007/s00228-011-1200-7.
  54. Takahashi N, Miura M, Kuroki J, et al. Multicenter phase II clinical trial of nilotinib for patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia from the East Japan CML study group evaluation of molecular response and he efficacy and safety of nilotinib. Biomark Res. 2014;2(1):6. doi: 10.1186/2050-7771-2-6.
  55. Tanaka C, Yin OQP, Sethuraman V, et al. Clinical pharmacokinetics of the BCR–ABL tyrosine kinase inhibitor nilotinib. Clin Pharmacol Ther. 2010;87(2):197–203. doi: 10.1038/clpt.2009.208.
  56. Miura M. Therapeutic drug monitoring of imatinib, nilotinib, and dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia. Biol Pharm Bull. 2015;38(5):645–54. doi: 10.1248/bpb.b15-00103.
  57. Wang X, Roy A, Hochhaus A, et al. Differential effects of dosing regimen on the safety and efficacy of dasatinib: retrospective exposure–response analysis of a phase III study. Clin Pharmacol. 2013;10(5):85–97. doi: 10.2147/CPAA.S42796.
  58. Mita A, Abumiya M, Miura M, et al. Correlation of plasma concentration and adverse effects of bosutinib: standard dose or dose-escalation regimens of bosutinib treatment for patients with chronic myeloid leukemia. Exp Hematol Oncol. 2018;7(1):9. doi: 10.1186/s40164-018-0101-1.

Факторы сохранения молекулярной ремиссии после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом: результаты нерандомизированного проспективного клинического исследования

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

О.А. Шухов, А.Н. Петрова, Е.Ю. Челышева, А.В. Быкова, И.С. Немченко, А.Г. Туркина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Олег Александрович Шухов, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-16-36, +7(985)2871269; e-mail: shuhov@list.ru

Для цитирования: Шухов О.А., Петрова А.Н., Челышева Е.Ю. и др. Факторы сохранения молекулярной ремиссии после прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом: результаты нерандомизированного проспективного клинического исследования. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):1–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-1-12

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить влияние различных клинических и биологических факторов на сохранение молекулярной ремиссии после отмены терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) со стабильным глубоким молекулярным ответом (МО).

Материалы и методы. С 2015 по 2019 г. в проспективное многоцентровое исследование по оценке стабильности молекулярной ремиссии после прекращения приема ИТК включено 98 пациентов с ХМЛ. В исследование включали пациентов в хронической фазе ХМЛ, с длительностью терапии ИТК ≥ 3 лет и стабильным глубоким МО (≤ МО4; BCR-ABL < 0,01 %) в течение по крайней мере 2 лет. Молекулярный мониторинг проводили ежемесячно в течение первых 6 мес. после отмены ИТК, каждые 2 мес. в течение 0,5–1 года и каждые 3 мес. после 1 года наблюдения. Возобновление лечения требовалось в случае потери большого МО (BCR-ABL > 0,1 %).

Результаты. 3-летняя выживаемость без молекулярного рецидива составила 51 % (95%-й доверительный интервал 41–61 %) во всей группе, 25 % у пациентов с неудачной попыткой отмены терапии в анамнезе и 53 % у пациентов, прекративших прием ИТК впервые. По результатам однофакторного анализа статистически значимыми оказались следующие факторы: длительность глубокого МО, длительность терапии и глубина МО. Показано, что длительность терапии ИТК, а не длительность глубокого МО имеет независимое прогностическое значение для российской популяции пациентов с ХМЛ. Не выявлено статистически значимых различий в 3-летней выживаемости без молекулярного рецидива в группах пациентов, получавших только иматиниб (55 %), по сравнению с пациентами, получавшими ИТК 2-го поколения (ИТК2) в первую (70 %; p = 0,26) и вторую линии лечения (39 %; p = 0,09). Тем не менее длительность терапии у пациентов, получавших ИТК2 в качестве первой линии, была более чем в 2 раза меньше, чем у пациентов, получавших иматиниб в первой линии (медиана 41,5 vs 96,4 мес. соответственно; p < 0,0001).

Заключение. Более длительная продолжительность лечения и глубина МО (≤ MО4.5) до отмены ИТК увеличивают вероятность сохранения ремиссии без лечения. Наше исследование показало, что выживаемость без молекулярного рецидива значимо не увеличивается при применении ИТК2 в первой линии по сравнению с иматинибом. Тем не менее терапия ИТК2 в качестве первой линии позволяет сократить вдвое длительность лечения, необходимого для достижения сопоставимых показателей выживаемости без молекулярного рецидива по сравнению с иматинибом.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, глубокий молекулярный ответ, ремиссия без лечения.

Получено: 30 июля 2020 г.

Принято в печать: 1 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000;96(10):3343–56.
  2. Branford S, Kim DDH, Apperley JF, et al. Laying the foundation for genomically-based risk assessment in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2019;33(8):1835–50. doi: 10.1038/s41375-019-0512-y.
  3. Swerdlow SH. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2017.
  4. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006;355(23):2408–17. doi: 10.1056/NEJMoa062867.
  5. Saussele S, Krauss MP, Hehlmann R, et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML study IV. Blood. 2015;126(1):42–9. doi: 10.1182/blood-2015-01-617993.
  6. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  7. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  8. Lipton JH, Chuah C, Guerci-Bresler A, et al. Ponatinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukaemia: an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):612–21. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00080-2.
  9. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  10. Goldman J, Gordon M. Why do chronic myelogenous leukemia stem cells survive allogeneic stem cell transplantation or imatinib: does it really matter?. Leuk Lymphoma. 2006;47(1):1–7. doi: 10.1080/10428190500407996.
  11. Baccarani M, Castagnetti F, Gugliotta G, et al. The proportion of different BCR-ABL1 transcript types in chronic myeloid leukemia. An international overview. Leukemia. 2019;33(5):1173–83. doi: 10.1038/s41375-018-0341-4.
  12. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood. 2006;108(1):28–37. doi: 10.1182/blood-2006-01-0092.
  13. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCR-ABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7080–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0844.
  14. Branford S, Cross NC, Hochhaus A, et al. Rationale for the recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts in patients with chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2006;20(11):1925–30. doi: 10.1038/sj.leu.2404388.
  15. Cross NC, White HE, Colomer D, et al. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29(5):999–1003. doi: 10.1038/leu.2015.29.
  16. Hehlmann R, Muller MC, Lauseker M, et al. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol. 2014;32(5):415–23. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9020.
  17. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood. 2007;109(1):58–60. doi: 10.1182/blood-2006-03-011239.
  18. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myeloid Leukemia. Version 3.2020. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml_blocks.pdf. (accessed 23.10.2020).
  19. Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 4):iv41–iv51. doi: 10.1093/annonc/mdx219.
  20. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.
  21. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  22. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-Term Follow-Up of the French Stop Imatinib (STIM1) Study in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914.
  23. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122(4):515–22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
  24. Ross DM, Pagani IS, Shanmuganathan N, et al. Long-term treatment-free remission of chronic myeloid leukemia with falling levels of residual leukemic cells. Leukemia. 2018;32(12):2572–9. doi: 10.1038/s41375-018-0264-0.
  25. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.
  26. Mori S, Vagge E, le Coutre P, et al. Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib: the ISAV study. Am J Hematol. 2015;90(10):910–4. doi: 10.1002/ajh.24120.
  27. Takahashi N, Tauchi T, Kitamura K, et al. Deeper molecular response is a predictive factor for treatment-free remission after imatinib discontinuation in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia: the JALSG-STIM213 study. Int J Hematol. 2018;107(2):185–93. doi: 10.1007/s12185-017-2334-x.
  28. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor dose in patients with chronic myeloid leukaemia with stable major molecular response (DESTINY): an interim analysis of a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(7):e310–e316. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30066-
  29. Clark RE, Polydoros F, Apperley JF, et al. De-escalation of tyrosine kinase inhibitor therapy before complete treatment discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (DESTINY): a non-randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2019;6(7):e375–e383. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30094-8.
  30. Lee SE, Choi SY, Song HY, et al. Imatinib withdrawal syndrome and longer duration of imatinib have a close association with a lower molecular relapse after treatment discontinuation: the KID study. Haematologica. 2016;101(6):717–23. doi: 10.3324/haematol.2015.139899.
  31. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.
  32. Claudiani S, Apperley JF, Gale RP, et al. E14a2 BCR-ABL1 transcript is associated with a higher rate of treatment-free remission in individuals with chronic myeloid leukemia after stopping tyrosine kinase inhibitor therapy. Haematologica. 2017;102(8):e297–e299. doi: 10.3324/haematol.2017.168740.
  33. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789–99. doi: 10.1182/blood.V63.4.789.789.
  34. Nicolini FE, Dulucq S, Boureau L, et al. Evaluation of Residual Disease and TKI Duration Are Critical Predictive Factors for Molecular Recurrence after Stopping Imatinib First-line in Chronic Phase CML Patients. Clin Cancer Res. 2019;25(22):6606–13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3373.
  35. Kumagai T, Nakaseko C, Nishiwaki K, et al. Dasatinib cessation after deep molecular response exceeding 2 years and natural killer cell transition during dasatinib consolidation. Cancer Sci. 2018;109(1):182–92. doi: 10.1111/cas.13430.
  36. Takahashi N, Nishiwaki K, Nakaseko C, et al. Treatment-free remission after two-year consolidation therapy with nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia: STAT2 trial in Japan. Haematologica. 2018;103(11):1835–42. doi: 10.3324/haematol.2018.194894.
  37. Benjamini O, Kantarjian H, Rios MB, et al. Patient-driven discontinuation of tyrosine kinase inhibitors: single institution experience. Leuk Lymphoma. 2014;55(12):2879–86. doi: 10.3109/10428194.2013.831092.
  38. Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, et al. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study. Leukemia. 2017;31(7):1525–31. doi: 10.1038/leu.2017.63.
  39. Ross DM, Masszi T, Casares GMT, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018;144(5):945–54. doi: 10.1007/s00432-018-2604-x.
  40. Mahon FX, Boquimpani C, Kim DW, et al. Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med. 2018;168(7):461–70. doi: 10.7326/M17-1094.
  41. Kimura S, Imagawa J, Murai K, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7(3):e218–e225. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30235-2.
  42. Imagawa J, Tanaka H, Okada M, et al. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015;2(12):e528–e535. doi: 10.1016/s2352-3026(15)00196-9.
  43. Okada M, Imagawa J, Tanaka H, et al. Final 3-year Results of the Dasatinib Discontinuation Trial in Patients With Chronic Myeloid Leukemia Who Received Dasatinib as a Second-line Treatment. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2018;18(5):353–60.e1. doi: 10.1016/j.clml.2018.03.004.
  44. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.
  45. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2006;108(6):1809–20. doi: 10.1182/blood-2006-02-005686.
  46. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041–51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.
  47. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  48. Radich JP, Hochhaus A, Giles FJ, et al. Analyses of Predictors of Durable Treatment-Free Remission in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Following Frontline or Second-Line Nilotinib. 2019;134(Suppl_1):2932. doi: 10.1182/blood-2019-129393.
  49. D’Adda M, Farina M, Schieppati F, et al. The e13a2 BCR-ABL transcript negatively affects sustained deep molecular response and the achievement of treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia who receive tyrosine kinase inhibitors. Cancer. 2019;125(10):1674–82. doi: 10.1002/cncr.31977.
  50. Legros L, Nicolini FE, Etienne G, et al. Second tyrosine kinase inhibitor discontinuation attempt in patients with chronic myeloid leukemia. Cancer. 2017;123(22):4403–10. doi: 10.1002/cncr.30885.
  51. Shih YT, Cortes JE, Kantarjian HM. Treatment value of second-generation BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors compared with imatinib to achieve treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukaemia: a modelling study. Lancet Haematol. 2019;6(8):e398–e408. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30087-0.
  52. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., МартынкевичИ.С., Фоминых М.С. Выбор терапии первой линии хронического миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):78–83. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-78-83.
    [Shuvaev VA, Abdulkadyrov KM, Martynkevich IS, Fominykh MS. First Line Treatment Choice for Chronic Myelogenous Leukemia: Modeling of Clinical and Economic Factors. Clinical oncohematology. 2015;8(1):78–83. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-78-83. (In Russ)]
  53. Рубрикатор клинических рекомендаций. Хронический миелолейкоз [электронный документ]. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/120. Ссылка активна на 23.10.2020.
    [List of clinical guidelines. Chronic myeloid leukemia. [Internet] Available from: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/120. (accessed 10.2020) (In Russ)]
  54. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966–84. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2.

Тактика ведения больных хроническим миелолейкозом во время беременности (анализ данных литературы и практические рекомендации)

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Е.Ю. Челышева1, А.Г. Туркина1, Е.С. Полушкина2, М.А. Виноградова2, Р.Г. Шмаков2

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, ул. Академика Опарина, д. 4, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Екатерина Юрьевна Челышева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российcкая Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-60; e-mail: denve@bk.ru

Для цитирования: Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Полушкина Е.С. и др. Тактика ведения больных хроническим миелолейкозом во время беременности (анализ данных литературы и собственного опыта). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):202–10.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-202-210

РЕФЕРАТ

Актуальность. Эра ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) ознаменовалась долгосрочным благоприятным прогнозом хронического миелолейкоза (ХМЛ). В такой ситуации у пациентов с ХМЛ репродуктивного возраста становятся актуальными вопросы планирования семьи с учетом риска прерывания приема ИТК в период беременности. Кроме того, серьезную проблему представляет и риск воздействия ИТК на плод.

Цель. Разработка дифференцированного подхода к терапии ХМЛ во время беременности.

Материалы и методы. Анализу подвергнуты данные литературы и собственный опыт, включающий 166 беременностей у 120 женщин с ХМЛ из регистра беременных с ХМЛ.

Результаты. Планирование беременности рекомендуется после достижения стабильного глубокого молекулярного ответа (уровень BCR-ABL > 0,01 %, IS) в течение минимум 2 лет. Можно не прерывать прием ИТК при зачатии. Однако показаны ранняя диагностика беременности и прерывание приема ИТК сразу после ее подтверждения в связи с тератогенными рисками. Кроме того, ИТК полностью исключаются в период органогенеза, т. е. вплоть до 15 нед. беременности. При отсутствии или потере полного гематологического ответа, нарастании уровня BCR-ABL > 1 % после 15 нед. беременности оправдано применение иматиниба или нилотиниба в интересах матери, учитывая ограниченное проникновение этих препаратов через плаценту. В случае отсутствия полного гематологического ответа до 15-й недели беременности возможно применение интерферона-α. При уровне BCR-ABL < 1 % возможно наблюдение без терапии или терапия интерфероном-α в течение всей беременности. Применение дазатиниба, бозутиниба и других ИТК противопоказано на любых сроках беременности. Специфических рекомендаций по ведению родов нет, родоразрешение проводится с учетом акушерской ситуации. Грудное вскармливание не рекомендовано в связи с отсутствием практических доказательств его безопасности.

Заключение. Необходим регулярный молекулярный мониторинг уровня BCR-ABL, показателей общего анализа крови и мониторинг состояния плода. Ведение больных ХМЛ во время беременности должно осуществляться при сотрудничестве гематолога и гинеколога.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, беременность, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб.

Получено: 9 января 2019 г.

Принято в печать: 20 марта 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.

  2. Shukhov O, Chelysheva E, Gusarova G, et al. Imatinib treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase: current incidence of cytogenetic remission and a very long-term an intention-to-treat analysis. Haematologica. 2015;100(Suppl 1):437.

  3. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.

    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]

  4. Hoffmann VS, Baccarani M, Hasford J, et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European countries. Leukemia. 2015;29(6):1336–43. doi: 10.1038/leu.2015.73.

  5. Carlier P, Bernard N, Lagarce L, et al. Pregnancy outcome among partners of male patients receiving imatinib, dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: reports collected by the French network pharmacovigilance centers. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(2):269–71. doi: 10.1007/s00404-016-4262-z.

  6. Abruzzese E, Trawinska MM, de Fabritiis P, et al. Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014;6(1):2014028. doi: 10.4084/MJHID.2014.028.

  7. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Pregnancy outcomes in patients treated with bosutinib. Blood. 2018;132:1729, abstract.

  8. Palani R, Milojkovic D, Apperley JF. Managing pregnancy in chronic myeloid leukemia. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):S167–76. doi: 10.1007/s00277-015-2317-z.

  9. Bhandari A, Rolen K, Shah BK. Management of chronic myelogenous leukemia in pregnancy. Anticancer Res. 2015;35(1):1–11.

  10. Abruzzese E, Trawinska MM, de Fabritiis P, et al. Management of pregnant chronic myeloid leukemia patients. Expert Rev Hematol. 2016;9(8):781–91. doi: 10.1080/17474086.2016.1205479.

  11. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Протокол лечения хронического миелолейкоза во время беременности. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 2. С. 927–49.

    [Chelysheva EYu, Turkina AG. Protocol of chronic myeloid leukemia treatment during pregnancy. In: Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols for blood system diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. pp. 927–49. (In Russ)]

  12. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Чабаева Ю.А. и др. Регистр случаев беременности при хроническом миелолейкозе: клинико-демографическая характеристика пациентов. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1-S1):79.

    [Chelysheva EYu, Turkina AG, Chabaeva YuA, et al. Registry of pregnancy cases in chronic myeloid leukemia: clinical and demographic characteristics of patients. Gematologiya i transfuziologiya, 2016;61(1-S1):79. (In Russ)]

  13. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  14. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.

  15. Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv261. doi: 10.1093/annonc/mdy159.

  16. National Comprehensive Cancer Network. Chronic myeloid leukemia (Version 4.2018). Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 8.01.2019).

  17. Hensley ML, Ford JM. Imatinib treatment: specific issues related to safety, fertility, and pregnancy. Semin Hematol. 2003;40(2 Suppl 2):21–5. doi: 10.1053/shem.2003.50038.

  18. Cortes JE, Abruzzese E, Chelysheva E, et al. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes. Am J Hematol. 2015;90(12):1111–5. doi: 10.1002/ajh.24186.

  19. Pye SM, Cortes J, Ault P, et al. The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood. 2008;111(12):5505–8. doi: 10.1182/blood-2007-10-114900.

  20. Berveiller P, Andreoli A, Mir O, et al. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib. Anti-Cancer Drugs. 2012;23(7):754–7. doi: 10.1097/CAD.0b013e328352a8fe.

  21. Polin RA, Fox WW, Abman SH. Fetal and Neonatal Physiology. 4th edition; 2011. 2208 p. [Internet] Available from: http://readli.net/fetal-and-neonatal-physiology. (accessed 8.01.2019).

  22. Abruzzese E, Scortechini AR, Gugliotta G, et al. Gimema Registry of conception/pregnancy in adult patients diagnosed with chronic myeloid leukemia (CML) treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Blood. 2014;124:1806, abstract.

  23. Chelysheva E, Galaiko MV, Kolosheinova TI, et al. Outcomes of pregnancy and therapeutic approaches in chronic myeloid leukemia during pregnancy. Hematologica. 2014;99(Suppl 1):336–7.

  24. Jovelet C, Seck A, Mir O, et al. Variation in transplacental transfer of tyrosine kinase inhibitors in the human perfused cotyledon model. Ann Oncol. 2015;26(7):1500–4. doi: 10.1093/annonc/mdv172.

  25. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Placental transfer of tyrosine kinase inhibitors used for chronic myeloid leukemia treatment. Leuk Lymphoma. 2018;59(3):733–8. doi: 10.1080/10428194.2017.1347929.

  26. Russel MA, Carpenter MW, Akhtar MS, et al. Imatinib mesylate and metabolite concentration in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk. J Perinatol. 2007;27(4):241–3. doi: 10.1038/sj.jp.7211665.

  27. Cole S, Kantarjian H, Ault P, et al. Successful completion of pregnancy in a patient with chronic myeloid leukemia without active intervention: a case report and review of the literature. Clin Lymph Myel. 2009;9(4):324–7. doi: 10.3816/CLM.2009.n.064.

  28. Iqbal J, Ali Z, Khan AU, et al. Pregnancy outcomes in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate: short report from a developing country. Leuk Lymphoma. 2014;55(9):2109–13. doi: 10.3109/10428194.2013.866662.

  29. Alizadeh H, Jaafar H, Rajnics P, et al. Outcome of pregnancy in chronic myeloid leukaemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: short report from a single centre. Leuk Res. 2015;39(1):47–51. doi: 10.1016/j.leukres.2014.10.002.

  30. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.

  31. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.

  32. Rea D, Nicolini F, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI Study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.

  33. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–7. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.

  34. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.

  35. Chelysheva E, Apperley J, Abruzzese E, et al. Kinetics of the leukemic clone in patients with chronic myeloid leukemia during pregnancy. 2018;132(Suppl 1):4254, abstract.

  36. Burchert A, Muller MC, Kostrewa P, et al. Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(8):1429–35. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5075.

  37. Law AD, Kim DHD, Lipton JH. Pregnancy: part of life in chronic myelogenous leukemia. Leuk Lymphoma. 2017;58(2):280–7. doi: 10.1080/10428194.2016.1201571.

  38. Patel M, Dukes IA, Hull JC. Use of hydroxyurea in chronic myeloid leukemia during pregnancy; a case report. Am J Obstet Gynecol. 1991;165(3):565–6. doi: 10.1016/0002-9378(91)90285-y.

  39. Tretian G, Tchernia G, Papiernik E, et al. Hydroxyurea and pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(6):1868. doi: 10.1016/0002-9378(92)91590-7.

  40. Assi R, Kantarjian HM, Keating MJ, et al. Management of chronic myeloid leukemia (CML) during pregnancy among patients (pts) treated with a tyrosine kinase inhibitor (TKI): a single-center experience. Blood. 2017;130:2881, abstract.

  41. Ali R, Ozkalemkas F, Kimya Y, et al. Imatinib use during pregnancy and breast feeding: a case report and review of the literature. Arch Gynecol Obstet. 2009;280(2):169–75. doi: 10.1007/s00404-008-0861-7.

  42. Chelysheva E, Aleshin S, Polushkina E, et al. Breastfeeding in patients with chronic myeloid leukaemia: case series with measurements of drug concentrations in maternal milk and literature review. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018;10(1):2018027. doi: 10.4084/MJHID.2018.027.

  43. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Results of treatment of patients with chronic myeloid leukemia and pregnancy in accordance with the leukemic burden and term of pregnancy (the LET scheme). EHA Learning Center. 2018. Abstract PF375. Available from: https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2018/stockholm/214848/ekaterina.chelysheva.results.of.treatment.of.patients.with.chronic.myeloid.html?f=menu=6*ce_id=1346*ot_id=19052*media=3*marker=167 (accessed 8.01.2019).

  44. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Treatment of patients with chronic myeloid leukemia during pregnancy according to scheme considering the leukemic burden and term of pregnancy (the LRT scheme). Clin Lymph Myel Leuk. 2018;18:S227–8. doi: 10.1016/j.clml.2018.07.102.

  45. Chelysheva E, Abruzzese E, Rea D, et al. Chronic myeloid leukemia diagnosed during pregnancy: therapy, outcomes and follow-up. 2018;132(Suppl 1):4255, abstract.

  46. Abruzzese E, de Fabritiis P, Trawinska MM, et al. Back to the future: Treatment-free remission and pregnancy in chronic myeloid leukemia. Eur J Haematol. 2018;102(2):197–9. doi: 10.1111/ejh.13192.

Терапия хронического миелолейкоза согласно современным рекомендациям: результаты пилотного проспективного исследования «Ранняя индукционная терапия и мониторинг» (РИТМ)

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

О.А. Шухов, А.Г. Туркина, Е.Ю. Челышева, А.В. Быкова, А.Н. Петрова, Г.А. Гусарова, И.С. Немченко, А.О. Абдуллаев, Т.Н. Обухова, А.Б. Судариков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Олег Александрович Шухов, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: shuhov@list.ru

Для цитирования: Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Терапия хронического миелолейкоза согласно современным рекомендациям: результаты пилотного проспективного исследования «Ранняя индукционная терапия и мониторинг» (РИТМ). Клиническая онкогематология 2019;12(2):194–201.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-194-201

РЕФЕРАТ

Актуальность. В современных клинических рекомендациях по диагностике и лечению хронического миелолейкоза (ХМЛ) определены показания к смене ингибитора тирозинкиназы (ИТК) первой линии при неудаче терапии на различных этапах течения болезни.

Цель. Оценить эффективность терапии ХМЛ при выполнении протокола своевременного мониторинга и переключения на другой ИТК.

Материалы и методы. Включение пациентов в пилотное проспективное исследование РИТМ проводилось в течение 5 лет. Анализу подвергнуты данные 100 больных ХМЛ. Терапия и мониторинг проводились согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и терапии ХМЛ 2013 г.

Результаты. Медиана наблюдения от начала терапии составила 46 мес. (диапазон 12–74 мес.). В качестве первой линии иматиниба мезилат получал 91 (91 %) больной, ИТК второго поколения (ИТК2) — 9 (9 %). Неудача терапии зафиксирована у 31 (31 %) пациента. На ИТК2 переключено 26 (84 %) из них. Ко времени анализа под наблюдением оставалось 95 (95 %) пациентов. Кумулятивная частота летальных исходов, связанных с ХМЛ, составила 2 %. К 5-му году наблюдения кумулятивная вероятность достижения полного цитогенетического, большого молекулярного и глубокого молекулярного ответов составила 93, 88 и 66 % соответственно.

Заключение. Терапия ХМЛ согласно современным рекомендациям позволяет получить результаты, сопоставимые с таковыми при терапии ИТК2 в первой линии. Такой подход снижает затраты на лечение ХМЛ и уменьшает риск развития нежелательных явлений ИТК2. Высокая частота достижения глубокого молекулярного ответа в дальнейшем позволит увеличить долю пациентов с ХМЛ в ремиссии без лечения.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, мониторинг, ингибиторы тирозинкиназ, переключение ИТК.

Получено: 21 октября 2018 г.

Принято в печать: 4 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348(11):994–1004. doi: 10.1056/NEJMoa022457.

  2. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.

  3. Bower H, Bjorkholm M, Dickman PW, et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol. 2016;34(24):2851–7. doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866.

  4. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.

  5. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.

  6. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118(17):4567–76. doi: 10.1182/blood-2011-05-355594.

  7. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood. 2018;132(4):393–404. doi: 10.1182/blood-2016-09-739086.

  8. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol. 2012;30(3):232–8. doi: 10.1200/JCO.2011.38.6565.

  9. Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2014;123(4):494–500. doi: 10.1182/blood-2013-06-511592.

  10. Saglio G, Snedecor SJ, Xiang J, et al. Early molecular response (EMR) with frontline treatment is a significant predictor of long-term BCR-ABL transcript levels in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase. Blood. 2015;126(23):1579,

  11. Dulucq S, Mahon FX. Deep molecular responses for treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Cancer Med. 2016;5(9):2398–411. doi: 10.1002/cam4.801.

  12. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  13. National Comprehensive Cancer Network. Chronic myeloid leukemia. Version 1.2019. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 3.12.2018).

  14. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–41.

    [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical guidelines for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–41. (In Russ)]

  15. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  16. Klil-Drori AJ, Yin H, Azoulay L, et al. Early switch to second-line tyrosine kinase inhibitor in chronic myeloid leukemia patients failing to achieve early molecular response. Am J Hematol. 2017;92(10):E602–4. doi: 10.1002/ajh.24838.

  17. Milojkovic D, Clarck RE, Byrne JL, et al. The Target UK study: Real-world evidence of molecular response to tyrosine kinase inhibitors supports European LeukemiaNet 2013 recommendations for the management of chronic myeloid leukaemia. Blood. 2017;130(1):2892, abstract.

  18. Yeung DT, Osborn MP, White DL, et al. TIDEL-II: first-use of imatinib in CML with early switch to nilotinib for failure to achieve time-dependent molecular targets. Blood. 2015;125(6):915–23. doi: 10.1182/blood-2014-07-590315.

  19. Mahon FX. Discontinuation of tyrosine kinase therapy in CML. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):187–93. doi: 10.1007/s00277-015-2320-4.

  20. Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, et al. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study. Leukemia. 2017;31(7):1525–31. doi: 10.1038/leu.2017.63.

  21. Mahon FX, Boquimpani C, Kim DW, et al. Treatment-free remission after second-line nilotinib treatment in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from a single-group, phase 2, open-label study. Ann Intern Med. 2018;168(7):461–70. doi: 10.7326/M17-1094.

  22. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-Term Follow-Up of the French Stop Imatinib (STIM1) Study in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914.

  23. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.

  24. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.

  25. Тасигна® (инструкция по медицинскому применению). Швейцария: Novartis pharma, AG. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/tasigna__42603. Ссылка активна на12.2018.

    [Tasigna® (package insert). Switzerland: Novartis pharma, AG. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/tasigna__42603. (accessed 3.12.2018) (In Russ)]

  26. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.

  27. ТуркинаА.Г., Челышева Е.Ю., Шуваев В.А. и др. Результаты наблюдения больных хроническим миелолейкозом с глубоким молекулярным ответом без терапии ингибиторами тирозинкиназ. Терапевтический архив. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96.

    [Turkina AG, Chelysheva EYu, Shuvaev VA, et al. Results of following up patients with chronic myeloid leukemia and a deep molecular response without tyrosine kinase inhibitor therapy. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96. (In Russ)]

  28. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.

    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]

  29. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г. и др. Фармакоэкономический анализ ремиссии хронического миелолейкоза без лечения. Гематология и трансфузиология. 2015;60(4):14–20.

    [Shuvaev VA, Abdulkadyrov KM, Turkina AG, et al. Pharmacoeconomic analysis of chronic myeloid leukemia remission without treatment. Gematologiya i transfuziologiya. 2015;60(4):14–20. (In Russ)]