острые миелоидные лейкозы

Диагностическое значение С-реактивного белка как маркера инфекции у больных с впервые выявленными острыми миелоидными лейкозами

ИНФЕКЦИИ В ОНКОГЕМАТОЛОГИИ , , , , ,

Л.Н. Тарасова1, С.Г. Владимирова1, В.В. Черепанова2

1 ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» ФМБА России, ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

2 ГБУЗНО «Городская больница № 33», пр-т Ленина, д. 54, Нижний Новгород, Российская Федерация, 603122

Для переписки: Людмила Николаевна Тарасова, д-р биол. наук, профессор, ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; тел.: +7(8332)67-57-00; e-mail: vlsg@mail.ru

Для цитирования: Тарасова Л.Н., Владимирова С.Г., Черепанова В.В. Диагностическое значение С-реактивного белка как маркера инфекции у больных с впервые выявленными острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):442–446.

DOI: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-442-446

РЕФЕРАТ

Цель. Установить диагностически значимый уровень С-реактивного белка (СРБ) как раннего маркера инфекции у больных с впервые выявленными острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ), исследовать зависимость концентрации СРБ от количества лейкоцитов и бластных клеток крови.

Методы. СРБ определяли у 39 больных с впервые выявленным ОМЛ (17 мужчин, 22 женщины) в возрасте 20–76 лет (медиана 49 лет). Варианты ОМЛ по FAB-классификации: М0 — 2 пациента, М1 — 4, М2 — 23, М4 — 8 и М5 — 2.

Результаты. Концентрация СРБ у больных без симптомов инфекции (n = 16) находилась в пределах 0–43 мг/л (медиана 5,5 мг/л). Коэффициенты корреляции Спирмена между уровнем СРБ и количеством лейкоцитов и бластных клеток составили 0,664 (p = 0,006) и 0,473 (p = 0,062) соответственно. Полученные данные подтверждают активацию синтеза СРБ при развитии лейкоза. У пациентов с инфекцией и/или лихорадкой (n = 23) уровень СРБ был значимо выше, чем у лиц без инфекции (8–383 мг/л; медиана 81 мг/л). Корреляция между концентрацией СРБ и количеством лейкоцитов и бластных клеток отсутствовала. Следовательно, синтез СРБ в период манифестации ОМЛ значительно возрастает в ответ на инфекцию. В группах пациентов без инфекции и с инфекцией 95%-е доверительные интервалы равнялись 0–40 и 12–315 мг/л соответственно. Поскольку они перекрываются только в диапазоне 12–40 мг/л их можно трактовать как «серую зону». Концентрация СРБ, входящая в этот диапазон, дает основание предполагать у пациентов наличие инфекции. Уровень СРБ ниже 12 мг/л либо выше 40 мг/л с высокой долей вероятности свидетельствует об отсутствии либо наличии инфекционных осложнений соответственно.

Заключение. Таким образом, СРБ является доступным и информативным маркером инфекции у больных ОМЛ в период манифестации заболевания. Контроль его уровней позволит обоснованно начать своевременную антибактериальную терапию, а по динамике этого показателя можно судить об эффективности такого лечения.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, инфекционные осложнения, белки острой фазы, С-реактивный белок, бластные клетки, лейкоциты.

Получено: 20 апреля 2015 г.

Принято в печать: 22 октября 2015 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Абдулкадыров К.М., Чуданова Т.В. Диагностика и лечение бактериальных и микотических инфекций у больных гемобластозами. Вестник гематологии. 2005;1(3):5–13.
    [Abdulkadyrov KM, Chudanova TV. Diagnosis and treatment of bacterial and mycotic infections in patients with hemoblastoses. Vestnik gematologii. 2005;1(3):5–13. (In Russ)]
  2. Галстян Г.М., Городецкий В.М., Шулутко Е.М. и др. Полиорганная патология при септическом шоке у больных с гемобластозами. Анестезиология и реаниматология. 2000;2:36–40.
    [Galstyan GM, Gorodetskii VM, Shulutko EM, et al. Multiple organ impairment associated with septic shock in patients with hemoblastoses. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2000;2:36–40. (In Russ)]
  3. Черепанова В.В., Перевалова Н.Н., Тарасова Л.Н. и др. Нарушения гемостаза у больных острым миелобластным лейкозом в процессе полихимиотерапии. Гематология и трансфузиология. 2004;49(5):27–33.
    [Cherepanova VV, Perevalova NN, Tarasova LN, et al. Impairment of hemostasis in patients with acute myeloblastic leukemia during polychemotherapy. Gematologiya i transfuziologiya. 2004;49(5):27–33. (In Russ)]
  4. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Исаев В.Г. и др. Итоги многоцентрового рандомизированного исследования по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Терапевтический архив. 2007;79(7):14–9.
    [Parovichnikova EN, Savchenko VG, Isaev VG, et al. Results of multicenter, randomized study to treat acute myeloid leukemia in adults. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):14–9. (In Russ)]
  5. Птушкин В.В., Багирова Н.С. Инфекционные осложнения у больных с онкогематологическими заболеваниями. В кн.: Клиническая онкогематология: руководство для врачей. Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. С. 507–28.
    [Ptushkin VV, Bagirova NS. Infectious complications in patients with oncohematological malignancies. In: Volkova MA, ed. Klinicheskaya onkogematologiya: rukovodstvo dlya vrachei. (Clinical oncohematology: manual for physicians.) Moscow: Meditsina Publ.; 2001. p. 507–28. (In Russ)]
  6. Альес В.Ф., Миронов П.И., Шадчнев А.П. Этиология, эпидемиология и классификация сепсиса у детей. Анестезиология и реаниматология. 2002;1:63–6.
    [Al’es VF, Mironov PI, Shadchnev AP. Etiology, epidemiology, and classification of sepsis in children. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2002;1:63–6. (In Russ)]
  7. Levy MN, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003;31(4):1250–6. doi: 10.1097/01.ccm.0000050454.01978.3b.
  8. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Диагностическая ценность некоторых маркеров инфекции в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 2005;3:45–9.
    [Beloborodova NV, Popov DA. Diagnostic value of several infection markers during early postoperation period in cardiosurgical patients. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2005;3:45–9. (In Russ)]
  9. Миронов И.П., Цыденжапов Е.Ц., Михельсон В.А. Эволюция терминологии сепсиса у детей в последнее десятилетие. Анестезиология и реаниматология. 2006;1:69–73.
    [Mironov IP, Tsydenzhapov ETs, Mikhel’son VA. Evolution of sepsis terminology in children over last decade. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2006;1:69–73. (In Russ)]
  10. Abraham E, Matthay MF, Dinarello CA. Consensus Conference Definitions For Sepsis, Septic Shock, Acute Lung Injury And Acute Respiratory Distress Syndrome: Time For A Reevaluation. Crit Care Med. 2000;28(1):232–5. doi: 10.1097/00003246-200001000-00039.
  11. Титов В.Н., Близнюков О.П. С-реактивный белок: физико-химические свойства, методы определения и диагностическое значение. Клиническая лабораторная диагностика. 2004;4:3–9.
    [Titov VN, Bliznyukov OP. C-reactive protein: physico-chemical properties, test methods and diagnostic value. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2004;4:3–9. (In Russ)]
  12. Шепеленко А.Ф., Хацкевич В.Л., Лищенюк О.А. и др. Роль гуморальных маркеров активности воспаления в оценке адекватности стартовой антибактериальной химиотерапии внебольничной пневмонии. Военно-медицинский журнал. 2005;1:25–30.
    [Shepelenko AF, Khatskevich VL, Lishchenyuk OA, et al. Role of humoral markers of activity of inflammation in assessment of starting antibacterial chemotherapy of community-acquired pneumonia. Voenno-meditsinskii zhurnal. 2005;1:25–30. (In Russ)]
  13. Lopez JV, Rojo JM, Rodriguez OM, et al. Fever In Emergency Department: Screening For Severe Disease. Rev Clin Esp. 2008;208(3):130–4. doi: 10.1157/13115820.
  14. Тарасова Л.Н., Черепанова В.В., Мустафина Г.Н., Владимирова С.Г. С-реактивный белок как маркер инфекции у больных острым миелобластным лейкозом. Гематология и трансфузиология. 2009;54(5):27–31.
    [Tarasova LN, Cherepanova VV, Mustafina GN, Vladimirova SG. C-reactive protein as marker of infection in patients with acute myeloblast leukemia. Gematologiya i transfuziologiya. 2009;54(5):27–31. (In Russ)]
  15. Simon L, Gauvin F, Amre DK, et al. Serum procalcitinin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Bacter Dis. 2004;39:206–17. doi: 10.1086/421997.
  16. Владимирова С.Г., Тарасова Л.М., Скольская О.Ю., Черепанова В.В. С-реактивный белок как маркер тяжести инфекционного процесса у больных острым миелоидным лейкозом при нейтропении. Терапевтический архив. 2013;85(11):34–40.
    [Vladimirova SG, Tarasova LM, Skol’skaya OYu, Cherepanova VV. C-reactive protein as marker of severity of infection in patients with acute myeloid leukemia in neutropenia. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(11):34–40. (In Russ)]
  17. Владимирова С.Г., Тарасова Л.М., Докшина И.А., Черепанова В.В. Оценка чувствительности и специфичности метода определения С-реактивного белка при диагностике инфекционных осложнений у больных острым лимфобластным лейкозом, получающих химиотерапию. Клиническая лабораторная диагностика. 2014;59(11):17–21.
    [Vladimirova SG, Tarasova LM, Dokshina IA, Cherepanova VV. Evaluation of sensitivity and specificity of test method for C-reactive protein in diagnosis of infectious complications in patients with acute lymphoblast leukemia on chemotherapy. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2014;59(11):17–21. (In Russ)]
  18. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности. Цитокины и воспаление. 2004;3(1):8–19.
    [Antonov VG, Kozlov VK. Pathogenesis on oncological diseases: immune and biological phenomena and mechanisms. Extracellular and cellular mechanisms of general immunosuppression and immune resistance. Tsitokiny i vospalenie. 2004;3(1):8–19. (In Russ)]
  19. Kwaan HC. Double hazard of thrombophilia and bleeding in leukemia. Hematol ASH Educ Book. 2007;1:151–7. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.151.
  20. Галстян Г.М., Берковский А.Л., Зуева А.В. и др. Фактор некроза опухоли, интерлейкин-6, эндотоксин и прокальцитонин при септическом шоке у больных с опухолевыми заболеваниями системы крови. Терапевтический архив. 2002;74(7):56–61.
    [Galstyan GM, Berkovskii AL, Zueva AV, et al. Tumor necrosis factor, interleukin-6, endotoxin, and procalcitonin in septic shock in patients with hematological malignancies. Terapevticheskii arkhiv. 2002;74(7):56–61. (In Russ)]
  21. Carrigan SD, Scott G, Tabrizian M. Toward resolving the challenges of sepsis diagnosis. Clin Chem. 2004;50(8):1301–14. doi: 10.1373/clinchem.2004.032144.
  22. Косякова Н.И., Прохоренко С.В., Прохоренко И.Р. Дисбаланс продукции цитокинов у больных тяжелым хирургическим сепсисом. Иммунология. 2005;5:319–21.
    [Kosyakova NI, Prokhorenko SV, Prokhorenko IR. Disbalance of cytokine production in patients with severe surgical sepsis. Immunologiya. 2005;5:319–21. (In Russ)]
  23. Козлов В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса: возможности диагностики. Цитокины и воспаление. 2006;5(2):15–28.
    [Kozlov VK. Immune system dysfunction in pathogenesis of sepsis: possibilities of diagnosis. Tsitokiny i vospalenie. 2006;5(2):15–28. (In Russ)]
  24. ГОСТ Р 53022. Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 3. Правила оценки клинической информативности лабораторных тестов. М., 2008.
    [GOST Р 53022. Clinical laboratory technologies. Requirements to quality of clinical laboratory investigations. Part 3. Guidelines for evaluation of clinical information value of lab tests. Moscow; 2008. (In Russ)]
  25. Клясова Г.А. Антимикробная терапия. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. С. 829–53.
    [Klyasova GA. Antimicrobial therapy. In: Savchenko VG, ed. Programmnoe lechenie zabolevanii sistemy krovi: sbornik algoritmov diagnostiki i protokolov lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Program treatment of hematological diseases: collection of algorithms of diagnosing and treatment protocols of hematological diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2012. p. 829–53. (In Russ)]

 

Эффективность трансфузий тромбоконцентрата при острых миелоидных лейкозах в период проведения стандартной индукционной химиотерапии

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ , ,

Б. Даваасамбуу1, С.В. Грицаев2, Т.В. Глазанова2, С.А. Тиранова2, Н.А. Потихонова2, И.С. Мартынкевич2, А.В. Чечеткин2

1 ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ, Санкт-Петербург, Российская Федерация

2 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России», Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Эффективность трансфузий тромбоконцентрата (ТТК), несмотря на принципиальную роль иммунных механизмов, в большинстве случаев зависит от таких факторов неиммунной природы, как лихорадка, сепсис, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, спленомегалия и др. Целью данного исследования было выделить клинико-гематологические параметры, связанные с эффективностью ТТК у больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) при проведении индукционной химиотерапии (ХТ) по схеме «7+3». Для этого у 41 больного (медиана возраста 42 года) анализу подвергнуты показатели скорректированного прироста тромбоцитов через 24 ч после окончания ТТК, а также возраст, вариант ОМЛ по классификациям ВОЗ и ФАБ, вариант прогноза по шкале ELN, характер ответа на ХТ. ТТК считали эффективной, если скорректированный прирост тромбоцитов был не менее 4,5 ´ 109/л. Больные были распределены в две группы: с эффективностью ТТК ³ 50 или < 50 %. Между группами больных не выявлено значимых различий по возрасту, вариантам ОМЛ по классификации ВОЗ, характеру ответа на ХТ и медиане общей выживаемости (ОВ). Вместе с тем в группе с эффективностью было больше больных ОМЛ с миелобластами типов M1 и M2 по ФАБ-классификации. Среди пациентов с эффективностью ТТК < 50 % было больше случаев ОМЛ с бластными клетками моноцитарной природы типов M4 и M5 по ФАБ-классификации (p = 0,001). Одновременно была выявлена тенденция к снижению медианы ОВ у больных с числом тромбоцитов в крови до начала трансфузионной терапии менее 10 ´ 109/л: 6,5 vs 10 мес. при исходном числе тромбоцитов более 10 ´ 109/л (p = 0,049).

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, индукционная терапия «7+3», трансфузии тромбоконцентрата

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Волкова М.А. (ред.) Клиническая онкогематология. М.: Медицина, 2007. [Volkova M.A. (red.) Klinicheskaya onkogematologiya (Volkova M.A. (ed.). Clinical oncohematology). M.: Meditsina, 2007.]
  2. Pulte D., Gondos A., Brenner H. Improvements in survival of adults diagnosed with acute myeloblastic leukemia in the early 21st century. Haematologica 2008; 93(4): 594–600.
  3. Derolf A.R., Kristinsson S.Y., Andersson T.M. et al. Improved patient survival for acute myeloid leukemia: a population-based study of 9729 patients diagnosed I Sweden between 1973 and 2005. Blood 2009; 113(16): 3666–73.
  4. Schiffer C.A., Anderson K.A., Bennett C.L. et al. Platelet transfusion for patients with cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol. 2001; 19(5): 1519–38.
  5. Lim Y.A., Lee W.G., Cho S.R. et al. A study of blood usage by diagnoses in a Korean university hospital. Vox. Sang. 2004; 86(1): 54–61.
  6. Wells A.W., Llewelyn C.A., Casbard A. et al. The EASTR study: indications for transfusion and estimates of transfusion recipient numbers in hospitals supplied by the National Blood Service. Transfus. Med. 2009; 19(6): 315–28.
  7. Wandt H., Schaefer-Eckart K., Wendelin K. et al. Therapeutic platelet transfusion versus routine prophylactic transfusion in patients with haematological malignancies: an open-label, multicentre, randomised study. Lancet 2012; 380(9850): 1309–16.
  8. Stanworth S.J., Estcourt L.J., Powter G. et al. A no-prophylaxis platelettransfusion strategy for hematologic cancers. N. Engl. J. Med. 2013; 368(19): 1771–80.
  9. Hod E., Schwartz J. Platelet transfusion refractoriness. Br. J. Haematol. 2008; 142(3): 348–60.
  10. Slichter S.J., Davis K., Enright H. et al. Factors affecting posttransfusion platelet increments, platelet refractoriness, and platelet transfusion intervals in thrombocytopenic patients. Blood 2005; 105(10): 4106–14.
  11. Leal-Noval S.R., Arellano-Orden V., Maestre-Romero A. et al. Impact of national transfusion indicators on appropriate blood usage in critically ill patients. Transfusion 2011; 51(9): 1957–65.
  12. Cognasse F., Payrat J.M., Corash L., Osselaer J.C., Garraud O. Platelet components associated with acute transfusion reactions: the role of platelet derived soluble CD40 ligand. Blood 2008; 112(12): 4779–80.
  13. Semple J.W., Italiano J.E. Jr., Freedman J. Platelets and the immune continuum. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11(4): 264–74.
  14. Murphy M.F., Metcalfe P., Ord J., Lister T.A., Waters A.H. Disappearance of HLA and platelet-specific antibodies in acute leukaemia patients alloimmunized by multiple transfusions. Br. J. Haematol. 1987; 67(3): 255–60.
  15. Ishida A., Handa M., Wakui M. et al. Clinical factors influencing posttransfusion platelet increment in patients undergoing hematopoietic progenitor cell transplantation — a prospective analysis. Transfusion 1998; 38(9): 839–47.
  16. Li G., Liu F., Mao X., Hu L. The investigation of platelet transfusion refractory in 69 malignant patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Transfus. Apher. Sci. 2011; 45(1): 21–4.
  17. Slichter S.J., Bolgiano D., Kao K.J. et al. Persistence of lymphocytotoxic antibodies in patients in the trial to reduce alloimmunization to platelets: implications for using modified blood products. Transfus. Med. Rev. 2011; 25(2): 102–10.
  18. Sintnicolaas K., van Marwijk Kooij M., van Prooijen H.C. et al. Leukocyte depletion of random single-donor platelet transfusions does not prevent secondary human leukocyte antigen-alloimmunization and refractoriness: a randomized prospective study. Blood 1995; 85(3): 82482–8.
  19. Seftel M.D., Growe G.H., Petraszko T. et al. Universal prestorage leukoreduction in Canada decreases platelet alloimmunization and refractoriness. Blood 2004; 103(1): 333–9.
  20. Brand A., Claas F.H., Voogt P.J., Wasser M.N., Eernisse J.G. Alloimmunization after leukocyte-depleted multiple random donor platelet transfusions. Vox. Sang. 1988; 54(3): 160–6.
  21. Murphy M.F., Waters A.H. Platelet transfusions: The problem of refractoriness. Blood Rev. 1990; 4(1): 16–24.
  22. Jackman R.P., Deng X., Bolgiano D. et al. Low-level HLA antibodies do not predict platelet transfusion failure in TRAP study participants. Blood 2013; 121(16): 3261–6.
  23. Doughty H.A., Murphy M.F., Metcalfe P. et al. Relative importance of immune and non-immune causes of platelet refractoriness. Vox. Sang. 1994; 66(3): 200–5.
  24. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the World Health Organisation (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2008; 114(5): 937–51.
  25. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French–American–British (FAB) Cooperative Group. Br. J. Haematol. 1976; 33(4): 451–8.
  26. Dohner H., Estey E.H., Amadori S. et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115(3): 453–74.
  27. Cheson B.D., Bennett J.M., Kopecky K.J. et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2003; 21(24): 4642–9.
  28. Lowenberg B., Ossenkoppele G.J., van Putten W. et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2009; 361(13): 1235–48.
  29. Juliusson G. Older patients with acute myeloid leukemia benefit from intensive chemotherapy: an update from the Swedish acute leukemia registry. Clin. Lymph. Myeloma Leuk. 2011; 11(Suppl. 1): S54–9.
  30. Arellano M., Winton E., Pan L. et al. High-dose cytarabine induction is well tolerated and active in patients with de novo acute myeloid leukemia older than 60 years. Cancer 2012; 118(2): 428–33.
  31. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С. и др. Возраст и кариотип — факторы риска у больных первичным острым миелоидным лейкозом. Клин. онкогематол. 2010; 3(4): 359–64. [Gritsayev S.V., Martynkevich I.S., Martynenko L.S., et al. Age and karyotype — risk factors in patients with primary acute myeloid leukemia. Klin. onkogematol. 2010; 3(4): 359–64. (In Russ.)].
  32. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Вавилов В.Н. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миело- бластном лейкозе в первой ремиссии. Тер. арх. 2013; 7: 18–25. [Bondarenko S.N., Semenova Ye.V., Vavilov V.N., et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myelogeneous leukemia in first remission. Ter. arkh. 2013; 7: 18–25. (In Russ.)].
  33. Burnett A.K., Milligan D., Prentice A.G. et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer 2007; 109(6): 1114–24.
  34. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Кострома И.И. Азацитидин и миело- диспластический синдром. Гематол. и трансфузиол. 2012; 1: 23–9. [Gritsayev S.V., Martynkevich I.S., Kostroma I.I. Azacitidine and myelodisplastic syndrome. Gematol. i transfuziol. 2012; 1: 23–9. (In Russ.)].
  35. Zumberg M.S., Del Rosario M.L., Nejame C.F. et al. A prospective randomized trial of prophylactic platelet transfusion and bleeding incidence in hematopoietic stem cell transplant recipients. Biol. Blood Marrow Transplant. 2002; 8(10): 569–76.
  36. Levin M.D., de Veld J.C., van der Holt B., van’t Veer M.B. Immune and nonimmune causes of low recovery from leukodepleted platelet transfusions: a prospective study. Ann. Hematol. 2003; 82(6): 357–62.
  37. Murphy M.F., Waters A.H. Immunological aspects of platelet transfusions. Br. J. Haematol. 1985; 60(3): 409–14.
  38. Oksanen K. Leukocyte-depleted blood components prevent platelet refractoriness in patients with acute myeloid leukemia. Eur. J. Haematol. 1994; 53(2): 100–7.
  39. Klumpp T.R., Herman J.H., Innis S. et al. Factors associated with response to platelet transfusion following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 1996; 17(6): 1035–41.
  40. Balduini C.L., Salvaneschi L., Klersy C. et al. Factors influencing posttransfusional platelet increment in pediatric patients given hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia 2001; 15(12): 1885–91.
  41. Saito S., Ota S., Seshimo H. et al. Platelet transfusion refractoriness caused by a mismatch in HLA-C antigens. Transfusion 2002; 42(3): 302–8.
  42. Gordon B., Tarantolo S., Ruby E. et al. Increased platelet transfusion requirement is associated with multiple organ dysfunctions in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998; 22(10): 999–1003.
  43. Hall P.D., Benko H., Hogan K.R., Stuart R.K. The influence of serum tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 concentrations on nonhematologic toxicity and hematologic recovery in patients with acute myelogenous leukemia. Exp. Hematol. 1995; 23(12): 1256–60.
  44. Eljaafari A., van Snick J., Voisin A. et al. Alloreaction increases or restores CD40, CD54, and/or HLA molecule expression in acute myelogenous leukemia blasts, through secretion of inflammatory cytokines: dominant role for TNFbeta, in concert with IFNgamma. Leukemia 2006; 20(11): 1992–2001.
  45. Cimino G., Amadori S., Cava M.C. et al. Serum interleukin-2 (IL-2), soluble IL-2 receptors and tumor necrosis factor-alfa levels are significantly increased in acute myeloid leukemia patients. Leukemia 1991; 5(1): 32–5.
  46. Tsimberidou A.M., Estey E., Wen S. et al. The prognostic significance of cytokine levels in newly diagnosed acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndromes. Cancer 2008; 113(7): 1605–13.
  47. Guarini A., Sanavio F., Novarino A. et al. Thrombocytopenia in acute leukaemia patients treated with IL2: cytolytic effect of LAK cells on megakaryocytic progenitors. Br. J. Haematol. 1991; 79(3): 451–6.
  48. Sekeres M.A., Elson P., Kalaycio M.E. et al. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Blood 2009; 113(1): 28–36.
  49. Bertoli S., Berard E., Huguet F. et al. Time from diagnosis to intensive chemotherapy initiation does not adversely impact the outcome of patients with acute myeloid leukemia. Blood 2013; 121(14): 2618–26.
  50. Kurzrock R., Kantarjian H., Wetzler M. et al. Ubiquitous expression of cytokines in diverse leukemias of lymphoid and myeloid lineage. Exp. Hematol. 1993; 21(1): 80–5.

Клинико-гематологическая и молекулярно-генетическая гетерогенность острых миелоидных лейкозов с экспрессией CD7 на бластных клетках

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

С.В. Грицаев1, Ж.В. Чубукина1, И.С. Мартынкевич1, И.И. Кострома1, Т.В. Глазанова1, Е.В. Петрова1, Л.С. Мартыненко1, С.А. Тиранова1, Н.А. Потихонова1, И.С. Зюзгин2, Л.Н. Бубнова1, К.М. Абдулкадыров1

1 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Российская Федерация

2 Ленинградская клиническая областная больница, Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Цель — охарактеризовать острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) с коэкспрессией поверхностного антигена CD7 на бластных клетках. Проведен ретроспективный анализ результатов обследования и лечения 31 больного ОМЛ. Установлена выраженная гетерогенность ОМЛ с аберрантной экспрессией CD7 по морфологическим, цитогенетическим и молекулярно-генетическим параметрам, клиническому течению и степени экспрессии антигена. Обнаружено, что больных ОМЛ с коэкспрессией CD7 можно стратифицировать на группы риска по возрасту (моложе и старше 50 лет), а также по характеру молекулярно-генетических повреждений. Время наблюдения 4 больных с транслокациями t(8;21), t(15;17) и инверсией inv(16) составило 53, 33, 11 и 10 мес. соответственно. Медиана общей выживаемости 10 больных с нормальным кариотипом без мутации FLT3-ITD равна 17 мес. У остальных 17 больных, в т. ч. 7 пациентов с нормальным кариотипом и мутацией FLT3-ITD, медиана выживаемости была 8 мес. (р = 0,033). Заключение: аберрантная экспрессия CD7 на бластных клетках не является самостоятельным фактором прогноза у больных ОМЛ.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, миелобласты, коэкспрессия CD7, кариотип, мутация FLT3-ITD.

Читать статью в PDFpdficon

Литература

  1. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2008; 114(5): 937–51.
  2. Dohner H., Estey T.Y., Amadori S. et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115(3): 453–74.
  3. Bene M.C., Castoldi G., Knapp W. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995; 9(10): 1783–6.
  4. Macedo A., Orfao A., Vidriales M.D. et al. Characterization of aberrant phenotypes in acute myeloblastic leukemia. Ann. Hematol. 1995; 70(4): 189–94.
  5. Al-Mawali A., Gillis D., Lewis I. The role of multiparameter flow cytometry for detection of minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Am. J. Clin. Pathol. 2009; 131(1): 16–26.
  6. Legrand O., Perrot J.Y., Baudard M. et al. The immunophenotype of 177 adults with acute myeloid leukemia: proposal of a prognostic score. Blood 2000; 96(3): 870–7.
  7. Bahia D.M., Yamamoto M., Chauffaille M.L. et al. Aberrant phenotypes I acute myeloid leukemia: a high frequency and its clinical significance. Haematologica 2001; 86(8): 801–6.
  8. Chang H., Salma F., Yi Q.L. et al. Prognostic relevance of immunophenotyping in 379 patients with acute myeloid leukemia. Leuk. Res. 2004; 28(1): 43–8.
  9. Bene M.C. Immunophenotyping of acute leukaemias. Immunol. Lett. 2005; 98(1): 9–21.
  10. Plesa C., Chelghoum Y., Plesa A. et al. Prognostic value of immunophenotyping in elderly patients with acute myeloid leukemia. A single-institution experience. Cancer 2008; 112(3): 572–80.
  11. Bradstock K., Matthews J., Benson E. et al. Prognostic value of immunophenotyping in acute myeloid leukemia. Australian Leukaemia Study Group. Blood 1994; 84(4): 1220–5.
  12. Venditti A., Del Poeta G., Buccisano F. et al. Prognostic relevance of the expression of Tdt and CD7 in 335 cases of acute myeloid leukemia. Leukemia 1998; 12(7): 1056–63.
  13. Cruse J.M., Lewis R.E., Pierce S. et al. Aberrant expression of CD7, CD56, and CD79a antigens in acute myeloid leukemias. Exp. Mol. Pathol. 2005; 79(1): 39–41.
  14. Lewis R.E., Cruse J.M., Sanders C.M. et al. Aberrant expression of T-cell markers in acute myeloid leukemia. Exp. Mol. Pathol. 2007; 83(3): 462–3.
  15. Chang H., Yeung J., Brandwein J., Yi Q-L. CD7 expression predicts poor disease free survival and post-remission survival in patients with acute myeloid leukemia and normal karyotype. Leuk. Res. 2007; 31(2): 157–62.
  16. Kita K., Miwa H., Nakase K. et al. Clinical importance of CD7 expression in acute myelocytic leukemia. The Japan Cooperative Group of Leukemia/ Lymphoma. Blood 1993; 81(9): 2399–405.
  17. Saxena A., Sheridan D.P., Card R.T. et al. Biologic and clinical significance of CD7 expression in acute myeloid leukemia. Am. J. Hematol. 1998; 58(4): 278–84.
  18. Ogata K., Yokose N., Shioi Y. et al. Reappraisal of the clinical significance of CD7 expression in association with cytogenetics in de novo acute myeloid leukaemia. Br. J. Haematol. 2001; 115(3): 612–5.
  19. Miwa H., Kita K., Nishii K. et al. Expression of MDR1 gene in acute leukemia cells: association with CD7+ acute myeloblastic leukemia/acute lymphoblastic leukemia. Blood 1993; 82(11): 3445–51.
  20. Eto T.A., Harada K., Shibuya M. et al. Biological characteristics of CD7 positive acute myelogenous leukemia. Br. J. Haematol. 1992; 82(3): 508–14.
  21. Shimamoto T., Ohyashiki J.H., Ohyashiki K. et al. Clinical and biologic characteristics of CD7+ acute myeloid leukemia. Our experience and literature review. Cancer Genet. Cytogen. 1994; 73(1): 69–74.
  22. Dang H., Jiang A., Kamel-Reid S. et al. Prognostic value of immunophenotyping and gene mutations in elderly patients with acute myeloid leukemia with normal karyotype. Hum. Pathol. 2013; 44(1): 55–61.
  23. Li X., Li J., Du D. et al. Relevance of immunophenotypes to prognostic subgroups of age, WBC, platelet count, and cytogenetics in de novo acute myeloid leukemia. APMIS 2010; 119(1): 76–84.
  24. Мартынкевич И.С., Грицаев С.В., Москаленко М.В. и др. Мутации генов FLT3 и NPM1 у больных острыми миелоидными лейкозами и влияние мутации FLT3-ITD на выживаемость больных с нормальным кариотипом. Тер. арх. 2010; 12: 33–9.  [Martynkevich I.S., Gritsayev S.V., Moskalenko M.V. i dr. Mutatsii genov FLT3 i NPM1 u bolnykh ostrymi miyeloidnymi leykozami i vliyaniye mutatsii FLT3-ITD na vyzhivayemost bolnykh s normalnym kariotipom (FLT3 and NPM1 gene mutations in patients with acute myeloid leukemias and impact of FLT3-ITD mutations on survival of patients with normal karyotype. In: Ther. archive). Ter. arkh. 2010; 12: 33–9.]
  25. Cheson B.D., Bennett J.M., Kopecky K.J. et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2003; 21(24): 4642–9.
  26. Zhao X.F., Gojo I., York T. et al. Diagnosis of biphenotypic acute leukemia: a paradigmatic approach. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2009; 3(1): 75–86.
  27. Xu X.Q., Wang J.M., Lu S.Q. et al. Clinical and biological characteristics of adult biphenotypic acute leukemia in comparison with that of acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia: a case series of a Chinese population. Haematologica 2009; 94(7): 919–27.
  28. Baer M.R., Stewart C.C., Lawrence D. et al. Expression of the neural cell adhesion molecular CD56 is associated with short remission duration and survival in acute myeloid leukemia with t(821)(q22q22). Blood 1997; 90(4): 1643–8.
  29. Murray C.K., Estey E., Paietta E. et al. CD56 expression in acute promyelocytic leukemia: a possible indicator of poor treatment outcome? J. Clin. Oncol. 1999; 17(1): 293–7.
  30. Raspadori D., Damiani D., Lenoci M. et al. CD56 antigenic expression in acute myeloid leukemia identifies patients with poor clinical prognosis. Leukemia 2001; 15(8): 1161–4.
  31. Arber D.A., Jenkins K.A., Slovak M.L. CD79a expression in acute myeloid leukemia. High frequency of expression in acute promyelocytic leukemia. Am. J. Pathol. 1996; 149(4): 1105–10.
  32. Tiacci E., Pileri S., Orleth A. et al. PAX5 expression in acute leukemias: higher B-lineage specificity than CD79a and selective association with t(8;21)- acute myelogenous leukemia. Cancer Res. 2004; 64(20): 7399–404.
  33. Kozlov I., Beason K., Yu C., Hughson M. CD79a expression in acute myeloid leukemia t(8;21) and the importance of cytogenetics in the diagnosis of leukemias with immunophenotypic ambiguity. Cancer Genet. Cytogenet. 2005; 163(1): 62–7.
  34. Rabinowich H., Pricop L., Herberman R.B., Whiteside L. Expression and function of CD7 molecule on human natural killer cells. J. Immunol. 1994; 152(2): 517–26.
  35. Barcena A., Muench M.O., Roncarolo M.G., Spits H. Tracing the expression of CD7 and other antigens during T- and myeloid-cell differentiation in the human fetal liver and thymus. Leuk. Lymphoma 1995; 17(1–2): 1–11.
  36. Sempowski G.D., Lee D.M.N., Kaufman R.E., Hanes B.F. Structure and function of the CD7 molecule. Crit. Rev. Immunol. 1999; 19(4): 331–48.
  37. Del Poeta G., Stasi R., Aronica G. et al. Clinical relevance of P-glycoprotein expression in de novo acute myeloid leukemia. Blood 1996; 87(5): 1997–2001.
  38. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С. и др. Сравни- тельный анализ кариотипа пожилых больных с миелодиспластическим син- дромом и острым миелоидным лейкозом. Клин. онкогематол. 2010; 2: 114–8. [Gritsayev S.V., Martynkevich I.S., Martynenko L.S. i dr. Sravnitelnyy analiz kariotipa pozhilykh bolnykh s miyelodisplasticheskim sindromom i ostrym miyeloidnym leykozom (Comparative analysis of karyotype in patients with myelodisplastic syndrome and acute myeloid leukemia. In: Clin. oncohematol.). Klin. onkogematol. 2010; 2: 114–8.]
  39. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М. и др. Воз- растные особенности кариотипа больных острым миелоидным лейкозом. Тер. арх. 2011; 1: 51–5. [Gritsayev S.V., Martynkevich I.S., Abdulkadyrov K.M. i dr. Vozrastnye osobennosti kariotipa bolnykh ostrym miyeloidnym leykozom (Age-related characteristics of karyotype in patients with acute myeloid leukemia. In: Ther. archive). Ter. arkh. 2011; 1: 51–5.]
  40. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С. и др. Возраст и кариотип — факторы риска у больных первичным острым миелоидным лейкозом. Клин. онкогематол. 2010; 4: 359–64. [Gritsayev S.V., Martynkevich I.S., Martynenko L.S. i dr. Vozrast i kariotip — faktory riska u bolnykh pervichnym ostrym miyeloidnym leykozom (Age and karyotype as risk factors in patients with primary acute myeloid leukemia. In: Clin. oncohematol.). Klin. onkogematol. 2010; 4: 359–64]
  41. Rausei-Mills V., Chang K.L., Gaal K.K. et al. Aberrant expression of CD7 in myeloblasts is highly associated with de novo acute myeloid leukemias with FLT3/ITD mutation. Am. J. Clin. Pathol. 2008; 129(4): 624–9.
  42. Chauhan P.S., Bhushan B., Mishra A.K. et al. Mutation of FLT3 gene in acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and its association with clinical and immunophenotypic features. Med. Oncol. 2011; 28(2): 544–51.
  43. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Петрова Е.В. и др. Выживаемость больных CBF вариантами de novo острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и кариотип. Вестн. гематол. 2012; 4: 11. [Gritsayev S.V., Martynkevich I.S., Petrova Ye.V. i dr. Vyzhivayemost bolnykh CBF variantami de novo ostrogo miyeloidnogo leykoza (OML) i kariotip (Survival of patients with de novo CBF variants of acute myeloid leukemias (OML) and karyotype. In: Bull. of hematol.). Vestn. gematol. 2012; 4: 11]
  44. Dalal B.I., Mansoor S., Manna M. et al. Detection of CD34, TdT, CD56, CD2, CD4, and CD14 by flow cytometry is associated with NPM1 and FLT3 mutation status in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Clin. Lymph. Myel. Leuk. 2012; 12(4): 274–9.
  45. Chen M.H., Atenafu E., Craddock K.J. et al. CD11b expression correlates with monosomal karyotype and predicts an extremely poor prognosis in cytogenetically unfavorable acute myeloid leukemia. Leuk. Res. 2013; 37(2): 122–8.

 

Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , ,

Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М., Гудожникова Я.В., Гиндина Т.Л., Катерина В.А., Волчков Е.В., Алянский А.Л., Бабенко Е.В., Слесарчук О.А., Станчева Н.В., Бондаренко С.Н., Афанасьев Б.В.

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20.

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить возможности серийного определения уровня экспрессии гена WT1 для предсказания и диагностики посттрансплантационных рецидивов острых миелоидных лейкозов (ОМЛ).

Методы. С помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени проведено серийное измерение уровня экспрессии гена WT1 в посттрансплантационный период у 34 больных ОМЛ. Всем 34 пациентам выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: неродственная (n = 22), родственная (n = 12), в т. ч. гаплоидентичная (n = 4). У 5 из 34 больных имел место ОМЛ как результат трансформации миелодиспластических синдромов. Параллельно оценивали уровень донорского химеризма и количество бластных клеток в костном мозге и крови. У 8 больных определяли уровень экспрессии генов AML1/ETO (n = 4) и EVI1 (n = 4), результаты были сопоставлены с таковыми гена WT1.

Результаты. На основании изучения данных по экспрессии гена WT1 выделены две равных группы больных. Группу 1 составили пациенты со стойкой нормальной экспрессией изученного молекулярного показателя в посттрансплантационный период, а 2-ю — с его нарушенной экспрессией. Исходный уровень экспрессии гена WT1 практически не зависел от морфоцитохимического и цитогенетического вариантов ОМЛ. В посттрансплантационный период уровень экспрессии коррелировал с таковым генов AML1/ETO и EVI1. Повышение экспрессии гена WT1 часто значительно опережало характерное для посттрансплантационных рецидивов ОМЛ снижение уровня донорского химеризма и нарастание содержания бластных клеток в костном мозге и крови.

Заключение. Повышенный уровень экспрессии гена WT1 может служить не только маркером своевременной диагностики посттрансплантационных рецидивов у больных ОМЛ, но и мониторинговым тестом качества их лечения.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, мониторинг экспрессии генов WT1, AML1/ETO и EVI1, диагностика посттрансплантационных рецидивов, молекулярный контроль лечения.

Получено: 19 марта 2015 г.

Принято в печать: 1 июня 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Wertheim GB, Bagg A. Minimal residual disease testing to predict relapse following transplant for AML and high-grade myelodysplastic syndromes. Exp Rev Mol Diagn. 2011;11(4):361–6. doi: 10.1586/erm.11.19.
  2. Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, et al. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome. N Engl J Med. 2009;361(11):1058–66. doi: 10.1056/nejmoa0903840.
  3. Rocquain J, Carbuccia N, Trouplin V, et al. Combined mutations of ASXL1, CBL, FLT3, IDH1, IDH2, JAK2, KRAS, NPM1, NRAS, RUNX1, TET2 and WT1 genes in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias. BMC Cancer. 2010;10(1):401. doi: 10.1186/1471-2407-10-401.
  4. Cilloni D, Gottardi E, De Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10.1038/sj.leu.2402675.
  5. Cilloni D, Gottardi E, Messa F, et al. WT1 as a universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Hematol. 2004;112(1−2):79–84. doi: 10.1159/000077562.
  6. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative PCR (RQ-PCR) detection of minimal residual disease (MRD) by optimized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia (AML): A European LeukemiaNet Study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.
  7. Nomdedeu JF, Hoyos M, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013;27(11):2157–64. doi: 10.1038/leu.2013.111.
  8. Yoon JH, Kim HJ, Shin SH, et al. BAALC and WT1 expressions from diagnosis to hematopoietic stem cell transplantation: consecutive monitoring in adult patients with core-binding-factor-positive AML. Eur J Haematol. 2013;91(2):112–21. doi: 10.1111/ejh.12142.
  9. Tamaki H, Ogawa H, Inoue K, et al. Increased expression of the Wilms tumor gene (WT1) at relapse in acute leukemia. Blood. 1996;88(11):4396–8.
  10. Ogawa H, Tamaki H, Ikegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction and management of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–704. doi: 10.1182/blood-2002-06-1831.
  11. Bader P, Niemeyer C, Weber G, et al. WT1 gene expression: useful marker for minimal residual disease in childhood myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukemia? Eur J Haematol. 2004;73(1):25–8. doi: 10.1111/j.1600-0609.2004.00260.x.
  12. Lange T, Hubmann M, Burkhard R, et al. Monitoring of WT1 expression in PB and CD34+ donor chimerism of BM predicts early relapse in AML and MDS patients after hematopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Leukemia. 2011;25(3):498–505. doi: 10.1038/leu.2010.283.
  13. Ueda Y, Mizutani C, Nannya Y, et al. Clinical evaluation of WT1 mRNA expression levels in peripheral blood and bone marrow in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma. 2013;54(7):1450–8. doi: 10.3109/10428194.2012.745074.
  14. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах и клиническое значение гиперэкспрессии гена WT1. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):551–63.
    [Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in myelodysplastic syndromes and clinical significance of WT1 gene overexpression. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):551–63. (In Russ)]
  15. Heesch S, Goekbuget N, Stroux A, et al. Prognostic implications and expression of the Wilms tumor 1 (WT1) gene in adult T-lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2010;95(6):942–9. doi: 10.3324/haematol.2009.016386.
  16. Ujj Z, Buglyo G, Udvardy M, et al. WT1 overexpression affecting clinical outcome in non-Hodgkin lymphomas and adult acute lymphoblastic leukemia. Pathol Oncol Res. 2014;20(3):565–70. doi: 10.1007/s12253-013-9729-7.
  17. Drakos E, Rassidakis GZ, Tsioli F, et al. Differential expression of WT1 gene product in non-Hodgkin lymphomas. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2005;13(2):132–7. doi: 10.1097/01.pai.0000143786.62974.66.
  18. Inoue K, Sugiyama H, Ogawa H, et al. WT1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia. Blood. 1994;84(9):3071–9.
  19. Inoue K, Ogawa H, Yamagami T, et al. Long–term follow-up of minimal residual disease in leukemia patients by monitoring WT1 (Wilms tumor gene) expression levels. Blood. 1996;88:2267–78.
  20. Inoue K, Ogawa H, Sonoda Y, et al. Aberrant overexpression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemia. Blood. 1997;89(4):1405–12.
  21. Candoni A, Toffoleti E, Gallina R, et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Clin Transplant. 2011;25(2):308–16. doi: 10.1111/j.1399-0012.2010.01251.x.
  22. Kwon M, Martinez-Laperche C, Infante M, et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1235–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.012.
  23. Polak J, Hajkova H, Haskovec C, et al. Quantitative monitoring of WT1 expression in peripheral blood before and after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia – a useful tool for early detection of minimal residual disease. Neoplasma. 2013;60(1):74–82. doi: 10.4149/neo_2013_011.
  24. Frairia C, Aydin S, Riera L, et al. WT1 expression in аcute myeloid leukaemia: a useful marker for improving therapy response evaluation. Blood. 2013;122(21): Abstract 2588.
  25. Alonso-Dominiquez JM, Tenorio M, Velasco D, et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Genet. 2012;205(4):190–1. doi: 10.1016/j.cancergen.2012.02.008.
  26. Zhao XS, Yan CH, Liu DH, et al. Combined use of WT1 and flow cytometry monitoring can promote sensitivity of predicting relapse after allogeneic HSCT without affecting specificity. Ann Hematol. 2013;92(8):1111–9. doi: 10.1007/s00277-013-1733-1.
  27. Yoon J-H, Kim H-J, Kim J-W, et al. Identification of molecular and cytogenetic risk factors for unfavorable core-binding factor-positive adult AML with post remission treatment outcome analysis including transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(12);1466−74. doi: 101038/bmt.2014.180.
  28. Hosen N, Shirakata T, Nishida S, et al. The Wilm’s tumor gene WT1-GFP knock-in mouse reveals the dynamic regulation of WT1 expression in normal and leukemic hematopoiesis. Leukemia. 2007;21(8):1783–91. doi: 10.1038/sj.leu.2404752.
  29. Huff V. Wilm’s tumours about tumour suppressor genes, an oncogene and chameleon gene. Nat Rev Cancer. 2011;11(2):111–21. doi: 10.1038/nrc3002.
  30. Zhang Q, Zhang Q, Li Q, et al. Monitoring of WT1 and its target gene IRF8 expression in acute myeloid leukemia and their significance. Int J Lab Hematol. 2014;37(4):e67–e71. doi: 10.1111/ijlh.12309.
  31. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелоидном лейкозе с транслокацией t(8;21)(q22;q22). Клиническая онкогематология. 2013;6(4):439–44.
    [Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in AML patients with t(8;21)(q22;q22) translocation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):439–44. (In Russ)]
  32. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Стойкое восстановление донорского гемопоэза у больной с посттрансплантационным рецидивом острого миеломонобластного лейкоза с inv(3)(q21q26), моносомией 7 и экспрессией онкогена EVI1 после трансфузий донорских лимфоцитов и использования гипометилирующих агентов. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):71–5.
    [Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Stable donor hematopoiesis recovery after post-transplantation relapse of acute myeloid leukemia in patient with inv(3)(q21q26), monosomy 7 and EVI1 oncogene overexpression after donor lymphocyte infusions and administration of hypomethylating agents. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):71–5. (In Russ)]
  33. Messina C, Candoni A, Carraba MG, et al. Wilms’ tumor gene 1 transcript levels in leukopheresis on peripheral blood hematopoietic cells predict relapse risk in patients autografted for acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(10):1–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.06.017.

Острые миелоидные лейкозы: 10 лет терапии

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ ,

Баранова О.Ю. 1, Антипова  A.C.1,  Захаров О.Д.2,  Фалалеева Н.А.1, Калетин  Г.И.1,Ширин  А.Д. 1,  Аракелян Г.Р.1, Тупицын Н.Н. 1,  Френкель М.А.1, Купрышина Н.А.1, Обухова Т.Н.3, Домрачева Е.В.3, Ларионова В.Б.1, Огородникова Е.В. 1,  Османов Е.А. 1

1 ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ГБУЗ «Городская поликлиника № 11 Департамента здравоохранения г. Москвы», ул. Кравченко, д. 14, Москва, Российская Федерация, 119331

3 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ольга Юрьевна Баранова, канд. мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-28-64; e-mail: baranova-crc@mail.ru

Для цитирования: Баранова О.Ю., Антипова А.С., Захаров О.Д. и др. Острые миелоидные лейкозы: 10 лет терапии. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):287–301.

РЕФЕРАТ

Цель. Анализ результатов лечения 132 больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ), наблюдавшихся в отделении химиотерапии гемобластозов ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с января 2003 г. по ноябрь 2014 г.

Методы. В исследование включено 106 пациентов с первичными ОМЛ, 26 — со вторичными и трансформировавшимися из миелодиспластического синдрома. Средний возраст пациентов составил 43,5 года (диапазон 15–82 года). Дизайн исследования предусматривал проведение в группе пациентов моложе 60 лет 1 курса индукции ремиссии по схеме «3+7+7» (идарубицин 12 мг/м2 в 1–3-й день, цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 ч в 1–7-й день, этопозид 75 мг/м2 в 1–7-й день), 2 курсов консолидации ремиссии по схеме HAI (цитарабин 3 г/м2 каждые 12 ч в 1, 3 и 5-й дни, идарубицин 10 мг/м2 во 2-й и 4-й дни) и 6 курсов противорецидивной терапии по схеме «1+5+5» (цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 ч в 1–5-й день, идарубицин 15 мг/м2 в 1-й день, этопозид 75 мг/м2 в 1–5-й день). В программе лечения пациентов в возрасте 60–65 лет этопозид отсутствовал, а доза цитарабина на этапе консолидации была снижена до 1 г/м2.

Результаты. При анализе эффективности терапии у 71 пациента моложе 60 лет с первичными ОМЛ частота полных ремиссий (ПР) составила 77,5 %. У 41 (74,5 %) больного ПР достигнута уже после 1-го курса индукции. Показатели 5-летней общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) составили 43 и 52 %. В группе благоприятного цитогенетического прогноза частота ПР составила 90 %, 5-летние ОВ и БРВ — 65 и 100 % соответственно. В группе промежуточного риска эти показатели были 90,5, 45 и 48 % соответственно. В группе неблагоприятного цитогенетического прогноза ПР были достигнуты у 36,4 % больных, резистентное течение ОМЛ отмечалось у 63,6 % больных, показатели 2-летней ОВ и БРВ составили 16 и 0 % соответственно. Среди пациентов в возрасте 60–65 лет при использовании программы с этапом интенсифицированной консолидации ПР получены в 61,5 % случаев, резистентное течение отмечено у 23,1 % больных. Ранняя летальность в этой группе составила 15,4 %, показатели 3-летней ОВ и БРВ — 14 и 50 % соответственно.

Заключение. Программа терапии с этапом интенсифицированной консолидации продемонстрировала высокие показатели отдаленной выживаемости в группе пациентов моложе 60 лет с первичными ОМЛ. Наилучшие результаты получены в группе благоприятного цитогенетического прогноза. Лечение больных из группы неблагоприятного цитогенетического прогноза, а также пациентов старше 60 лет остается нерешенной проблемой.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, высокие дозы цитарабина.

Получено: 2 апреля 2015 г.

Принято в печать: 31 мая 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Henderson E. Acute myelogenous leukemia. In: Hematology. 3rd edition. McGraw-Hill Book Company; 1983. pp. 239–53.
  2. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. М.: Государственное издательство медицинской литературы, 1962.
    [Kassirskii IA, Alekseev GA. Klinicheskaya gematologiya. (Clinical hematology.) Moscow: Gosudarstvennoe izdatel’stvo meditsinskoi literatury Publ.; 1962. (In Russ)]
  3. Bennet J, Catovsky D, Daniel M, et al. Proposals for the classification of the Acute Leukaemias. French-American-British (FAB) Co-operative Group. Br J Haematol. 1976;33(4):451–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x.
  4. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования OMЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;86(7):14–23.
    [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Klyasova GA, et al. Treatment of patients with acute myeloid leukemias according to the protocol of Russian multicenter randomized trial AML-01.10: coordination center results. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):14–23. (In Russ)]
  5. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al. A randomised comparison of daunorubicin 90mg/m2 vs 60mg/m2 in AML induction: results from the UK NCRI AML17 trial in 1206 patients. 56th ASH Annual Meeting and Exposition; 2014. Oral and Poster Abstracts.
  6. Cornelissen JJ, Versluis J, Passweg JR, et al. Comparative therapeutic value of post-remission approaches in patients with acute myeloid leukemia aged 40–60 years. Leukemia. 2015;29(5):1041–50. doi: 10.1038/leu.2014.332.
  7. Breems DA, Lowenberg B. Acute myeloid leukemia and the position of autologous stem cell transplantation. Semin Hematol. 2007;44(4):259–66. doi: 10.1053/j.seminhematol.2007.08.002.
  8. Byrd JC, Dodge RK, Carroll A, et al. Patients with t(8;21)(q22;q22) and acute myeloid leukemia have superior failure-free and overall survival when repetitive cycles of high-dose cytarabine are administered. J Clin Oncol. 1999;17(12):3767–75.
  9. Schlenk RF, Benner A, Krauter J, et al. Individual patient data-based meta-analysis of patients aged 16 to 60 years with core binding factor acute myeloid leukemia: a survey of the German Acute Myeloid Leukemia Intergroup. J Clin Oncol. 2004;22(18):3741–50. doi: 10.1200/jco.2004.03.012.
  10. Marcucci G, Mrozek K, Ruppert AS, et al. Prognostic factors and outcome of core binding factor acute myeloid leukemia patients with t(8;21) differ from those of patients with inv(16): a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. 2005;23(24):5705–17. doi: 10.1200/jco.2005.15.610.
  11. Bennett J, Catovsky D, Daniel M, et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Group. Ann Intern Med. 1985;103(4):620–5. doi: 10.7326/0003-4819-103-4-620.
  12. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995;9:1783–6.
  13. Brunning RD, Matutes E, Borowitz V, et al. Acute leukemias of ambiguous lineage. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2001. pp. 106–7.
  14. Borowitz MJ, Bene MC, Harris NL, et al. Acute leukemias of ambiguous lineage. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. pp. 150–5.
  15. Маркина И.Г. Клиническое значение иммунофенотипирования острых нелимфобластных лейкозов: Дис. ¼ канд. мед. наук. М., 2000.
    [Markina IG. Klinicheskoe znachenie immunofenotipirovaniya ostrykh nelimfoblastnykh leikozov. (Clinical significance of immunophenotyping of acute non-lymphoblastic leukaemia.) [dissertation] Moscow; 2000. (In Russ)]
  16. Баранова О.Ю., Волкова М.А., Френкель М.А. и др. Анализ результатов различных программ терапии острых нелимфобластных лейкозов М0-М2, М4-М7 ФАБ-вариантами (по данным Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина, РАМН). Гематология и трансфузиология. 2003;2:3–10.
    [Baranova OYu, Volkova MA, Frenkel’ MA, et al. Analysis of results of different therapy programs for acute non-lymphoblastic leukemias of M0-M2, M4-M7 FAB types (based on data of NN. Blokhin Russian Cancer Research Center under the Russian Academy of Medical Sciences). Gematologiya i transfuziologiya. 2003;2:3–10. (In Russ)]
  17. Herzig RH, Lazarus HM, Wolf SN, et al. High-dose cytosine arabinoside therapy with and without anthracycline antibiotics for remission reinduction of acute nonlymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1985;3(7):992–7.
  18. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med. 1994;331(14):896–903. doi: 10.1056/nejm199410063311402.
  19. Bishop JF, Matthews JP, Young GA, et al. A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood. 1996;87:1710–7.
  20. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al. A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood. 1996;88(8):2841–51.
  21. Bloomfield CD, Lawrence D, Byrd JC, et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res. 1998;58(18):4173–9.
  22. Bishop JF, Lowenthal RM, Joshua D, et al. Australian Leukemia Study Group: Etoposide in acute nonlymphocytic leukemia. Blood. 1990:75:27–32.
  23. Vogler WR, Velez-Garcia E, et al. A phase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group study. J Clin Oncol. 1992;10(7):1103–11.
  24. Arlin Z, Case DC Jr, Moore J, et al. Randomized multicenter trial of cytosine arabinoside with mitoxantrone or daunorubicin in previously untreated adult patients with acute nonlymphocytic leukemia (ANLL). Leukemia. 1990;4(3):177–83.
  25. Wheatley K, Burnett A, Goldstone A, et al. A simple, robust, validated and highly predictive index for the determination of risk-directed therapy in acute myeloid leukemia derived from the MRC AML 10 trial. Br J Haematol. 1999;107(1):69–79. doi: 10.1046/j.1365-2141.1999.01684.x.
  26. Lowenberg B, Downing JR, Burnett A. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 1999;341(14):1051–62. doi: 10.1056/nejm199909303411407.
  27. Wolff SN, Marion J, Stein RS, et al. High-dose cytosine arabinoside and daunorubicin as consolidation therapy for acute nonlymphocytic leukemia in first remission: a pilot study. Blood. 1985;65(6):1407–11.
  28. Phillips GL, Reece DE, Shpherd MJ, et al. High-dose cytarabine and daunorubicin induction and postremission chemotherapy for the treatment of acute myelogenous leukemia in adults. Blood. 1991;77(7):1429–35.
  29. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Клинические рекомендации российских экспертов по лечению больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте моложе 60 лет. Терапевтический архив. 2014;7:4–13.
    [Savchenko VG, Parovichnikova EN, Afanas’ev BV, et al. Clinical recommendations by Russian experts for treatment of patients younger the 60 years with acute myeloid leukemias. Terapevticheskii arkhiv. 2014;7:4–13. (In Russ)]
  30. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for AML Treatment Version 2; 2014. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#aml.
  31. Dohner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.
  32. Калетин Г.И. Оценка некоторых новых схем терапии острых лейкозов взрослых: Дис. ¼ канд. мед. наук. М., 1994.
    [Kaletin GI. Otsenka nekotorykh novykh skhem terapii ostrykh leikozov vzroslykh. (Evaluation of some new treatment regimens for acute leukemias in adults.) [dissertation] Moscow; 1994. (In Russ)]
  33. Ustun C, Marcucci G. Emerging diagnostic and therapeutic approaches in core binding factor acute myeloid leukaemia. Curr Opin Hematol. 2015;22(2):85–91. doi: 10.1097/moh.0000000000000124.
  34. Marcucci G, Geyer S, Zhao W, et al. Adding KIT Inhibitor Dasatinib (DAS) to Chemotherapy Overcomes the Negative Impact of KIT Mutation/over-Expression in Core Binding Factor (CBF) Acute Myeloid Leukemia (AML): Results from CALGB 10801 (Alliance). 56th ASH Annual Meeting and Exposition; 2014. Oral and Poster Abstracts.
  35. Flurcken A, Schneider T, Singh A, et al. Flow Cytometry-Based Maturity Score As a Novel Prognostic Parameter in AML. 56th ASH Annual Meeting and Exposition; 2014: Abstract 1006.
  36. Lowenberg B. Sense and nonsense of High-dose cytarabine for acute myeloid leukemia. Blood. 2013;121(1):26–8. doi: 10.1182/blood-2012-07-444851.
  37. Lowenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2011;364(11):1027–36. doi: 10.1056/nejmoa1010222.
  38. Schaich M, Rollig C, Soucek S, et al. Cytarabine dose of 36 g/m2 compared with 12 g/m2 within first consolidation in acute myeloid leukemia: results of patients enrolled onto the prospective randomized AML96 study. J Clin Oncol. 2011;29(19):2696–702. doi: 10.1200/jco.2010.33.7303.
  39. Miyawaki S, Ohtake S, Fujisawa S, et al. A randomized comparison of 4 courses of standard-dose multiagent chemotherapy versus 3 courses of high-dose cytarabine alone in postremission therapy for acute myeloid leukemia in adults: the JALSG AML201 Study. Blood. 2011;117(8):2366–72. doi: 10.1182/blood-2010-07-295279.
  40. Juliusson G, Antunovic P, Derolf A, et al. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry. Blood. 2009;113(18):4179–87. doi: 10.1182/blood-2008-07-172007.
  41. Lopez A, de la Rubia J, Martin G, et al. Recent improvements in outcome for elderly patients with de novo acute myeloblastic leukemia. Leuk Res. 2001;25(8):685–92. doi: 10.1016/s0145-2126(01)00006-6.
  42. Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR. Age and acute myeloid leukemia. Blood. 2006;107(9):3481–5. doi: 10.1182/blood-2005-09-3724.
  43. Kantarjian H, O’Brien S, Cortes J, et al. Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome: predictive prognostic models for outcome. Cancer. 2006:106(5):1090. doi: 10.1002/cncr.21723.
  44. Lowenberg B, Zittoun R, Kerkhofs H, et al. On the value of intensive remission-induction chemotherapy in elderly patients of 65+ years with acute myeloid leukemia: a randomized phase III study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group. J Clin Oncol. 1989;7(9):1268–74.
  45. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer. 2007;109(6):1114–24. doi: 10.1002/cncr.22496.