ингибиторы тирозинкиназ

Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ , , , ,

В.А. Шуваев1, О.Ю. Виноградова2,3,4, И.С. Мартынкевич1, Н.В. Новицкая2, М.С. Фоминых1, С.Н. Царева2, Д.И. Шихбабаева2, М.М. Панкрашкина2,3, М.В. Черников2, Н.Н. Шаркунов2, И.И. Зотова1, В.Ю. Удальева1, Е.В. Мотыко1, С.В. Волошин1,5,6

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

3 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

4 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

5 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

6 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

Для переписки: Ольга Юрьевна Виноградова, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Moсква, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(495)945-97-61; e-mail: olgavinz@mail.ru.

Для цитирования: Шуваев В.А., Виноградова О.Ю., Мартынкевич И.С. и др. Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):288–94.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-288-294

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить собственный опыт использования бозутиниба у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) при непереносимости и резистентности к другим ингибиторам тирозинкиназ (ИТК), а также сравнить полученные результаты с данными клинических исследований.

Материалы и методы. Для анализа использовались амбулаторные карты 51 больного (25 мужчин и 26 женщин; возраст 28–86 лет, медиана 56 лет) с диагнозом ХМЛ. Фаза заболевания к началу терапии бозутинибом: хроническая — у 37 пациентов, акселерации — у 8, бластный криз — у 6. Бозутиниб назначался в следующих линиях терапии ИТК: вторая — у 10 пациентов, третья — у 18, четвертая — у 23. Причины перехода на бозутиниб: непереносимость предыдущего ИТК — у 21 пациента, резистентность к предыдущему ИТК — у 30.

Результаты. Медиана продолжительности терапии бозутинибом составила 6 мес. (диапазон 1–50 мес.). Профиль токсичности и переносимость бозутиниба в обычной клинической практике соответствовали данным клинических исследований. Лечение было прекращено по причине нежелательных явлений только у 5 (10 %) больных. Частота ответов во всей группе больных составила: полный гематологический — 88 %, при этом у 76 % пациентов он сохранялся; полный цитогенетический (ПЦО) — 39 %, в 37 % случаев — стойкий; большой молекулярный (БМО) — 31 %, у 25 % пациентов он сохранялся при последнем обследовании. Наблюдавшаяся в реальной клинической практике эффективность бозутиниба была немного выше по сравнению с результатами клинических исследований. Факторами, обусловившими разную эффективность терапии бозутинибом, были фаза заболевания, причина отмены предыдущего ИТК, линия терапии, а также наличие мутаций BCR—ABL и их вид. Терапия продолжена у 22 (43 %) больных, большинство из них достигли стойкого оптимального ответа (ПЦО и БМО).

Заключение. Бозутиниб служит целесообразной альтернативой другим ИТК, имеет свои особенности механизма действия и спектр побочных явлений. Использование бозутиниба в рамках рутинной клинической практики показало его эффективность и безопасность, что позволяет рекомендовать его применение в отечественной гематологии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, бозутиниб, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, клиническая практика.

Получено: 9 мая 2018 г.

Принято в печать: 10 августа 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.

  2. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood. 2009;114(22):1126.

  3. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS, et al. Chronic Myeloid Leukemia: Long-Term Experience of Target Therapy. Clinical oncohematology. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60. (In Russ)]

  4. Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):368.

    [Shukhov OA, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Long-Term Results of Tyrosine Kinase Inhibitors Treatment in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Early and Late Chronic Phase. Clinical oncohematology. 2016;9(3):368, abstract. (In Russ)]

  5. Steegmann JL, Michallet M, Morra E, et al. Imatinib use in chronic phase CML in clinical practice: the UNIC study. J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):7077. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7077.

  6. Michallet M, Tulliez M, Corm S, et al. Management of chronic myeloid leukaemia in clinical practice in France: results of the French subset of patients from the UNIC study. Curr Med Res Opin. 2010;26(2):307–17. doi: 10.1185/03007990903479299.

  7. Goldberg SL, Cortes JE, Gambacorti‐Passerini C, et al. First‐line treatment selection and early monitoring patterns in chronic phase‐chronic myeloid leukemia in routine clinical practice: SIMPLICITY. Am J Hematol. 2017;92(11):1214–23. doi: 10.1002/ajh.24887.

  8. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  9. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42.

    [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Long-term results of survival rates of patients in late chronic phase of Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]

  10. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.

    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]

  11. Branford S, Lawrence R, Grigg A, et al. Long Term Follow up of Patients with CML in Chronic Phase Treated with First-Line Imatinib Suggests That Earlier Achievement of a Major Molecular Response Leads to Greater Stability of Response. Blood. 2008;112(11):2113.

  12. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686–92. doi: 10.1182/blood-2010-12-319038.

  13. Kantarjian H, Cortes JE. Complete Cytogenetic Response, Not Deep Molecular Response, Is Associated With Survival in Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2014;32(27):3077. doi: 10.1200/jco.2014.56.0904.

  14. Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood. 2010;116(19):3758–65. doi: 10.1182/blood-2010-03-273979.

  15. Smith AG, Painter D, Howell DA, et al. Determinants of survival in patients with chronic myeloid leukaemia treated in the new era of oral therapy: findings from a UK population-based patient cohort. BMJ Open. 2014;4(1):e004266. doi: 10.1136/bmjopen-2013-004266.

  16. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гематологии. 2011;7(1):43.

    [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience of chronic myeloid leukemia treatment in Saint Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]

  17. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  18. NCCN Guidelines. Chronic Myelogenous Leukemia Version 4.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 10.05.2018).

  19. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109(6):2303–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-047266.

  20. Mauro MJ, Baccarani M, Cervantes F, et al. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib (START-C). J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):1. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7009.

  21. Nicolini FE, Turkina A, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.

  22. Tefferi A, Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: Yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Hematol. 2011;86(7):610–1. doi: 10.1002/ajh.22051.

  23. Valent P, Hadzijusufovic E, Schernthaner G-H, et al. Vascular safety issues in CML patients treated with BCR/ABL1 kinase inhibitors. Blood. 2014;125(6):901–6. doi: 10.1182/blood-2014-09-594432.

  24. Quintas-Cardama A, Han X, Kantarjian H, et al. Tyrosine kinase inhibitor–induced platelet dysfunction in patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2009;114(2):261–3. doi: 10.1182/blood-2008-09-180604.

  25. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/jco.2007.12.0329.

  26. Krauth M-T, Herndlhofer S, Schmook M-T, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.

  27. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome–positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118(17):4567–76. doi: 10.1182/blood-2011-05-355594.

  28. Puttini M, Coluccia AML, Boschelli F, et al. In vitro and In vivo Activity of SKI-606, a Novel Src-Abl Inhibitor, against Imatinib-Resistant Bcr-Abl+ Neoplastic Cells. Cancer Res. 2006;66(23):11314–22. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1199.

  29. Redaelli S, Piazza R, Rostagno R, et al. Activity of Bosutinib, Dasatinib, and Nilotinib Against 18 Imatinib-Resistant BCR/ABL Mutants. J Clin Oncol. 2009;27(3):469–71. doi: 10.1200/jco.2008.19.8853.

  30. Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood. 2012;119(15):3403–12. doi: 10.1182/blood-2011-11-390120.

  31. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol. 2017;36(3):231–7. doi: 10.1200/jco.2017.74.7162.

  32. Бозулиф® (инструкция по медицинскому применению). Pfizer, США. Доступно по: https://www.24farm.ru/preparats/bozulif_pfizer/. Ссылка активна на 30.05.2018.

    [Bosulif® (package insert). Pfizer, USA. Available from: https://www.24farm.ru/preparats/bozulif_pfizer/. (accessed 30.05.2018) (In Russ)]

  33. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE). Available from: https://www.eortc.be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf. (accessed 29.04.2018).

Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

А.Г. Туркина1, Н.В. Новицкая2, А.К. Голенков3, В.А. Шуваев4, Л.И. Напсо5, И.В. Крылова6, А.М. Саврилова7, Г.Ш. Сафуанова8, А.В. Коробкин9, Т.Ю. Клиточенко10, Е.В. Бурнашева11, Е.В. Васильев12, О.М. Сендерова13, Е.Ю. Федорова14, Л.М. Ялунина15, Е.К. Нехай16, Г.Б. Кучма17, А.С. Лямкина18, Н.Г. Щедрова19

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

3 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

4 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

5 ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

6 ГБУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1», ул. Волгоградская, д. 185, Екатеринбург, Российская Федерация, 620102

7 ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, Оренбургский тракт, д. 138, Казань, Российская Федерация, 420064

8 ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», ул. Достоевского, д. 132, Уфа, Российская Федерация, 450005

9 ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», ул. Воровского, д. 70, Челябинск, Российская Федерация, 454076

10 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

11 ФГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, пер. Нахичеванский, д. 29, Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 344022

12 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Партизана Железняка, д. 3А, Красноярск, Российская Федерация, 660022

13 ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак почета» областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

14 ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина», ул. Ташкентская, д. 159, Самара, Российская Федерация, 443095

15 ГАУЗ Кемеровской области «Кемеровская областная клиническая больница им. С.В. Беляева», Октябрьский пр-т, д. 22, Кемерово, Российская Федерация, 650066

16 ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» ул. Русская, д. 55, Владивосток, Российская Федерация, 690105

17 ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница № 1», ул. Цвиллинга, д. 5/3, Оренбург, Российская Федерация, 460006

18 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

19 ООО «Новартис Фарма», Ленинградский пр-т, д. 72, корп. 3, Москва, Российская Федерация, 125315

Для переписки: Анна Григорьевна Туркина, д-р мед. наук, проф., Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: turkianna@yandex.ru

Для цитирования: Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390-401.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401

РЕФЕРАТ

Актуальность. В связи со значительным увеличением продолжительности жизни и улучшением ее качества при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), ростом потребности в лекарственном обеспечении дорогостоящими препаратами из группы ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) особо важное значение приобретает система учета и пожизненного наблюдения за пациентами.

Цель. Представить результаты многоцентрового наблюдательного исследования «Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике» (2011–2016 гг.).

Материалы и методы. В исследование включены пациенты из регионов РФ с диагнозом ХМЛ, подтвержденным обнаружением Ph-хромосомы или транскрипта BCR-ABL. Ко времени проведения анализа (1 июля 2016 г.) в регистр больных ХМЛ внесены сведения о 7609 пациентах из 80 регионов РФ, в которых проживает 95 % населения страны. Ежегодный прирост числа больных с впервые выявленным ХМЛ в Регистре составляет 600–650 пациентов. Ко времени анализа 6995 (92 %) больных оставались под наблюдением, 473 (6 %) — умерли и 141 (2 %) — выбыли из-под наблюдения. В Регистре было 44 % мужчин и 56 % женщин, медиана возраста пациентов — 49 лет (диапазон 2–94 года). Пик заболеваемости (46,3 %) приходился на возраст 40–60 лет. Медиана длительности течения ХМЛ ко времени анализа составила 6 лет (диапазон 0,1–30 лет).

Результаты. Заболевание диагностировано в хронической фазе (ХФ), фазе акселерации и бластного криза у 6560 (93,8 %), 380 (5,5 %) и 47 (0,7 %) больных соответственно. Соотношение групп риска по Sokal у больных в ХФ составило 49, 30 и 21 % для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. У 6473 (92,5 %) больных применялись ИТК. Иматиниб и ИТК второго поколения (ИТК2) получало 5570 (86 %) и 903 (14 %) больных соответственно. Доля пациентов, у которых доза иматиниба повышена до 600–800 мг, составила 30,4 %. Из ИТК2 нилотиниб получало 558 (61,7 %) больных, дазатиниб — 345 (38,2 %). Доля пациентов с выполненными молекулярно-генетическими исследованиями (МИ) в 2014, 2015 гг. и первые 6 мес. 2016 г. составила 61, 58 и 23 % соответственно. Доля больных с цитогенетическими исследованиями (ЦИ) за указанный период — 28, 26 и 7 % соответственно. У 34, 35 и 63 % больных за этот период отсутствуют данные как ЦИ, так и МИ. Оптимальный и большой молекулярный ответы (БМО) на терапию ИТК отмечены у 23 и 58 % больных со сроком лечения менее и более 12 мес. соответственно. При использовании нилотиниба во второй линии у 42 % больных получен БМО, у 25 % — глубокий молекулярный ответ (уровень BCR-ABL < 0,01 %).

Заключение. У большинства пациентов отмечается высокая эффективность терапии ИТК с возможностью достижения низкого уровня минимальной остаточной болезни. Выявлены проблемы, связанные со своевременным мониторингом, недостаточным использованием возможностей переключения на вторую линию лечения. В целом регистр больных ХМЛ позволяет интегрировать сведения в единую систему и получать информацию, характеризующую популяцию больных ХМЛ в России.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, Регистр, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, качество медицинской помощи.

Получено: 17 января 2017 г.

Принято в печать: 27 апреля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2007;370(9584):342–50. doi: 10.1016/s0140-6736(07)61165-9.
  2. Зарицкий А.Ю., Ломайа Э.Г., Виноградова О.Ю. и др. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематология и трансфузиология. 2007;52(2):13–7.
    [Zaritskii AYu, Lomaia EG, Vinogradova OYu, et al. Results of multi-center study of gleevek therapy of patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase. Gematologiya i transfuziologiya. 2007;52(2):13–7. (In Russ)]
  3. Kantarjian H, O’Brien S, Jabbour E, et al. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood. 2012;119(9):1981–7. doi: 10.1182/blood-2011-08-358135.
  4. Виноградова О.Ю. Клиническая эволюция хронического миелолейкоза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2011.
    [Vinogradova OYu. Klinicheskaya evolyutsiya khronicheskogo mieloleikoza v protsesse lecheniya ingibitorami tirozinkinaz. (Clinical evolution of chonic myeloid leukemia in patients receiving tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2011. (In Russ)]
  5. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудач лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. 2015;35(1):90–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. The results of 12 years treatment of patients in late chronic phase of chronic myeloid leukemia by tyrosine kinase inhibitors after failure IFN-α. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  6. Шухов О.А. Молекулярная и цитогенетическая характеристика Ph-позитивного клона у больных хроническим миелолейкозом при длительном воздействии ингибиторов тирозинкиназ. Дис.… канд. мед. наук. М., 2015.
    Shukhov OA. Molekulyarnaya i tsitogeneticheskaya kharakteristika Ph-pozitivnogo klona u bol’nykh khronicheskim mieloleikozom pri dlitel’nom vozdeistvii ingibitorov tirozinkinaz. (Molecular and cytogenetic characteristics of Ph-positive chronic myeloid leukemia after long-term treatment with tyrosine kinase inhibitors.) [dissertation] Moscow; 2015. (In Russ)]
  7. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
  8. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  9. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.
    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]
  10. Branford S, Seymour JF, Grigg A, et al. BCR-ABL messenger RNA levels continue to decline in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib for more than 5 years and approximately half of all first-line treated patients have stable undetectable BCRABL using strict sensitivity criteria. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7080–5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0844.
  11. Hochhaus A, Saglio G, Hudges TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  12. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  13. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  14. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122(4):515–22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750.
  15. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.
  16. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.
  17. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.
    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]
  18. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Клинико-гематологическая характеристика больных при диагностике хронического миелолейкоза: Анализ российских данных в рамках международного популяционного исследования (Population Bases Study). Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):136–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Clinical and hematological characteristics of patients in diagnosis of chronic myeloid leukeima: analysis of Russian data of Population Based Study. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1 Suppl 1):136–7. (In Russ)]
  19. Туркина А.Г., Голенков А.К., Напсо Л.И. и др. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. 2015;1(10):10–3.
    [Turkina AG, Golenkov AK, Napso LI, et al. Chronic myeloid leukemia Russian register in routine clinical practice: results of the multi-year work. Effectivnaya farmakoterapiya. Onkologiya, gematologiya i radiologiya. 2015;1(10):10–3. (In Russ)]

Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ , , , ,

КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ ПОД РУКОВОДСТВОМ АКАДЕМИКА В.Г. САВЧЕНКО

А.Г. Туркина1, А.Ю. Зарицкий2, В.А. Шуваев3, Е.Ю. Челышева1, Е.Г. Ломаиа2, Е.В. Морозова4, А.К. Голенков5, Т.И. Поспелова6, О.А. Шухов1, М.С. Фоминых3, Г.А. Гусарова1, Л.А. Кузьмина1, А.О. Абдуллаев1, И.С. Мартынкевич3

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

3 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

4 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

5 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. Н.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

6 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

Для переписки: Анна Григорьевна Туркина, д-р мед. наук, проф., Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: turkianna@yandex.ru

Для цитирования: Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316

РЕФЕРАТ

Настоящая статья представляет собой четвертую редакцию рекомендаций по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Авторский коллектив рассматривает и обсуждает новые публикации по данному заболеванию, а также принимает к сведению все существенные замечания и комментарии экспертов. Особое внимание уделяется контролю над факторами риска развития артериальных сосудистых событий и их профилактике, коррекции других нежелательных явлений длительной терапии ингибиторами тирозинкиназ, сообщения о которых начали появляться в течение последних лет.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, молекулярный ответ, сосудистые осложнения, алгоритм терапии.

Получено: 15 ноября 2016 г.

Принято в печать: 19 февраля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.
    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]
  2. Туркина А.Г., Голенков А.К., Напсо Л.И. и др. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы. Эффективная фармакотерапия. 2015;10:8–13.
    [Turkina AG, Golenkov AK, Napso LI, et al. Chronic Myeloid Leukemia Russian Register in Routine Clinical Practice: Results of the Multi-Year Work. Effectivnaya farmakoterapiya. 2015;10:8–13. (In Russ)]
  3. Deininger MWN, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000;96(10):3343–56.
  4. Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, Talpaz M. Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Ann Intern Med. 2003;138(10):819–30. doi: 10.7326/0003-4819-138-10-200305200-00010.
  5. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood. 2009;114(22):462.
  6. Зарицкий А.Ю., Ломаиа Е.Г., Виноградова О.Ю. и др. Факторы прогноза при терапии иматиниба мезилатом у больных в хронической фазе Рh-позитивного хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России. Терапевтический архив. 2007;79(8):17–22.
    [Zaritskii AYu, Lomaia EG, Vinogradova OYu, et al. Prognosis factors in imatinib mesilate therapy in patients with a chronic phase of Ph-positive chronic myeloid leukemia: data from a multicenter non-randomyzed trial in Russia. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(8):17–22. (In Russ)]
  7. Голенков А.К., Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. Эффективность программы лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике. Альманах клинической медицины. 2008;18:9–13.
    [Golenkov AK, Vysotskaya LL, Trifonova EV. Efficacy of chronic myeloid leukemia treatment with glivec in the wide spread clinical practice. Almanakh klinicheskoy meditsiny. 2008;18:9–13. (In Russ)]
  8. Челышева Е.Ю., Галактионова А.В., Туркина А.Г. Проблемы приверженности терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решения. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):157–65.
    [Chelysheva EYu, Galaktionova AV, Turkina AG. The problem of adherence to therapy in chronic myeloid leukemia: understanding the patient and making a decision. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):157–65. (In Russ)]
  9. Абдулкадыров К.М., Ломаиа Е.Г., Шуваев В.А. и др. Оценка выживаемости, достижения молекулярного, цитогенетического ответов у пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получающих терапию иматинибом: данные девятилетнего популяционного наблюдения больных хроническим миелолейкозом Санкт-Петербурга. Вестник гематологии. 2010;5(2):5.
    [Abdulkadyrov KM, Lomaia EG, Shuvaev VA, et al. The analysis of survival and molecular and genetic response rate in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase receiving imatinib: the data from 9-year population study of patients with chronic myeloid leukemia in Saint Petersburg.) Vestnik gematologii. 2010;5(2):5. (In Russ)]
  10. Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):368.
    [Shukhov OA, Turkina AG, Chelysheva EYu. Long-term results of tyrosine kinase inhibitors treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase. Clinical oncohematology. 2016;9(3):368. (In Russ)]
  11. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60.
    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS, et al. Chronic Myeloid Leukemia: Long-Term Experience of Target Therapy. Clinical oncohematology. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60. (In Russ)]
  12. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Romanova EG, et al. Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Toxicity in Treatment of Patients in Chronic Phase of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2015;8(3):302–8. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-302-308. (In Russ)]
  13. Шуваев В.А., Фоминых М.С., Мартынкевич И.С. и др. Коррекция нейтропении и тромбоцитопении, обусловленных терапией ингибиторами тирозинкиназ при хроническом миелолейкозе. Онкогематология. 2013;4:7–12.
    [Shuvaev VA, Fominykh MS, Martynkevich IS, et al. Tyrosine kinase inhibitors therapy related neutropenia and thrombocythopenia correction in CML patients. Onkogematologiya. 2013;4:7–12. (In Russ)]
  14. Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, et al. Dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase after imatinib failure: The START a trial. J Clin Oncol. 2009;27(21): 3472–9. doi: 10.1200/Jco.2007.14.3339.
  15. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in Imatinib-Resistant Philadelphia Chromosome–Positive Leukemias. N Engl J Med. 2006;354(24):2531–41. doi: 10.1056/NEJMoa055229.
  16. Cortes J, Rousselot P, Kim D, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8): 3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  17. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354(24):2542–51. doi: 10.1056/NEJMoa055104.
  18. Kantarjian H, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007;110(10):3540–6. doi: 10.1182/blood-2007-03-080689.
  19. Khoury J, Cortes JE, Kantarjian H, et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood. 2012;119(15):3403–12. doi: 10.1182/blood-2011-11-390120.
  20. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–41.
    [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–41. (In Russ)]
  21. Виноградова О.Ю., Асеева Е.А., Воронцова А.В. и др. Влияние различных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках костного мозга на течение хронического миелолейкоза при терапии ингибиторами тирозинкиназ. Онкогематология. 2012;4:24–34.
    [Vinogradova OYu, Aseeva EA, Vorontsova AV, et al. Influence of different chromosomal abnormalities in Ph-positive bone marrow cells on the chronic myeloid leukemia course during tyrosine kinase inhibitors therapy. Onkogematologiya. 2012;4:24–34. (In Russ)]
  22. Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С., Иванова М.П. и др. Дополнительные хромосомные аберрации у пациентов с хроническим миелолейкозом. Гематология и трансфузиология. 2007;52(2):28–35.
    [Martynkevich IS, Martynenko LS, Ivanova MP, et al. Additional chromosome aberrations in patients with chronic myeloid leukemia. Gematologiya i transfusiologiya. 2007;52(2):28–35. (In Russ)]
  23. Cortes J, Saglio G, Kantarjian H, et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naıve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–41. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.
  24. Hughes TP, Coutre PD, Jootar S, et al. ENESTnd 5-year follow-up: continued benefit of front line nilotinib (NIL)compared with imatinib (IM) in patients (PTS) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Haematologica. 2014;99(Suppl 1):236–7.
  25. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.
  26. Mahon F-X. Discontinuation of tyrosine kinase therapy in CML. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):187. doi: 10.1007/s00277-015-2320-4.
  27. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.
    Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]
  28. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Шуваев В.А. и др. Результаты наблюдения без терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом с глубоким молекулярным ответом. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):80.
    [Chelysheva EYu, Turkina AG, Shuvaev VA, et al. Results of monitoring patients with chronic myeloid leukemia with deep molecular response not receiving tyrosine kinase inhibitors. Gematologiya i transfusiologiya. 2016;61(1 Suppl 1):80. (In Russ)]
  29. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  30. Baccarani M, Pileri S, Steegmann JL, et al. Chronic myeloid leukemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 7):vii72–7. doi: 10.1093/annonc/mds228.
  31. Chronic Myeloid Leukemia. NCCN Guidelines. Version I.2017. [Internet] Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf (accessed 12.01.2017).
  32. Oxford Centre for Evidence-based Medicine – Levels of Evidence (March 2009). [Internet] Available from: http://www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009 (accessed 12.01.2017).
  33. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Литтерра, 2016. 298 с.
    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myleproliferative neoplasms.) Moscow: Litterra; 2016. 298 p. (In Russ)]
  34. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Клинико-гематологическая характеристика больных при диагностике хронического миелолейкоза: Анализ российских данных в рамках международного популяционного исследования (Population Based Study). Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Suppl 1):136–7.
    [Lazareva OV, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Clinical and hematological characteristics of patients in diagnosis of chronic myeloid leukeima: analysis of Russian data of Population Based Study. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1 Suppl 1):136–7. (In Russ)]
  35. Абдулкадыров К.М. Клиническая гематология: справочник. Санкт-Петербург: Питер Принт, 2006. 748 с.
    [Abdulkadyrov KM. Klinicheskaya gematologiya: spravochnik. (Clinical oncohematology: a reference book.) Saint Petersburg: Piter Print Publ.; 2006. 748 p. (In Russ)]
  36. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in ‘good-risk’ chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789–99.
  37. Wang W, Cortes JE, Tang G, et al. Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood. 2016;127(22):2742–50. doi. 10.1182/blood-2016-01-690230.
  38. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: The EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686–92. doi: 10.1182/blood-2010-12-319038.
  39. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol. 2012;30(3):232–238. doi: 10.1200/jco.2011.38.6565.
  40. Hanfstein B, Muller MC, Hehlmann R, et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia. 2012;26(9):2096–102. doi: 10.1038/leu.2012.85.
  41. Фоминых М.С., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г. и др. Персонализация терапии хронического миелолейкоза — прогностическое значение индивидуальной динамики уровня BCR-ABL. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1):4–10. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-4-10.
    [Fominykh MS, Abdulkadyrov KM, Turkina AG, et al. Personalization of chronic myelogenous leukemia treatment — prognostic value of the individual rate of BCR-ABL level decline. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1):4–10. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-4-10. (In Russ)]
  42. Zonder JA, Pemberton P, Brandt H, et al. The effect of dose increase of imatinib mesylate in patients with chronic or accelerated phase chronic myelogenous leukemia with inadequate hematologic or cytogenetic response to initial treatment. Clin Cancer Res. 2003;9(6):2092–7.
  43. Marin D, Goldman JM, Olavarria E. Transient benefit only from increasing the imatinib dose in CML patients who do not achieve complete cytogenetic remissions on conventional doses. Blood. 2003;102(7):2702–3. doi: 10.1182/blood-2003-06-2042.
  44. Nicolini FE, Turkina AG, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.
  45. Giles FJ, Rosti G, Beris P, et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev Hematol. 2010;3(6):665–73. doi: 10.1586/ehm.10.61.
  46. Hughes TP, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood. 2014;123(9):1353–60. doi: 10.1182/blood-2013-06-510396.
  47. Radich JP, Martinelli G, Hochhaus A, et al. Response and Outcomes to Nilotinib at 24 Months in Imatinib-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Patients in Chronic Phase (CML-CP) and Accelerated Phase (CML-AP) with and without BCR-ABL Mutations. Blood. 2015;114(22):1130.
  48. Hughes TP, Munhoz EC, Elhaddad A, et al. Efficacy and Safety of Dose-Optimized Nilotinib (NIL) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTxtnd Interim Analysis. Blood. 2014;124(21):4542.
  49. Tokarski JS, Newitt JA, Chang CYJ, et al. The Structure of Dasatinib (BMS-354825) Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants. Cancer Res. 2006;66(11):5790–7. doi: 10.1158/0008-5472.can-05-4187.
  50. Porkka K, Koskenvesa P, Lundan T, et al. Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome–positive leukemia. Blood. 2008;112(4):1005–12. doi: 10.1182/blood-2008-02-140665.
  51. Keller G, Schafhausen P, Brummendorf TH. Bosutinib: A dual SRC/ABL kinase inhibitor for the treatment of chronic myeloid leukemia. Expert Rev Hematol. 2009;2(5):489–97. doi: 10.1586/ehm.09.42.
  52. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2011;119(5):1123–9. doi: 10.1182/blood-2011-08-376087.
  53. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109(6):2303–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-047266.
  54. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood. 2007;110(7):2309–15. doi: 10.1182/blood-2007-02-073528.
  55. Cortes J, Rousselot P, Kim D, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8):3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  56. Brummendorf TH, Cortes JE, Kantarjian H, et al. Bosutinib (BOS) as third-line therapy for chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) following failure with imatinib (IM) and dasatinib (DAS) or nilotinib (NIL). J Clin Oncol. 2011;29(15 Suppl):6535. doi: 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.6535.
  57. Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016;30(8):1648–71. doi: 10.1038/leu.2016.104.
  58. Tefferi A, Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: Yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Hematol. 2011;86(7):610. doi: 10.1002/ajh.22051.
  59. Гусарова Г.А., Туркина А.Г., Воронцова А.В. и др. Отдаленные результаты терапии дазатинибом и анализ особенностей течения плеврального выпота у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения иматинибом. Сибирский научный медицинский журнал. 2014;34(6):27–36.
    [Gusarova GA, Turkina AG, Vorontsova AV, et al. Long-term results of therapy by dasatinib and features analysis of the pleural effusion course in patients at late chronic phase of chronic myeloid leukemia after imatinib treatment failure. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2014;34(6):27–36. (In Russ)]
  60. Krauth M-T, Herndlhofer S, Schmook M-T, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.
  61. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/jco.2007.12.0329.
  62. Quintas-Cardama A, Han X, Kantarjian H, Cortes J. Tyrosine kinase inhibitor–induced platelet dysfunction in patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2009;114(2):261–3. doi: 10.1182/blood-2008-09-180604.
  63. Справочник лекарственных средств VIDAL. Описание лекарственного препарата Босулиф (Bosulif) [электронный документ]. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/bosulif__43441. Ссылка активна на 12.01.2017.
    [Vidal Drug Reference to Bosulif [Internet]. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/bosulif__43441 (accessed 12.01.2017) (In Russ)]
  64. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL Kinase Domain Mutations to Imatinib Resistance in Different Subsets of Philadelphia-Positive Patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12(24):7374–9. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-1516.
  65. O’Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, et al. In vitro Activity of Bcr-Abl Inhibitors AMN107 and BMS-354825 against Clinically Relevant Imatinib-Resistant Abl Kinase Domain Mutants. Cancer Res. 2005;65(11):4500–5. doi: 10.1158/0008-5472.can-05-0259.
  66. Redaelli S, Piazza RR, Magistroni V, et al. Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol. 2008;27(3):468–9. doi: 10.1200/jco.2008.19.8853.
  67. US Food and Drug Administration. FDA approves Iclusig to treat two rare types of leukemia. [Internet] Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm332252.htm (accessed 12.01.2017).
  68. Hochhaus A, Shah N, Cortes JE, et al. Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up. J Clin Oncol. 2012;30: Abstract 6504.
  69. Kantarjian HM, Kim D-W, Issaragrisil S, et al. ENESTnd 4-Year (y) Update: Continued Superiority of Nilotinib Vs Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome–Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic phase (CML-CP). Blood. 2012;120:1676.
  70. Wei G, Rafiyath S, Liu D. First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib, or imatinib. J Hematol Oncol. 2010;3(1):47. doi: 10.1186/1756-8722-3-47.
  71. Mauro MJ, Baccarani M, Cervantes F, et al. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib (START-C). J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):7009. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7009.
  72. Горбунова А.В., Гиндина Т.Л., Морозова Е.В. и др. Влияние молекулярно-генетических и цитогенетических факторов на эффективность аллогенной трансплантации костного мозга у больных хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2013;6(4):445–50.
    [Gorbunova AV, Gindina TL, Morozova EV, et al. Impact of molecular genetic and cytogenetic characteristics on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):445–50. (In Russ)]
  73. Silva L, Cortes J, Jabbour E, et al. Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy Before Allogeneic Stem Cell Transplantation in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Blood. 2008;112(11):2154.
  74. Weisser M, Schleuning M, Haferlach C, et al. Allogeneic stem-cell transplantation provides excellent results in advanced stage chronic myeloid leukemia with major cytogenetic response to pre-transplant imatinib therapy. Leuk Lymphoma. 2007;48(2):295–301. doi: 10.1080/10428190601078464.
  75. Nicolini F, Modolo L, Raus N, et al. Allogeneic stem cell transplantation for blast crisis CML in TKI era, analysis of pre-transplant variables on transplant outcome. Blood. 2010;116:2266.
  76. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Lancet. 1998;352(9134):1087–92. doi: 10.1016/s0140-6736(98)03030-x.
  77. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). [Internet] Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5х7.pdf. (accessed 12.01.2017).
  78. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Дазатиниб: 10 лет применения в мировой клинической практике. Онкогематология. 2016;11(1):24–33.
    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Dasatinib: ten years of clinical practice worldwide. Onkogematologiya. 2016;11(1):24–33. (In Russ)]
  79. Larson RA, le Coutre PD, Reiffers J, et al. Comparison of nilotinib and imatinib in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTnd beyond one year. J Clin Oncol. 2010;28(15 Suppl):6501. doi: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.6501/
  80. Диагностика и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр [электронный документ]. Доступно по: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf. Ссылка активна на 12.01.2017.
    [Diagnosis and treatment of lipid metabolism disorders in atherosclerosis prevention and treatment. Russian clinical guidelines. Fifth review [Internet]. Available from: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf. (accessed 12.01.2017) (In Russ)]
  81. Cortes JE, Jimenez CA, Mauro MJ, et al. Pleural Effusion in Dasatinib-Treated Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Identification and Management. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(2):78–82. doi: 10.1016/j.clml.2016.09.012.
  82. Mattei D, Feola M, Orzan F, et al. Reversible dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricle failure in a previously allografted CML patient. Bone Marrow Transplant. 2009;43(12):967–8. doi: 10.1038/bmt.2008.415.
  83. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation. 2012;125(17):2128–37. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079921.
  84. Shah NP, Wallis N, Farber HW Clinical feature of pulmonary arterial hypertension in patients receiving dasatinib. Am J Hematol. 2015;90(11):1060–4. doi: 10.1002/ajh.24174.
  85. Лазарева О.В., Костина И.Э., Туркина А.Г. Лекарственно-индуцированный пневмонит: редкое осложнение терапии иматиниба мезилатом у больных хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2010;1(3):47–52.
    [Lazareva OV, Kostina IE, Turkina AG. Drug-induced pneumonitis: rare complication of imatinib mesylate therapy in patients with chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;1(3):47–52. (In Russ)]
  86. Berveiller P, Andreoli A, Mir O, et al. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib. Anti-Cancer Drugs. 2012;23(7):754–7. doi: 10.1097/CAD.0b013e328352a8fe.
  87. Cortes JE, Abruzzese E, Chelysheva E. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes. Am J Hematol. 2015;90(12):1111–5. doi: 10.1002/ajh.24186.
  88. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями. Под ред. Г.Т. Сухих, М.И. Давыдова, В.Г. Савченко. М.: ООО «Компания Боргес», 2012. 310 c.
    [Sukhikh GT, Davydov MI, Savchenko VG, eds. Reproduktivnoe zdorov’e zhenshchin s onkogematologicheskimi zabolevaniyami. (Reproductive health of women with oncohematological diseases.) Moscow: Borges Company, LLC, Publ.; 2012. 310 p. (In Russ)]
  89. Russell MA, Carpenter MW, Akhtar MS, et al. Imatinib mesylate and metabolite concentrations in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk. J Perinatol. 2007;27(4):241–3. doi: 10.1038/sj.jp.7211665.
  90. Breccia M, Cannella L, Montefusco E, et al. Male patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib involved in healthy pregnancies: Report of five cases. Leuk Res. 2008;32(3):519–20. doi: 10.1016/j.leukres.2007.07.022.
  91. Oxford Centre for Evidence-based Medicine – Levels of Evidence (March 2009). [Internet] Available from: http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025 (accessed 24.02 2017).

Артериальные события у больных хроническим миелолейкозом, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ 2-го поколения

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ , , ,

Г.А. Гусарова, А.Г. Туркина

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4a, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Галина Анатольевна Гусарова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125576; тел.: +7(495)612-16-36; e-mail: galina1966@bk.ru

Для цитирования: Гусарова Г.А., Туркина А.Г. Артериальные события у больных хроническим миелолейкозом, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ 2-го поколения. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):474–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-474-484

РЕФЕРАТ

Целенаправленная (таргетная) терапия ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) позволяет добиться высоких показателей длительной выживаемости при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). При выборе ИТК в каждом конкретном случае должны быть приняты во внимание индивидуальные особенности больного ХМЛ, включая сопутствующую патологию и риск развития нежелательных явлений (НЯ). Каждый ИТК имеет свой профиль токсичности, связанный с ингибированием нецелевых мишеней воздействия. Вероятность развития артериальных НЯ при применении ИТК относительно других осложнений невысока. Тем не менее оценка риска развития угрожающих жизни сосудистых событий чрезвычайно важна в условиях длительного воздействия препаратов на сосудистую стенку. Кроме того, важное значение придается естественному увеличению с возрастом частоты сердечно-сосудистых и легочных заболеваний у пациентов с высокими показателями общей выживаемости при терапии ИТК. Статья посвящена анализу частоты, механизмов развития, особенностям диагностики и лечения артериальных НЯ при терапии ИТК второго поколения нилотинибом и дазатинибом. Представлена детальная характеристика таких серьезных НЯ, как артериальные окклюзионные события при лечении нилотинибом и легочная артериальная гипертензия при лечении дазатинибом. Особое внимание уделяется анализу факторов риска развития сосудистых НЯ и способам коррекции модифицируемых факторов риска. Своевременное выявление клинических признаков кардиопульмональных, ишемических заболеваний/осложнений, метаболических нарушений позволит обеспечить консультацию соответствующих специалистов (кардиолога, пульмонолога, эндокринолога), назначить адекватную терапию, предусмотреть профилактику осложнений, а также принять решение о необходимости коррекции дозы ИТК или смене препарата. Все это служит основой индивидуализации и обеспечения безопасности лечения больных ХМЛ.

Ключевые слова: ингибиторы тирозинкиназ, окклюзия артерий, атеросклероз, легочная гипертензия.

Получено: 24 мая 2016 г.

Принято в печать: 16 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hochhaus A, O’Brien SC, Guilhot F, et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2009;23(6):1054–61. doi: 10.1038/leu.2009.38.
  2. Martinelli G, Soverini S, Rosti G, et al. New tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2005;90:534–41.
  3. Deiniger MW. Optimizing therapy of chronic myeloid leukemia. Exp Hematol. 2007;35(4):144–54. doi: 10.1016/j.exphem.2007.01.023.
  4. Rix U, Hantschel O, Durnberger G, et al. Chemical proteomic profiling of the BCR-ABL inhibitors imatinib, nilotinib and dasatinib reveal different interaction networks and novel kinase and non-kinase targets. Blood. 2007;110(12):4055–63. doi: 10.1182/blood-2007-07-102061.
  5. Drueckes P, Fendrich G, Furet P, et al. Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib. Biochim Biophys Acta. 2010;1804(3):445–53. doi: 10.1016/j.bbapap.2009.11.008.
  6. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. 2011;117(4):1141–5. doi: 10.1182/blood-2010-03-277152.
  7. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2251–70. doi: 10.1056/nejmoa0912614.
  8. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354(24):2542–51. doi: 10.1056/nejmoa055104.
  9. Aichberger KJ, Herndlhofer S, Schernthaner GH, et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy. Am J Hematol. 2011;86(7):533–9. doi: 10.1002/ajh.22037.
  10. Tefferi A, Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Hematol. 2011;86(7):610–1. doi: 10.1002/ajh.22051.
  11. Quintas-Gardama A, Kantarjian H, Cortes J. Nilotinib-associated vascular events. Clin Lymph Myel Leuk. 2012;12(5):337–40. doi: 1016/j.clml.2012.04.005.
  12. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348(11):994–1004. doi: 10.1056/nejmoa022457.
  13. Cortes JE, Baccarani M, Guilhot F, et al. Phase III, randomized, open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly-diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points: tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study. J Clin Oncol. 2010;28(3):424–30. doi: 10.1200/jco.2009.25.3724.
  14. Giles FG, Mauro MJ, Hong F, et al. Rates of peripheral arterial occlusive disease in patients with chronic phase treated with imatinib, nilotinib, or non-tyrosine kinase therapy: a retrospective cohort analysis. Leukemia. 2013;27(6):1310–5. doi: 10.1038/leu.2013.69.
  15. Le Coutre P, Rea D, Abruzzese H, et al. Severe peripheral artery disease during nilotinib therapy. J Natl Cancer Inst. 2011;103(17):1347–8. doi: 10.1093/jnci/djr292.
  16. Schwarz M, Kim TD, Mirault N, et al. Elevated risk of peripheral artery occlusive disease (PAOD) in nilotinib treated chronic phase chronic myeloid leukemia (CML) patients assessed by ankle-brachial-index (ABI) and duplex ultrasonography. 54 ASH Meeting and Exposition. 2012: abstract 914.
  17. Saglio G, Hochhaus, Huges TP, et al. ENESTnd Update: nilotinib (NIL) vs imatinib (IM) in patients (PTS) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) and the impact of early molecular response (EMR) and Sokal risk at diagnosis on long-term outcomes. Blood. 2013;122(21): Abstract 92.
  18. Hadzijusufovic E, Albrect-Schgoer K, Huber K, et al. Nilotinib exerts direct pro-atherogenic and anti-angiogenic effects on vascular endothelial cells: a potentional explanation for drug-induced vasculopathy in CML. Blood. 2013;122(12): Abstract 257.
  19. Rea D, Mirault T, Raffoux E, et al. Peripheral arterial occlusive disease (PAOD) in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib. Blood. 2013;122(21): Abstract 4018.
  20. Larson RA, Kim D-W, Jootar S, et al. ENESTnd 5 years (y) update: long-term outcomes of patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with frontline nilotinib (NIL) versus imatinib (IM). J Clin Oncol. 2014;32(5s): Abstract 7073.
  21. Cortes JE, Saglio G, Baccarani M, et al. Final study results of the phase 3 Dasatinib versus Imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) trial (DASISION, CA 180-056). Blood. 2014;124(21):152.
  22. Hehlmann R, Lauseker M, Schreiber A, et al. Adverse events (AE) under imatinib treatment over 10 years: results from 1501 patients of the randomized CML-study IV. Blood. 2013;122(12): Abstract 4012.
  23. Lassila M. Imatinib attenuates diabetes-associates atherosclerosis. Atheroscler Tromb Vasc Biol. 2014;24(5):935–42. doi: 10.1161/01.atv.0000124105.39900.db.
  24. Rea D, Mirault T, Cluzeau T, et al. Early onset hypercholesterolemia induced by the 2nd generation tyrosine kinase inhibitor nilotinib in patients with chronic phase-chronic myeloid leukemia. Hematologica. 2014;99(7):1197–203. doi: 10.3324/haematol.2014.104075.
  25. Britto K, Wong E, Hou G, et al. Discoidin domain receptor 1 on bone marrow-derived cells promotes macrophage accumulation during atherogenesis. Circ Res. 2009;105(11):1141–8. doi: 10.1161/circresaha.109.207357.
  26. Franco C, Ahmad PJ, Hou G, et al. Increased cell and matrix accumulation during atherogenesis in mice with vessel wall-specific deletion of discoidin domain receptor 1. Circ Res. 2010;106(11):1775–83. doi: 10.1161/circresaha.109.213637.
  27. Breccia M, Muscaritoli M, Gentilini F, et al. Impaired fasting glucose level as metabolic effect of nilotinib in non-diabetic chronic myeloid leukemia patients resistant to imatinib. Leuk Res. 2007;31(12):1770–2. doi: 10.1016/j.leukres.2007.01.024.
  28. Крюков Н.Н., Николаевский Е.Н., Поляков В.П. Ишемическая болезнь сердца (Современные аспекты клиники, диагностики, лечения). Самара, 2010. 651 с.
    [Kryukov NN, Nikolaevskii EN, Polyakov VP. Ishemicheskaya bolezn’ serdtsa (Sovremennye aspekty kliniki, diagnostiki, lecheniya) (Coronary artery disease (Current aspects of clinical presentation, diagnosis, and treatment).) Samara; 2010. 651 p. (In Russ)]
  29. Pennywell DJ, Tan T-Z, Zhang WW. Optimal management of infrainguinal arterial occlusive disease. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:599–608. doi: 10.2147/vhrm.s50779.
  30. Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА), Российское кардиологическое общество (РКО), Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР). Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, V пересмотр. М., 2012.
    [National Society of Atherosclerosis (NSA), Russian Cardiological Society (RCS), Russian Society of Cardiosomatic Rehabilitation and Secondary Prophylaxis (RSCR). Diagnosis and treatment of lipid metabolism impairment for prevention and treatment of atherosclerosis. National Guidelines, V edition. Moscow; 2012. (In Russ)]
  31. Мамедова Н.М., Чепурина Н.А. Суммарный сердечно-сосудистый риск: от теории к практике. Пособие для врачей. М., 2007.
    [Mamedova NM, Chepurina NA. Summarnyi serdechno-sosudistyi risk: ot teorii k praktike. Posobie dlya vrachei. (Overall cardiovascular risk: from theory to practice.) Moscow; 2007. (In Russ)]
  32. Valent P, Hadzijusufovich E, Schernthaner G-H, et al. Vascular safety issues in CML patients treated with BCR/ABL 1 kinase inhibitors. Blood. 2015;125(6):901–6. doi: 10.1182/blood-2014-09-594432.
  33. Valent P. Severe adverse events associated with the use of second-line BCR/ABL tyrosine kinase inhibitors: preferential occurrence in patients with comorbidities. Hematologica. 2011;96(10):1395–7.
  34. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, IV пересмотр. М., 2009.
    [Russian Scientific Cardiologists’ Society. Diagnosis and treatment of lipid metabolism impairment for prevention and treatment of atherosclerosis. National Guidelines, IV edition. Moscow; 2009. (In Russ)]
  35. Gardner AW, Poehlman ET. Exercise rehabilitation program for the treatment of claudication pain. A meta-analysis. 1995;274(12):975–80. doi: 10.1001/jama.1995.03530120067043.
  36. Tasigna [prescribing Information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceutical Corp.; 2015. [Internet] Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/022068s0211bl.pdf (accessed 15.06.2016).
  37. Shah NP, Guilhot F, Cortes JE, et al. Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic-phase chronic myeloid leukemia: follow-up of а phase 3 study. Blood. 2014;123(15):2317–24. doi: 10.1182/blood-2013-10-532341.
  38. Shah NP, Cortes JE, Schiffer CA, et al. Four-year follow-up patients with chronic myeloid leukemia receiving 100 mg of dasatinib once daily. J Сlin Oncol. 2010;28(Suppl): Abstract
  39. Гусарова Г.А., Туркина А.Г., Воронцова А.В. и др. Отдаленные результаты терапии дазатинибом и анализ особенностей течения плеврального выпота у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения иматинибом. Бюллетень СО РАМН. 2014;34(6):27–35.
    [Gusarova GA, Turkina AG, Vorontsova AV, et al. Long-term results of therapy by dasatinib and features analysis of the pleural effusion course in patients at late chronic phase of chronic myeloid leukemia after imatinib treatment failure. Byulleten’ SO RAMN. 2014;34(6):27–35. (In Russ)]
  40. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 1200/jco.2007.12.0329.
  41. Mattei D, Feola M, Orzan F, et al. Reversible dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricle failure in a previously allografted CML patient. Bone Marrow Transplant. 2009;43(12):967–8. doi: 10.1038/bmt.2008.415.
  42. Rasheed W, Flaim B, Seymour JF. Reversible severe pulmonary hypertension secondary to dasatinib in a patient with chronic myeloid leukemia. Leuk Res. 2009;33(6):861–4. doi: 10.1016/j.leukres.2008.09.026.
  43. Dumitrescu D, Seck C, Ten Freyhaus H, et al. Fully reversible pulmonary arterial hypertension associated with dasatinib treatment for chronic myeloid leukaemia. Eur Respir J. 2011;38(1):218–20. doi: 10.1183/09031936.00154210.
  44. Hennigs JK, Keller G, Baumann HJ, et al. Multi tyrosine kinase inhibitor dasatinib as novel cause of severe pre-capillary pulmonary hypertension? BMC Pulm Med. 2011;11(1):30. doi: 10.1186/1471-2466-11-30.
  45. Philibert L, Cazorla C, Peyriere H, et al. Pulmonary arterial hypertension induced by dasatinib: positive reintroduction with nilotinib. Fund Clin Pharmacol. 2011;25:95.
  46. Orlandi EM, Rocca B, Pazzano AS, Ghio S. Reversible pulmonary arterial hypertension likely related to long-term, low-dose dasatinib treatment for chronic myeloid leukaemia. Leuk Res. 2012;36(1):e4–e6. doi: 10.1016/j.leukres.2011.08.007.
  47. Sano M, Saotome M, Urushida T, et al. Pulmonary arterial hypertension caused by treatment with dasatinib for chronic myeloid leukemia: critical alert. Intern Med. 2012;51(17):2337–40. doi: 10.2169/internalmedicine.51.7472.
  48. Groeneveldt JA, Gans SJM, Bogaard HJ, Vonk-Noordegraaf A. Dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension unresponsive to PDE-5 inhibition. Eur Respir J. 2013;42(3):869–70. doi: 10.1183/09031936.00035913.
  49. Kim JC, Shin SH, Yi HG, et al. Rapid-onset pulmonary arterial hypertension in a patient with acute lymphoblastic leukemia treated dasatinib. Herz. 2013;38(8):931–3. doi: 10.1007/s00059-013-3765-7.
  50. Patkowska E, Lech-Maranda E, Darocha S, et al. Reversible pulmonary arterial hypertension as a complication of dasatinib treatment, with efficacious and safe continuation of chronic myeloid leukaemia therapy with nilotinib. Hematologica. 2013;4(1):76–83.
  51. Buchelli Ramirez HL, Alvarez Alvarez CM, Rodriguez Reguero JJ, et al. Reversible pre-capillary pulmonary hypertension due to dasatinib. Respir Care. 2014;59(5):e77–e80. doi: 10.4187/respcare.02692.
  52. Khaid M, Hakemi E. Concominant development of pleural effusion and pulmonary arterial hypertension in a patient treated with dasatinib. Chest. 2014;146(4):893A. doi: 10.1378/chest.1995250.
  53. Tacoy G, Cengel A, Ozkurt ZN, et al. Dasatinib-induced pulmonary hypertension in acute lymphoblastic leukemia: case report. Turk Dern Ars. 2015;43(1):78–81. doi: 10.5543/tkda.2015.41763.
  54. Wang HC, Lee CS, Liu TC. Reversible dasatinib-related pulmonary arterial hypertension diagnosed by noninvasive echocardiography. Kaohsiung J Med Sci. 2015;31(3):165–6. doi: 10.1016/j.kjms.2014.11.010.
  55. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation. 2012;125(17):2128–37. doi: 10.1161/circulationaha.111.079921.
  56. Saglio G, Le Coutre P, Cortes J, et al. Safety and tolerability of dasatinib in patients with chronic myeloid leukemia (CML) and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (PH+ ALL), pooled analysis of over 2400 patients. Poster presented at: The 19th Congress of the European Hematology Association (EHA) Annual Meeting; June 12–15, 2014; Milan, Italy.
  57. Simmonneau G, Robbins I, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1):43–4. doi: 10.1016/j.jacc.2009.04.012.
  58. Shah NP, Wallis N, Farber HW. Clinical feature of pulmonary arterial hypertension in patients receiving dasatinib. Am J Hematol. 2015;90(11):1060–4. doi: 10.1002/ajh.24174.
  59. US Food and Drug Administration. FDA Adverse Event Reporting System. US Food and Drug Administration, Silver Spring, MD. [Internet] Available from: http://www.fda.gov/cder/aers/default.htm (accessed 10.04.2015).
  60. Hoeper MM, Barst RJ, Bourge, et al. Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMP RES study. Circulation. 2013;127(10):1128–38. doi: 10.1161/circulationaha.112.000765.
  61. Novartis Efficacy, safety, tolerability and pharmacokinetics (pk) of nilotinib (AMN 107) in pulmonary arterial hypertension (PAH). [Internet] Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01179737 (accessed 20.04.2015).
  62. Al-Naamani N, Roberts KE, Hill NS, Preston IR. Imatinib as rescue therapy in a patient with pulmonary hypertension associated with Gaucher disease. Chest. 2014;146(3):e81– doi: 10.1378/chest.13-2795.
  63. Galie N, Humbert M, Vachiery J-L, et al. ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2015;37(1):67– doi: 10.1093/eurheartj/ehv317.
  64. Sprycel [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co.; 2015. [Internet] Available from: http://packageinserts.bms.com/pi/pi_sprycel.pdf (accessed 15.06.2016).
  65. Садыкова Д.И. Современные подходы к диагностике и лечению легочной гипертензии. Практическая медицина. 2012;7(62):21–6.
    [Sadykova DI. Modern approaches to diagnostic and treatment of pulmonary hypertension. Prakticheskaya meditsina. 2012;7(62):21–6. (In Russ)]
  66. Godinas L, Guingabert C, Seferian A, et al. Tyrosine kinase inhibitors in pulmonary arterial hypertension: a double-edge sword? Semin Respir Crit Care Med. 2013;34(5):714–24. doi: 10.1055/s-0033-1356494.
  67. Galie N, Hoeper M, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the ECS and ERS, endorsed by the ISHLT. Eur Heart J. 2009;30(20):2493–537. doi: 1093/eurheartj/ehp297.

 

Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , , ,

К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич, М.С. Фоминых, Н.А. Потихонова, И.И. Зотова, В.Ю. Удальева, Р.А. Головченко, Н.В. Шахворостова, Д.И. Шихбабаева, М.Н. Зенина, С.А. Тиранова, С.А. Кудряшова, Л.С. Мартыненко, М.П. Иванова, Н.Ю. Цыбакова, Е.В. Петрова, Л.Б. Полушкина, Е.В. Клеина

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Василий Анатольевич Шуваев, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)636-54-72; e-mail: shuvaev77@mail.ru

Для цитирования: Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Расшифровка ключевых аспектов патогенеза хронического миелолейкоза (ХМЛ), разработка и внедрение лекарственных средств таргетной терапии позволили коренным образом изменить прогноз ранее фатального заболевания. Результаты многочисленных клинических исследований показали абсолютное превосходство ингибиторов тирозинкиназ над ранее существовавшими методами лечения. Вместе с тем клинические исследования имеют ограничения в отборе пациентов, условиях и сроках проведения лечения. Обобщение собственных результатов таргетной терапии ХМЛ с 2003 по 2015 г. является важным аргументом для внедрения инновационных препаратов в широкую клиническую практику. Цель — анализ собственного опыта таргетной терапии ХМЛ, а также сравнение результатов собственной клинической практики с данными международных клинических исследований.

Методы. В работе использовались амбулаторные карты, истории болезни пациентов с ХМЛ, наблюдавшихся в консультативно-поликлиническом отделении гематологии ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА в течение последних 12 лет. Для сравнительного анализа использовались опубликованные результаты многоцентровых клинических исследований по применению ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ. Изучали первичную заболеваемость и распространенность ХМЛ, результаты таргетной терапии первой и последующих линий с оценкой показателей выживаемости, побочных эффектов препаратов, характера ответа (гематологический, цитогенетический и молекулярный).

Результаты. Анализу подвергнут опыт лечения 208 больных ХМЛ. При использовании иматиниба клинико-гематологическая ремиссия (полный гематологический ответ) была достигнута у 95 % пациентов. Частота полного цитогенетического ответа (ПЦО) составила 69 %, большого молекулярного ответа (БМО) — 58 %. Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) больных составила 86,4 %, 10-летняя — 67,5 %. При использовании нилотиниба во второй линии ПЦО получен у 61 % больных, БМО — у 55 %; 2-летняя ОВ была 96 %, 5-летняя — 68 %. ПЦО и БМО достигнуты у 50 % больных при применении дазатиниба во второй линии. В третьей линии терапии ПЦО отмечен у 50 % пациентов, БМО — у 25 %. В случае предшествующей резистентности к иматинибу и нилотинибу ПЦО наблюдали только у 36 % пациентов, а БМО — у 18 %. При терапии дазатинибом во второй линии 2-летняя ОВ составила 85 %, а 5-летняя — 51 %, в третьей линии — 75 и 50 % соответственно. Спектр и частота побочных эффектов терапии в целом соответствовали данным клинических исследований.

Заключение. Применение ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ позволяет значительно увеличить продолжительность и качество жизни больных. Использование нилотиниба и дазатиниба при непереносимости иматиниба и/или резистентности к нему может быть эффективным у большинства больных ХМЛ.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, клиническая практика.

Получено: 10 сентября 2015 г.

Принято в печать: 20 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Salesse S, Verfaillie CM. BCR/ABL: from molecular mechanisms of leukemia induction to treatment of chronic myelogenous leukemia. Oncogene. 2002;21:8547–59. doi: 10.1038/sj.onc.1206082.
  2. Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2001;344(14):1084–6. doi: 10.1056/ nejm200104053441409.
  3. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического мие- лолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–40. [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical recommendations for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–40. (In Russ)]
  4. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  5. NCCN Guidelines Chronic Myelogenous Leukemia. Version 1.2015. Available from: www.nccn.org/cml.pdf. (accessed 14.05.2015).
  6. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гема- тологии. 2011;7(1):43. [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience in treatment of chronic myeloid leukemia in Saint-Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]
  7. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные резуль- таты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хрониче- ского миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42. [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Long-term results of survival rates of patients in late chronic phase of Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]
  8. Cortes J, Rousselot P, Kim D-W, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8):3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  9. Cortes J, Saglio G, Baccarani M, et al. Final Study Results of the Phase 3 Dasatinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Trial (DASISION, CA180-056). 56th Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 6–9, 2014. Blood. 2014;21: Abstract 152.
  10. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114(22): Abstract 1126.
  11. Giles FJ, Rosti G, Beris P, et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev Hematol. 2010;3(6):665–73. doi: 10.1586/ehm.10.61.
  12. Hochhaus A, Shah NP, Cortes JE. Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up. Program and abstracts of the 2012 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, June 1–5, 2012. Abstract 6504.
  13. Hoglund M, Sandin F, Simonsson B. Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update. Ann Hematol. 2015;94(2):241–7. doi: 10.1007/s00277- 015-2314-2.
  14. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012;119(5):1123–9. doi: 10.1182/ blood-2011-08-376087.
  15. Powell BL, Khoury HJ, Lipton JH, et al. Nilotinib Responses and Tolerability Confirmed in North American Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) From ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials). Blood. 2009;114(22):3295.
  16. Saglio G, LeCoutre PD, Pasquini R, et al. Nilotinib Versus Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTnd 36-Month (mo) Follow-up. Blood. 2011;118(21):452.
  17. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболе- ваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;7:24–30. [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Tchelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia, according to a population-based study over the period from 2009 to 2012. Terapevticheskii arkhiv. 2014;7:24–30. (In Russ)]
  18. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней те- рапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. Бюллетень СО РАМН. 2015;35(1):90–7. [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Results of 12-year therapy with tyrosine kinase inhibitors in patients with late chronic phase of chronic myeloid leukemia after IFN-a treatment failure. Sibirkii meditcinskiy jurnal. Bulleten’ SO RAMN. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  19. Zdenek R, Belohlavkova P, Cetkovsky P, et al. Comparison of Glucose and Lipid Metabolism Abnormality during Nilotinib, Imatinib and Dasatinib Therapy – Results of Enigma 2 Study. Blood. 2014;124(21):1813.
  20. Nicolini FE, Turkina A, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.
  21. Hughes TP, le Coutre PD, Jootar S, et al. ENESTnd 5-year follow-up: continued benefit of frontline nilotinib (NIL) compared with imatinib (IM) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Haematologica. 2014;99(Suppl 1):236–7.
  22. Shah NP, Kantarjian HM, Kim D-W, et al. Intermittent Target Inhibition With Dasatinib 100 mg Once Daily Preserves Efficacy and Improves Tolerability in Imatinib-Resistant and -Intolerant Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2008;26(19):3204–12. doi: 10.1200/jco.2007.14.9260.
  23. Jabbour E, Makenbaeva D, Lingohr-Smith M, et al. Evaluation of Comorbidities Relevant to Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment Among Patients with Chronic Myelogenous Leukemia in the US. Managed Care Setting. Blood. 2014;124(21):4550.

Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные)

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , ,

К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, М.С. Фоминых

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Для цитирования: Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Фоминых М.С. Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные). Клин. онкогематол. 2014; 7(3): 311–6.

РЕФЕРАТ

В статье описывается порядок регистрации в Российской Федерации лекарственных препаратов-дженериков. В работе представлены литературные данные и результаты собственных исследований по использованию дженериков иматиниба — Филахромина® и Генфатиниба® — у больных хроническим миелолейкозом. Анализу подвергнуты переносимость (частота побочных эффектов) и эффективность (частота оптимальных ответов на терапию) в сравнении с историческим контролем больных, получавших ранее оригинальный препарат Гливек®. В исследование включено 14 больных хроническим миелолейкозом, которым в качестве первой линии терапии назначался Филахромин®, и 81 пациент, ранее лечившийся ГливекомÒ, из которых 54 получали Филахромин®, 27 — Генфатиниб®. Показано, что эффективность и переносимость дженериков (Филахроми®, Генфатиниб®) в сравниваемые сроки наблюдения были аналогичны результатам лечения препаратом Гливек®.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, дженерики, генерическая замена, биологическая эффективность.

Принято в печать: 21 мая 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger M., O’Brien S.G., Guilhot F. et al. International Randomized Study of Interferon vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. ASH Annual Meeting Abstracts 2009; 114(22): 1126.
  2. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического мие- лолейкоза. Вестн. гематол. 2013; 9(3): 4–40. [Abdulkadyrov K.M., Abdullaev A.O., Avdeeva L.B. et al. Federal clinical guidelines for diagnostics and therapy of chronic myeloleukemia. Vestn. gematol. 2013; 9(3): 4–40. (In Russ.)].
  3. Воробьев А.И., Абдулкадыров К.М., Хорошко Н.Д. Диагностика и терапия хронического миелолейкоза. М., 2011. 35 с. [Vorob’ev A.I., Abdulkadyrov K.M., Khoroshko N.D. Diagnostika i terapiya khronicheskogo mieloleikoza. (Diagnosis and therapy of chronic myeloleukemia) Moscow, 2011. 35 p. (In Russ.)].
  4. Guidelines N. Version 4.2013 Chronic Myelogenous Leukemia. http://www. nccn.org (Accessed on 18.09.2013).
  5. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G. et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122(6): 872–84.
  6. Справочник лекарств РЛС® (Электронный ресурс). http://www.rlsnet. ru (Accessed on 18.09.2013). [Spravochnik lekarstv RLS® (Handbook of medicinal agents RLS® (online resource)). http://www.rlsnet.ru (Accessed on 18.09.2013)].
  7. What does «generic» mean? http://www.wto.org/english/tratop_e/trips_e/factsheet_pharm03_e.htm (Accessed on 02.02.2014).
  8. Generic Drugs. http://www.who.int/trade/glossary/story034/en/: World Health Organization. (Accessed on 02.02.2014).
  9. Access to Medicines. http://www.who.int/entity/trade/glossary/story002/en/ index.html: World Health Organization. (Accessed on 18.09.2013).
  10. Федеральный закон от 22.06 1998 г. № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» (с изменениями, внесенными: ФЗ от 02.01. 2000 г. № 5-ФЗ; ФЗ от 30.12.2001 г. № 196-ФЗ; ФЗ от 10.01.2003 г. № 15-ФЗ; ФЗ от 30.06.2003 г. № 86-ФЗ; ФЗ от 22.08.2004 г. № 122-ФЗ; ФЗ от 16.10.2006 г. № 160-ФЗ). Рос. газета, 2006. [Federal Law No. 86-FZ as of 22.06.1998 On medicinal agents (with amendments: FZ as of 02.01.2000 No. 5-FZ; FZ as of 30.12.2001 No. 169-FZ; FZ as of 10.01.2003 No. 15-FZ; FZ as of 30.06.2003 No. 86-FZ; FZ as of 22.08.2004 No. 122-FZ; FZ as of 16.10.2006 No.160-FZ). Ros. gazeta, 2006. (In Russ.)].
  11. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Рос. газета, 2010; 5157. [Federal law of the Russian Federation as of April 12, 2010, No. 61-FZ On circulation of medicinal agents. Ros.gazeta, 2010; 5157. (In Russ.)].
  12. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Министерства здравоох- ранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. М., 2004. 86 c. [Carrying out good bioequivalence studies of medicinal agents. Guidelines of the Ministry of Public Healthcare and Social Development of the Russian Federation as of 10.08.2004. Moscow, 2004. 86 p. (In Russ.)].
  13. Hughes T.P., Hochhaus A., Saglio G. et al. ENESTnd Update: Continued Superiority of Nilotinib Versus Imatinib In Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP). ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116(21): 207.
  14. Kantarjian H.M., Shah N.P., Cortes J.E. et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012; 119(5): 1123–9.
  15. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестн. гематол. 2011; 7(1): 43. [Shuvaev V.A., Abdulkadyrova A.S., Martynkevich I.S. et al. An experience in treatment of chronic myeloleukemia in Saint Petersburg. Vestn. gematol. 2011; 7(1): 43. (In Russ.)].
  16. Guilhot F. Indications for Imatinib Mesylate Therapy and Clinical Management. Oncologist 2004; 9(3): 271–81.
  17. Giles F.J., Rosti G., Beris P. et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev. Hematol. 2010; 3(6): 665–73.
  18. Nightingale С.Н. A survey of the Quality of Generic Clarithromycin Products From 18 Countries. Clin. Drug Invest. 2005; 25(2): 135–52.
  19. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антиги- пертензивная эффективность генериков ингибитора ангиотензинпревра- щающего фермента эналаприла-ренитека (энапа, эднита, инворила, эн- васа и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артер. гипертенз. 2000; 1: 52–4. [Nedogoda S.V., Marchenko I.V., Chalyabi T.A. Comparative hypotensive efficacy of generics of the angiotensin-converting enzyme inhibitor enalaprilrenitec (enap, ednit, invoril, envas, and enam) and the treatment cost in hypertensive patients. Arter. gipertenz. 2000; 1: 52–4. (In Russ.)].
  20. Consumers’ views on therapeutic substitution. http://www.nclnet. org/health/therapeutic_substitution.pdf. September 2008. (Accessed on 02.02.2014).
  21. Barsky A.J., Sintfort R., Rogers M.P., Borus J.F. Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon. JAMA 2002; 287: 622–7.

Выбор терапии первой линии хронического миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , , ,

Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С.

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Василий Анатольевич Шуваев, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)636-54-72; e-mail: shuvaev77@mail.ru

Для цитирования: Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Мартынкевич И.С., Фоминых М.С. Выбор терапии первой линии хронического миелолейкоза: моделирование клинико-экономических факторов. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):78–83.

РЕФЕРАТ

Обоснование. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения (нилотиниб и дазатиниб) имеют преимущество перед иматинибом в частоте и скорости достижения цитогенетических и молекулярных ответов при лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ). Вместе с тем они сопровождаются более выраженными побочными эффектами и имеют более высокую стоимость, чем иматиниб. Больные ХМЛ со стойким глубоким молекулярным ответом в настоящее время рассматриваются как кандидаты на включение в клинические исследования по ведению ремиссии без лечения. Постоянный рост затрат на диагностику и лечение ХМЛ вызывает необходимость проведения фармакоэкономического анализа с целью оптимизации расходов и экономической обоснованности внедрения новых высокоэффективных препаратов.

Цель. Фармакоэкономическое моделирование выбора стратегии лечения ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ первого и второго поколений в первой линии терапии с проведением анализа чувствительности клинико-экономических факторов.

Методы. Фармакоэкономическое моделирование диагностики и лечения ХМЛ. Анализ «стоимость-полезность» применения ингибиторов тирозинкиназ первого и второго поколений в первой линии терапии. Анализ чувствительности моделей с определением наиболее значимых клинических и экономических факторов, влияющих на результаты лечения. Проведение симуляции с целью определить фармакоэкономическую целесообразность применения ингибиторов тирозинкиназ первого и второго поколений в первой линии терапии ХМЛ в масштабах страны.

Результаты. Анализ чувствительности фармакоэкономических моделей показал их устойчивость. Установлены пороговые значения стоимости лекарственных средств, частоты достижения полного молекулярного ответа, определяющих экономическую целесообразность выбора стратегии лечения ингибиторами тирозинкиназ первого и второго поколений.

Выводы. Разработанные фармакоэкономические модели могут быть использованы при усовершенствовании стандартов диагностики и лечения.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, фармакоэкономика, стоимость-полезность.

Получено: 11 сентября 2014 г.

Принято в печать: 7 ноября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Голенков А.К., Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. Эффективность программы лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике. Альманах клинической медицины МОНИКИ. 2008;18:9–13.
    [Golenkov AK, Vysotskaya LL, Trifonova EV. Effectiveness of treatment regimen for chronic myeloleukemia using Glivec in wide clinical practice. Al’manakh klinicheskoi meditsiny MONIKI. 2008;18:9–13. (In Russ)]
  2. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42.
    [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Delayed survival outcomes of patients with late chronic phase of Rh+ chronic myeloleukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]
  3. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гематологии. 2011;7(1):43.
    [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience of treatment of chronic myeloleukosis in Saint Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]
  4. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114(22):1126.
  5. Cortes JE, Hochhaus A, Kim D-W, et al. Four-Year (Yr) Follow-Up Of Patients (Pts) With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) Receiving Dasatinib Or Imatinib: Efficacy Based On Early Response. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122:653.
  6. Saglio G, Hochhaus A, Hughes TP, et al. ENESTnd Update: Nilotinib (NIL) Vs Imatinib (IM) In Patients (pts) With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) and The Impact Of Early Molecular Response (EMR) and Sokal Risk At Diagnosis On Long-Term Outcomes. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122:92.
  7. National Institute for Health and Care Excellence. Dasatinib, nilotinib and standard-dose imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukaemia (part review of technology appraisal guidance 70). April 2012.
  8. Emir H, Albrecht-Schgoer K, Huber K, et al. Nilotinib Exerts Direct Pro-Atherogenic and Anti-Angiogenic Effects On Vascular Endothelial Cells: A Potential Explanation For Drug-Induced Vasculopathy In CML. Blood. 2013;122(21):257.
  9. Krauth M-T, Herndlhofer S, Schmook M-T, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.
  10. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary Arterial Hypertension in Patients Treated by Dasatinib. Circulation. 2012;125(17):2128–37. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079921.
  11. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/jco.2007.12.0329.
  12. Saglio G, Larson R, Hughes TP, et al. Efficacy and safety of nilotinib in chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) patients (Pts) with type 2 diabetes in the ENESTnd trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116:3430.
  13. Государственный реестр цен на ЖНВЛП (ЖНВЛС) по состоянию на 23 июня 2014 г. http://farmcom.info/site/reestr.
    [State register of prices for vital and essential medicines as of June 23, 2014. http://farmcom.info/site/reestr.]
  14. Mahon F-X, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.
  15. Rea D, Rousselot P, Nicolini FE, et al. Discontinuation of Dasatinib or Nilotinib in Chronic Myeloid Leukemia (CML) Patients (pts) with Stable Undetectable Bcr-Abl Transcripts: Results From the French CML Group (FILMC). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2011;118(21):604.
  16. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of Major Molecular Response As a Trigger for Restarting Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in Patients With Chronic-Phase Chronic Myelogenous Leukemia Who Have Stopped Imatinib After Durable Undetectable Disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/jco.2012.48.5797.
  17. Takahashi N, Kyo T, Maeda Y, et al. Discontinuation of imatinib in Japanese patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2012;97(6):903–6. doi: 10.3324/haematol.2011.056853.
  18. Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Bonus free life’s in CML – pharmacoeconomic modeling first and second generation TKIs in first-line CML treatment with therapy cessation. ELN Inform Letter. October 2013:14.
  19. Воробьев А.П. Клинико-экономический анализ. М.: Ньюдиамед, 2008. 777 с.
    [Vorob’ev AP. Kliniko-ekonomicheskii analiz. (Clinical and economic analysis). Moscow: Newdiamed Publ.; 2008. 777 p. (In Russ)]
  20. Report for Selected Countries and Subjects. World Economic Outlook Database, April 2013. International Monetary Fund; 2013.

Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , ,

Лазорко Н.С.1,  Ломаиа Е.Г.1, РомановаЕ.Г.1,  Сбитякова Е.И.1, Мачюлайтене Е.Р. 2, Бутылин П.А. 1,3, Зарицкий А.Ю. 1,2

1 ФГБУ «Северо-западный федеральный медицинский исследовательский центр», ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ГОУВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

3 Университет ИТМО, Институт трансляционной медицины, Кронверкский пр., д. 49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197101

Для переписки: Елза Галактионовна Ломаиа, канд. мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(812)702-37-65; e-mail: lomelza@gmail.com

Для цитирования: Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г. и др. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения и их токсичность у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):302–8.

РЕФЕРАТ

Обоснование и цели. В последнее время накоплен определенный опыт по применению новых ингибиторов тирозинкиназ у пациентов с хроническим миелолейкозом. В статье обобщены литературные данные по токсичности, полученные в международных клинических исследованиях. Цель исследования — изучить побочные эффекты ИТК 2-го поколения (ИТК2) в рутинной клинической практике и оценить их влияние на дальнейшую судьбу пациентов.

Методы. Анализу подвергнуты собственные данные, полученные в условиях рутинной клинической практики. В ретроспективное исследование включено 76 пациентов (36 мужчин и 40 женщин) старше 18 лет (медиана возраста 49 лет, диапазон 26–75 лет) с диагнозом хронического миелолейкоза. Нилотиниб получало 48 пациентов, дазатиниб — 28 в хронической фазе заболевания в качестве второй линии после отмены иматиниба мезилата. Степень токсичности определялась по критериям CTCAE 4.0.

Результаты. Гематологическая токсичность III–IV степени зарегистрирована у 36,8 % пациентов. Значимых различий в частоте осложнений в группах нилотиниба и дазатиниба не выявлено: 39,6 и 32,1 % соответственно. Негематологическая токсичность II–IV степени отмечалась у 35,4 % пациентов, получавших нилотиниб, и у 25 % — дазатиниб. Частота отдельных видов токсичности не превышала 15 %. Сочетание различных видов негематологической токсичности наблюдалось у 9,2 % пациентов. Летальных исходов из-за токсичности ИТК2 не зарегистрировано.

Заключение. Гематологическая и/или негематологическая токсичность, связанная с ИТК2, зарегистрирована более чем у 50 % больных. В большинстве случаев осложнения носили временный характер и купировались после перерывов в терапии ИТК2 или при снижении дозы препаратов. Осложнения при терапии ИТК2 не оказывали влияния на вероятность достижения полного цитогенетического ответа и его стабильность.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, токсичность.

Получено: 29 января 2015 г.

Принято в печать: 1 июня 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood. 2007;109(12):5143–50. doi: 10.1182/blood-2006-11-056028.
  2. Kantarjian H, Giles F, Bhalla K, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117(4):1141–5. doi: 10.1182/blood-2010-03-277152.
  3. Лазорко Н.С., Ломаиа Е.Г., Сбитякова Е.И., Зарицкий А.Ю. Нилотиниб и дазатиниб в первой линии терапии больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Современная онкология. 2011;13(1):38–40.
    [Lazorko NS, Lomaia EG, Sbityakova EI, Zaritskii AYu. Nilotinib and dazatinib as first line therapy of patients in chronic phase of chronic myeloid leukemia. Sovremennaya onkologiya. 2011;13(1):38–40. (In Russ)]
  4. Ломаиа Е.Г., Романова Е.Г., Сбитякова Е.И., Зарицкий А.Ю. Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкиназ 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолейкоза. Онкогематология. 2013;2:22–33.
    [Lomaia EG, Romanova EG, Sbityakova EI, Zaritskii AYu. Efficacy and safety of 2nd generation tyrosine kinase inhibitors (dasatinib, nilotinib) in teatment of chronic phase of chronic myeloid leukemia. Onkogematologiya. 2013;2:22–33. (In Russ)]
  5. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Гусарова Г.А. и др. Российский опыт применения нилотиниба во второй линии терапии больных хроническим миелолейкозом с резистентностью или непереносимостью иматиниба: оценка безопасности и эффективности в исследовании ENACT (расширенный доступ к нилотинибу в клинических исследованиях). Вестник гематологии. 2010;1(2):92–3.
    [Turkina AG, Khoroshko ND, Gusarova GA, et al. Russian experience in use of nilotinib in second line therapy of patients with chronic myeloid leukemia and imatinib resistance or intolerance: evaluation of safety and efficacy in ENACT trial (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials). Vestnik gematologii. 2010;1(2):92–3. (In Russ)]
  6. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.
  7. Kantarjian H, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007;110(10):3540–6. doi: 10.1182/blood-2007-03-080689.
  8. Saglio G, Kim D, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2251–9. doi: 10.1517/14656566.2011.534780.
  9. Hochhaus A, Kantarjian H, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109(6):2303–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-047266.
  10. Kantarjian H, Shah N, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362:2260–70. doi: 10.1056/nejmoa1002315.
  11. Shah R. Drug-induced hepatotoxicity: pharmacokinetic perspectives and strategies for risk reduction. Adv Drug React Toxicol Rev. 1999;18:181–233.
  12. Russmann S, Kullak-Ublick G, Grattagliano I. Current concepts of mechanisms in drug-induced hepatotoxicity. Curr Med Chem. 2009;16(23):3041–53.
  13. Teo YL, Ho HK, Chan A. Risk of tyrosine kinase inhibitors-induced hepatotoxicity in cancer patients: A meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2013;39(2):199–206. doi: 10.1016/j.ctrv.2012.09.004.
  14. Saglio G, Pinilla-Ibarz J, Cortes J, et al. Intolerance to tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Blood. 2011;117(4):688−697. doi: 10.1002/cncr.25648.
  15. Rosti G, Castagnetti F, Gugliotta G, et al. Dasatinib and nilotinib in imatinib resistant Philadelphia-positive chronic myelogenous leukemia: a ‘head-to-head’ comparison. Leuk Lymphoma 2010;51(4):583–91. doi: 10.3109/10428191003637282.
  16. Shah R, Morganroth J, Shah D. Hepatotoxicity of Tyrosine Kinase Inhibitors: Clinical and Regulatory Perspectives. Drug Saf. 2013;36(7):491–503. doi: 10.1007/s40264-013-0048-4.
  17. Lammie A, Drobnjak M, Gerald W, et al. Expression of c-kit and kit ligand proteins in normal human tissues. J Histochem Cytochem. 1994;42(11):1417–25. doi: 10.1177/42.11.7523489.
  18. Grichnik J, Burch J, Burchette J, Shea C. The SCF/KIT pathway plays a critical role in the control of normal human melanocyte homeostasis. J Invest Dermatol. 1998;111(2):233–8.
  19. Kantarjian H, Pasquini R, Levy V, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer. 2009;115(18):4136–47. doi: 10.1002/cncr.24504.
  20. Irvine E, Williams C. Treatment-, Patient-, and Disease-Related Factors and the Emergence of Adverse Events with Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Pharmacotherapy. 2013;33(8):868–81. doi: 10.1002/phar.1266.
  21. Van Etten RA. Cycling, stressed-out and nervous: cellular functions of cAbl. Trends Cell Biol. 1999;9(5):179–86. doi: 10.1016/s0962-8924(99)01549-4.
  22. Wasle B, Edwardson J. The regulation of exocytosis in the pancreatic acinar cell. Cell Signal. 2002;14(3):191–7. doi: 10.1016/s0898-6568(01)00257-1.
  23. Mooren F, Hlouschek V, Finkes T, et al. Early changes in pancreatic acinar cell calcium signalling after pancreatic duct obstruction. J Biol Chem. 2003;278(11):9361–9. doi: 10.1074/jbc.m207454200.
  24. Fitter S, Vandyke K, Gronthos S, Zannettino AC. Suppression of PDGF-induced PI3 kinase activity by imatinib promotes adipogsis and adiponectin secretion. J Mol Endocrinol. 2012;48(3):229–40. doi: 10.1530/jme-12-0003.
  25. Racil Z, Razga F, Drapalova J, et al. Mechanism of impaired glucose metabolism during nilotinib therapy in patients with chronic myelogenous leukemia. Haematologica. 2013;98(10):e124–6. doi: 10.3324/haematol.2013.086355.
  26. le Coutre P, Giles F, Hochhaus A, et al. Analysis of glucose profiles in imatinib resistant or intolerant chronic myelogenous leukemia (CML) patients treated with nilotinib: lack of correlation between glucose levels and nilotinib efficacy. Blood. 2007;110: Abstract 4588.
  27. Breccia M, Alimena G. Pleural/pericardic effusions during dasatinib treatment: incidence, management and risk factors associated to their development. Exp Opin Drug Saf. 2010;9(5):713–21. doi: 10.1517/14740331003742935.
  28. de Lavallade H, Punnialingam S, Milojkovic D, et al. Pleural effusions in patients with chronic myeloid leukaemia treated with dasatinib may have an immune-mediated pathogenesis. Br J Haematol. 2008;141(5):745–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07108.x.
  29. Porkka K, Khoury H, Paquette R, et al. Dasatinib 100 mg once daily minimizes the occurrence of pleural effusion in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase and efficacy is unaffected in patients who develop pleural effusion. Cancer. 2010;116(2):377–86. doi: 10.1002/cncr.24734.
  30. Shah N, Kantarjian H, Kim D, et al. Six-year (yr) follow-up of patients (pts) with imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) receiving dasatinib. J Clin Oncol. 2012;30:6506.
  31. Hasinoff BB. The cardiotoxicity and myocyte damage caused by small molecule anticancer tyrosine kinase inhibitors is correlated with lack of target specificity. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;244(2):190–5. doi: 10.1016/j.taap.2009.12.032.
  32. Albini A, Pennesi G, Donatelli F, et al. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention. J Natl Cancer Inst. 2010;102(1):14–25. doi: 10.1093/jnci/djp440.
  33. Strevel E, Ing D, Siu L. Molecularly targeted oncology therapeutics and prolongation of the QT interval. J Clin Oncol. 2007;25(22):3362–71. doi: 10.1200/jco.2006.09.6925.
  34. Haverkamp W, Breithardt G, Camm A, et al. The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a policy conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2000;21(15):1216–31. doi: 10.1053/euhj.2000.2249.
  35. Priori S, Schwartz P, Napolitano C, et al. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med. 2003;348(19):1866–74. doi: 10.1056/nejmoa022147.
  36. Sauer A, Moss A, McNitt S, et al. Long QT syndrome in adults. J Am Coll Cardiol. 2007;49(3):329–37. doi: 10.1016/j.jacc.2006.08.057.
  37. Center for Drug Evaluation and Research: Nilotinib Pharmacology/Toxicology Review and Evaluation; 2007.
  38. Le Coutre P, Ottmann O, Giles F, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood. 2008;111(4):1834–9. doi: 10.1182/blood-2007-04-083196.
  39. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006;354(24):2542–51. doi: 10.1056/nejmoa055104.
  40. Kim T, Rea D, Schwarz M, et al. Peripheral artery occlusive disease in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or imatinib. Leukemia. 2013;27(6):1316–21. doi: 10.1038/leu.2013.70.
  41. Larson R, Hochhaus A, Hughes T, et al. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia. 2012;26(10):2197–203. doi: 10.1038/leu.2012.134.
  42. Aichberger K, Herndlhofer S, Schernthaner G, et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML. Am J Hematol. 2011;86(7):533–9. doi: 10.1002/ajh.22037.
  43. Verma D, Verstovsek S, Kantarjian H, et al. Malignancies occurring during therapy with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) for chronic myeloid leukemia (CML) and other hematologic malignancies. Blood. 2011;118(16):4353–8. doi: 10.1182/blood-2011-06-362889.
  44. Hoffmann V, Baccarani M, Hasford J. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries. Leukemia. 2015;29(6):1336–43. doi: 10.1038/leu.2015.73 [Epub 2015 Mar 18]

Роль селективности ингибиторов тирозинкиназ в развитии побочных эффектов при терапии хронического миелолейкоза

ОБЗОРЫ , , , , , , , , , , , , , ,

А.А. Зейфман1,2, Е.Ю. Челышева3, А.Г. Туркина3, Г.Г. Чилов1,2

1 ФГБУ «Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН», Москва, Российская Федерация

2 ООО «Фьюжн Фарма», Москва, Российская Федерация

3 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В обзоре рассмотрен вопрос о связи селективности ингибиторов Bcr-Abl-киназ со спектром нежелательных побочных эффектов у больных хроническим миелолейкозом при проведении терапии. Суммированы данные по структуре и естественным биохимическим функциям наиболее хорошо изученных побочных мишеней ингибиторов Bcr-Abl-киназ: BRAF, FMS, EGFR, PDGFR, PYK2, TIE2, VEGFR1/2/3, а также оценена возможная связь их нецелевого ингибирования и нежелательных побочных эффектов ингибиторов тирозинкиназ.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, селективность, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, понатиниб, PF-114, BRAF, FMS, EGFR, PDGFR, PYK2, TIE2, VEGFR1/2/3.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Chartier M., Chenard T., Barker J. et al. Kinome Render: a stand-alone and web-accessible tool to annotate the human protein kinome tree. Peer J. 2013; 1: e126.
  2. Soverini S., Hochhaus A., Nicolini F.E. et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011; 118(5): 1208–15.
  3. Куцев С.И., Вельченко М.В. Значение анализа мутаций гена BCR-ABL в оптимизации таргетной терапии хронического миелолейкоза. Клин. онкогематол. 2008; 1(3): 190–9. [Kutsev S.I., Velchenko M.V. Significance of analysis of BCR-ABL gene mutations in optimization of target therapy for chronic myeloid leukemia. Klin. onkogematol. 2008; 1(3): 190–9. (In Russ.)].
  4. Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В. и др. Мутации гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клин. онкогематол. 2012; 5(1): 13–21. [Chelysheva Ye.Yu., Shukhov O.A., Lazareva O.V. et al. BCR-ABL gene mutations in chronic myeloid leukemia. Klin. onkogematol. 2012; 5(1): 13–21. (In Russ.)].
  5. Lombardo L.J., Lee F.Y., Chen P. et al. Discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino) thiazole-5-carboxamide (BMS-354825), a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays. J. Med. Chem 2004; 47(27): 6658–61.
  6. Weisberg E., Manley P.W., Breitenstein W. et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell 2005; 7(2): 129–41.
  7. Golas J.M., Arndt K., Etienne C. et al. SKI-606, a 4-anilino-3-quinoline carbonitrile dual inhibitor of Src and Abl kinases, is a potent antiproliferative agent against chronic myelogenous leukemia cells in culture and causes regression of K562 xenografts in nude mice. Cancer Res 2003; 63(2): 375–81.
  8. O’Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X. et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell 2009; 16(5): 401–12.
  9. Mian A.A., Badura S., Rafiei A. et al. PF-114, a novel selective pan-Bcr/ Abl inhibitor for Philadelphia chromosome positive (Ph+) leukemia, effectively targets T315I and the other resistance mutants. European Hematologic Association, Stockholm, Sweden, June 13–16, 2013: S1177.
  10. Anastassiadis T., Deacon S.W., Devarajan K. et al. Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol. 2011; 29(11): 1039–45.
  11. Saglio G., Kim D.W., Issaragrisil S. et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2010; 362(24): 2251–9.
  12. Kantarjian H., Shah N.P., Hochhaus A. et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2010; 362(24): 2260–70.
  13. Davis M.I., Hunt J.P., Herrgard S. et al. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol. 2011; 29(11): 1046–51.
  14. Martins D.H., Wagner S.C., Dos Santos T.V. et al. Monitoring imatinib plasma concentrations in chronic myeloid leukemia. Rev. Bras. Hematol. Hemother. 2011; 33(4): 302–6.
  15. Demetri G.D., Lo Russo P., MacPherson I.R. et al. Phase I dose-escalation and pharmacokinetic study of dasatinib in patients with advanced solid tumors. Clin. Cancer Res. 2009; 15(19): 6232–40.
  16. Manley P.W., Drueckes P., Fendrich G. et al. Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib. Biochem. Biophys. Acta 2010; 1804(3): 445–53.
  17. Bradeen H.A., Eide C.A., O’Hare T. et al. Comparison of imatinib mesylate, dasatinib (BMS-354825), and nilotinib (AMN107) in an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-based mutagenesis screen: high efficacy of drug combinations. Blood 2006; 108(7): 2332–8.
  18. Remsing Rix L.L., Rix U., Colinge J. et al. Global target profile of the kinase inhibitor bosutinib in primary chronic myeloid leukemia cells. Leukemia 2009; 23(3): 477–85.
  19. Cortes J.E., Kantarjian H.M., Brummendorf T.H. et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood 2011; 118(17): 4567–76.
  20. Schrock A.B., Gozgit J.M., Rivera V. The pan-BCR-ABL inhibitor ponatinib inhibits viability of gatekeeper mutant BCR-ABLT315I cells with greater potency than a nilotinib/MEK inhibitor combination. Clin. Cancer Res. 2012; 18: Abstract B15.
  21. Sonnichsen D., Dorer D.J., Cortes J. et al. Analysis of the potential effect of ponatinib on the QTc interval in patients with refractory hematological malignancies. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013; 71(6): 1599–607.
  22. Chan W.W., Wise S.C., Kaufman M.D. et al. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell 2011; 19(4): 556–68.
  23. Fiskus W., Smith C.C., Smith J. et al. Activity of Allosteric, Switch-Pocket, ABL/FLT3 Kinase Inhibitor DCC2036 Against Cultured and Primary AML Progenitors with FLT-ITD or FLT3 Kinase Domain Mutations. 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, 2011.
  24. Fancelli D., Moll J., Varasi M. et al. 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c] pyrazoles: identification of a potent Aurora kinase inhibitor with a favorable antitumor kinase inhibition profile. J. Med. Chem. 2006; 49(24): 7247–51.
  25. Steeghs N., Eskens F.A., Gelderblom H. et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the aurora kinase inhibitor danusertib in patients with advanced or metastatic solid tumors. J. Clin. Oncol. 2009; 27(30): 5094–101.
  26. Ruthardt M. PF-114, a novel selective PAN BCR/ABL inhibitor for Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemia, effectively targets T315I and other resistance mutant. 15th International Conference on Chronic Myeloid Leukemia: Biology and Therapy, 2013.
  27. Uniprot for BRAF. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/P15056.
  28. Davies H., Bignell G.R., Cox C. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417(6892): 949–54.
  29. Pratilas C.A., Xing F., Solit D.B. Targeting oncogenic BRAF in human cancer. Curr. Top Microbiol. Immunol. 2012; 355: 83–98.
  30. Roskoski R.Jr. RAF protein-serine/threonine kinases: structure and regulation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 399(3): 313–7.
  31. Chang F., Steelman L.S., Lee J.T. et al. Signal transduction mediated by the Ras/Raf/MEK/ERK pathway from cytokine receptors to transcription factors: potential targeting for therapeutic intervention. Leukemia 2003; 17(7): 1263–93.
  32. Wellbrock C., Karasarides M., Marais R. The RAF proteins take centre stage. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004; 5(11): 875–85.
  33. Freeman A.K., Ritt D.A., Morrison D.K. Effects of Raf dimerization and its inhibition on normal and disease-associated Raf signaling. Mol. Cell 2013; 49(4): 751–8.
  34. Sabbatino F., Wang Y., Wang X. et al. Emerging BRAF inhibitors for melanoma. Exp. Opin. Emerg. Drugs 2013; 18(4): 431–43.
  35. Boussemart L., Routier E., Mateus C. et al. Prospective study of cutaneous side-effects associated with the BRAF inhibitor vemurafenib: a study of 42 patients. Ann. Oncol. 2013; 24(6): 1691–7.
  36. Huang V., Hepper D., Anadkat M. et al. Cutaneous toxic effects associated with vemurafenib and inhibition of the BRAF pathway. Arch. Dermatol. 2012; 148(5): 628–33.
  37. Hey F., Pritchard C. A new mode of RAF autoregulation: a further complication in the inhibitor paradox. Cancer Cell 2013; 23(5): 561–3.
  38. FDA, Risk Assessment And Risk Mitigation Review(S) for Iclusig (ponatinib), 2012.
  39. Drucker A.M., Wu S., Busam K.J. et al. Rash with the multitargeted kinase inhibitors nilotinib and dasatinib: meta-analysis and clinical characterization. Eur. J. Haematol. 2013; 90(2): 142–50.
  40. Uniprot for c-FMS. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/P07333.
  41. Bourette R.P., Rohrschneider L.R. Early events in M-CSF receptor signaling. Growth Factors 2000; 17(3): 155–66.
  42. Zaidi M. Skeletal remodeling in health and disease. Nat. Med. 2007; 13(7): 791–801.
  43. Kimura K., Kitaura H., Fujii T. et al. An anti-c-Fms antibody inhibits osteoclastogenesis in a mouse periodontitis model. Oral Dis. 2013 [Epub ahead of print].
  44. Nurmio M., Joki H., Kallio J. et al. Receptor tyrosine kinase inhibition causes simultaneous bone loss and excess bone formation within growing bone in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2011; 254(3): 267–79.
  45. Hamilton J.A. Colony-stimulating factors in inflammation and autoimmunity. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8(7): 533–44.
  46. Paniagua R.T., Chang A., Mariano M.M. et al. c-Fms-mediated differentiation and priming of monocyte lineage cells play a central role in autoimmune arthritis. Arthritis Res. Ther. 2010; 12(1): R32.
  47. Lim A.K., Ma F.Y., Nikolic-Paterson D.J. et al. Antibody blockade of c-fms suppresses the progression of inflammation and injury in early diabetic nephropathy in obese db/db mice. Diabetologia 2009; 52(8): 1669–79.
  48. Baay M., Brouwer A., Pauwels P. et al. Tumor Cells and Tumor-Associated Macrophages: Secreted Proteins as Potential Targets for Therapy. Clin. Dev. Immunol. 2011; 2011: 12.
  49. Ovadia S., Insogna K., Yao G.Q. The cell-surface isoform of colony stimulating factor 1 (CSF1) restores but does not completely normalize fecundity in CSF1-deficient mice. Biol. Reprod. 2006; 74(2): 331–6.
  50. Salmassi A., Mettler L., Jonat W. et al. Circulating level of macrophage colony-stimulating factor can be predictive for human in vitro fertilization outcome. F rtil. Steril. 2010; 93(1): 116–23.
  51. Narayanan K.R., Bansal D., Walia R. et al. Growth failure in children with chronic myeloid leukemia receiving imatinib is due to disruption of GH/IGF-1 axis. Pediatr. Blood Cancer 2013; 60(7): 1148–53.
  52. Iclusig (ponatinib) prescribing information. 53. Bosulif (Bosutinib) prescribing information.
  53. Uniprot for EGFR. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/P00533.
  54. Hynes N.E., Lane H.A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat. Rev. Cancer 2005; 5(5): 341–54.
  55. Reuter C.W., Morgan M.A., Eckardt A. Targeting EGF-receptor-signalling in squamous cell carcinomas of the head and neck. Br. J. Cancer 2007; 96(3): 408–16.
  56. Lenz H.J. Anti-EGFR mechanism of action: antitumor effect and underlying cause of adverse events. Oncology (Williston Park) 2006; 20(5 Suppl. 2): 5–13.
  57. Perez-Soler R. Can rash associated with HER1/EGFR inhibition be used as a marker of treatment outcome? Oncology (Williston Park) 2003; 17(11 Suppl. 12): 23–8.
  58. Murillas R., Larcher F., Conti C.J. et al. Expression of a dominant negative mutant of epidermal growth factor receptor in the epidermis of transgenic mice elicits striking alterations in hair follicle development and skin structure. EMBO J. 1995; 14(21): 5216–23.
  59. Yano S., Kondo K., Yamaguchi M. et al. Distribution and function of EGFR in human tissue and the effect of EGFR tyrosine kinase inhibition. Anticancer Res. 2003; 23(5A): 3639–50.
  60. Lee Y., Shim H.S., Park M.S. et al. High EGFR gene copy number and skin rash as predictive markers for EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with advanced squamous cell lung carcinoma. Clin. Cancer Res. 2012; 18(6): 1760–8.
  61. Perez-Soler R., Delord J.P., Halpern A. et al. HER1/EGFR inhibitorassociated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR inhibitor rash management forum. Oncologist 2005; 10(5): 345–56.
  62. Takeda K., Hida T., Sato T. et al. Randomized phase III trial of platinumdoublet chemotherapy followed by gefitinib compared with continued platinumdoublet chemotherapy in Japanese patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a west Japan thoracic oncology group trial (WJTOG0203). J. Clin. Oncol. 2010; 28(5): 753–60.
  63. Erlotinib(Iressa) prescribing information.
  64. Sprycel (dasatinib) prescribing information.
  65. Uniprot for PDGFRA. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P16234.
  66. Uniprot for PDGFRB. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P09619.
  67. Hoch R.V., Soriano P. Roles of PDGF in animal development. Development 2003; 130(20): 4769–84.
  68. Shim A.H., Liu H., Focia P.J. et al. Structures of a platelet-derived growth factor/propeptide complex and a platelet-derived growth factor/receptor complex. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2010; 107(25): 11307–12.
  69. Andrae J., Gallini R., Betsholtz C. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine. Genes Dev. 2008; 22(10): 1276–312.
  70. Eckhardt S.G., Rizzo J., Sweeney K.R. et al. Phase I and pharmacologic study of the tyrosine kinase inhibitor SU101 in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol. 1999; 17(4): 1095–104.
  71. Kuenen B.C., Giaccone G., Ruijter R. et al. Dose-finding study of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor SU6668 in patients with advanced malignancies. Clin. Cancer Res. 2005; 11(17): 6240–6.
  72. Jayson G.C., Parker G.J., Mullamitha S. et al. Blockade of platelet-derived growth factor receptor-beta by CDP860, a humanized, PEGylated di-Fab’, leads to fluid accumulation and is associated with increased tumor vascularized volume. J. Clin. Oncol. 2005; 23(5): 973–81.
  73. Kelly K., Swords R., Mahalingam D. et al. Serosal inflammation (pleural and pericardial effusions) related to tyrosine kinase inhibitors. Target Oncol. 2009; 4(2): 99–105.
  74. Berman E., Nicolaides M., Maki R.G. et al. Altered bone and mineral metabolism in patients receiving imatinib mesylate. N. Engl. J. Med. 2006; 354(19): 2006–13.
  75. O’Sullivan S., Naot D., Callon K. et al. Imatinib promotes osteoblast differentiation by inhibiting PDGFR signaling and inhibits osteoclastogenesis by both direct and stromal cell-dependent mechanisms. J. Bone Miner. Res. 2007; 22(11): 1679–89.
  76. Tasigna (nilotinib) prescribing information.
  77. Uniprot for PYK2. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/Q14289.
  78. Lipinski C.A., Loftus J.C. Targeting Pyk2 for therapeutic intervention. Exp. Opin. Ther. Targets 2010; 14(1): 95–108.
  79. Raja S., Avraham S., Avraham H. Tyrosine phosphorylation of the novel protein-tyrosine kinase RAFTK during an early phase of platelet activation by an integrin glycoprotein IIb-IIIa-independent mechanism. J. Biol. Chem. 1997; 272(16): 10941–7.
  80. Ohmori T., Yatomi Y., Asazuma N. et al. Involvement of proline-rich tyrosine kinase 2 in platelet activation: tyrosine phosphorylation mostly dependent on alphaIIb beta3 integrin and protein kinase C, translocation to the cytoskeleton and association with Shc through Grb2. Biochem. J. 2000; 347(Pt. 2): 561–9.
  81. Canobbio I., Cipolla L., Consonni A. et al. Impaired thrombin-induced platelet activation and thrombus formation in mice lacking the Ca(2+)-dependent tyrosine kinase Pyk2. Blood 2013; 121(4): 648–57.
  82. Okigaki M., Davis C., Falasca M. et al. Pyk2 regulates multiple signaling events crucial for macrophage morphology and migration. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2003; 100(19): 10740–5.
  83. Kamen L.A., Schlessinger J., Lowell C.A. Pyk2 is required for neutrophil degranulation and host defense responses to bacterial infection. J. Immunol. 2011; 186(3): 1656–65.
  84. Gil-Henn H., Destaing O., Sims N.A. et al. Defective microtubule-dependent podosome organization in osteoclasts leads to increased bone density in Pyk2(-/-) mice. J. Cell Biol. 2007; 178(6): 1053–64.
  85. Buckbinder L., Crawford D.T., Qi H. et al. Proline-rich tyrosine kinase 2 regulates osteoprogenitor cells and bone formation, and offers an anabolic treatment approach for osteoporosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2007; 104(25): 10619–24.
  86. Eleniste P.P., Bruzzaniti A. Focal adhesion kinases in adhesion structures and disease. J. Signal Transduct. 2012; 2012: 296450.
  87. Uniprot for Angiopoietin-1 receptor. Available from: http://www.uniprot. org/uniprot/Q02763.
  88. Barton W.A., Tzvetkova-Robev D., Miranda E.P. et al. Crystal structures of the Tie2 receptor ectodomain and the angiopoietin-2-Tie2 complex. Nat. Struct. Mol. Biol. 2006; 13(6): 524–32.
  89. Huang H., Bhat A., Woodnutt G. et al. Targeting the ANGPT-TIE2 pathway in malignancy. Nat. Rev. Cancer 2010; 10(8): 575–85.
  90. Sato T.N., Tozawa Y., Deutsch U. et al. Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 in blood vessel formation. Nature 1995; 376(6535): 70–4.
  91. Jones N., Voskas D., Master Z. et al. Rescue of the early vascular defects in Tek/Tie2 null mice reveals an essential survival function. EMBO Rep. 2001; 2(5): 438–45.
  92. Peters K.G., Kontos C.D., Lin P.C. et al. Functional significance of Tie2 signaling in the adult vasculature. Rec. Prog. Horm. Res. 2004; 59: 51–71.
  93. Fukuhara S., Sako K., Noda K. et al. Angiopoietin-1/Tie2 receptor signaling in vascular quiescence and angiogenesis. Histol. Histopathol. 2010; 25(3): 387–96.
  94. Elice F., Rodeghiero F. Side effects of anti-angiogenic drugs. Thromb. Res. 2012; 129(Suppl. 1): S50–3.
  95. Aichberger K.J., Herndlhofer S., Schernthaner G.H. et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML. Am. J. Hematol. 2011; 86(7): 533–9.
  96. Uniprot for VEGFR1. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P17948.
  97. Uniprot for VEGFR2. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P35968.
  98. Uniprot for VEGFR3. Available from: http://www.uniprot.org/uniprot/ P35916.
  99. Leppanen V.M., Tvorogov D., Kisko K. et al. Structural and mechanistic insights into VEGF receptor 3 ligand binding and activation. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2013; 110(32): 12960–5.
  100. Stuttfeld E., Ballmer-Hofer K. Structure and function of VEGF receptors. IUBMB Life 2009; 61(9): 915–22.
  101. Olsson A.K., Dimberg A., Kreuger J. et al. VEGF receptor signalling — in control of vascular function. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006; 7(5): 359–71.
  102. Takahashi H., Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin. Sci. (London) 2005; 109(3): 227–41.
  103. Kamba T., McDonald D.M. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer. Br. J. Cancer 2007; 96(12): 1788–95.
  104. Dy G.K., Adjei A.A. Understanding, recognizing, and managing toxicities of targeted anticancer therapies. CA Cancer J. Clin. 2013; 63(4): 249–79.
  105. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G. et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122(6): 872–84.
  106. Soverini S., Colarossi S., Gnani A. et al. Resistance to dasatinib in Philadelphia-positive leukemia patients and the presence or the selection of mutations at residues 315 and 317 in the BCR-ABL kinase domain. Haematologica 2007; 92(3): 401–4.
  107. Гусарова Г.А., Туркина А.Г., Колошейнова Т.И. и др. Клинические аспекты применения нилотиниба при лечении больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Гематол. и трансфузиол. 2012; 4: 3–11. [Gusarova G.A., Turkina A.G., Kolosheynova T.I. et al. Clinical aspects of nilotinib administration in management of patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. Gematol. i transfuziol. 2012; 4: 3–11. (In Russ.)].
  108. Лазарева О.В., Костина И.Э., Туркина А.Г. Лекарственно-индуци- рованный пневмонит: редкое осложнение терапии иматиниба мезилатом у больных хроническим миелолейкозом. Клин. онкогематол. 2010; 3(1): 47–52.  [Lazareva O.V., Kostina I.Ye., Turkina A.G. Drug-induced pneumonitis: rare complication of imatinib mesylate therapy in patients with chronic myeloid leukemia. Klin. onkogematol. 2010; 3(1): 47–52. (In Russ.)].
  109. Виноградова О.Ю., Туркина А.Г., Воронцова А.В. и др. Применение дазатиниба у больных в хронической стадии хронического миелолейкоза, резистентных либо не переносящих терапию иматинибом. Тер. арх. 2009; 7: 41–6.  [Vinogradova O.Yu., Turkina A.G., Vorontsova A.V. et al. Dasatinib administration to patients with chronic phase of chronic myeloid leukemia, who are resistant or intolerant to dasatinib. Ter. arkh. 2009; 7: 41–6. (In Russ.)].