интерлейкин-10

Анемия при хронических заболеваниях: ключевые механизмы патогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями и возможные подходы к классификации

АНЕМИИ , , , , , , ,

В.Т. Сахин1, Е.Р. Маджанова1, Е.В. Крюков3, А.В. Сотников2, А.В. Гордиенко2, О.А. Рукавицын3

1 ФГКУ «1586 Военный клинический госпиталь» Минобороны России, ул. Маштакова, д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110

2 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3 ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Валерий Тимофеевич Сахин, канд. мед. наук, ул. Маштакова, д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110; тел.: +7(916)314-31-11; e-mail: SahinVT@yandex.ru

Для цитирования: Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия при хронических заболеваниях: ключевые механизмы патогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями и возможные подходы к классификации. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):344-9

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-344-349

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить влияние гепцидина, растворимого рецептора трансферрина (sTfR), цитокинов на обмен железа и развитие анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями; на основании полученных данных предложить рабочий вариант классификации анемии при хронических заболеваниях (АХЗ) по ведущему патогенетическому фактору.

Материалы и методы. В исследование включено 63 пациента со II–IV стадией злокачественных новообразований. Больных с анемией было 41 (34 мужчины, 7 женщин, средний возраст 67,1 ± 9,9 года), без анемии — 22 (17 мужчин, 5 женщин, средний возраст 60,2 ± 14,9 года). Выполнен сравнительный анализ показателей обмена железа, С-реактивного белка (СРБ), гепцидина, sTfR, а также провоспалительных (интерлейкин-6 [ИЛ-6], фактор некроза опухолей α [ФНО-α]) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов у больных со злокачественными (солидными) новообразованиями с анемией и без нее. Проведен корреляционный анализ между ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α, гепцидином, sTfR и показателями гемограммы.

Результаты. У больных с анемией в сравнении с контрольной группой выявлены более низкие концентрации железа, общей железосвязывающей способности (ОЖСС), коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ) и более высокие концентрации СРБ, гепцидина, sTfR, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α (p < 0,05). Показано негативное влияние на уровень эритроцитов ИЛ-6 (r = –0,58), ФНО-α (r = –0,32), гепцидина (r = –0,57). Установлена отрицательная взаимосвязь между концентрацией гемоглобина и ИЛ-6 (r = –0,57), ИЛ-10 (r = –0,64), ФНО-α (r = –0,65), гепцидина (r = –0,3), sTfR (r = –0,57). Выявлена корреляция между концентрациями гепцидина и ИЛ-6 (r = 0,58), ИЛ-10 (r = 0,33), ФНО-α (r = –0,4), а также между концентрациями sTfR и ИЛ-10 (r = 0,58), ФНО-α (r = –0,53). Установлена взаимосвязь между концентрацией ИЛ-6 и уровнями железа (r = –0,38), ОЖСС (r = –0,56), КНТ (r = –0,31), ферритина (r = 0,56), трансферрина (r = –0,72), СРБ (r = 0,86); между концентрациями ИЛ-10 и железа (r = –0,63), КНТ (r = –0,67), трансферрина (r = –0,7), ферритина (r = 0,55), СРБ (r = 0,65), ОЖСС (r = –0,71). Показано наличие корреляции между уровнями ФНО-α и ОЖСС (r = –0,36), трансферрина (r = –0,5).

Заключение. Описан многокомпонентный патогенез анемии у больных со злокачественными новообразованиями. Важное значение имеют дефицит железа и нарушение эритропоэза. Предложен рабочий вариант классификации АХЗ на основании ведущего патогенетического фактора развития анемии (АХЗ с преимущественным дефицитом железа, АХЗ с нарушениями регуляторных механизмов эритропоэза, АХЗ с недостаточной продукцией эритропоэтина).

Ключевые слова: рак, анемия, обмен железа, интерлейкин-6, интерлейкин-10, фактор некроза опухолей α, гепцидин, растворимый рецептор трансферрина.

Получено: 21 января 2019 г.

Принято в печать: 18 июня 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease. Blood Rev. 2002;16(2):87–96. doi: 10.1054/blre.2002.0193.

  2. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352(10):1011–23. doi: 10.1056/nejmra041809.

  3. Means RT. Recent developments in the anemia of chronic disease. Curr Hematol Rep. 2003;2(2):116–21.

  4. Poggiali E, De Amicis MM, Motta I, et al. Anemia of chronic disease: a unique defect of iron recycling for many different chronic diseases. Eur J Int Med. 2014;25(1):12–17. doi: 10.1016/j.ejim.2013.07.011.

  5. Weiss G. Iron metabolism in the anemia of chronic disease. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(7):682–93. doi: 10.1016/j.bbagen.2008.08.006.

  6. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012;1823(9):1434–43. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.01.014.

  7. McCranor BJ, Kim MJ, Cruz NM, et al. Interleukin-6 directly impairs the erythroid development of human TF-1 erythroleukemic cells. Blood Cells Mol Dis. 2014;52(2–3):126–33. doi: 10.1016/j.bcmd.2013.09.004.

  8. Анемии. Под ред. О.А. Рукавицына. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 256 c.

    [Rukavitsyn OA, ed. (Anemias.) 2nd revised edition. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2016. 256 p. (In Russ)]

  9. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия хронических заболеваний: особенности патогенеза и возможности терапевтической коррекции (обзор литературы и результаты собственных исследований). Онкогематология. 2018;13(1):45–53. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-45-53.

    [Sakhin VТ, Madzhanova ЕR, Kryukov EV, et al. Anemia of chronic disease: features of pathogenesis and possible therapeutic correction (literature review and results of own research). Oncohematology. 2018;13(1):45–53. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-45-53. (In Russ)]

  10. Steinmetz T, Totzke U, Schweigert M, et al. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients–results from the German Cancer Anaemia Registry. Eur J Cancer Care. 2011;20(4):493–502. doi: 10.1111/j.1365-2354.2010.01230.x.

  11. Waters JS, O’Brien MER, Ashley S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol. 2002;20(2):601–3. doi: 10.1200/JCO.2002.20.2.601.

  12. Grotto HZ. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Med Oncol. 2008;25(1):12–21. doi: 1007/s12032-007-9000-8.

  13. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 143–9.

    [Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. pp. 143–9. (In Russ)]

  14. Steinmetz HT, Tsamaloukas A, Schmitz S, et al. A new concept for the differential diagnosis and therapy of anaemia in cancer patients. Support Care Cancer. 2010;19(2):261–9. doi: 10.1007/s00520-010-0812-2.

  15. Maccio A, Madeddu C, Massa D, et al. Hemoglobin levels correlate with interleukin-6 levels in patients with advanced untreated epithelial ovarian cancer: role of inflammation in cancer-related anemia. 2005;106(1):362–7. doi: 10.1182/blood-2005-01-0160.

  16. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):514–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518.

    [Sakhin VT, Madzhanova ER, Kryukov EV, et al. Pathogenetic Characteristics of Anemia in Patients with Solid Tumors. Clinical oncohematology. 2017;10(4):514–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518. (In Russ)]

  17. Park S, Jung CW, Kim K, et al. Iron deficient erythropoiesis might play key role in development of anemia in cancer patients. Oncotarget. 2015;6(40):42803–12. doi: 10.18632/oncotarget.5658.

  18. Speeckaert MM, Speeckaert R, Delanghe JR. Biological and clinical aspects of soluble transferrin receptor. Crit Rev Clin Lab Sci. 2010;47(5–6):213–28. doi: 10.3109/10408363.2010.550461.

  19. Moldawer LL, Marano MA, Wei H, et al. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo. FASEB J. 1989;3(5):1637–43.

  20. Raj DSC. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. Sem Arthritis Rheum. 2009;38(5):382–8. doi: 10.1016/j.semarthrit.2008.01.006.

  21. Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3. Blood. 2006;108(9):3204–9. doi: 10.1182/blood-2006-06-027631.

  22. Huang P, Wang J, Lin X, et al. Effects of IL-10 on iron metabolism in LPS-induced inflammatory mice via modulating hepcidin expression. Eur Rev MedPharmacol Sci. 2017;21(15):3469–75.

  23. Shanmugam NKN, Ellenbogen S, Trebicka E, et al. Tumor necrosis factor α inhibits expression of the iron regulating hormone hepcidin in murine models of innate colitis. PLoS One. 2012;7(5):e38136. doi: 10.1371/journal.pone.0038136.

  24. De Lurdes Cabrita AA, Pinho A, Malho A, et al. Risk factors for high erythropoiesis stimulating agent resistance index in pre-dialysis chronic kidney disease patients, stages 4 and 5. Int Urol Nephrol. 2011;43(3):835–40. doi: 10.1007/s11255-010-9805-9.

  25. Nazemian F, Karimi G, Moatamedi M, et al. Effect of silymarin administration on TNFalpha serum concentration in peritoneal dialysis patients. Phytother Res. 2010;24(11):1654–7. doi: 10.1002/ptr.3175.

Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями

АНЕМИИ , , , ,

В.Т. Сахин1, Е.Р. Маджанова1, Е.В. Крюков3, А.В. Сотников2, А.В. Гордиенко2, О.А. Рукавицын3

1ФГКУ «1586 Военный клинический госпиталь» Минобороны России, ул. Маштакова д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110

2ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Валерий Тимофеевич Сахин, канд. мед. наук, ул. Маштакова, д. 4, Московская область, Подольск, Российская Федерация, 142110; Тел.:+7(916)314-31-11; e-mail: SahinVT@yandex.ru

Для цитирования: Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):514–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить значение нарушений обмена железа и влияние некоторых цитокинов на развитие анемии у пациентов с солидными опухолями.

Материалы и методы. В исследование включено 42 пациента со злокачественными новообразованиями. Среди них пациентов с анемией было 24 (19 мужчин, 5 женщин; средний возраст 67,7 ± 10 лет), без анемии — 18 (15 мужчин, 3 женщины; средний возраст 65,7 ± 14 лет). Диагноз анемии установлен в соответствии с критериями ВОЗ (у мужчин: число эритроцитов менее 4 × 1012/л, гемоглобин менее 130 г/л, гематокрит менее 39 %; у женщин: число эритроцитов менее 3,8 × 1012/л, гемоглобин менее 120 г/л, гематокрит менее 36 %).

Результаты. Выполнен сравнительный анализ показателей обмена железа у пациентов с анемией и без таковой. Установлены более низкие значения сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина железом у пациентов с анемией (p < 0,05). Пациенты с анемией в сравнении с пациентами без таковой имели более низкий уровень железа и коэффициент насыщения трансферрина железом (p < 0,05). Общая железосвязывающая способность сыворотки, уровень ферритина, трансферрина, С-реактивного белка, непрямого билирубина в исследуемых группах не имели статистически значимых различий (p > 0,05). У пациентов с анемией отмечалось более высокое содержание интерлейкинов (ИЛ-6 и ИЛ-10) (p < 0,05). Для ИЛ-6 показана отрицательная корреляция умеренной силы с уровнем эритроцитов (r = –0,58), гемоглобина (r = –0,57), гематокрита (r = –0,52) и прямая корреляция с уровнем лейкоцитов (r = 0,42). Между ИЛ-10 и уровнем эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, MCV, MCH также установлены слабые связи (r < 0,3). Для ИЛ-10 выявлена сильная отрицательная корреляция с MCHC (r = –0,71) и отрицательная корреляция умеренной силы с уровнем гемоглобина (r = –0,64) и гематокрита (r = –0,32). Наличие взаимосвязей между уровнями ИЛ-6, ИЛ-10 и уровнями гемоглобина, эритроцитов и некоторых цветовых индексов может свидетельствовать об их влиянии на развитие анемии у данной категории пациентов.

Заключение. Установлено наличие функционального дефицита железа у пациентов с анемией; показаны несколько причин развития анемии и значимая роль интерлейкинов в ее патогенезе.

Ключевые слова: рак, анемия, обмен железа, интерлейкин-6, интерлейкин-10.

Получено: 21 марта 2017 г.

Принято в печать: 22 июля 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G, et al. The role of inflammation, iron, and nutritional status in cancer-related anemia: results of a large, prospective, observational study. Haematologica. 2015;100(1):124–32. doi: 10.3324/haematol.2014.112813.
  2. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2004;40(15):2293–306. doi: 10.1016/j.ejca.2004.06.019.
  3. Steinmetz T, Totzke U, Schweigert M, et al. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients–results from the German Cancer Anaemia Registry. Eur J Cancer Care. 2011;20(4):493–502. doi: 10.1111/j.1365-2354.2010.01230.x.
  4. Waters JS, O’Brien MER, Ashley S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol. 2002;20(2):601–3. doi: 10.1200/JCO.2002.20.2.601.
  5. Grotto HZ. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Med Oncol. 2008;25(1):12–21. doi: 10.1007/s12032-007-9000-8.
  6. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 143–9.[Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. pp. 143–9 (In Russ)]
  7. Ludwig H, Muldur E, Endler G, et al. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol. 2013;24(7):1886–92. doi: 10.1093/annonc/mdt118.
  8. de Castro J, Gascоn P, Casas A, et al. Iron deficiency in patients with solid tumours: prevalence and management in clinical practice. Clin Transl Oncol. 2014;16(9):823–8. doi: 10.1007/s12094-013-1155-5.
  9. Beguin Y. Prediction of response and other improvements on the limitations of recombinant human erythropoietin therapy in anemic cancer patients. Haematologica. 2002;87(11):1209–21.
  10. Steinmetz HT, Tsamaloukas A, Schmitz S, et al. A new concept for the differential diagnosis and therapy of anaemia in cancer patients. Support Care Cancer. 2010;19(2):261–9. doi: 10.1007/s00520-010-0812-2.
  11. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352(10):1011–23. doi: 10.1056/nejmra041809.
  12. Maccio A, Madeddu C, Massa D, et al. Hemoglobin levels correlate with interleukin-6 levels in patients with advanced untreated epithelial ovarian cancer: role of inflammation in cancer-related anemia. Blood. 2005;106(1):362–7. doi: 10.1182/blood-2005-01-0160.
  13. Falkensammer CE, Thurnher M, Leonhartsberger N, Ramoner R. C-reactive protein is a strong predictor for anaemia in renal cell carcinoma: role of IL-6 in overall survival. BJU Int. 2011;107(12):1893–8. doi: 10.1111/j.1464-410x.2010.09817.x.