множественная миелома

Отбор больных для терапии хелаторами железа

ОСЛОЖНЕНИЯ СОПРОВОДИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ , , , , , ,

С.В. Грицаев, Б. Даваасамбуу, Н.А. Романенко, К.М. Абдулкадыров

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Появление в организме пациентов с гематологическими заболеваниями агрессивных форм железа представляет потенциальную опасность для жизни. Перегрузка организма железом связана с регулярными переливаниями донорских эритроцитов и/или повышенным всасыванием железа в кишечнике, а также повреждающим действием цитостатических препаратов. Цель исследования — выявить больных, нуждающихся в хелаторной терапии. Проведен анализ результатов скринингового обследования 727 пациентов с различными гематологическими заболеваниями. Максимальная концентрация ферритина выявлена у больных с талассемией, первичным миелофиброзом (ПМФ) и миелодиспластическими синдромами (МДС), которым было проведено наибольшее количество трансфузий эритроцитной массы: 80, 37 и 35 доз соответственно. Наименьшая концентрация ферритина была у больных хроническим лимфолейкозом и гемолитической анемией, которым было перелито 18,5 и 16,5 доз эритроцитов соответственно. Выявлена корреляция между уровнем ферритина и общим числом перелитых доз донорских эритроцитов: r = 0,462; p = 0,000. В онкогематологии кандидатами на хелаторную терапию в первую очередь являются больные МДС и ПМФ, у которых высокий уровень ферритина отражает избыток посттрансфузионного железа.

Ключевые слова: миелодиспластические синдромы, первичный миелофиброз, талассемия, острый лейкоз, множественная миелома, ферритин, переливания донорских эритроцитов.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cazzola M., Della Porta M.G., Malcovati L. Clinical relevance of anemia and transfusion iron overload in myelodysplastic syndromes. Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program) 2008; 166–75.
  2. Gattermann N. Pathophysiological and clinical aspects of iron chelation therapy in MDS. Curr. Pharmac. Design 2012; 18: 3222–34.
  3. Gattermann N., Rachmilewitz E.A. Iron overload in MDS — pathophysiology, diagnosis, and complications. Ann. Hematol. 2011; 90: 1–10.
  4. Ghoti H., Fibach E., Merkel D. et al. Changes in parameters of oxidative stress and free iron biomarkers during treatment with deferasirox in ironoverloaded patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2010; 95: 1433–4.
  5. Leitch H.A. Controversies surrounding iron chelation therapy for MDS. Blood Rev. 2011; 25: 17–31.
  6. Origa R., Galanello R., Ganz T. et al. Liver iron concentrations and urinary hepcidin in b-thalassemia. Haematologica 2007; 92: 583–8.
  7. Park S., Sapena R., Keladi C. et al. Ferritin level at diagnosis is not correlated with poorer survival in non RBC transfusion dependent lower risk de novo MDS. Leuk. Res. 2011; 35: 1530–3.
  8. Knovich M.A., Storey J.A., Coffman L.G., Torti S.V. Ferritin for the clinician. Blood Rev. 2009; 23: 95–104.
  9. Armand P., Kim H.T. Rhodes J. et al. Iron overload in patients with acute leukemia or MDS undergoing myeloablative stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2011; 17: 852–60.
  10. Brittenham G.M., Cohen A.R., McLaren C.E. et al. Hepatic iron stores and plasma ferritin concentration in patients with sickle cell anemia and thalassemia major. Am. J. Hematol. 1993; 42: 81–5.
  11. Roghi A., Cappellini M.D., Wood J.C. et al. Absence of cardiac siderosis despite hepatic iron overload in Italian patients with thalassemia intermedia: an MRI T2* study. Ann. Hematol. 2010; 89: 585–9.
  12. Taher A., Rassi F.E., Ismaeel H. et al. Correlation of liver iron concentration determined by R2 magnetic resonance imaging with serum ferritin in patients with thalassemia intermedia. Haematologica 2008; 93: 1584–5.
  13. Piga A., Longo F., Duca L. et al. High nontransferrin bound iron levels and heart disease in thalassemia major. Am. J. Hematol. 2009; 84: 29–33.
  14. Sahlstedt L., von Bonsdorff L., Ebeling F. et al. Non-transferrin-bound iron in haematological patients during chemotherapy and conditioning for autologous stem cell transplantation. Eur. J. Haematol. 2009; 83: 455–9.
  15. Sahlstedt L., Ebeling F. von Bonsdorff L. et al. Non-transferrin-bound iron during allogeneic stem cell transplantation. Br. J. Haematol. 2001; 113: 836–8.
  16. Andrews N.C. Disorders of iron metabolism. New Engl. J. Med. 1999; 341: 1986–95.
  17. Porter J.B. Practical management of iron overload. Br. J. Haematol. 2001; 115: 239–52.
  18. Dreyfus F. The deleterious effects of iron overload in patients with myelodysplastic syndromes. Blood Rev. 2008; 22(Suppl. 2): S29–34.
  19. Malcovati L., Porta M.G., Pascutto C. et al. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes classified according to WHO criteria: a basis for clinical decision making. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 7594–603.
  20. Pakbaz Z., Fischer R., Fung E. et al. Serum ferritin underestimates liver iron concentration in transfusion independent thalassemia patients as compared to regularly transfused thalassemia and sickle cell patients. Pediatr. Blood Cancer 2007; 49: 329–32.
  21. Karam L.B., Disco D., Jackson S.M. et al. Liver biopsy results in patients with sickle cell disease on chronic transfusions: poor correlation with ferritin levels. Pediatr. Blood Cancer 2008; 50: 62–5.
  22. Nielsen P., Gunther U., Durken M. et al. Serum ferritin iron in iron overload and liver damage: correlation to body iron stores and diagnostic relevance. J. Lab. Clin. Med. 2000; 135: 413–8.
  23. Valent P., Krieger O., Stauder R. et al. Iron overload in myelodysplastic syndromes (MDS) — diagnosis, management, and response criteria: a proposal of the Austrian MDS platform. Eur. J. Clin. Invest. 2008; 38: 143–9.
  24. Alessandrino E.P., Della Porta M.G., Bacigalupo A. et al. Prognostic impact of pre-transplantation transfusion history and secondary iron overload in patients with myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic stem cell transplantation: a GITMO study. Haematologica 2010; 95: 476–84.
  25. Pullarkat V. Iron overload in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Adv. Hematol. 2010; pii: 345756.
  26. Грицаев С.В., Абдулкадыров К.М., Шихбабаева Д.И. Миелодиспла- стический синдром (МДС) и перегрузка железом (результаты скрининго- вого обследования 289 больных de novo МДС). Фарматека 2010; 10: 60–7. Gritsayev S.V., Abdulkadyrov K.M., [Shikhbabayeva D.I. Miyelodisplasticheskiy sindrom (MDS) i peregruzka zhelezom (rezultaty skriningovogo obsledovaniya 289 bolnykh de novo MDS) (Myelodisplastic syndrome (MDS) and iron overload (screening study results in 289 patients with de novo MDS)). Farmateka 2010; 10: 60–7.]
  27. Pullarkat V., Blanchard S., Tegtmeier B. et al. Iron overload adversely affects outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008; 42: 799–805.
  28. Kushner J.P., Porter J.P., Olivieri N.F. Secondary iron overload. Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program) 2001: 47–61.
  29. Angelucci E., Barosi G., Camaschella C. et al. Italian Society of Hematology practice guidelines for the management of iron overload in thalassemia major and related disorders. Haematologica 2008; 93: 741–52.
  30. de Swart L., Smith A., Fenaux P. et al. Transfusion-dependency is the most important prognostic factor for survival in 1000 newly diagnosed MDS patients with low- and intermediate-1 risk MDS in the European LeukemiaNet MDS registry. Blood 2011; 118: Abstract 2775.
  31. Armand P., Sainvil M.-M., Kim H.T. et al. Pre-transplantation iron chelation in patients with MDS or acute leukemia and iron overload undergoing myeloablative allo-SCT. Bone Marrow Transplantat. 2012 May 21. doi: 10.1038/ bmt.2012.94.
  32. Cappellini M.D., Porter J., El-Beshlawy A. et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica 2010; 95: 557–66.
  33. Cilloni D., Messa E., Biale L. et al. High rate of erythroid response during iron chelation therapy in a cohort of 105 patients affected by hematologic malignancies with transfusional iron overload: an Italian multicenter retrospective study. Blood 2011; 118: Abstract 611.
  34. Gattermann N., Finelli C., Della Porta M. et al. Hematologic responses to deferasirox therapy in transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2012; 97: 1364–71.
  35. Neukirchen J., Fox F., Kundgen A. et al. Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy — a matched pair analysis of 188 patients from the Dusseldorf MDS registry. Leuk. Res. 2012; 36: 1067–70.
  36. Pullarkat V. Objectives of iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes: more than meets the eye? Blood 2009; 114: 5251–5.
  37. Leitch H.A., Chase J.M., Goodman T.A. et al. Improved survival in red blood cell transfusion dependent patients with primary myelofibrosis (PMF) receiving iron chelation therapy. Hematol. Oncol. 2010; 28: 40–8.
  38. Armand P., Kim H.T., Cutler S.C. et al. Prognostic impact of elevated pretransplantation serum ferritin in patients undergoing myeloablative stem cell transplantation. Blood 2007; 109: 4586–8.
  39. Kanda J., Kawabata H., Chao N.J. Iron overload and allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Expert Rev. Hematol. 2011; 4: 71–80.
  40. Lim Z.Y., Fiaccadori V., Gandhi S. et al. Impact of pre-transplant serum ferritin on outcomes of patients with myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukemia receiving reduced intensity conditioning allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Leuk. Res. 2010; 34: 723–7.
  41. Maradei S.C., Maiolino A., de Azevedo A.M. et al. Serum ferritin as risk factor for sinusoidal obstruction syndrome of the liver in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2009; 114: 1270–5.
  42. Platzbecker U., Bornhauser M., Germing U. et al. Red blood cell transfusion-dependence and outcome after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation in patients with de novo myelodysplastic syndromes (MDS). Biol. Blood Marrow Transplant. 2008; 14: 1217–25.
  43. Tanaka V., Tachibana N., Numata A. et al. A prognostic score with pretransplant serum ferritin and disease status predicts outcome following reduced-intensity SCT. Bone Marrow Transplant. 2012; 47: 596–7.
  44. Lee J.W., Kang H.J., Kim E.K. et al. Effect of iron overload and ironchelating therapy on allogeneic hematopoietic SCT in children. Bone Marrow Transplant. 2009; 44: 793–7.
  45. Fritsch A., Langebrake C., Nielsen P. et al. Deferasirox (Exjade®) given during conditioning regimen (FLAMSA/Busulfan/ATG) reduces the appearance of labile plasma iron in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation. Blood 2011; 118: Abstract 3023.
  46. Armand P., Sainvil M.-M., Kim H.T. et al. Does iron overload really matter in stem cell transplantation? Am. J. Hematol. 2012; 87: 569–72.
  47. Pardanani A., Tefferi A. Prognostic relevance of anemia and transfusion dependency in myelodysplastic syndromes and primary myelofibrosis. Haematologica 2011; 96: 8–10.
  48. Ali S., Pimentel J.D., Munoz J. et al. Iron overload in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Arch. Pathol. Lab. Med. 2012; 136: 532–8.

Малоинвазивные хирургические технологии при поражениях позвоночника в онкогематологии

ХИРУРГИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРИ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЯХ , , , ,

А.К. Валиев, А.В. Соколовский, А.С. Неред, Э.Р. Мусаев

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

В последние десятилетия отметилась четкая тенденция к росту злокачественных новообразований с поражением костей скелета. Они составляют в среднем 1,5–2 % всех онкологических заболеваний. Наиболее распространены, по данным ряда авторов, множественная миелома (35–50 %), остеосаркома (20–30 %), хондросаркома (10–17 %), саркома Юинга (6–12 %), лимфомы (3–7 %). Соответственно и проблема лечения патологических переломов позвонков у больных с множественной миеломой и лимфомами становится более актуальной. Существующие современные малоинвазивные методы лечения патологических переломов позвонков (чрескожная вертебропластика и кифопластика) у больных множественной миеломой и лимфомами позволяют значительно улучшить качество жизни и в короткий срок начать специальное лечение.

Ключевые слова: позвоночник, вертебропластика, патологические переломы, множественная миелома, лимфомы.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Malawer M.M. Musculoskeletal Cancer Surgery. In: Treatment of Sarcomas and Allied Diseases. Ed. by M.M. Malawer, P.H. Sugarbaker. Washington: Kluwer Academic Publishers, 2001.
  2. Зацепин С.Т. Костная патология взрослых: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2001. [Zatsepin S.T. Kostnaya patologiya vzroslykh: Rukovodstvo dlya vrachey (Bone disorders in adults: manual for medical practitioners). M.: Meditsyna, 2001.]
  3. Алиев М.Д. Злокачественные опухоли костей. M., 2008. [Aliyev M.D. Zlokachestvennyye opukholi kostey (Malignant bone tumors). M., 2008.]
  4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразо- ваний в России и странах СНГ в 2009 г. Вестн. онкол. 2011; 22(3 Прил. 1). [Davydov M.I., Aksel E.M. Statistika zlokachestvennykh novoobrazovaniy v Rossii i stranah SNG v 2009 g. (Statistics of malignancies in Russia and CIScountries in 2009). Vestn. onkol. 2011; 22(3 Suppl. 1).]
  5. Kyle R.A., Rajkumar S.V. Multiple myeloma. Blood 2008; 111: 2962–72.
  6. Rehak S., Maisnar V., Malek V. et al. Diagnosis and surgical therapy of plasma cell neoplasia of spine. Neoplasma 2009; 56: 84.
  7. Mendoza S., Urrutia J., Fuentus D. Surgical treatment of solitary plasmocytoma of the spine: case series. Iowa Orthopaed. J. 2004; 24: 86–94.
  8. McDonald R.J., Trout A.T., Gray L.A. et al. Vertebroplasty in Multiple Myeloma: Outcomes in a Large Patient Series. Am. J. Neuroradiol. 2008; 29: 642–8.
  9. Garland P., Gishen P., Rahemtulla A. Percutaneous vertebroplasty to treat painful myelomatous vertebral deposits — long term efficacy outcomes. Ann. Hematol. 2010 Jul 6.
  10. Dimopoulos M.A., Moulopolos L.A., Maniatis A., Alexenian R. Solitary plasmacytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 2000; 96: 2037–44.
  11. Hu K., Yahalom J. Radiotherapy in the management of plasma cell tumors. Oncology 2000; 14: 101–8.
  12. Maruyama D., Watanabe T., Beppu Y. et al. Primary Bone Lymphoma: A New and Detailed Characterization of 28 Patients in a Single-Institution Study. Hematol. Stem Cell Transplant. Div. 2006; 56–67.
  13. Cortet B., Cotton., Boutry N. et al. Percutaneous vertebroplasty in patients with osteolytic metastases or multiple myeloma [see comments]. Rev. Rheum. Engl. Ed. 1997; 64(3): 177–83.
  14. Durr H.R., Muller P.E., Hiller E. et al. Malignant lymphoma of bone. Arch. Orthopaed. Trauma Surg. 2002; 122: 10–6.
  15. Lecouvet F.E., Van den Berg B.C, Maldague B.E. et al. Vertebral compression fractures in multiple myeloma. Part I. Distribution and appearance at MR imaging. Radiology 1997; 204: 195–9.
  16. Durr H.R., Wegener B., Krodel A. et al. Multiple myeloma: surgery of the spine: retrospective analysis of 27 patients. Spine 2002; 27: 320–6.
  17. Kyle R.A., Gertz M.A., Witzing T.E. et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin. Proc. 2003; 78(1): 21–33.
  18. Chahal S., Lagera J.E., Ryder J., Kleinschmidt-DeMasters B.K. Hematological neoplasms with first presentation as spinal cord compression syndromes: a 10-year retrospective series and review of the literature. Clin. Neuropathol. 2003; 22(6): 282–90.
  19. Chiodo A. Spinal cord injury caused by epidural B-cell lymphoma: report of two cases. J. Spinal Cord Med. 2007; 30(1): 70–2.
  20. Rao G., Chul S.H., Chakrabarti I.I. et al. Multiple Myeloma of the cervical spine: treatment strategies for pain and spinal instability. J. Neurosurg. Spine. 2006; 5: 140-145.
  21. Kwon A.-H., Chang U.-K., Gwak H.-S. et al. The Role of Surgery in the Treatment of Spinal Myeloma. J. Korean Neurosurg. Soc. 2005; 37: 187–92.
  22. Masala S., Fiori R., Massari F. et al. Percutaneus kyphoplasty: indications and technique. Tumori 2004; 90: 22–6.
  23. Slatkin N. Cancer-Related Pain and its Pharmacologic Management in the Patients With Bone Metastasis. J. Support Oncol. 2006; 4(Suppl. 1): 015–21.
  24. Алиев М.Д., Долгушин Б.И., Валиев А.К. и др. Чрезкожная вертебро- пластика в онкологии. М.: Издательская группа РОНЦ, 2008: 43–54. [Aliyev M.D., Dolgushin B.I., Valiyev A.K. i dr. Chrezkozhnaya vertebroplastika v onkologii (Transcutaneous vertebroplasty in oncology). M.: Izdatelskaya gruppa RONTS, 2008: 43–54.]
  25. Deramond H., Dion J.E., Chiras J. Complications in vertebroplasty. In: Percutaneous Vertebroplasty. Ed. by J.M. Mathis, H. Deramond, S.M. Belkoff. New York: Springer-Verlag, 2002: 165–73.
  26. Kaemmerlen P., Thiesse P., Jonas P. et al. Percutaneous injection of orthopedic cement in metastatic vertebral lesions [letter]. N. Engl. J. Med. 1989; 321(2): 121.
  27. Komemushi A., Tanigawa N., Kariya S. et al. Percutaneous vertebroplasty for compression fracture: analysis of vertebral body volume by CT volumetry. Acta Radiol. 2005; 46: 276–9.
  28. Валиев А.К., Мусаев Э.Р., Тепляков В.В. и др. Чрезкожная вертебро- пластика в онкологии. М.: ИНФРА-М, 2010: 69. [Valiyev A.K., Musaev E.R., Teplyakov V.V. i dr. Chrezkozhnaya vertebroplastika v onkologii (Transcutaneous vertebroplasty in oncology). M.: INFRA-M, 2010: 69.]
  29. Каллистов В.Е. Метастатические опухоли позвоночника (клиника, диагностика, лечение): Дис. ¼ канд. мед. наук. М., 1999. [Kallistov V.E. Metastaticheskiye opukholi pozvonochnika (klinika, diagnostika, lecheniye): Avtoref. dis. … kand. med. nauk (Metastatic spinal tumors (presentation, diagnosis, management)). Author’s summary of dissertation for the degree of Candidate of medical sciences. M., 1999.]
  30. Wetzel F.T., Maurer P., Thompson K. et al. Minimally Invasive Spine Surgery: A Surgical Manual. Spine 2001; 25: 382–8.
  31. Boriani S., Gasparrini A., Paderni S., Bandiera S., Cappucio M. Terapia chirurgica delle lesioni vertebralinel mieloma. Haematologica 2004; 89: 21–3.
  32. Schiff D. Spinal cord compression. Neurol. Clin. 2003; 21: 67–86.
  33. Walker M.P., Yaszemski M.J., Kim C.W. et al. Metastatic disease of the spine: evaluation and treatment. Clin. Orthop. 2003; 415: S165–75.
  34. Sharma B.S., Gupta S.K., Khosla V.K. et al. Midline and far lateral approaches to foramen magnum lesions. Neurol. India 1999; 47: 268–71.
  35. Chiras J., Deramond H. Complications des vertebroplasties. In: Echecs et Complications de la Chirurgie du Rachis. Chirurgie de Reprise. Ed. by G. Sailant, C. Laville. Paris: Sauramps Medical, 1995: 149–53.
  36. Cyteval C., Sarrabere M.P., Roux J.O. et al. Acute osteoporotic vertebral collapse: open study on percutaneous injection of acrylic surgical cement in 20 patients. Am. J. Roentgenol. 1999; 173(6): 1685–90.
  37. Li K.C., Poon P.Y. Sensitivity and specificity of MRI in detecting malignant spinal cord compression and in distinguishing malignant from benign compression fractures of vertebrae. Magn. Reson. Imaging 1988; 6: 547–56.
  38. Anselmetti G.C., Corgnier A., Debernardi F. et al. Treatment of painful compression vertebral fractures with vertebroplasty: results and complications. Radiol. Med. (Torino) 2005; 110: 262–72.
  39. Grados F., Depriester C., Cayrolle G. et al. Long-term observations of vertebral osteoporotic fractures treated by percutaneous vertebroplasty. Rheumatology (Oxford) 2000, 39: 1410–4.
  40. Uppin A.A., Hirsch J.A., Centenera L.V. et al. Occurrence of new vertebral body fracture after percutaneous vertebroplasty in patients with osteoporosis. Radiology 2003; 226: 119–24.
  41. Harrop J.S., Prpa B., Reinhardt M.K. et al. Primary and Secondary Osteoporosis’ Incidence of Subsequent Vertebral Compression Fractures After Kyphoplasty. Spine 2004; 29: 2120–5.
  42. Синельников Р.Д. Атлас анатомии человека. Т. I. М.: Медицина, 1972. [Synelnikov R.D. Atlas anatomii cheloveka (Atlas of human anatomy). T. I. M.: Meditsyna, 1972.]
  43. O’Brien J.P., Sims J.T., Evans A.J. Vertebroplasty in patients with severe vertebral compression fractures: a technical report. Am. J. Neuroradiol. 2000; 21(8): 1555–8.
  44. Dahl O.E., Garvik L.J., Lyberg T. Toxic effects of methylmetacrylate monomer on leukocytes and endothelial cells in vitro [published erratum appeared in Acta Orthop Scand. 1995; 66(4): 387]. Acta Orthop. Scand. 1994; 65(2): 147–53.
  45. Belkoff S.M., Mathis J.M., Jasper L.E. et al. The biomechanics of vertebroplasty: the effect of cement volume on mechanical behavior. Spine 2001; 26(14): 1537–41.
  46. Barr J.D., Barr M.S., Lemley T.J. et al. Percutaneous vertebroplasty for pain relief and spinal stabilization. Spine 2000; 25(8): 923–8.
  47. Heini P.F., Walchli B., Berlemann U. Percutaneous transpedicular vertebroplasty with PMMA: operative technique and early results. A prospective study for the treatment of osteoporotic compression fractures. Eur. Spine J. 2000; 9: 445–50.

Корреляция экспрессии транскрипционного фактора RARα и генов VEGFR3-зависимой сигнальной системы при множественной миеломе

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ , , ,

Калитин Н.Н.,  Буравцова  И.В.

ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Николай Николаевич Калитин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-17-69; e-mail: f.oskolov@mail.ru

Для цитирования: Калитин Н.Н., Буравцова И.В. Корреляция экспрессии транскрипционного фактора RARa и генов VEGFR3-зависимой сигнальной системы при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):31–5.

РЕФЕРАТ

Обоснование. Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) — естественный метаболит витамина А, способный регулировать экспрессию генов за счет взаимодействия с различными типами ядерных рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Показано, что это может приводить как к торможению роста опухолевых клеток in vivo и in vitro, так и способствовать увеличению их выживаемости. Так, в ряде работ было продемонстрировано, что один из субтипов RAR — RARa — может изменять экспрессию эндотелиальных факторов роста сосудов (VEGF), главным образом VEGF-А. Вместе с тем точные механизмы, благодаря которым осуществляется RARa-опосредованная регуляция экспрессии VEGF, в особенности VEGF-C и VEGF-D, а также их рецептора VEGFR3, все еще практически не изучены.

Методы. В работе были исследованы изменения экспрессии мРНК генов VEGF-C, VEGF-D и их рецептора VEGFR3 в группе из 17 больных множественной миеломой до и после лечения. В дальнейшем полученные данные были сопоставлены с изменениями экспрессии гена рецептора RARa.

Результаты. Обнаружено, что суммарные уровни экспрессии генов VEGF-C, VEGF-D и VEGFR3 были снижены в ответ на проведенную терапию. Изменения экспрессии этих генов коррелировали с изменениями экспрессии гена RARa.

Выводы. Корреляция между экспрессиями генов VEGF-C, VEGF-D, VEGFR3 и RARa может указывать на возможное участие белкового продукта гена RARa, транскрипционного фактора RARa, в регуляции экспрессии генов VEGFR3-зависимой сигнальной системы.

Научная значимость. Полученные результаты, возможно, описывают новый механизм регуляции экспрессии генов VEGF-C, VEGF-D и VEGFR3 с помощью транскрипционного фактора RARa.

Ключевые слова: множественная миелома, экспрессия генов, VEGFR3-зависимая система, RARa.

Получено: 27 августа 2014 г.

Принято в печать: 20 октября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Neufeld G. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J. 1999;13(1):9–22.
  2. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system. Nat Med. 2003;9(6):677–84. doi: 10.1038/nm0603-677.
  3. Ristimaki A, Narko K, Enholm B, et al. Proinflammatory cytokines regulate expression of the lymphatic endothelial mitogen vascular endothelial growth factor-C. J Biol Chem. 1998;273(14):8413–8.
  4. Chambon P. A decade of molecular biology of retinoic acid receptors. FASEB J. 1996;10(9):940–54.
  5. Leid M, Kastner P, Chambon P. Multiplicity generates diversity in the retinoic acid signalling pathways. Trends Biochem Sci. 1992;17(10):427–33. doi: 10.1016/0968-0004(92)90014-z.
  6. Mangelsdorf DJ, Evans RM. The RXR heterodimers and orphan receptors. Cell. 1995;83(6):841–50. doi: 10.1016/0092-8674(95)90200-7.
  7. Delacroix L, Moutier E, Altobelli G, et al. Cell-specific interaction of retinoic acid receptors with target genes in mouse embryonic fibroblasts and embryonic stem cells. Mol Cell Biol. 2010;30(1):231–44. doi: 10.1128/mcb.00756-09.
  8. Eifert C, Sangster-Guity N, Yu LM, et al. Global gene expression profiles associated with retinoic acid-induced differentiation of embryonal carcinoma cells. Mol Reprod Dev. 2006;73(7):796–824. doi: 10.1002/mrd.20444.
  9. Maeno T, Tanaka T, Sando Y, et al. Stimulation of vascular endothelial growth factor gene transcription by all trans retinoic acid through Sp1 and Sp3 sites in human bronchioloalveolar carcinoma cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002;26(2):246–53. doi: 10.1165/ajrcmb.26.2.4509.
  10. Tsuzuki S, Kitajima K, Nakano T, et al. Cross talk between retinoic acid signaling and transcription factor GATA-2. Mol Cell Biol. 2004;24(15):6824–36. doi: 10.1128/mcb.24.15.6824-6836.2004.
  11. Kappel A, Schlaeger TM, Flamme I, et al. Role of SCL/Tal-1, GATA, and its transcription factor binding sites for the regulation of flk-1 expression during murine vascular development. Blood. 2000;96(9):3078–85.
  12. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer. 1975;36(3):842–54. doi: 10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::aid-cncr2820360303>3.0.co;2-u.
  13. Rajkumar SV, Leong T, Roche PC, et al. Prognostic value of bone marrow angiogenesis in multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2000;6(8):3111–6.
  14. Vacca A, Ribatti D, Presta M, et al. Bone marrow neovascularization, plasma cell angiogenic potential, and matrix metalloproteinase-2 secretion parallel progression of human multiple myeloma. Blood. 1999;93(9):3064–73.
  15. Schafer G, Wissmann C, Hertel J, et al. Regulation of vascular endothelial growth factor D by orphan receptors hepatocyte nuclear factor-4A and chicken ovalbumin upstream promoter transcription factors 1 and 2. Cancer Res. 2008;68(2):457–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5136.
  16. Калитин Н.Н., Какпакова Е.С., Карамышева А.Ф. Влияние ретиноевой кислоты на экспрессию мРНК генов факторов роста эндотелия сосудов VEGF и рецептора VEGFR1 в культурах клеток множественной миеломы человека. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2012;10:64–8.
    [Kalitin NN, Kakpakova ES, Karamysheva AF. Effect of retinoid acid on expression of mRNA in genes of vascular endothelial growth factor VEGF and VEGFR1 receptor in cultures of human multiple myeloma cells. Voprosy biologicheskoi, meditsinskoi i farmatsevticheskoi khimii. 2012;10:64–8. (In Russ)]

Роль полиморфизма гена TGF-b1 в развитии множественной миеломы

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , ,

Павлова А.А. 1,  Бубнова Л.Н.1, Соколова  Ю.В.1, Карягина Е.В. 2,  Бессмельцев С.С.1, Павлова И.Е. 1

1 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

Для переписки: Анастасия Александровна Павлова, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-08-90; е-mail: nas-pavlova@yandex.ru

 Для цитирования: Павлова А.А., Бубнова Л.Н., Соколова Ю.В. и др. Роль полиморфизма гена TGF-b1 в развитии множественной миеломы. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):274–80.

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Множественная миелома (ММ) — опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией клональных плазматических клеток. В ряде исследований показано, что цитокин TGF-b1 индуцирует рост опухолевого клона при ММ. Цель исследования — определить однонуклеотидные полиморфные варианты гена TGF—b (codon 10, codon 25), связанные с развитием ММ и влияющие на изменения в костях у жителей Северо-Западного региона России.

Методы. Обследовано 43 больных ММ (средний возраст 69,2 ± 9,0 лет). Пациенты были разделены на две группы: 1-я — с выраженными остеолитическими поражениями костной ткани; 2-я — с проявлениями остеопороза и единичными очагами лизиса. Контрольную группу составили 40 здоровых доноров (средний возраст 49,8 ± 10,1 года).

Результаты. Установлено, что развитие ММ связано с генотипом TGF—b1 codon 25 CC и гаплотипом TGF—b1 codon 10/codon 25 T/C. Генотип TGF—b1 codon 25 GG, наоборот, может рассматриваться как маркер устойчивости к развитию ММ. С остеопорозом ассоциирован генотип TGF—b1 codon 25 GG. У больных с выраженными остеолитическими поражениями чаще выявлялся TGF—b1 codon 25 GC.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют об участии отдельных генотипов и гаплотипов TGF—b1 в формировании предрасположенности к развитию ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, цитокины, TGF-b1, однонуклеотидные полиморфные варианты.

Получено: 9 февраля 2015 г.

Принято в печать: 30 мая 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть I. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):237–57.
    [Bessmel’tsev SS. Multiple myeloma (pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, differential diagnosis). Part I. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):237–57. (In Russ)]
  2. Черныш Н.Ю., Бессмельцев С.С., Козлов А.В. и др. Апоптотическая активность клеток костного мозга больных множественной миеломой. Вестник гематологии. 2009;5(3):5–11.
    [Chernysh NYu, Bessmel’tsev SS, Kozlov AV, et al. Apoptotic activity of bone marrow cells of patients with multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2009;5(3):5–11. (In Russ)]
  3. Badros A. In the age of novel therapies, what defines high-risk multiple myeloma. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8(Suppl 1):28–34.
  4. Свирновский А.И., Григорович С.А. Плейотропная резистентность опухолевых клеток к терапевтическим воздействиям при В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях. Медицинские новости. 2005;9:5–16.
    [Svirnovskii AI, Grigorovich SA. Pleiotropic resistance of tumor cells to therapeutic actions in B-cell lymphoproliferative disorders. Meditsinskie novosti. 2005;9:5–16. (In Russ)]
  5. Zheng C, Huang DR, Bergenbrant S, et al. Interleukin 6, tumour necrosis factor a, interleukin 1b and interleukin 1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma. Br J Haematol. 2000;109(1):39–45. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01963.x.
  6. Atoum MF, Tanashat RQ, Mahmoud SA. Negative association of the HLA-DQB1*02 allele with breast cancer development among Jordanians. Asian Pacif J Cancer Prev. 2013;14(11):7007–10. doi: 10.7314/apjcp.2013.14.11.7007.
  7. Stern M, Opelz G, Dohler B, et al. Natural killer-cell receptor polymorphisms and posttransplantation non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2010;115(19):3960–5. doi: 10.1182/blood-2009-10-250134.
  8. Lin WW, Karin M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation and cancer. J Clin Invest. 2007;117(5):1175–83. doi: 10.1172/jci31537.
  9. Landskron G, De la Fuente M, Thuwajit P, et al. Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment. J Immunol Res. 2014:149185. doi: 10.1155/2014/149185.
  10. Коненков В.И., Смольникова М.В. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов. Медицинская иммунология. 2003;5(1–2):11–28.
    [Konenkov VI, Smol’nikova MV. Structural matrix and functional significance of allelic polymorphism of human cytokine genes and their receptors. Meditsinskaya immunologiya. 2003;5(1–2):11–28. (In Russ)]
  11. Kekik C, Besisik S, Oguz FS, et al. Determination of cytokine gene polymorphisms in Turkish patients with multiple myeloma. Adv Mol Med. 2007;3(4):189–95.
  12. Ferrarini M, Mazzoleni G, Steimberg N, et al. Innovative models to assess multiple myeloma biology and the impact of drugs. In: Hajek R, ed. Multiple myeloma – a quick reflection on the fast progress. InTech; 2013. doi: 10.5772/54312.
  13. Yasui H, Hideshima T, Anderson KC. Inhibition of TGF-b Signaling in Multiple Myeloma and Its Bone Marrow Microenvironment. In: Jakowlew SB, ed. Transforming Growth Factor-b in Cancer Therapy. Vol. II. Springer; 2008. pp. 219–27. doi: 10.1007/978-1-59745-293-9_15.
  14. Павлова А.А., Павлова И.Е., Бессмельцев С.С. Цитокины и их роль в патогенезе множественной миеломы (Обзор литературы). Medline.ru. 2013;14:313–35.
    [Pavlova AA, Pavlova IE, Bessmel’tsev SS. Cytokines and their role in pathogenesis of multiple myeloma (Literature review). Medline.ru. 2013;14:313–35. (In Russ)]
  15. Buijs JT, Stayrook KR, Guise TA. The role of TGF-b in bone metastasis: novel therapeutic perspectives. BoneKey Rep. 2012;1(6):96. doi: 10.1038/bonekey.2012.96.
  16. Matsumoto T, Abe M. TGF-b-related mechanisms of bone destruction in multiple myeloma. Bone. 2011;48(1):129–34. doi: 10.1016/j.bone.2010.05.036.
  17. Chen D, Zhao M, Mundy GR. Bone morphogenetic proteins. Growth Factors. 2004;22(4):233–41. doi: 10.1080/08977190412331279890.
  18. Mytilineos J, Laux G, Opelz G. Relevance of IL-10, TGF-b1, TNF-a and IL-4Ra gene polymorphisms in kidney transplantation: a collaborative transplant study report. Am J Transplant. 2004;4(10):1684–90. doi: 10.1111/j.1600-6143.2004.00561.x.
  19. Banu C, Moise A, Arion CV, et al. Cytokine gene polymorphisms support diagnostic monitoring of Romanian multiple myeloma patients. J Med Life. 2011;4(3):264–8.
  20. Brown EE, Lan Q, Zheng T, et al. Common variants in genes that mediate immunity and risk of multiple myeloma. Int J Cancer. 2007;120(12):2715–22. doi: 10.1002/ijc.22618.
  21. Барсова Р.М., Титов Б.В., Матвеева Н.А. и др. Участие гена TGFB1 в формировании предрасположенности к инфаркту миокарда. Acta Nat. 2012;4(2):76–82.
    [Barsova RM, Titov BV, Matveeva NA, et al. Involvement of the TGFB1 gene in predisposition to myocardial infarction. Acta Nat. 2012;4(2):76–82. (In Russ)]
  22. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplantation. Br J Haematol. 1998;102(5):1115–23. doi: 10.1046/j.1365-2141.1998.00930.x.
  23. Durie BGM, Harousseau J-L, San-Miguel J, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.
  24. Бабышкина Н.Н., Малиновская Е.А., Стахеева М.Н. и др. Роль трансформирующего ростового фактора TGF-b1 в патогенезе рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2010;6(42):63–70.
    [Babyshkina NN, Malinovskaya EA, Stakheeva MN, et al. Role of transforming growth factor TGF-b1 in pathogenesis of breast cancer. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2010;6(42):63–70. (In Russ)]
  25. Wrzesinnski SH, Wan YY, Flavell RA. Transforming growth factor-b and the immune response: implications for anticancer therapy. Clin Cancer Res. 2007;13(18):5262–70. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-07-1157.