новые пероральные антикоагулянты.

Антитромботическая терапия у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, получающих ибрутиниб

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ , , , , , , , , ,

Е.И. Емелина, Г.Е. Гендлин, И.Г. Никитин

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Елена Ивановна Емелина, канд. мед. наук, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; e-mail: eei1210@mail.ru

Для цитирования: Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. Антитромботическая терапия у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, получающих ибрутиниб. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):449–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-449-460

РЕФЕРАТ

Актуальность. Проведение антитромботической терапии при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) встречает определенные трудности, т. к. у этой категории пациентов исходно имеется высокий риск геморрагических осложнений. Использование ибрутиниба, оказывающего влияние на функцию тромбоцитов, создает дополнительный риск кровотечений. Важнейшая задача — минимизация рисков как геморрагических осложнений, так и тромбозов при сохранении лечебной тактики, предполагающей использование ибрутиниба.

Цель. Оценка возможности проведения антитромботической терапии у пациентов с ХЛЛ, получающих ибрутиниб и имеющих к ней показания, а также использования двойной антитромбоцитарной и двойной антитромботической терапии.

Материалы и методы. В исследование включено 197 пациентов с ХЛЛ (n = 190), мантийноклеточной лимфомой (n = 5) и макроглобулинемией Вальденстрема (n = 2) в возрасте 32–91 год (медиана 66 лет). Было 70 женщин в возрасте 39–83 года (медиана 64 года) и 127 мужчин в возрасте 32–91 год (медиана 66 лет). Пациенты находились на разных этапах лечения ибрутинибом в течение 5–56 мес. В работе использовались методы непараметрической статистики. Все данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала или абсолютных чисел и долей в процентах.

Результаты. Антитромботическая терапия на фоне приема ибрутиниба применялась у 29 (14,7 %) пациентов. Необходимость назначения новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) возникла у 26 больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Двойная антитромбоцитарная терапия использовалась у 3 больных, перенесших чрескожное коронарное вмешательство с последующей реваскуляризацией; двойная антитромботическая терапия вместо тройной по алгоритму ведения больных с высоким риском геморрагических осложнений — у 2 пациентов с ФП, перенесших стентирование коронарных артерий. У больных с ФП, получавших НОАК, отмена препарата потребовалась в 6 случаях в связи с развившейся тромбоцитопенией. Геморрагические проявления, послужившие причиной отмены НОАК, имели место у 1 больной в виде макрогематурии, повторявшейся при переходе на минимальные эффективные дозы антикоагулянта, а также при переводе на другой антикоагулянт, используемый в наименьшей дозе, эффективной для профилактики инсульта при ФП. Геморрагические проявления, потребовавшие снижения дозы антикоагулянта, возникли у 4 пациентов, а перевода на другой антикоагулянт — у 3. У 5 больных изменение тактики лечения антикоагулянтами не требовалось. У 10 пациентов, получавших НОАК, признаков геморрагического синдрома не было. У всех 5 пациентов, находившихся на двойной антитромботической терапии, никаких геморрагических осложнений в срок от 3 до 14 мес. не отмечалось. Последние развиваются у женщин более чем в 2 раза чаще, чем у мужчин.

Заключение. Геморрагические проявления, возникавшие у больных, получавших ибрутиниб и антитромботическую терапию, не были угрожающими жизни и в большинстве случаев не требовали отмены препаратов. Развитие тромбоцитопении — основная причина отмены НОАК. Тщательное динамическое наблюдение за пациентами, получающими ибрутиниб и антитромботическую терапию, позволяет при необходимости проводить своевременную ее коррекцию. Она предполагает уменьшение дозы, замену антикоагулянта, в редких случаях — отмену антитромботической терапии с дальнейшим решением вопроса о возможности ее возобновления. Как правило, необходимость применения различных вариантов антитромботической терапии не является препятствием ни для назначения, ни для продолжения противоопухолевого лечения ибрутинибом.

Ключевые слова: ибрутиниб, хронический лимфолейкоз, антитромботическая терапия, двойная антитромбоцитарная терапия, фибрилляция предсердий, стентирование коронарных артерий при терапии ибрутинибом, новые пероральные антикоагулянты, ривароксабан, дабигатран, апиксабан.

Получено: 25 февраля 2019 г.

Принято в печать: 31 июля 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Chang H-M, Okwuosa TM, Scarabelli T, et al. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management: Part 2. J Am Coll Cardiol. 2017;70(2):2552–65. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.1095.

  2. Mulligan SP, Ward CM, Whalley D, et al. Atrial fibrillation, anticoagulant stroke prophylaxis and bleeding risk with ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukaemia and lymphoproliferative disorders. Br J Haematol. 2016;175(3):359–64. doi: 10.1111/bjh.14321.

  3. Short NJ, Connors JM. New Oral Anticoagulants and the Cancer Patient. Oncologist. 2014;19(1):82–93. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0239.

  4. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: An Update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention, 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease, 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction, 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndromes, and 2014 ACC/AHA Guideline on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Management of Patients Undergoing Noncardiac Surgery. Circulation. 2016;134(10):e123–e155. doi: 10.1161/CIR.0000000000000404.

  5. Gribben JG, Bosch F, Cymbalista F, et al. Optimising outcomes for patients with chronic lymphocytic leukaemia on ibrutinib therapy: European recommendations for clinical practice. Br J Haematol. 2018;180(5):666–79. doi: 10.1111/bjh.15080.

  6. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2017;39(3):213–60. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

  7. Lopez-Fernandez T, Garcia AM, Beltran AS, et al. Cardio-Onco-Hematology in Clinical Practice. Position Paper and Recommendations. Rev Esp Cardiol. 2017;70(6):474–86. doi: 10.1016/j.rec.2016.12.041.

  8. Шахматова О.О. Специфические антидоты к новым пероральным антикоагулянтам. Атеротромбоз. 2016;(1):81–94. doi: 10.21518/2307-1109-2016-1-81-94.

    [Shakhmatova OO. Specific antidotes to new oral anticoagulants. Atherothrombosis Journal. 2016;(1):81–94. doi: 10.21518/2307-1109-2016-1-81-94. (In Russ)]

  9. Shatzel JJ, Olson SR, Tao DL, et al. Ibrutinib-associated bleeding: pathogenesis, management and risk reduction strategies. J Thromb Haemost. 2017;15(5):835–47. doi: 10.1111/jth.13651.

  10. Levy JH, Ageno W, Chan NC, et al. When and how to use antidotes for the reversal of direct oral anticoagulants: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016;14(3):623–7. doi: 10.1111/jth.13227.

  11. Crowther M, Crowther MA. Antidotes for novel oral anticoagulants: current status and future potential. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(8):1736–45. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303402.

  12. Клинические рекомендации: «диагностика и лечение фибрилляции предсердий». Под ред. А.Ш. Ревишвили, Ф.Г. Рзаева и др. [электронный документ]. Доступно по: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af.pdf. Ссылка активна на 11.07.2019. [Revishvili ASh, Rzaev FG, et al, eds. Klinicheskie rekomendatsii: “diagnostika i lechenie fibrillyatsii predserdii”. (Clinical guidelines: “Diagnosis and treatment of atrial fibrillation”.) [Internet]. Available from: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af.pdf. (accessed 11.07.2019) (In Russ)]

  13. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893–962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

  14. Graham DJ, Baro E, Zhang R, et al. Comparative Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Older Medicare Patients Treated with Oral Anticoagulants for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Med. 2019;132(5):596–604.e11. doi: 10.1016/j.amjmed.2018.12.023.

  15. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials a consensus report from the bleeding academic research consortium. Circulation. 2011;123(23):2736–47. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449.

Тромбогеморрагические осложнения при лечении больных острым лимфобластным лейкозом L-аспарагиназой

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ , , , , , , ,

Г.М. Галстян, О.А. Полеводова, А.В. Баженов, В.В. Троицкая, О.А. Гаврилина, Д.Г. Гительзон, А.Э. Васильев, Е.Н. Паровичникова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Геннадий Мартинович Галстян, д-р мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(916)488-50-73; e-mail: gengalst@gmail.com

Для цитирования: Галстян Г.М., Полеводова О.А., Баженов А.В. и др. Тромбогеморрагические осложнения при лечении больных острым лимфобластным лейкозом L-аспарагиназой. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):89-99.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-89-99

РЕФЕРАТ

Настоящая статья представляет собой обзор литературы, посвященный применению L-аспарагиназы (АСП) при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), с описанием 2 собственных клинических наблюдений. Лечение АСП при проведении индукции ремиссии осложнилось у пациентов венозными тромбозами и кровоизлиянием в ЦНС. В обоих случаях эти осложнения возникли на фоне сниженной плазменной активности антитромбина III (АТ), гипофибриногенемии и тромбоцитопении. Обсуждаются факторы риска возникновения тромбогеморрагических осложнений у больных ОЛЛ во время лечения АСП, роль в их развитии сочетанной терапии АСП с антрациклинами, пероральными контрацептивами, глюкокортикостероидами, наличия тромбофилии и центрального венозного катетера. Описаны возможные механизмы развития тромбозов, определены наиболее вероятные сроки их возникновения, локализация. В статье приводятся различные варианты профилактики и лечения тромбогеморрагических осложнений у больных ОЛЛ во время лечения АСП. Рекомендуется у всех больных ОЛЛ, получающих АСП, исследовать в плазме концентрацию фибриногена и активность АТ до начала лечения, на 3-й день после введения препарата и далее каждые 5–7 дней на протяжении 3 нед. после введения. Новые пероральные антикоагулянты не зависят от активности АТ в крови и могут использоваться для профилактики и лечения тромботических осложнений, связанных с АСП. Приводятся рекомендации по коррекции содержания АТ и гипофибриногенемии.

Ключевые слова: L-аспарагиназа, осложнения, тромбоз, тромбоэластография, антитромбин III, гипофибриногенемия, тромбоцитопения, новые пероральные антикоагулянты.

Получено: 16 августа 2017 г.

Принято в печать: 27 октября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1):1–32. [Savchenko VG, Parovichnikova EN, Afanas’ev BV, et al. National clinical recommendations for the diagnosis and treatment of acute myeloid leukemia in adults. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1):1–32. (In Russ)]
  2. Asselin BL. The three asparaginases. In: Kaspers GJL, Pieters R, Veerman AJP, eds. Drug Resistance in Leukemia and Lymphoma III. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 457. Boston: Springer; 1999. pp. 621–9. doi: 10.1007/978-1-4615-4811-9_69.
  3. Попа А.В. Возможности адекватного выбора различных препаратов аспарагиназы. Онкогематология. 2007;1:52–6. [Popa AV. The abilities of adequate choice of different asparaginase products. Onkogematologiya. 2007;1:52–6. (In Russ)]
  4. Priest JR, Ramsay NK, Steinherz PG, et al. A syndrome of thrombosis and hemorrhage complicating L-asparaginase therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr. 1982;100(6):984–9. doi: 10.1016/s0022-3476(82)80535-0.
  5. Caruso V, Iacoviello L, Castelnuovo A Di, et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia : a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood. 2006;108(7):2216–22. doi: 10.1182/blood-2006-04-015511.
  6. Rozen L, Noubouossie D, Dedeken L, et al. Different profile of thrombin generation in children with acute lymphoblastic leukaemia treated with native or pegylated asparaginase: A cohort study. Pediatr Blood Cancer. 2017;26(2):294–301. doi: 10.1002/pbc.26228.
  7. Caruso V, Iacoviello L, Di Castelnuovo A, et al. Venous thrombotic complications in adults undergoing induction treatment for acute lymphoblastic leukemia: results from a meta-analysis. J Thromb Haemost. 2007;5(3):621–3. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02383.x.
  8. Ranta S, Heyman MM, Jahnukainen K, et al. Antithrombin deficiency after prolonged asparaginase treatment in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood Coagul Fibrinol.  2013;24(7):749–56. doi: 10.1097/mbc.0b013e328363b147.
  9. Abbott LS, Deevska M, Fernandez CV, et al. The impact of prophylactic fresh-frozen plasma and cryoprecipitate on the incidence of central nervous system thrombosis and hemorrhage in children with acute lymphoblastic leukemia receiving asparaginase. Blood. 2009;114(25):5146–51. doi: 10.1182/blood-2009-07-231084.
  10. Grace RF, Dahlberg SE, Neuberg D, et al. The frequency and management of asparaginase-related thrombosis in paediatric and adult patients with acute lymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber Cancer Institute consortium protocols. Br J Haematol. 2011;152(4):452–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08524.x.
  11. Merlen C, Bonnefoy A, Wagner E, et al. L-Asparaginase Lowers Plasma Antithrombin and Mannan-Binding-Lectin Levels: Impact on Thrombotic and Infectious Events in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2015;62(8):1381–7. doi: 10.1002/pbc.25515.
  12. Mizrahi T, Leclerc J-M, David M, et al. ABO Group as a Thrombotic Risk Factor in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Study of 523 Patients. J Pediatr Hematol Oncol. 2015;37(5):e328–32. doi: 10.1097/mph.0000000000000333.
  13. Lauw MN, Van der Holt B, Middeldorp S, et al. Venous thromboembolism in adults treated for acute lymphoblastic leukaemia: Effect of fresh frozen plasma supplementation. Thromb Haemost. 2013;109(4):633–42. doi: 10.1160/th12-11-0845.
  14. Mitchell LG, Andrew M, Hanna K, et al. A prospective cohort study determining the prevalence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L-asparaginase: results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA) Study. Cancer. 2003;97(2):508–16. doi: 10.1002/cncr.11042.
  15. Sibai H, Seki JT, Wang TQ, et al. Venous thromboembolism prevention during asparaginase-based therapy for acute lymphoblastic leukemia. Curr Oncol. 2016;23(4):e355–61. doi: 10.3747/co.23.3077.
  16. Goyal G, Bhatt VR. L-asparaginase and venous thromboembolism in acute lymphocytic leukemia. Fut Oncol. 2015;11(17):2459–70. doi: 10.2217/fon.15.114.
  17. Couturier M-A, Huguet F, Chevallier P, et al. Cerebral venous thrombosis in adult patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma during induction chemotherapy with l-asparaginase: The GRAALL experience. Am J Hematol. 2015;90(11):986–91. doi: 10.1002/ajh.24130.
  18. Wani NA, Kosar T, Pala NA, Qureshi UA. Sagittal sinus thrombosis due to L-asparaginase. J Pediatr Neurosci. 2010;5(1):32–5. doi: 10.4103/1817-1745.66683.
  19. Guzman-Uribe P, Vargas-Ruiz AG. Thrombosis in Leukemia: Incidence, Causes, and Practical Management. Curr Oncol Rep. 2015;17(5):444. doi: 10.1007/s11912-015-0444-2.
  20. Huguet F, Leguay T, Raffoux E, et al. Pediatric-inspired therapy in adults with philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: The GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009;27(6):911–8. doi: 10.1200/jco.2008.18.6916.
  21. Santoro N, Colombini A, Silvestri D, et al. Screening for coagulopathy and identification of children with acute lymphoblastic leukemia at a higher risk of symptomatic venous thrombosis: an AIEOP experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2013;35(5):348–55. doi: 10.1097/mph.0b013e31828dc614.
  22. Pui C, Chesney CM, Bergum PW, et al. Lack of pathogenetic role of proteins C and S in thrombosis associated with asparaginase-prednisone-vincristine therapy for leukaemia. Br J Haematol. 1986;64(2):283–90. doi: 10.1111/j.1365-2141.1986.tb04121.x.
  23. Mauz-Korholz C, Junker R, Gobel U, Nowak-Gottl U. Prothrombotic risk factors in children with acute lymphoblastic leukemia treated with delayed E. coli asparaginase (COALL-92 and 97 protocols). Thromb Haemost. 2000;83(6):840–3.
  24. Risseeuw-Appel IM, Dekker I, Hop WC, Hahlen K. Minimal effects of E. coli and Erwinia asparaginase on the coagulation system in childhood acute lymphoblastic leukemia: a randomized study. Med Pediatr Oncol. 1994;23(4):335–43. doi: 10.1002/mpo.2950230404.
  25. Domenech C, Thomas X, Chabaud S, et al. L-asparaginase loaded red blood cells in refractory or relapsing acute lymphoblastic leukaemia in children and adults: Results of the GRASPALL 2005-01 randomized trial. Br J Haematol. 2011;153(1):58–65. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08588.x.
  26. Nowak-Gottl U, Ahlke E, Fleischhack G, et al. Thromboembolic events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus dexamethasone administration. Blood. 2003;101(7):2529–33. doi: 10.1182/blood-2002-06-1901.
  27. Hernandez-Espinosa D, Minano A, Ordonez A, et al. Dexamethasone induces a heat-stress response that ameliorates the conformational consequences on antithrombin of L-asparaginase treatment. J Thromb Haemostasis. 2009;7(7):1128–33. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03449.x.
  28. Hunault-Berger M, Chevallier P, Delain M, et al. Changes in antithrombin and fibrinogen levels during induction chemotherapy with L-asparaginase in adult patients with acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma. Use of supportive coagulation therapy and clinical outcome: The CAPELAL study. Haematologica. 2008;93(10):1488–94. doi: 10.3324/haematol.12948.
  29. Ueno T, Ohtawa K, Mitsui K, et al. Cell cycle arrest and apoptosis of leukemia cells induced by L-asparaginase. Leukemia. 1997;11(11):1858–61. doi: 10.1038/sj.leu.2400834.
  30. Sugimoto K, Suzuki HI, Fujimura T, et al. A clinically attainable dose of L-asparaginase targets glutamine addiction in lymphoid cell lines. Cancer Sci. 2015;106(11):1534–43. doi: 10.1111/cas.12807.
  31. De Stefano V, Za T, Ciminello A, et al. Haemostatic alterations induced by treatment with asparaginases and clinical consequences. Thromb Haemost. 2015;113(2):247–61. doi: 10.1160/th14-04-0372.
  32. Giordano P, Molinari AC, Del Vecchio GC, et al. Prospective study of hemostatic alterations in children with acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol. 2010;85(5):325–30. doi: 10.1002/ajh.21665.
  33. Nowak-Gottl U, Boos J, Wolff J, et al. Asparaginase decreases clotting factors in vitro: a possible pitfall? Int J Clin Lab Res. 1995;25(3):146–8. doi: 10.1007/bf02592556.
  34. Bushman JE, Palmieri D, Whinna HC, Church FC. Insight into the mechanism of asparaginase-induced depletion of antithrombin III in treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res. 2000;24(7):559–65. doi: 10.1016/s0145-2126(00)00017-5.
  35. Priest JR, Ramsay NKC, Bennett AJ, et al. The effect of L-asparaginase on antithrombin, plasminogen, and plasma coagulation during therapy for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr. 1982;100(6):990–5. doi: 10.1016/s0022-3476(82)80536-2.
  36. Mazzucconi MG, Gugliotta L, Leone G, et al. Antithrombin III infusion suppresses the hypercoagulable state in adult acute lymphoblastic leukaemia patients treated with a low dose of Escherichia coli L-asparaginase. A GIMEMA study. Blood Coagul Fibrinol. 1994;5(1):23–8. doi: 10.1097/00001721-199402000-00004.
  37. Mitchell L, Andrew M, Hanna K, et al. Trend to efficacy and safety using antithrombin concentrate in prevention of thrombosis in children receiving l-asparaginase for acute lymphoblastic leukemia. Results of the PAARKA study. Thromb Haemost. 2003;90(2):235–44. doi: 10.1160/th02-11-0283.
  38. Farrell K, Fyfe A, Allan J, et al. An antithrombin replacement strategy during asparaginase therapy for acute lymphoblastic leukemia is associated with a reduction in thrombotic events. Leuk Lymphoma. 2016;57(11):2567–74. doi: 10.3109/10428194.2016.1165815.
  39. Elhasid R, Lanir N, Sharon R, et al. Prophylactic therapy with enoxaparin during L-asparaginase treatment in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood Coagul Fibrinol. 2001;12(5):367–70. doi: 10.1097/00001721-200107000-00005.
  40. Meister B, Kropshofer G, Klein-Franke A, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and antithrombin versus antithrombin alone for the prevention of symptomatic venous thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):298–303. doi: 10.1002/pbc.21222.
  41. Plander M, Szendrei T, Bodo I, Ivanyi JL. Successful treatment with rivaroxaban of an extended superficial vein thrombosis in a patient with acquired antithrombin deficiency due to Peg-asparaginase treatment. Ann Hematol. 2015;94(7):1257–8. doi: 10.1007/s00277-015-2368-1.