неходжкинские лимфомы

Кармустин в терапии В-клеточных лимфом

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Д.А. Королева, Е.Е. Звонков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Дарья Александровна Королева, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-44-72; e-mail: koroleva_12-12@mail.ru

Для цитирования: Королева Д.А., Звонков Е.Е. Кармустин в терапии В-клеточных лимфом. Клиническая онкогематология. 2021;14(4):496–502.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-4-496-502

РЕФЕРАТ

Цель. Анализ эффективности и токсичности различных схем высокодозной химиотерапии с целью определить оптимальный режим кондиционирования при трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. В настоящем обзоре проведен анализ нескольких сравнительных ретроспективных исследований. Изучение фактических данных осуществлялось в два этапа, заключавшихся в поиске и последующей первичной обработке доступной литературы. В базе данных PubMed проведен поиск публикаций по теме, охватывающий период с 2004 по 2020 г.

Результаты. При рецидивах и рефрактерных формах неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина по результатам анализа литературных данных кармустин в составе режима кондиционирования BEAM демонстрирует удовлетворительную эффективность. Использование режима кондиционирования BEAM с последующей аутоТГСК позволяет достичь до 50 % полных ремиссий у пациентов с неходжкинскими лимфомами и до 70 % у больных лимфомой Ходжкина. В сравнительных исследованиях показано, что несмотря на опасения, связанные с развитием тяжелой токсичности, применение кармустина не коррелировало с увеличением частоты нежелательных явлений. Легочная и печеночная токсичность оказалась сопоставимой с таковой при использовании альтернативных программ высокодозной химиотерапии и составила 9 и 6 % при применении режимов LEAM и BEAM соответственно. Кроме того, в условиях отсутствия тиотепы рассмотрена и проанализирована возможность использования кармустина у пациентов с первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомой ЦНС.

Заключение. Доказана высокая эффективность кармустина в составе режима кондиционирования BEAM с последующей аутоТГСК в крайне неблагоприятной группе больных с рецидивами и рефрактерным течением неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина с приемлемым профилем токсичности. Изучение роли кармустина в терапии первичной лимфомы ЦНС представляется важным направлением клинических исследований, результаты которых позволят разработать рациональные опции лечения этой категории больных.

Ключевые слова: кармустин, неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина, аутоТГСК, ломустин, тиотепа, первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома ЦНС.

Получено: 15 июля 2021 г.

Принято в печать: 10 сентября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Fleming AB, Saltzman WM. Pharmacokinetics of the carmustine implant. Clin Pharmacokinet. 2002;41(6):403–19. doi: 10.2165/00003088-200241060-00002.
  2. Damaj G, Cornillon J, Bouabdallah K, et al. Carmustine replacement in intensive chemotherapy preceding reinjection of autologous HSCs in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: A review. Bone Marrow Transplant. 2017;52(7):941–9. doi: 10.1038/bmt.2016.340.
  3. Fenske TS, Zhang MJ, Carreras J, et al. Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma: Analysis of transplantation timing and modality. J Clin Oncol. 2014;32(4):273–81. doi: 10.1200/jco.2013.49.2454.
  4. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005;105(7):2677–84. doi: 10.1182/blood-2004-10-3883.
  5. Wang TF, Fiala MA, Cashen AF, et al. A phase II study of V-BEAM as conditioning regimen before second auto-SCT for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2014;49(11):1366–70. doi: 10.1038/bmt.2014.163.
  6. Bachanova V, Burns LJ. Hematopoietic cell transplantation for Waldenstrom macroglobulinemia. Bone Marrow Transplant. 2012;47(3):330–6. doi: 10.1038/bmt.2011.105.
  7. Sharma A, Kayal S, Iqbal S, et al. Comparison of BEAM vs. LEAM regimen in autologous transplant for lymphoma at AIIMS. Springerplus. 2013;2(1):1–6. doi: 10.1186/2193-1801-2-489.
  8. Colita A, Colita A, Bumbea H, et al. LEAM vs. BEAM vs. CLV Conditioning Regimen for Autologous Stem Cell Transplantation in Malignant Lymphomas. Retrospective Comparison of Toxicity and Efficacy on 222 Patients in the First 100 Days After Transplant, On Behalf of the Romanian Society for Bon. Front Oncol. 2019;9:892. doi: 10.3389/fonc.2019.00892.
  9. Kothari J, Foley M, Peggs KS, et al. A retrospective comparison of toxicity and initial efficacy of two autologous stem cell transplant conditioning regimens for relapsed lymphoma: LEAM and BEAM. Bone Marrow Transplant. 2016;51(10):1397–9. doi: 10.1038/bmt.2016.134.
  10. Tsang ES, Villa D, Loscocco F, et al. High-dose Benda-EAM versus BEAM in patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma undergoing autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019;54(3):481–4. doi: 10.1038/s41409-018-0328-9.
  11. Joffe E, Rosenberg D, Rozovski U, et al. Replacing carmustine by thiotepa and cyclophosphamide for autologous stem cell transplantation in Hodgkin’s and non-Hodgkin’s B-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2018;53(1):29–33. doi: 10.1038/bmt.2017.205.
  12. Duque-Afonso J, Ihorst G, Waterhouse M, et al. Comparison of reduced-toxicity conditioning protocols using fludarabine, melphalan combined with thiotepa or carmustine in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2021;56(1):110–20. doi: 10.1038/s41409-020-0986-2.
  13. Puig N, De La Rubia J, Remigia MJ, et al. Morbidity and transplant-related mortality of CBV and BEAM preparative regimens for patients with lymphoid malignancies undergoing autologous stem-cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2006;47(8):1488–94. doi: 10.1080/10428190500527769.
  14. Caimi PF, William BM, Rondon CH S, et al. Comparison of 2 Carmustine-Containing Regimens in the Rituximab Era: Excellent Outcomes Even in Poor-Risk Patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(11):1926–31. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.06.007.
  15. Kirschey S, Flohr T, Wolf HH, et al. Rituximab combined with DexaBEAM followed by high dose therapy as salvage therapy in patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma: Mature results of a phase II multicentre study. Br J Haematol. 2015;168(6):824–34. doi: 10.1111/bjh.13234.
  16. Brandes AA, Tosoni A, Amista P, et al. How effective is BCNU in recurrent glioblastoma in the modern era? A phase II trial. Neurology. 2004;63(7):1281–4. doi: 10.1212/01.wnl.0000140495.33615.ca.
  17. Alnahhas I, Jawish M, Alsawas M, et al. Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary Central Nervous System Lymphoma: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2019;19(3):е129–е141. doi: 10.1016/j.clml.2018.11.018.
  18. Omuro A, Correa DD, DeAngelis LM, et al. R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma. 2015;125(9):1403–10. doi: 10.1182/blood-2014-10-604561.

Стабильность хронологии гранулоцитопоэза в условиях цитотоксического стресса, вызванного иммунохимиотерапией R(G)-DHAP, при неходжкинских лимфомах

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Памяти академика РАМН и РАН А.И. Воробьева

К.А. Сычевская, С.К. Кравченко, Ф.Э. Бабаева, А.Е. Мисюрина, А.М. Кременецкая, А.И. Воробьев

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ксения Андреевна Сычевская, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(910)409-79-44; e-mail: sychevskaya-ka@yandex.ru

Для цитирования: Сычевская К.А., Кравченко С.К., Бабаева Ф.Э. и др. Стабильность хронологии гранулоцитопоэза в условиях цитотоксического стресса, вызванного иммунохимиотерапией R(G)-DHAP, при неходжкинских лимфомах. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):204–19.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-204-219

РЕФЕРАТ

Актуальность. Хронология гранулоцитопоэза на модели периодического кроветворения изучена подробно. Однако закономерности влияния цитотоксического стресса, вызванного химиотерапией и иммунотерапией, на ритмы развития стволовой клетки исследованы недостаточно. Взаимодействие противоопухолевых препаратов и нормальных клеток гемопоэза имеет значение для оценки степени выраженности нежелательных явлений химиотерапии. Кроме того, актуальность исследования гемопоэза в условиях цитотоксического стресса определяется необходимостью прогнозировать иммунную реактивность организма как условие эффективности агентов иммунной терапии, реализующих свое действие через систему клеточного иммунитета.

Цель. Исследование хронологических закономерностей динамики количества лейкоцитов после иммунохимиотерапии R(G)-DHAP при неходжкинских лимфомах.

Материалы и методы. На примере 39 курсов терапии у 19 пациентов с неходжкинскими лимфомами мы проанализировали динамику изменения числа лейкоцитов после иммунохимиотерапии по схеме R(G)-DHAP. Профилактика гранулоцитопении гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) проводилась после 18 из 39 циклов, в остальных случаях выполнялась запланированная ранее мобилизация гемопоэтических стволовых клеток по принятому протоколу.

Результаты. Срок активации самостоятельного гранулоцитопоэза не зависит от проведения стимуляции Г-КСФ и общей дозы ростового фактора и соответствует в среднем 10-му или 11-му дню перерыва со дня окончания курса иммунохимиотерапии. Тенденция к уменьшению продолжительности агранулоцитоза при профилактическом применении Г-КСФ связана с транзиторным гиперлейкоцитозом в ранний срок после завершения иммунохимиотерапии. Программы на основе препаратов платины по типу R(G)-DHAP служат вероятной основой для комбинации с агентами иммунного противоопухолевого воздействия у пациентов с неудачами химиотерапии первой линии. Можно предположить, что интервал времени, предшествующий периоду активации миелопоэза в первые дни межкурсового перерыва, будет благоприятствовать инициации терапии препаратами иммунного воздействия после химиотерапии второй линии.

Заключение. Определение динамики гранулоцитопоэза после цитотоксического стресса, вызванного иммунохимиотерапией R(G)-DHAP, позволяет планировать оптимальный режим введения Г-КСФ и прогнозировать оптимальные сроки иммунного противоопухолевого воздействия в сочетании с химиотерапией.

Ключевые слова: периодическое кроветворение, математическая модель гемопоэза, неходжкинские лимфомы, химиотерапия, иммунная терапия, Г-КСФ, противоопухолевый иммунитет, R(G)-DHAP.

Получено: 15 ноября 2020 г.

Принято в печать: 25 февраля 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Foley C, Mackey MC. Dynamic hematological disease: a review. J Math Biol. 2009;58(1–2):285–322. doi: 10.1007/s00285-008-0165-3.
  2. Morley AA. A neutrophil cycle in healthy individuals. Lancet. 1966;2(7475):1220–2. doi: 10.1016/s0140-6736(66)92303-8.
  3. Mackey MC, Glass L. Oscillation and chaos in physiological control systems. Science. 1977;197(4300):287–9. doi: 10.1126/science.267326.
  4. Mackey Cell kinetic status of haematopoietic stem cells. Cell Prolif. 2001;34(2):71–83. doi: 10.1046/j.1365-2184.2001.00195.x.
  5. Pujo-Menjouet L, Mackey MC. Contribution to the study of periodic chronic myelogenous leukemia. Compt Rend Biol. 2004;327(3):235–44. doi: 10.1016/j.crvi.2003.05.004.
  6. Schirm S, Engel C, Loeffler M, Scholz M. Modelling chemotherapy effects on granulopoiesis. BMC Syst Biol. 2014;8(1):138. doi: 10.1186/s12918-014-0138-7.
  7. Dale DC, Bolyard AA, Aprikyan A. Cyclic neutropenia. Semin Hematol. 2002;39(2):89–94. doi: 10.1053/shem.2002.31917.
  8. Levy EJ, Schetman D. Cyclic neutropenia. Arch Dermatol. 1961;84(3):429–33. doi: 10.1001/archderm.1961.01580150075012.
  9. Colijn C, Mackey MC. A mathematical model of hematopoiesis: II. Cyclical neutropenia. J Theor Biol. 2005;237(2):133–46. doi: 10.1016/j.jtbi.2005.03.034.
  10. Horwitz M, Benson KF, Person RE, et al. Mutations in ELA2, encoding neutrophil elastase, define a 21-day biological clock in cyclic haematopoiesis. Nat Genet. 1999;23(4):433–6. doi: 10.1038/70544.
  11. Aprikyan AA, Liles WC, Rodger E, et al. Impaired survival of bone marrow hematopoietic progenitor cells in cyclic neutropenia. Blood. 2001;97(1):147–53. doi: 10.1182/blood.v97.1.147.
  12. Horwitz MS, Corey SJ, Grimes HL, Tidwell T. ELANE mutations in cyclic and severe congenital neutropenia: genetics and pathophysiology. Hematol Oncol Clin N Am. 2013;27(1):19-vii. doi: 10.1016/j.hoc.2012.10.004.
  13. Welte K, Zeidler C, Dale DC. Severe congenital neutropenia. Semin Hematol. 2006;43(3):189–95. doi: 10.1053/j.seminhematol.2006.04.004.
  14. Haurie C, Dale DC, Rudnicki R, Mackey MC. Modeling complex neutrophil dynamics in the grey collie. J Theor Biol. 2000;204(4):505–19. doi: 10.1006/jtbi.2000.2034.
  15. Horwitz MS, Duan Z, Korkmaz B, et al. Neutrophil elastase in cyclic and severe congenital neutropenia. Blood. 2007;109(5):1817–24. doi: 10.1182/blood-2006-08-019166.
  16. Go RS. Idiopathic cyclic thrombocytopenia. Blood Rev. 2005;19(1):53–9. doi: 10.1016/j.blre.2004.05.001.
  17. Zhuge C, Mackey MC, Lei J. Origins of oscillation patterns in cyclical thrombocytopenia. J Theor Biol. 2019;462:432–45. doi: 10.1016/j.jtbi.2018.11.024.
  18. Apostu R, Mackey MC. Understanding cyclical thrombocytopenia: a mathematical modeling approach. J Theor Biol. 2008;251(2):297–316. doi: 10.1016/j.jtbi.2007.11.029.
  19. Colijn C, Mackey MC. A mathematical model of hematopoiesis–I. Periodic chronic myelogenous leukemia. J Theor Biol. 2005;237(2):117–32. doi: 10.1016/j.jtbi.2005.03.033.
  20. Fortin P, Mackey MC. Periodic chronic myelogenous leukaemia: spectral analysis of blood cell counts and aetiological implications. Br J Haematol. 1999;104(2):336–45. doi: 10.1046/j.1365-2141.1999.01168.x.
  21. Morley A, Stohlman F Jr. Cyclophosphamide-induced cyclical neutropenia. An animal model of a human periodic disease. N Engl J Med. 1970;282(12):643–6. doi: 10.1056/NEJM197003192821202.
  22. Kennedy Cyclic leukocyte oscillations in chronic myelogenous leukemia during hydroxyurea therapy. Blood. 1970;35(6):751–60. doi: 10.1182/blood.v35.6.751.751.
  23. Zhuge C, Lei J, Mackey MC. Neutrophil dynamics in response to chemotherapy and G-CSF. J Theor Biol. 2012;293:111–20. doi: 10.1016/j.jtbi.2011.10.017.
  24. Price TH, Chatta GS, Dale DC. Effect of recombinant granulocyte colony-stimulating factor on neutrophil kinetics in normal young and elderly humans. Blood. 1996;88(1):335–40. doi: 10.1182/blood.V88.1.335.335.
  25. Chatta GS, Price TH, Allen RC, Dale DC. Effects of in vivo recombinant methionyl human granulocyte colony-stimulating factor on the neutrophil response and peripheral blood colony-forming cells in healthy young and elderly adult volunteers. Blood. 1994;84(9):2923–9. doi: 10.1182/blood.V84.9.2923.2923.
  26. Dancey JT, Deubelbeiss KA, Harker LA, Finch CA. Neutrophil kinetics in man. J Clin Invest. 1976;58(3):705–15. doi: 10.1172/JCI108517.
  27. Kerrigan DP, Castillo A, Foucar K, et al. Peripheral blood morphologic changes after high-dose antineoplastic chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor administration. Am J Clin Pathol. 1989;92(3):280–5. doi: 10.1093/ajcp/92.3.280.
  28. Hakansson L, Hoglund M, Jonsson UB, et al. Effects of in vivo administration of G-CSF on neutrophil and eosinophil adhesion. Br J Haematol. 1997;98(3):603–11. doi: 10.1046/j.1365-2141.1997.2723093.x.
  29. Ohsaka A, Saionji K, Sato N, et al. Granulocyte colony-stimulating factor down-regulates the surface expression of the human leucocyte adhesion molecule-1 on human neutrophils in vitro and in vivo. Br J Haematol. 1993;84(4):574–80. doi: 10.1111/j.1365-2141.1993.tb03130.x.
  30. Mehta HM, Malandra M, Corey SJ. G-CSF and GM-CSF in Neutropenia. J Immunol. 2015;195(4):1341–9. doi: 10.4049/jimmunol.1500861.
  31. Dale DC, Bonilla MA, Davis MW, et al. A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood. 1993;81(10):2496–502. doi: 10.1182/blood.V81.10.2496.2496.
  32. Shinjo K, Takeshita A, Ohnishi K, Ohno R. Granulocyte colony-stimulating factor receptor at various differentiation stages of normal and leukemic hematopoietic cells. Leuk Lymphoma. 1997;25(1–2):37–46. doi: 10.3109/10428199709042494.
  33. Clark OA, Lyman GH, Castro AA, et al. Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol. 2005;23(18):4198–214. doi: 10.1200/JCO.2005.05.645.
  34. Garcia-Carbonero R, Mayordomo JI, Tornamira MV, et al. Granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of high-risk febrile neutropenia: a multicenter randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2001;93(1):31–8. doi: 10.1093/jnci/93.1.31.
  35. Maher DW, Lieschke GJ, Green M, et al. Filgrastim in patients with chemotherapy-induced febrile neutropenia. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1994;121(7):492–501. doi: 10.7326/0003-4819-121-7-199410010-00004.
  36. Mitchell PL, Morland B, Stevens MC, et al. Granulocyte colony-stimulating factor in established febrile neutropenia: a randomized study of pediatric patients. J Clin Oncol. 1997;15(3):1163–70. doi: 10.1200/JCO.1997.15.3.1163.
  37. Trillet-Lenoir V, Green J, Manegold C, et al. Recombinant granulocyte colony stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy. Eur J Cancer. 1993;29A(3):319–24. doi: 10.1016/0959-8049(93)90376-q.
  38. Crawford J, Ozer H, Stoller R, et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1991;325(3):164–70. doi: 10.1056/NEJM199107183250305.
  39. Crawford J, Becker PS, Armitage JO, et al. Myeloid Growth Factors, Version 2.2017. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(12):1520–41. doi: 10.6004/jnccn.2017.0175.
  40. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011;47(1):8–32. doi: 10.1016/j.ejca.2010.10.013.
  41. Crawford J, Caserta C, Roila F, ESMO Guidelines Working Group. Hematopoietic growth factors: ESMO Clinical Practice Guidelines for the applications. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v248–v251. doi: 10.1093/annonc/mdq195.
  42. Lawrence SM, Corriden R, Nizet V. The Ontogeny of a Neutrophil: Mechanisms of Granulopoiesis and Homeostasis. Microbiol Mol Biol Rev. 2018;82(1):e00057–17. doi: 10.1128/MMBR.00057-17.
  43. Murphy P. The Neutrophil. Boston: Springer; 1976. pp. 33–67.
  44. Lord BI, Bronchud MH, Owens S, et al. The kinetics of human granulopoiesis following treatment with granulocyte colony-stimulating factor in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86(23):9499–503. doi: 10.1073/pnas.86.23.9499.
  45. Lie AK, Hui CH, Rawling T, et al. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) dose-dependent efficacy in peripheral blood stem cell mobilization in patients who had failed initial mobilization with chemotherapy and G-CSF. Bone Marrow Transplant. 1998;22(9):853–7. doi: 10.1038/sj.bmt.1701463.
  46. van Der Auwera P, Platzer E, Xu ZX, et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of single doses of subcutaneous pegylated human G-CSF mutant (Ro 25-8315) in healthy volunteers: comparison with single and multiple daily doses of filgrastim. Am J Hematol. 2001;66(4):245–51. doi: 10.1002/ajh.1052.
  47. Morstyn G, Campbell L, Souza LM, et al. Effect of granulocyte colony stimulating factor on neutropenia induced by cytotoxic chemotherapy. Lancet. 1988;1(8587):667–72. doi: 10.1016/s0140-6736(88)91475-4.
  48. Shochat E, Rom-Kedar V, Segel LA. G-CSF control of neutrophils dynamics in the blood. Bull Math Biol. 2007;69(7):2299–338. doi: 10.1007/s11538-007-9221-1.
  49. Shochat E, Rom-Kedar V. Novel strategies for granulocyte colony-stimulating factor treatment of severe prolonged neutropenia suggested by mathematical modeling. Clin Cancer Res. 2008;14(20):6354–63. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0807.
  50. Mayadas TN, Cullere X, Lowell CA. The multifaceted functions of neutrophils. Annu Rev Pathol. 2014;9(1):181–218. doi: 10.1146/annurev-pathol-020712-164023.
  51. Hayes MP, Enterline JC, Gerrard TL, Zoon KC. Regulation of interferon production by human monocytes: requirements for priming for lipopolysaccharide-induced production. J Leuk Biol. 1991;50(2):176–81. doi: 10.1002/jlb.50.2.176.
  52. Boneberg EM, Hareng L, Gantner F, et al. Human monocytes express functional receptors for granulocyte colony-stimulating factor that mediate suppression of monokines and interferon-γ. Blood. 2000;95(1):270–6. doi: 10.1182/blood.V95.1.270.
  53. de Kleijn S, Langereis JD, Leentjens J, et al. IFN-γ-stimulated neutrophils suppress lymphocyte proliferation through expression of PD-L1. PLoS One. 2013;8(8):e72249. doi: 10.1371/journal.pone.0072249.
  54. Rutella S, Zavala F, Danese S, et al. Granulocyte colony-stimulating factor: a novel mediator of T cell tolerance. J Immunol. 2005;175(11):7085– doi: 10.4049/jimmunol.175.11.7085.
  55. Ali N. Chimeric antigen T cell receptor treatment in hematological malignancies. Blood Res. 2019;54(2):81– doi: 10.5045/br.2019.54.2.81.
  56. Bais S, Bartee E, Rahman MM, et al. Oncolytic virotherapy for hematological malignancies. Adv Virol. 2012;2012:1–8. doi: 10.1155/2012/186512.
  57. Calton CM, Kelly KR, Anwer F, et al. Oncolytic Viruses for Multiple Myeloma Therapy. Cancers (Basel). 2018;10(6):198. doi: 10.3390/cancers10060198.
  58. Matveeva OV, Chumakov PM. Defects in interferon pathways as potential biomarkers of sensitivity to oncolytic viruses. Rev Med Virol. 2018;28(6):e2008. doi: 10.1002/rmv.2008.

Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии лимфом

ОБЗОРЫ , , , , ,

К.В. Лепик

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Кирилл Викторович Лепик, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: lepikkv@gmail.com

Для цитирования: Лепик К.В. Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии лимфом. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):303–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-303-312

РЕФЕРАТ

Рецепторы и лиганды программируемой клеточной гибели (PD-1 и PD-L1) — наиболее изученные представители семейства иммунных контрольных точек (ИКТ), представляют собой ключевой элемент регуляции иммунного ответа. Способность злокачественных клеток воздействовать на рецепторы ИКТ является одним из важнейших механизмов подавления противоопухолевого иммунитета. Создание препаратов — ингибиторов ИКТ предоставляет возможность контроля и активации иммунного ответа, открывая новые перспективы иммунотерапии злокачественных новообразований, в т. ч. лимфом. В данном обзоре освещаются биологические основы применения ингибиторов ИКТ при классической лимфоме Ходжкина и неходжкинских лимфомах, а также представлен опыт их использования в клинике. Кроме того, обозначены новые подходы к созданию комбинированных режимов с включением ИКТ.

Ключевые слова: иммунные контрольные точки (ИКТ), PD-1, PD-L1, классическая лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, ингибиторы ИКТ.

Получено: 25 марта 2018 г.

Принято в печать: 23 июля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA. CTLA 4 ligation blocks CD28 dependent T cell activation. J Exp Med. 1996;183(6):2541–50.

  2. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y. Engagement of the Pd-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med. 2000;192(7):1027–34. doi: 1084/jem.192.7.1027.

  3. Greaves P, Gribben JG. The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood. 2013;121(5):734–44. doi: 1182/blood-2012-10-385591.

  4. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 1056/NEJMoa1411087.

  5. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26(1):677–704. doi: 1146/annurev.immunol.26.021607.090331.

  6. Lee SJ, Jang BC, Lee SW, et al. Interferon regulatory factor-1 is prerequisite to the constitutive expression and IFN-gamma-induced upregulation of B7-H1 (CD274). FEBS Lett. 2006;580(3):755–62. doi: 1016/j.febslet.2005.12.093.

  7. Liu J, Hamrouni A, Wolowiec D, et al. Plasma cells from multiple myeloma patients express B7-H1 (PD-L1) and increase expression after stimulation with IFN-gamma and TLR ligands via a MyD88-, TRAF6-, and MEK-dependent pathway. Blood. 2007;110(1):296–304. doi: 1182/blood-2006-10-051482.

  8. Fife BT, Pauken KE, Eagar TN, et al. Interactions between PD-1 and PD-L1 promote tolerance by blocking the TCR-induced stop signal. Nat Immunol. 2009;10(11):1185–92. doi: 1038/ni.1790.

  9. Yokosuka T, Takamatsu M, Kobayashi-Imanishiet W, et al. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2. J Exp Med. 2012;209(6):1201–17. doi: 1084/jem.20112741.

  10. Chemnitz JM, Parry RV, Nicholset KE, et al. SHP-1 and SHP-2 associate with immunoreceptor tyrosine-based switch motif of programmed death 1 upon primary human T cell stimulation, but only receptor ligation prevents T cell activation. J Immunol. 2004;173(2):945–54. doi: 4049/jimmunol.173.2.945.

  11. Nurieva R, Thomas S, Nguyen T, et al. T-cell tolerance or function is determined by combinatorial costimulatory signals. EMBO J. 2006;25(11):2623–33. doi: 1038/sj.emboj.7601146.

  12. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7 H1 promotes T cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793–800. doi: 1038/nm730.

  13. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711–23. doi: 1056/NEJMoa1003466.

  14. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372(4):320–30. doi: 10.1056/NEJMoa1412082.

  15. Weber JS, D’Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA 4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(4):375–84. doi: 1016/S1470-2045(15)70076-8.

  16. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol. 2014;32(10):1020–30. doi: 1200/JCO.2013.53.0105.

  17. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 genetic alterations define classical Hodgkin lymphoma and predict outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/jco.2016.66.4482.

  18. Carey CD, Gusenleitner D, Lipschitz M, et al. Topological analysis reveals a PD-L1-associated microenvironmental niche for Reed-Sternberg cells in Hodgkin lymphoma. Blood. 2017;130(22):2420–30. doi: 10.1182/blood-2017-03-770719.

  19. Kuppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15–27. doi: 10.1038/nrc2542.

  20. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.

  21. Chen BJ, Chapuy B, Ouyang J, et al. PD-L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3462–73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0855.

  22. Steidl C, Lee T, Shah SP, et al. Tumor-associated macrophages and survival in classic Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2010;362(10):875–85. doi: 10.1056/NEJMoa0905680.

  23. Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity. Nature. 2017;545(7655):495–9. doi: 10.1038/nature22396.

  24. Paydas S, Bagir E, Seydaoglu G, et al. Programmed death-1 (PD-1), programmed death-ligand 1 (PD-L1), and EBV-encoded RNA (EBER) expression in Hodgkin lymphoma. Ann Hematol. 2015;94(9):1545–52. doi: 10.1007/s00277-015-2403-2.

  25. Hollander P, Kamper P, Smedby KE, et al. High proportions of PD-1+ and PD-L1+ leukocytes in classical Hodgkin lymphoma microenvironment are associated with inferior outcome. Blood Adv. 2017;1(18):1427–39. doi: 10.1182/bloodadvances.2017006346.

  26. Younes A, Santoro A, Shipp M, et al. Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1283–94. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30167-X.

  27. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al. Pembrolizumab in Patients with Classical Hodgkin Lymphoma after Brentuximab Vedotin Failure: Long-Term Efficacy from the Phase 1b Keynote-013 Study. Blood. 2016;128:1108, abstract.

  28. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.

  29. Engert A, Fanale M, Santoro A, et al. Nivolumab for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma after autologous transplant: full results after extended follow-up of the multicohort multicenter phase 2 CheckMate 205 trial. EHA conference 2017. Abstract S412.

  30. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al. Programmed Death-1 blockade with pembrolizumab in patients with classical Hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure. J Clin Oncol. 2016; 34(31):3733–9. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3467.

  31. Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125–32. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1316.

  32. Tsimberidou AM, Braiteh F, Stewart DJ, Kurzrock R. Ultimate fate of oncology drugs approved by the US Food and Drug Administration without a randomized trial. J Clin Oncol. 2009;27(36):6243–50. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6018.

  33. Nishijima TF, Shachar SS, Nyrop KA, Muss HB. Safety and tolerability of PD-1/PD-L1 inhibitors compared with chemotherapy in patients with advanced cancer: a meta-analysis. Oncologist. 2017;22(4):470–9. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0419.

  34. Shi M, Roemer MGM, Chapuy B, et al. Expression of programmed cell death 1 ligand 2 (PD-L2) is a distinguishing feature of primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma and associated with PDCD1LG2 copy gain. Am J Surg Pathol. 2014;38(12):1715–23. doi: 10.1097/PAS.0000000000000297.

  35. Twa DDW, Chan FC, Ben-Neriah S, et al. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2014;123(13):2062–5. doi: 10.1182/blood-2013-10-535443.

  36. Van Roosbroeck K, Ferreiro JF, Tousseyn T, et al. Genomic alterations of the JAK2 and PDL loci occur in a broad spectrum of lymphoid malignancies. Genes Chromos Cancer. 2016;55(5):428–41. doi: 10.1002/gcc.22345.

  37. Zinzani PL, Ribrag V, Moskowitz CH, et al. Safety and tolerability of pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2017;130(3):267–70. doi: 10.1182/blood-2016-12-758383.

  38. Zinzani PL, Thieblemont C, Melnichenko V, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Relapsed/Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma (rrPMBCL): Updated Analysis of the Keynote-170 Phase 2 Trial. ASH conference 2017. Abstract 2833B.

  39. Chapuy B, Roemer MGM, Stewart C, et al. Targetable genetic features of primary testicular and primary central nervous system lymphomas. Blood. 2016;127(7):869–81. doi: 10.1182/blood-2015-10-673236.

  40. Nayak L, Iwamoto FM, LaCasce A, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous system and testicular lymphoma. Blood. 2017;129(23):3071–3. doi: 10.1182/blood-2017-01-764209.

  41. Eberle FC, Salaverria I, Steidl C, et al. Gray zone lymphoma: chromosomal aberrations with immunophenotypic and clinical correlations. Mod Pathol. 2011;24(12):1586–97. doi: 10.1038/modpathol.2011.116.

  42. Melani C, Major A, Schowinsky J, et al. PD-1 blockade in mediastinal gray-zone lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(1):89–91. doi: 10.1056/NEJMc1704767.

  43. Georgiou K, Chen L, Berglund M, et al. Genetic basis of PD-L1 overexpression in diffuse large B-cell lymphomas. Blood. 2016;127(24):3026–34. doi: 10.1182/blood-2015-12-686550.

  44. Kiyasu J, Miyoshi H, Hirata A, et al. Expression of programmed cell death ligand 1 is associated with poor overall survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2015;126(19):2193–201. doi: 10.1182/blood-2015-02-629600.

  45. Chen M, Andreozzi M, Pockaj B, et al. Development and validation of a novel clinical fluorescence in situ hybridization assay to detect JAK2 and PD-L1 amplification. Mod Pathol. 2017;30(11):1516–26. doi: 10.1038/modpathol.2017.86.

  46. Gupta M, Han JJ, Stenson M, et al. Elevated serum IL-10 levels in diffuse large B-cell lymphoma: a mechanism of aberrant JAK2 activation. Blood. 2012;119(12):2844–53. doi: 10.1182/blood-2011-10-388538.

  47. Choi JW, Kim Y, Lee JH, et al. MYD88 expression and L265P mutation in diffuse large B-cell lymphoma. Hum Pathol. 2013;44(7):1375–81. doi: 10.1016/j.humpath.2012.10.026.

  48. Bellucci R, Martin A, Bommarito D, et al. Interferon-γ-induced activation of JAK1 and JAK2 suppresses tumor cell susceptibility to NK cells through upregulation of PD-L1 expression. OncoImmunology. 2015;4(6):e1008824. doi: 10.1080/2162402X.2015.1008824.

  49. Laurent C, Charmpi K, Gravelle P, et al. Several immune escape patterns in non-Hodgkin’s lymphomas. OncoImmunology. 2015;4(8):e1026530. doi: 10.1080/2162402X.2015.1026530.

  50. Andorsky DJ, Yamada RE, Said J, et al. Programmed death ligand 1 is expressed by non-Hodgkin lymphomas and inhibits the activity of tumor-associated T cells. Clin Cancer Res. 2011;17(13):4232–44. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2660.

  51. Jo JC, Kim M, Choi Y, et al. Expression of programmed cell death 1 and programmed cell death ligand 1 in extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. Ann Hematol. 2017;96(1):25–31. doi: 10.1007/s00277-016-2818-4.

  52. Muenst S, Hoeller S, Willi N, et al. Diagnostic and prognostic utility of PD-1 in B cell lymphomas. Dis Markers. 2010;29(1):47–53. doi: 10.1155/2010/404069.

  53. Hu L-Y, Xu X-L, Rao H-L, et al. Expression and clinical value of programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) in diffuse large B cell lymphoma: a retrospective study. Chin J Cancer. 2017;36(1):94. doi: 10.1186/s40880-017-0262-z.

  54. Ansell SM, Hurvitz SA, Koenig PA, et al. Phase I study of ipilimumab, an anti-CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with relapsed and refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2009;15(20):6446–53. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1339.

  55. Lesokhin AM, Ansell SM, Armand P, et al. Nivolumab in patients with relapsed or refractory hematologic malignancy: preliminary results of a phase Ib study. J Clin Oncol. 2016;34(23):2698–704. doi: 10.1200/JCO.2015.65.9789.

  56. Armand P, Nagler A, Weller EA, et al. Disabling immune tolerance by programmed death-1 blockade with pidilizumab after autologous hematopoietic stem-cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma: results of an international phase II trial. J Clin Oncol. 2013;31(33):4199–206. doi: 10.1200/JCO.2012.48.3685.

  57. Palomba ML, Till BG, Park SI, et al. A phase IB study evaluating the safety and clinical activity of atezolizumab combined with obinutuzumab in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma (NHL). Hematol Oncol. 2017;35(Suppl 2):137–8. doi: 10.1002/hon.2437_126.

  58. Ansell S, Gutierrez ME, Shipp MA, et al. A phase 1 study of nivolumab in combination with ipilimumab for relapsed or refractory hematologic malignancies (CheckMate 039). Blood. 2016;128;22, abstract 183.

  59. Brusa D, Serra S, Coscia M, et al. The PD-1/PD-L1 axis contributes to T-cell dysfunction in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2013;98(6):953–63. doi: 10.3324/haematol.2012.077537.

  60. Soma LA, Craig FE, Swerdlow SH. The proliferation center microenvironment and prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Hum Pathol. 2006;37(2):152–9. doi: 10.1016/j.humpath.2005.09.029.

  61. Nunes C, Wong R, Mason M, et al. Expansion of a CD8(+)PD-1(+) replicative senescence phenotype in early stage CLL patients is associated with inverted CD4:CD8 ratios and disease progression. Clin Cancer Res. 2012;18(3):678–87. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2630.

  62. Ramsay AG, Johnson AJ, Lee AM, et al. Chronic lymphocytic leukemia T cells show impaired immunological synapse formation that can be reversed with an immunomodulating drug. J Clin Invest. 2008;118(7):2427–37. doi: 10.1172/JCI35017.

  63. Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2008;14(10):3044–51. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-07-4079.

  64. Ding W, LaPlant BR, Call TG, et al. Pembrolizumab in patients with CLL and Richter transformation or with relapsed CLL. Blood. 2017;129(26):3419–27. doi: 10.1182/blood-2017-02-765685.

  65. Panjwani P, Charu V, DeLisser M, et al. Programmed death-1 ligands PD-L1 and PD-L2 show distinctive and restricted patterns of expression in lymphoma subtypes. Hum Pathol. 2018;71:91–9. doi: 10.1016/j.humpath.2017.10.029.

  66. Menter T, Bodmer-Haecki A, Dirnhoferet S, et al. Evaluation of the diagnostic and prognostic value of PDL1 expression in Hodgkin and B-cell lymphomas. Hum Pathol. 2016;54:17–24. doi: 10.1016/j.humpath.2016.03.005.

  67. Wherry EJ. T cell exhaustion. Nat Immunol. 2011;131(6):492–9. doi: 10.1038/ni.2035.

  68. Wahlin BE, Aggarwal M, Montes-Moreno S, et al. A unifying microenvironment model in follicular lymphoma: outcome is predicted by programmed death-1—positive, regulatory, cytotoxic, and helper T cells and macrophages. Clin Cancer Res. 2010;16(2):637–50. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2487.

  69. Myklebust JH, Irish JM, Brody J, et al. High PD-1 expression and suppressed cytokine signaling distinguish T cells infiltrating follicular lymphoma tumors from peripheral T cells. Blood. 2013;121(8):1367–76. doi: 10.1182/blood-2012-04-421826.

  70. Smeltzer JP, Jones JM, Ziesmer SC, et al. Pattern of CD14+ follicular dendritic cells and PD1+ T cells independently predicts time to transformation in follicular lymphoma. Clin Cancer Res. 2014;20(11):2862–72. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2367.

  71. Carreras J, Lopez-Guillermo A, Roncador G, et al. High numbers of tumor-infiltrating programmed cell death 1-positive regulatory lymphocytes are associated with improved overall survival in follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(9):1470–6. doi: 10.1200/JCO.2008.18.0513.

  72. Richendollar BG, Pohlman B, Elson P, et al. Follicular programmed death 1-positive lymphocytes in the tumor microenvironment are an independent prognostic factor in follicular lymphoma. Hum Pathol. 2011;42(4):552–7. doi: 10.1016/j.humpath.2010.08.015.

  73. Yang ZZ, Grote DM, Ziesmer SC, et al. PD-1 expression defines two distinct T-cell sub-populations in follicular lymphoma that differentially impact patient survival. Blood Cancer J. 2015;5:e281. doi: 10.1038/bcj.2015.1.

  74. Horning SJ, Rosenberg SA. The natural history of initially untreated low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. N Engl J Med. 1984;311(23):1471–5. doi: 10.1056/NEJM198412063112303.

  75. Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2008;14(10):3044–51. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4079.

  76. Westin JR, Chu F, Zhang M, et al. Safety and activity of PD1 blockade by pidilizumab in combination with rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: a single group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):69–77. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70551-5.

  77. Cheson BD, Leonard JP. Monoclonal antibody therapy for B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2008;359(6):613–26. doi: 10.1056/NEJMra0708875.

  78. Nastoupil LJ, Westin J, Fowler N, et al. High response rates with pembrolizumab in combination with rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: interim results of an on open-label, phase II study. Hematol Oncol. 2017;35(Suppl 2):120–1. doi: 10.1002/hon.2437_108.

  79. Zaja F, Tabanelli V, Agostinelli C. CD38, BCL-2, PD-1, and PD-1L expression in nodal peripheral T-cell lymphoma: Possible biomarkers for novel targeted therapies? Am J Hematol. 2017;92(1):E1–E2. doi: 10.1002/ajh.24571.

  80. Xerri L, Chetaille B, Serriari N. Programmed death 1 is a marker of angioimmunoblastic T-cell lymphoma and B-cell small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia. Hum Pathol. 2008;39(7):1050–8. doi: 10.1016/j.humpath.2007.11.012.

  81. Wilcox RA, Feldman AL, Wada DA, et al. B7-H1 (PD-L1, CD274) suppresses host immunity in T-cell lymphoproliferative disorders. Blood. 2009;114(10):2149–58. doi: 10.1182/blood-2009-04-216671.

  82. Vranic S, Ghosh N, Kimbrough J. PD-L1 Status in Refractory Lymphomas. PLoS One. 2016;11(11):e0166266. doi: 10.1371/journal.pone.0166266.

  83. Merryman RW, Armand P, Wright KT, Rodig SJ. Checkpoint blockade in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2017;1(26):2643–54. doi: 10.1182/bloodadvances.2017012534.

  84. Marzec M, Zhang Q, Goradia A, et al. Oncogenic kinase NPM/ALK induces through STAT3 expression of immunosuppressive protein CD274 (PD-L1, B7-H1). Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(52):20852–7. doi: 10.1073/pnas.0810958105.

  85. Brown JA, Dorfman DM, Ma FR, et al. Blockade of programmed death-1 ligands on dendritic cells enhances T cell activation and cytokine production. J Immunol. 2003;170(3):1257–66. doi: 10.4049/jimmunol.170.3.1257.

  86. Hebart H, Lang P, Woessmann W. Nivolumab for Refractory Anaplastic Large Cell Lymphoma: A Case Report. Ann Intern Med. 2016;165(8):607–8. doi: 10.7326/116-0037.

  87. Cetinozman F, Jansen PM, Willemze R. Expression of programmed death-1 in primary cutaneous CD4-positive small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma, cutaneous pseudo-T-cell lymphoma, and other types of cutaneous T-cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 2012;36(1):109–16. doi: 10.1097/PAS.0b013e318230df87.

  88. Xia Y, Medeiros JL, Young KH. Signaling pathway and dysregulation of PD1 and its ligands in lymphoid malignancies. Biochim Biophys Acta. 2016;1865(1):58–71. doi: 10.1016/j.bbcan.2015.09.002.

  89. Cetinozman F, Jansen PM, Vermeer MH, et al. Differential expression of programmed death-1 (PD-1) in Sezary syndrome and mycosis fungoides. Arch Dermatol. 2012;148(12):1379. doi: 10.1001/archdermatol.2012.2089.

  90. Khodadoust M, Rook AH, Porcu P, et al. Pembrolizumab for treatment of relapsed/refractory mycosis fungoides and Sezary syndrome: clinical efficacy in a Citn multicenter phase 2 study. Blood. 2016;128:22, abstract 181.

  91. Kwong YL, Chan TSY, Tan D, et al. PD1 blockade with pembrolizumab is highly effective in relapsed or refractory NK/T-cell lymphoma failing l-asparaginase. Blood. 2017;129(17):2437–42. doi: 10.1182/blood-2016-12-756841.

  92. Chan TSY, Li J, Loong F, et al. PD1 blockade with low-dose nivolumab in NK/T cell lymphoma failing L-asparaginase: efficacy and safety. Ann Hematol. 2018;97(1):193–6. doi: 10.1007/s00277-017-3127-2.

  93. Four M, Cacheux V, Tempier A, et al. PD1 and PDL1 expression in primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma are frequent and expression of PD1 predicts poor survival. Hematol Oncol. 2017;35(4):487–96. doi: 10.1002/hon.2375.

  94. Pelland K, Mathews S, Kamath A, et al. Dendritic Cell Markers and PD-L1 are Expressed in Mediastinal Gray Zone Lymphoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2017. doi: 10.1097/PAI.0000000000000615. [Epub ahead of print]

  95. Park JH, Han JH, Kanget HY, et al. Expression of follicular helper T-cell markers in primary cutaneous T-cell lymphoma. Am J Dermatopathol. 201;36(6):465–70. doi: 10.1097/DAD.0b013e3182a72f8c.

Получение CAR T-лимфоцитов, специфичных к CD19, и оценка их функциональной активности in vitro

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ , , , , , ,

А.В. Петухов1, В.А. Маркова2, Д.В. Моторин1, А.К. Титов1, Н.С. Белозерова2, П.М. Гершович2, А.В. Карабельский2, Р.А. Иванов2, Е.К. Зайкова1, Е.Ю. Смирнов2, П.А. Бутылин1, А.Ю. Зарицкий1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 Биотехнологическая компания «Биокад», ул. Связи, д. 34-А, п. Стрельна, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198515

Для переписки: Зарицкий Андрей Юрьевич, д-р мед. наук, профессор, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(812)702-68-28, факс: +7(812)702-37-65; e-mail: zaritskey@gmail.com

Для цитирования: Петухов А.В., Маркова В.А., Моторин Д.В. и др. Получение CAR T-лимфоцитов, специфичных к CD19, и оценка их функциональной активности in vitro. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):1–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-1-9

РЕФЕРАТ

Актуальность. При В-линейных онкогематологических заболеваниях наиболее перспективный вариант адоптивной иммунотерапии предполагает применение клеток с химерным антигенным рецептором (CAR T-лимфоцитов), которые, по данным клинических исследований, продемонстрировали непревзойденные результаты.

Цель. Создание CAR T-лимфоцитов для применения в клинике и исследование их цитотоксичности in vitro.

Методы. Т-лимфоциты человека подвергались трансдукции лентивирусным вектором, содержащим гены анти-CD19-CAR, RIAD и GFP. Эффективность трансдукции Т-лимфоцитов оценивалась по уровню сигнала репортерного белка GFP методом проточной цитометрии. Для анализа жизнеспособности клеток применялся пропидия йодид. Цитотоксическая активность полученных CAR T-лимфоцитов в присутствии клеток-мишеней изучалась при их прямом сокультивировании. Анализ количества CAR T-клеток, экспрессии цитокинов проводился методом проточной цитометрии.

Результаты. Жизнеспособность трансдуцированных Т-лимфоцитов и экспрессия GFP достигали 91,87 и 50,87 % соответственно. При культивировании в присутствии IL-2 и рекомбинантного CD19 (целевой антиген) количество CAR T-лимфоцитов увеличивается в 1,4 раза через 120 ч относительно 48 ч. В цитотоксическом тесте при сокультивирования CAR-T с клетками K562-CD19+ доля CAR T-лимфоцитов увеличивается до 57 и 84,5 % после 48 и 120 ч экспозиции соответственно. В случае культивирования CAR T-лимфоцитов с клетками K562 (контрольная линия, не экспрессирующая CD19) через 48 ч их число снижалось до 36,2 %, а число K562 возрастало до 58,3 %. Жизнеспособность клеток-мишеней в экспериментальной и контрольной группах составила 3,5 и 36,74 % соответственно. Различия в концентрации IL-6 между контрольной и экспериментальной группами заметно меньше, чем при исследовании других цитокинов (IFN-γ, IL-2, TNF) в этих же группах.

Заключение. В настоящей работе были получены анти-CD19 CAR T-лимфоциты с достаточной жизнеспособностью. На модели in vitro продемонстрирована их цитотоксичность. Создание CAR T-лимфоцитов для клинического применения является первым шагом в развитии технологии адоптивной иммунотерапии в Российской Федерации.

Ключевые слова: CAR T-лимфоциты, иммуноадоптивная терапия, острый лимфобластный лейкоз, неходжкинские лимфомы, лентивирусная трансдукция, реакция «трансплантат против хозяина», синдром «цитокинового шторма».

Получено: 15 сентября 2017 г.

Принято в печать: 7 декабря 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kanakry CG, Fuchs EJ, Luznik L. Modern approaches to HLA-haploidentical blood or marrow transplantation. Nat Rev Clin Oncol. 2015;13(1):10–24. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.128.
  2. Podhorecka M, Markowicz J, Szymczyk A, Pawlowski J. Target therapy in hematological malignances: new monoclonal antibodies. Int Sch Res Not. 2014;2014(3):1–16. doi: 10.1155/2014/701493.
  3. Hussaini M. Biomarkers in Hematological Malignancies: A Review of Molecular Testing in Hematopathology. Cancer Control. 2015;22(2):158–66. doi: 10.1177/107327481502200206.
  4. Forman SJ, Rowe JM. The myth of the second remission of acute leukemia in the adult. Blood. 2013;121(7):1077–82. doi: 10.1182/blood-2012-08-234492.
  5. Im A, Pavletic SZ. Immunotherapy in hematologic malignancies: past, present, and future. J Hematol Oncol. 2017;10(1):94. doi: 10.1186/s13045-017-0453-8.
  6. Luskin MR, DeAngelo DJ. Chimeric Antigen Receptor Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia Clinical Practice. Curr Hematol Malig Rep. 2017;12(4):370–9. doi: 10.1007/s11899-017-0394-x.
  7. Fesnak A, June CH, Levine BL. Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2016;16(9):566–81. doi: 10.1038/nrc.2016.97.
  8. Lim W, June C. The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell. 2017;168(4):724–40. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.016.
  9. Sadelain M, Brentjens R, Riviere I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov. 2013;3(4):388–98. doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0548.
  10. Brentjens RJ, Davila ML, Riviere I, et al. CD19-Targeted T Cells Rapidly Induce Molecular Remissions in Adults with Chemotherapy-Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. Sci Transl Med. 2013;5(177):177ra38. doi: 10.1126/scitranslmed.3005930.
  11. Maude SL, Frey N, Shaw P, et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia. N Engl J Med. 2014;371(16):1507–17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222.
  12. Turtle CJ, Hanafi L-A, Berger C, et al. CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest. 2016;126(6):2123–38. doi: 10.1172/JCI85309.
  13. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: A phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2015;385(9967):517–28. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61403-3.
  14. Onea AS, Jazirehi AR. CD19 chimeric antigen receptor (CD19 CAR)-redirected adoptive T-cell immunotherapy for the treatment of relapsed or refractory B-cell Non-Hodgkin’s Lymphomas. Am J Cancer Res. 2016;6(2):403–24.
  15. Kebriaei P, Singh H, Huls MH, et al. Phase I trials using Sleeping Beauty to generate CD19-specific CAR T cells. J Clin Invest. 2016;126(9):3363–76. doi: 10.1172/JCI86721.
  16. ICML 2017: Data From the TRANSCEND Trial of JCAR017 in Relapsed and Refractory Aggressive B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma — The ASCO Post. Available from: http://www.ascopost.com/News/57764 (accessed 7.10.2017).
  17. Locke FL, Neelapu SS, Bartlett NL, et al. Abstract CT019: Primary results from ZUMA-1: a pivotal trial of axicabtagene ciloleucel (axicel; KTE-C19) in patients with refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). Cancer Res. 2017;77(13 Suppl):CT019. doi: 10.1158/1538-7445.AM2017-CT019.
  18. Kalos M, Levine BL, Porter DL, et al. T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia. Sci Transl Med. 2011;3(95):95ra73. doi: 10.1126/scitranslmed.3002842.
  19. Porter DL, Hwang W-T, Frey NV, et al. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci Transl Med. 2015;7(303):303ra139. doi: 10.1126/scitranslmed.aac5415.
  20. Jensen MC, Riddell SR. Designing chimeric antigen receptors to effectively and safely target tumors. Curr Opin Immunol. 2015;33:9–15. doi: 10.1016/j.coi.2015.01.002.
  21. Павлова А.А., Масчан М.А., Пономарев В.Б. Адоптивная иммунотерапия генетически модифицированными Т-лимфоцитами, экспрессирующими химерные антигенные рецепторы. Онкогематология. 2017;12(1):17–32. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-17-32. [Pavlova AА, Maschan MА, Ponomarev VB. Adoptitive immunotherapy with genetically engineered T lymphocytes modified to express chimeric antigen receptors. Oncohematology. 2017;12(1):17–32. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-17-32. (In Russ)]
  22. Dai H, Wang Y, Lu X, Han W. Chimeric Antigen Receptors Modified T-Cells for Cancer Therapy. J Natl Cancer Inst. 2016;108(7):1–15. doi: 10.1093/jnci/djv439.
  23. Abate-Daga D, Davila ML. CAR models: next-generation CAR modifications for enhanced T-cell function. Mol Ther Oncolytics. 2016;3:16014. doi: 10.1038/mto.2016.14.
  24. Holzinger A, Barden M, Abken H. The growing world of CAR T cell trials: a systematic review. Cancer Immunol Immunother. 2016;65(12):1433–50. doi: 10.1007/s00262-016-1895-5.
  25. Jensen MC, Popplewell L, Cooper LJ, et al. Antitransgene rejection responses contribute to attenuated persistence of adoptively transferred CD20/CD19-specific chimeric antigen receptor redirected T cells in humans. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(9):1245–56. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.03.014.
  26. Gong MC, Latouche JB, Krause A, et al. Cancer patient T cells genetically targeted to prostate-specific membrane antigen specifically lyse prostate cancer cells and release cytokines in response to prostate-specific membrane antigen. Neoplasia. 1999;1(2):123–7.
  27. Davila ML, Sadelain M. Biology and clinical application of CAR T cells for B cell malignancies. Int J Hematol. 2016;104(1):6–17. doi: 10.1007/s12185-016-2039-6.
  28. Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-targeted CAR T-cell therapeutics for hematologic malignancies: interpreting clinical outcomes to date. Blood. 2016;127(26):3312–20. doi: 10.1182/blood-2016-02-629063.
  29. Grupp S, Kalos M, Barrett D, et al. Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia. N Engl J Med. 2013;368(16):1509–18. doi: 10.1056/NEJMoa1215134.
  30. Yu H, Sotillo E, Harrington C, et al. Repeated loss of target surface antigen after immunotherapy in primary mediastinal large B cell lymphoma. Am J Hematol. 2017;92(1):E11–E13. doi: 10.1002/ajh.24594.
  31. Sotillo E, Barrett DM, Black KL, et al. Convergence of Acquired Mutations and Alternative Splicing of CD19 Enables Resistance to CART-19 Immunotherapy. Cancer Discov. 2015;5(12):1282–95. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-1020.
  32. Fischer J, Paret C, El Malki K, et al. CD19 Isoforms Enabling Resistance to CART-19 Immunotherapy Are Expressed in B-ALL Patients at Initial Diagnosis. J Immunother. 2017;40(5):187–95. doi: 10.1097/CJI.0000000000000169.
  33. Jacoby E, Nguyen SM, Fountaine TJ, et al. CD19 CAR immune pressure induces B-precursor acute lymphoblastic leukaemia lineage switch exposing inherent leukaemic plasticity. Nat Commun. 2016;7:12320. doi: 10.1038/ncomms12320.
  34. Gardner R, Wu D, Cherian S, et al. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy. Blood. 2016;127(20):2406–10. doi: 10.1182/blood-2015-08-665547.
  35. Zah E, Lin M-Y, Silva-Benedict A, et al. T Cells Expressing CD19/CD20 Bispecific Chimeric Antigen Receptors Prevent Antigen Escape by Malignant B Cells. Cancer Immunol Res. 2016;4(6):498–508. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0231.
  36. Shah NN, Stetler-Stevenson M, Yuan CM, et al. Minimal Residual Disease Negative Complete Remissions Following Anti-CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) in Children and Young Adults with Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood. 2016;128(22):650.
  37. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and Toxicity Management of 19-28z CAR T Cell Therapy in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Sci Transl Med. 2014;6(224):224ra25. doi: 10.1126/scitranslmed.3008226.
  38. Long AH, Haso WM, Shern JF, et al. 4-1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors. Nat Med. 2015;21(6):581–90. doi: 10.1038/nm.3838.
  39. Hay KA, Turtle CJ. Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells: Lessons Learned from Targeting of CD19 in B-Cell Malignancies. Drugs. 2017;77(3):237–45. doi: 10.1007/s40265-017-0690-8.
  40. Wehbi VL, Tasken K. Molecular mechanisms for cAMP-mediated immunoregulation in T cells – role of anchored protein kinase a signaling units. Front Immunol. 2016;7:1–19. doi: 10.3389/fimmu.2016.00222.
  41. Newick K, O’Brien S, Sun J, et al. Augmentation of CAR T-cell Trafficking and Antitumor Efficacy by Blocking Protein Kinase A Localization. Cancer Immunol Res. 2016;4(6):541–51. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0263.
  42. Sanjana NE, Shalem O, Zhang F. Improved vectors and genome-wide libraries for CRISPR screening. Nat Methods. 2014;11(8):783–4. doi: 10.1038/nmeth.3047.
  43. Kochenderfer JN, Feldman SA, Zhao Y, et al. Construction and Preclinical Evaluation of an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor. J Immunother. 2009;32(7):689–702. doi: 10.1097/CJI.0b013e3181ac6138.
  44. Wang K, Wei G, Liu D. CD19: a biomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy. Exp Hematol Oncol. 2012;1(1):36. doi: 10.1186/2162-3619-1-36.
  45. Uckun FFM, Jaszcz W, Ambrus JJL, et al. Detailed Studies on Expression and Function of CD19 Surface Determinant by Using B43 Monoclonal Antibody and the Clinical Potential of Anti-CD19 Immunotoxins. Blood. 1988;71(1):13–29.
  46. Wei G, Ding L, Wang J, et al. Advances of CD19-directed chimeric antigen receptor-modified T cells in refractory/relapsed acute lymphoblastic leukemia. Exp Hematol Oncol. 2017;6(1):10. doi: 10.1186/s40164-017-0070-9.
  47. Barrett DM, Singh N, Hofmann TJ, et al. Interleukin 6 Is Not Made By Chimeric Antigen Receptor T Cells and Does Not Impact Their Function. Blood. 2016;128(22):2016–7.
  48. Singh N, Hofmann TJ, Gershenson Z, et al. Monocyte lineage-derived IL-6 does not affect chimeric antigen receptor T-cell function. Cytotherapy. 2017;19(7):867–80. doi: 10.1016/j.jcyt.2017.04.001.
  49. Hartmann J, Schussler‐Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ. Clinical development of CAR T cells—challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Mol Med. 2017;9(9):1183–97. doi: 10.15252/emmm.201607485.
  50. Hagen T. Novartis Sets a Price of $475,000 for CAR T-Cell Therapy. Available from: http://www.onclive.com/web-exclusives/novartis-sets-a-price-of-475000-for-car-tcell-therapy (accessed 31.10.2017).
  51. Yang Y, Jacoby E, Fry TJ. Challenges and opportunities of allogeneic donor-derived CAR T cells. Curr Opin Hematol. 2015;22(6):509–15. doi: 10.1097/MOH.0000000000000181.
  52. Li H, Zhao Y. Increasing the safety and efficacy of chimeric antigen receptor T cell therapy. Protein Cell. 2017;8(8):573–89. doi: 10.1007/s13238-017-0411-9.

Влияние эндокринного статуса пациента на эффективность терапии ритуксимабом: состояние вопроса

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Ю.В. Комоза1, В.А. Комоза1, С.В. Чернавский2, О.А. Рукавицын2

1 ГАУЗ «Брянский областной онкологический диспансер», пр-т Станке Димитрова, д. 96, Брянск, Российская Федерация, 241033

2 ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко», МО России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Юлия Валерьевна Комоза, пр-т Станке Димитрова, д. 96, Брянск, Российская Федерация, 241033; e-mail: smile-32@mail.ru

Для цитирования: Комоза Ю.В., Комоза В.А., Чернавский С.В., Рукавицын О.А. Влияние эндокринного статуса пациента на эффективность терапии ритуксимабом: состояние вопроса. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):187–90.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-187-190

РЕФЕРАТ

Заболеваемость неходжкинскими лимфомами прогрессивно увеличивается, ее пик регистрируется у пациентов 45–60 лет. При этом население планеты неуклонно стареет. В схемах терапии пациентов с CD20-позитивными лимфомами уже более 20 лет используются моноклональные антитела — ритуксимаб. С появлением этого препарата эффективность лечения значительно возросла. Однако при разделении пациентов на группы по возрасту и полу выявлено, что лучшие результаты при использовании ритуксимаба отмечаются в группе женщин старше 60 лет. В обзоре приведены результаты нескольких исследований, в которых анализируется эффективность схем с ритуксимабом у пациентов с учетом пола и возраста при использовании различных доз и режимов введения препарата, а также собственные выводы о возможных причинах отличий эффективности препарата у разных категорий больных. Выявление причин, способствующих повышению эффективности ритуксимаба у пожилых женщин, может заметно изменить подходы к терапии лимфом у лиц обоего пола.

Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, ритуксимаб, эффективность терапии лимфом, отличия по полу, возрастные отличия.

Получено: 30 ноября 2016 г.

Принято в печать: 17 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Гранов А.М., Ильин Н.В. Лимфомы: Научно-практическое издание. СПб.: ФГУ «РНЦРХТ», 2010. С. 144–5.
    [Granov AM, Il’in NV. Limfomy: nauchno-prakticheskoe izdanie. (Lymphomas: scientific-and-practical publication.) Saint Petersburg: FGU RNTSRCHT Publ.; 2010. pp. 144–5. (In Russ)]
  2. Scott SD. Rituximab: a new therapeutic monoclonal antibody for non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Pract. 1998;6(3):195–7. doi: 10.1046/j.1523-5394.1998.006003195.x.
  3. Давыдов М.И., Ганцев Ш.Х. Онкология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 920 с.
    [Davydov MI, Gantsev ShKh. Onkologiya. (Oncology.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2010. 920 p. (In Russ)]
  4. Гематология: национальное руководство. Под ред. О.А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 776 с.
    [Rukavitsyn OA, ed. Gematologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Hematology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. 776 p. (In Russ)]
  5. Shah S, Geetha D. Place in therapy of rituximab in the treatment of granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Immunotargets Ther. 2015;4:173–83. doi: 10.2147/ITT.S55516.
  6. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin Lymphoma, Version 2.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(5):554–86.
  7. Salvi M, Vannucchi G, Curro N, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with Rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: A randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422–431. doi: 10.1210/jc.2014-3014.
  8. Stan MN, Garrity JA, Carranza Leon BG, et al. Randomized controlled trial of Rituximab in patients with Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):432–41. doi: 10.1210/jc.2014-2572.
  9. Mondello P, Sindoni A, Pitini V, et al. Thyroid function, autoimmunity and nodules in hematological malignancies. Arch Endocrinol Metab. 2015;59(3):236–44. doi: 10.1590/2359-3997000000044.
  10. Гонтмахер Е. Проблема старения населения в России. Мировая экономика и международные отношения. 2012;1:22–9.
    [Gontmakher E. Problem of aging of the Russian population. Mirovaya ekonomika i mezhdunarodnye otnosheniya. 2012;1:22–29. (In Russ)]
  11. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология: руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. Л.: Медицина, 1983. С. 42–5, 54–5.
    [Dil’man VM. Endokrinologicheskaya onkologiya: rukovodstvo dlya vrachei. (Endocrinological oncology: manual for physicians.) Leningrad: Meditsina Publ.; 1983. pp. 42–5, 54–5. (In Russ)]
  12. Ульрих Е.А., Урманчеева А.Ф. Онкологические аспекты заместительной менопаузальной гормональной терапии. Практическая онкология. 2009;10(2):76–81.
    [Ul’rikh EA, Urmancheeva AF. Oncological aspects of menopausal hormone replacement therapy. Prakticheskaya onkologiya. 2009;10(2):76–81. (In Russ)]
  13. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология: учебная литература для студентов медицинских вузов. М.: Медицина, 2000. С. 323–8, 360, 386–9.
    [Dedov II, Mel’nichenko GA. Endokrinologiya: uchebnaya literature dlya studentov meditsinskikh vuzov. (Endocrinology: a textbook for medical students.) Moscow: Meditsina Publ.; 2000. pр. 323–8, 360, 386–9. (In Russ)]
  14. Vermeulen A, Rubens R, Verdonck L. Testosterone secretion and metabolism in male Senescence. J Clin Endocrinol Metabol. 1972;34(4):730–5. doi: 10.1210/jcem-34-4-730.
  15. Дедов И.И., Калиниченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.: Практическая медицина, 2006. С. 38–58.
    [Dedov II, Kalinchenko SYu. Vozrastnoi androgennyi defitsit u muzhchin. (Age-related androgen deficiency in men.) Moscow: Prakticheskaya meditsina Publ.; 2006. pр. 38–58. (In Russ)]
  16. Muller C, Murawski N, Wiesen MH, et al. The role of sex and weight on rituximab clearance and serum elimination half-life in elderly patients with DLBCL. Blood. 2012;119(14):3276–84. doi: 10.1182/blood-2011-09-380949.
  17. Pfeundschuh M, Held G, Zeynalova S, et al. Increased rituximab (R) doses and effect on risk of elderly male patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: results of the SEXIE-R-CHOP-14 trial of the DSHNHL. J Clin Oncol. 2014;32(Suppl):5s.
  18. Pfreundschuh M, Poeschel V, Zeynalova S, et al. Optimization of rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (II): extended rituximab exposure time in the SMARTE-R-CHOP-14 trial of the German High-Grade non-Hodgkin Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 2014;32(36):4127–33. doi: 10.1200/JCO.2013.54.6861.
  19. Pfreundschuh M, Muller C, Zeynalova S, et al. Suboptimal dosing of rituximab in male and female patients with DLBCL. Blood. 2014;123(5):640–6. doi: 10.1182/blood-2013-07-517037.
  20. Sarkozy C, Mounier N, Delmer A, et al. Impact of BMI and gender on outcomes in DLBCL patients treated with R-CHOP: a pooled study from the LYSA. Lymphoma. 2014;2014:1–12. doi: 10.1155/2014/205215.
  21. Берг М.Г. Гендерная специфичность лекарств: фармакологические различия между мужчинами и женщинами. Акушерство, гинекология, педиатрия. 2007;14:148.
    [Berg MG. Drug gender specificity: pharmacological difference between men and women. Akusherstvo, ginekologiya, pediatriya. 2007;14:148. (In Russ)]
  22. Kane EV, Roman E, Becker N, et al. Menstrual and reproductive factors, and hormonal contraception use: associations with non-Hodgkin lymphoma in a pooled analysis of InterLymph case-control studies. Ann Oncol. 2012;23(9):2362–74. doi: 10.1093/annonc/mds171.
  23. Eve HE, Carey S, Richardson SJ, et al. Single-agent lenalidomide in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: results from a UK phase II study suggest activity and possible gender differences. Br J Haematol. 2012;159(2):154–63. doi: 10.1111/bjh.12008.

Прогностическое значение тимидинкиназы-1 в сравнении с β2-микроглобулином и лактатдегидрогеназой при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

Н.К. Парилова1, Н.С. Сергеева1,2, Н.В. Маршутина1, Н.Г. Тюрина1, И.С. Мейснер2

1 Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Наталья Константиновна Парилова, младший научный сотрудник, 2-й Боткинский пр-д, д. 3, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: + 7(495)945-74-15; e-mail: parilochka@mail.ru.

Для цитирования: Парилова Н.К., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. и др. Прогностическое значение тимидинкиназы-1 в сравнении с b2-микроглобулином и лактатдегидрогеназой при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):6–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-6-12

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Использование традиционно определяемых при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях серологических опухолевых маркеров — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и b2-микроглобулина (b2-МГ) — в мониторинге химиотерапии (ХТ) ограничено из-за их недостаточной чувствительности и специфичности. Цель — изучить прогностическое значение исходных уровней тимидинкиназы-1 (ТК-1) в сопоставлении с b2-МГ и ЛДГ у больных с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и лимфомой Ходжкина (ЛХ); оценить клиническое значение изменения данных показателей в процессе ХТ как критериев ее эффективности.

Методы. Уровни ТК-1, b2-МГ и ЛДГ оценены у 61 пациента с НХЛ и у 34 — с ЛХ до начала лечения и перед каждым последующим курсом ХТ. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 42,5 года (диапазон 18–77 лет). Среди них было 45 мужчин и 50 женщин. Уровень маркеров определяли в сыворотке: ТК-1 — иммуноферментным (ELISA) методом, b2-МГ — методом иммунотурбодиметрии, ЛДГ — биохимическим методом. При расчетах были использованы дискриминационные уровни, установленные производителями тест-систем: для ТК-1 — 50 ДЕД/л, для b2-МГ — 800–2400 мкг/л, для ЛДГ — 225–450 ЕД/л.

Результаты. Установлено, что при более низких исходных значениях всех трех опухолевых маркеров вероятность достижения полной или частичной ремиссии статистически значимо выше. Исходные уровни ТК-1 < 150 ДЕД/л и b2-МГ < 2200 мкг/л могут служить факторами прогноза высокой вероятности достижения полной или частичной ремиссий.

Заключение. Возрастание сывороточной активности ТК-1 после 1-го курса ХТ более чем в 4 раза в сравнении с исходными значениями может служить предиктором эффективного противоопухолевого лечения. Для b2-МГ и ЛДГ не установлено значимой связи между изменением их концентраций в сыворотке в процессе лечения и эффективностью ХТ.

Ключевые слова: тимидинкиназа-1, b2-микроглобулин, лактатдегидрогеназа, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы.

Получено: 17 июня 2015 г.

Принято в печать: 3 ноября 2015 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Павлова О.А., Тюрина Н.Г. Лимфома Ходжкина. Лимфопролиферативные опухоли. В кн.: Онкология. Клинические рекомендации. Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 829–88.
    [Pavlova OA, Tyurina NG. Hodgkin’s lymphoma. Lymphoproliferative diseases. In Chissov VI, Dar’yalova SL, eds. Onkologiya. Klinicheskie rekomendatsii. (Oncology. Clinical recommendations.) 2nd revised edition. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2009. p. 829–88. (In Russ)]
  2. Долгов В.В., Козлов А.В., Раков С.С. Лабораторная энзимология. М.: Витал Диагностикс, 2002. С. 104–18.
    [Dolgov VV, Kozlov AV, Rakov SS. Laboratornaya enzimologiya. (Laboratory methods in enzymology.) Moscow: Vital Diagnostiks Publ.; 2002. p. 104–18. (In Russ)]
  3. Bien E, Balcerska A. Serum soluble interleukin-2 receptor, beta2-microglobulin, lactate dehydrogenase and erythrocyte sedimentation rate in children with Hodgkin’s lymphoma. Scand J Immunol. 2009;70(5):490–500. doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02313.x.
  4. Shipp MA, Harrington DP, Andersen JR, et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoms. N Engl J Med. 1993;329(14):987–94. doi: 10.1056/nejm199309303291402.
  5. Дати Ф., Метцманн Э. Белки. Лабораторные тесты и их клиническое применение: Пер. с англ. М.: Лабора, 2007. 560 с.
    [Dati F, Metzman E. Proteins. Laboratory testing and clinical use. Holzheim; 2005. (Russ. ed.: Dati F, Metzman E. Belki. Laboratornye testy i ikh klinicheskoe primenenie. Moscow: Labora Publ.; 2007. 560 p.)]
  6. Votava T, Topolcan O, Holubec L Jr, et al. Changes of serum thymidine kinase in children with acute leukemia. Anticancer Res. 2007;27(4A):1925–8.
  7. Chen F, Tang L, Xia T, et al. Serum thymidine kinase 1 levels predict cancer-free survival following neoadjuvant, surgical and adjuvant treatment of patients with locally advanced breast cancer. Mol Clin Oncol. 2013;1(5):894–902. doi: 10.3892/mco.2013.149.
  8. Chen Y, Ying M, Chen YS, et al. Serum thymidine kinase 1 correlates to clinical stages and clinical reactions and monitors the outcome of therapy of 1,247 cancer patients in routine clinical settings. Int J Clin Oncol. 2010;15(4):359–68. doi: 10.1007/s10147-010-0067-4.
  9. Pan ZL, Ji XY, Shi YM, et al. Serum thymidine kinase 1 concentration as a prognostic factor of chemotherapy-treated non-Hodgkin’s lymphoma patients. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(8):1193–9. doi: 10.1007/s00432-010-0769-z.
  10. Парилова Н.К., Сергеева Н.С., Тюрина Н.Г. и др. Сывороточные уровни тимидинкиназы-1 (ТК-1) у больных с лимфопролиферативными заболеваниями. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2012;1:33–8.
    [Parilova NK, Sergeeva NS, Tyurina NG, et al. Serum thymidine kinase 1 (TK-1) levels in patients with lymphoproliferative disorders. Onkologiya. Zhurnal im PA Gertsena. 2012;1:33–8. (In Russ)]
  11. Bogni A, Cortinois A, Grasseli G, et al. Thymidine kinase (TK) activity as a prognostic parameter of survival in lymphoma patients. J Biol Regul Homeost Agents. 1994;8(4):10.
  12. Nisman B, Nechushtan H, Biran H, et al. Serum thymidine kinase 1 activity in the prognosis and monitoring of chemotherapy in lung cancer patients: a brief report. J Thorac Oncol. 2014;9(10):1568–72. doi: 10.1097/jto.0000000000000276.
  13. Nisman B, Nchushtan H, Biran H, et al. Serum thymidine kinase 1 activity in prognosis and monitoring chemotherapy in lung cancer patients. Tumor Biol. 2014;35(1):22–3. doi: 10.1097/jto.0000000000000276.

Современные аспекты диагностики и лечения осложненных форм неходжкинских лимфом тонкой и толстой кишки

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

Малихова О.А., Туманян А.О., Шаленков В.А., Малихов А.Г., Кувшинов Ю.П., Унгиадзе Г.В.

ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Ольга Александровна Малихова, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-43-27; e-mail: malikhova@inbox.ru

Для цитирования: Малихова О.А., Туманян А.О., Шаленков В.А. и др. Современные аспекты диагностики и лечения осложненных форм неходжкинских лимфом тонкой и толстой кишки. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):129–35.

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Среди всех опухолей ЖКТ 5–10 % представлены лимфомами, в подавляющем большинстве случаев неходжкинскими (НХЛ). Они составляют 30–45 % всех экстранодальных форм НХЛ. Первичное поражение ЖКТ встречается у 2/3 пациентов. Целью настоящей работы было определить клинические особенности и результаты лечения осложненных форм НХЛ тонкой и толстой кишки.

Методы. НХЛ тонкой и толстой кишки исследованы у 189 больных, наблюдавшихся в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» за период с 1985 по 2010 г. Поражение толстой кишки наблюдалось у 64 пациентов, тонкой — у 125.

Результаты. Оперативные вмешательства по поводу кишечной непроходимости, кровотечения или перфорации полого органа выполнены у 92 пациентов с первичным или вторичным поражением тонкой или толстой кишки, что составило 48,7 %. Поражение кишечника было первичным в 58,9 % случаев, вторичным — в 41 %.

Заключение. У больных НХЛ ЖКТ развитие осложнений ухудшает показатели общей выживаемости. Пациенты с поражением тонкой или толстой кишки нуждаются в особом подходе к диагностике и лечению НХЛ в связи с высоким риском развития хирургических осложнений.

Ключевые слова: лимфома, тонкая кишка, толстая кишка, онкогематология, неходжкинские лимфомы.

Получено: 30 января 2014 г.

Принято в печать: 12 февраля 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Thorling MS. Gastrointestinal lymphomas: Clinical features, treatment and prognosis. Acta Radiol Oncol. 1984;23(2–3):193–7. doi: 10.3109/02841868409136011.
  2. Ковынев И.Б., Поспелова Т.И., Агеева Т.А., Лосева М.И. Частота и структура неходжкинских злокачественных лимфом в Новосибирске, НСО и городах Сибирского федерального округа. Бюллетень СО РАМН. 2006;4(122):175–81.
    [Kovynev IB, Pospelova TI, Ageeva TA, Loseva MI. Incidence and structure of non-Hodgkin’s malignant lymphomas in Novosibirsk, Novosibirsk Oblast, and cities of Siberian Federal Okrug. Byulleten’ SO RAMN. 2006;4(122):175–81. (In Russ)]
  3. Поддубная И.В. Первичные лимфомы желудочно-кишечного тракта. В кн.: Клиническая онкогематология. Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007. С. 734–70.
    [Poddubnaya IV. Primary lymphomas of the gastrointestinal tract. In: Volkova MA, ed. Klinicheskaya onkogematologiya. (Clinical oncohematology.) Moscow: Meditsina Publ.; 2007. pp. 734–70. (In Russ)]
  4. Mihaljevic B. Primary Extranodal Lymphomas of Gastrointestinal Localization: A Single Institution 5-yr Experience. Med. Oncol. 2006;23(2):225–7. doi: 10.1385/mo:23:2:225.
  5. Bilsel Y, Balik E, Yamaner S, Bugra D. Clinical and therapeutic considerations of rectal lymphoma: A case report and literature review. World J Gastroenterol. 2005;11(3):460–1. doi: 10.3748/wjg.v11.i3.460.
  6. Feller AJ. Histopathology of nodal and extra nodal non-Hodgkin’s lymphomas. 3rd edition. Berlin: Springer-Verlag; 2004. doi: 10.1007/978-3-642-18653-0.
  7. Ferreri AJ. Summary statement on primary central nervous system lymphomas from the Eighth International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland, June 12–15, 2002. J Clin Oncol. 2003;21(12):2407–14. doi: 10.1200/jco.2003.01.135.
  8. Rosas ME, Frisnacho VO, Yabar BA. Malignant duodenal neoplasia: clinical-pathologic profile. Rev Gastroenterol Peru. 2003;23(2):99–106.
  9. Ghimire P, Wu GY, Zhu L. Primary gastrointestinal lymphomas. World J Gastroenterol. 2011;17(6):697–707. doi: 10.3748/wjg.v17.i6.697.
  10. Balfe P, O’Brian S, Daly P, et al. Management of gastric lymphoma. Surgeon. 2008;6(5):262–5. doi: 10.1016/s1479-666x(08)80048-0.
  11. Contreary K, Nance FC, Becker WF. Primary lymphoma of gastrointestinal tract. Ann Surg. 1980;191(5):593–8. doi: 10.1097/00000658-198005000-00011.
  12. Dar AM. Isolated primary esophageal lymphoma – a rare case report. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;27(1):53–5. doi: 10.1007/s12055-010-0069-x.
  13. Al-Saleem T. Immunoproliferative small intestinal disease (IPSID): a model for mature B-cell neoplasms. Blood. 2005;105(6):2274–80. doi: 0.1182/blood-2004-07-2755.
  14. Cavalli F, Isaacson PG, Gascoyne RD, Zucca E. MALT Lymphomas. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001:241–58.
  15. Azarm T. Primary Gastrointestinal lymphoma, Clinicopathologic Study of 49 Small Intestinal Lymphoma Cases and the Treatment Option of Choice. Intern J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2009;3(4):21–3.
  16. Bairey O, Shpilberg O. Non-Hodgkin’s Lymphomas of the Colon. Israel Med Assoc J. 2006;8(12):832–5.
  17. Berthold D, Ghielmini M. Treatment of malignant lymphomas. Swiss Med Wkly. 2004;134(33–34):472–80.
  18. Dughayli MS, Baidoun F, Lupovitch A. Synchronous perforation of Non-Hodgkin’s Lymphoma of the small intestine and colon: a case report. J Med Case Rep. 2011;5:57. doi: 10.1186/1752-1947-5-57.
  19. Cappell MS. Acute Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding: Endoscopic Diagnosis and Therapy. Med Clin. 2008;92(3):511–50. doi: 10.1016/j.mcna.2008.01.001.
  20. Неред С.Н., Стилиди И.С., Поддубная И.В., Шаленков В.А. Хирургическое лечение осложненных форм первичных неходжкинских лимфом желудка. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2011;1:66–74.
    [Nered SN, Stilidi IS, Poddubnaya IV, Shalenkov VA. Surgical treatment of complicated forms of gastric non-Hodgkin’s lymphomas. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina. 2011;1:66–74. (In Russ)]
  21. Pennazio M. Small-intestinal pathology on capsule endoscopy: spectrum of vascular lesions. Endoscopy. 2005;37(9):864–9. doi: 10.1055/s-2005-870212.
  22. Khan SH, Ahmaf M, Wani NA, Khardi MY. Primary Ileocaecal Lymphoma: Clinico-Pathological Features and Results of Treatment. JK Science. 2000;2(2):232.
  23. Shum JB, Croome K. Upper gastrointestinal and intra-abdominal hemorrhage secondary to diffuse large B-cell gastric lymphoma. Can J Surg. 2008;51(3):E56–7.
  24. Урядов С.Е., Шапкин Ю.Г., Капралов С.В. Эндоскопический гемостаз при толстокишечных кровотечениях. Саратовский научно-медицинский журнал. 2010;6(3):719–22.
    [Uryadov SE, Shapkin YuG, Kapralov SV. Endoscopic hemostasis in bleeding from large intestine. Saratovskii nauchno-meditsinskii zhurnal. 2010;6(3):719–22. (In Russ)]
  25. Толпинский А.П., Токарев Б.В., Бахлаев И.Е. Осложнения рака желудка: методические указания к практическим занятиям по онкологии. Петрозаводск: ПетрГУ, 1995. C. 25.
    [Tolpinskii AP, Tokarev BV, Bakhlaev IE. Oslozhneniya raka zheludka: metodicheskie ukazaniya k prakticheskim zanyatiyam po onkologii. (Complications of gastric cancer: guidelines for practical training in oncology.) Petrozavodsk: PetrGU Publ.; 1995. pр. 25. (In Russ)]
  26. Vadala G, Salice M, L’Anfusa G, et al. Complication of ileal lymphoma. Minerva Chir. 1995;50(11):963–6.
  27. Varghese C, Jose CC, Subhashii J, et al. Primary Small Intestinal Lymphoma. Oncology. 1992;49(5):340–2. doi: 10.1159/000227069.