Актуальные аспекты качества жизни у пациентов с классическими Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями в Российской Федерации: обсуждение результатов национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ истинная полицитемия, качество жизни, классические Ph-негативные миелопролиферативные новообразования, первичный миелофиброз, эссенциальная тромбоцитемия

Т.И. Ионова^1,2,3,*, Е.А. Андреевская^4,*, Е.Н. Бабич^5,*, Н.Б. Булиева^6,7,*, О.Ю. Виноградова^8,9,10,*, Е.М. Володичева^11,*, С.В. Волошин^12,13,14,*, Н.Н. Глонина^15,*, С.К. Дубов^16,*, Н.Б. Есефьева^17,*, А.Ю. Зарицкий^18,*, Е.Е. Зинина^19,*, М.О. Иванова^20,*, Т.Ю. Клиточенко^21,*, А.В. Копылова^22,*, А.Д. Кулагин^23,*, Г.Б. Кучма^24,25,*, О.Ю. Ли^26,*, Е.Г. Ломаиа^18,*, А.Л. Меликян^27,*, В.Я. Мельниченко^3,*, С.Н. Меньшакова^28,*, Н.В. Минаева^29,*, Т.А. Митина^30,*, Е.В. Морозова^23,*,Т.П. Никитина^1,2,*, О.Е. Очирова^31,*, А.С. Поляков^13,*, Т.И. Поспелова^32,*, А.В. Пройдаков^33,*, О.А. Рукавицын^34,*, Г.Ш. Сафуанова^35,36,*, И.Н. Суборцева^27,*, М.С. Фоминых^37,*, М.В. Фролова^38,*, Т.В. Шелехова^39,*, Д.Г. Шерстнев^39,*, Т.В. Шнейдер^40,*, В.А. Шуваев^12,41,*, З.К. Абдулхаликова^23,†, Л.В. Анчукова³⁸^,†, И.А. Апанаскевич¹⁵^,†, А.Н. Арнаутова²²^,†, М.В. Барабанщикова²³^,†, Н.В. Берлина^34,†, А.П. Битюков^34,†, Е.А. Гилязитдинова^27,†, В.И. Гильманшина^36,†, Е.К. Егорова^27,†, Е.В. Ефремова¹²^,†, Э.Б. Жалсанова³¹^,†, Е.Н. Кабанова¹⁹^,†, О.Б. Калашникова²⁰^,†, А.Е. Керсилова⁴¹^,†, Т.И. Колошейнова^27,†, П.М. Кондратовский^16,†, Е.В. Королева^28,†, А.Н. Котельникова^34,†, Н.А. Лазарева^16,†, Н.С. Лазорко¹⁸^,†, Е.В. Лыюрова³³^,†, А.С. Лямкина³²^,†, Ю.Н. Маслова²⁰^,†, Е.С. Милеева^12,†, Н.Е. Мочкин³^,†, Е.К. Нехай^16,†, Я.А. Носков¹³^,†, Е.С. Осипова²⁹^,†, М.М. Панкрашкина⁸^,†, Е.В. Потанина^16,†, О.Д. Руденко^25,†, Т.Ю. Роженькова^36,†, Е.И. Сбитякова¹⁸^,†, Н.Т. Сиордия¹⁸^,†, А.В. Талько^16,†, Е.И. Усачева⁴²^,†, Ю.Б. Черных³⁰^,†, Т.В. Читанава¹⁸^,†, К.С. Шашкина^27,†, Д.И. Шихбабаева⁸^,†, К.С. Юровская^23,†

¹Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», наб. р. Фонтанки, д. 154, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198103

²РОО «Межнациональный центр исследования качества жизни», ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

³ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

⁴ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1», ул. Коханского, д. 7, Чита, Российская Федерация, 672038

⁵БУ ХМАО-Югры «Окружная клиническая больница», ул. Калинина, д. 40, Ханты-Мансийск, Российская Федерация, 628011

⁶ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. И. Канта», ул. Александра Невского, д. 14, Калининград, Российская Федерация, 236041

⁷ГБУЗ «Областная клиническая больница Калининградской области», ул. Клиническая, д. 74, Калининград, Российская Федерация, 236016

⁸Московский городской гематологический центр, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

⁹ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

¹⁰ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

¹¹ГУЗ «Тульская областная клиническая больница», ул. Яблочкова, д. 1А, корп. 1, Тула, Российская Федерация, 300053

¹²ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

¹³ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

¹⁴ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Пискаревский пр-т, д. 47, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 195067

¹⁵КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. С.И. Сергеева», ул. Краснодарская, д. 9, Хабаровск, Российская Федерация, 680009

¹⁶Краевой гематологический центр, ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2», ул. Русская, д. 55, Владивосток, Российская Федерация, 690105

¹⁷ГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница», ул. III Интернационала, д. 7, Ульяновск, Российская Федерация, 432017

¹⁸ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

¹⁹БУ ХМАО-Югры «Сургутская окружная клиническая больница», ул. Энергетиков, д. 14, Сургут, Российская Федерация, 628408

²⁰Поликлиника с клинико-диагностическим центром, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

²¹ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

²²ГУЗ «Липецкая городская больница № 3 «Свободный сокол»», ул. Ушинского, д. 10, Липецк, Российская Федерация, 398007

²³НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Рентгена, 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

²⁴ФГБОУ «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Советская, д. 6, Оренбург, Российская Федерация, 460000

²⁵ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница», ул. Аксакова, д. 23, Оренбург, Российская Федерация, 460018

²⁶ГБУЗ «Сахалинская областная клиническая больница», пр-т Мира, д. 430, Южно-Сахалинск, Российская Федерация, 693004

²⁷ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

²⁸ГБУЗ «Областная клиническая больница», Петербургское ш., д. 105, Тверь, Российская Федерация, 170036

²⁹ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА», ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

³⁰ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

³¹ГАУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко», ул. Павлова, д. 12, Улан-Удэ, Российская Федерация, 670031

³²ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

³³ГУ «Коми республиканский онкологический диспансер», Нювчимское ш., д. 46, Сыктывкар, Республика Коми, Российская Федерация, 167904

³⁴ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

³⁵ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Ленина, д. 3, Уфа, Республика Башкортостан, Российская Федерация, 450008

³⁶ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», ул. Достоевского, д. 132, Уфа, Республика Башкортостан, Российская Федерация, 450005

³⁷ Многопрофильная клиника «Скандинавия», ООО «АВА-ПЕТЕР», Литейный пр-т, д. 55А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

³⁸БУЗ ВО «Вологодская областная клиническая больница», ул. Лечебная, д. 17, Вологда, Российская Федерация, 160002

³⁹ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, ул. 53-й Стрелковой Дивизии, д. 6/9, Саратов, Российская Федерация, 410028

⁴⁰ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», Луначарского пр-т, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

⁴¹ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева ДЗМ», Москва, Российская Федерация, ул. Лобненская, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127644

⁴²МЦ «СМ-Клиника», пр-т Ударников, д. 19, корп. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 195279

^* Координаторы и члены экспертного совета.

^† Участники программы.

Для переписки: Татьяна Павловна Никитина, канд. мед. наук, ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014; e-mail: qolife@mail.ru

Для цитирования: Ионова Т.И., Андреевская Е.А., Бабич Е.Н. и др. Актуальные аспекты качества жизни у пациентов с классическими Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями в Российской Федерации: обсуждение результатов национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020. Клиническая онкогематология. 2021;15(2):176–97.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-176-197

РЕФЕРАТ

Актуальность. Национальная наблюдательная программа МПН-КЖ-2020 была направлена на получение данных об особенностях качества жизни и симптомов, а также восприятия болезни и лечения при классических Ph-негативных миелопролиферативных новообразованиях (МПН) в Российской Федерации с точки зрения пациентов и врачей.

Цель. При использовании новых стандартизованных опросников изучить качество жизни пациентов с различными МПН, дать характеристику наиболее распространенным симптомам и их влиянию на качество жизни больных миелофиброзом (МФ), истинной полицитемией (ИП) и эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), охарактеризовать восприятие проблем, связанных с заболеванием и лечением, с точки зрения самих пациентов и их лечащих врачей-гематологов.

Материалы и методы. В исследование включено 1100 пациентов с Ph-негативными МПН (355 — с МФ, 408 — с ИП и 337 — с ЭТ; средний возраст пациентов 58 ± 14 лет, 61 % женщин). В исследовании также участвовали 100 врачей-гематологов (средний возраст 42 ± 12 лет, 85 % женщин) из 37 ЛПУ в 8 федеральных округах РФ. В рамках исследования пациенты однократно заполняли специальный опросник для оценки симптомов МПН (MPN10), специальный опросник качества жизни у онкогематологических больных (HM-PRO), а также опросный лист пациента. Гематологи однократно заполняли опросный лист врача, а также «карту пациента» на всех включенных ими в исследование больных МПН.

Результаты. В условиях реальной клинической практики впервые в России получены данные об особенностях качества жизни пациентов с Ph-негативными МПН, профиле симптомов при разных вариантах МПН и степени их влияния на повседневную жизнь. Больные МПН имеют нарушения качества жизни, которые в большей степени касаются физического и эмоционального функционирования, а также режима приема пищи и питья, в меньшей — социального функционирования. Более чем у ¹/₃ больных с Ph-негативными МПН зарегистрировано значительное нарушение качества жизни. У подавляющего большинства пациентов отмечается слабость: при МФ — у 92,6 %, при ИП — у 83,7 %, при ЭТ — у 82 %. Профили актуальных симптомов и их выраженность отличаются при разных МПН. Определены симптомы, более всего требующие коррекции с точки зрения пациентов и врачей. Установлены расхождения в оценках пациентов и их лечащих врачей в отношении к заболеванию и проводимому лечению, а также аспекты, нуждающиеся в улучшении при взаимодействии пациент-врач.

Заключение. Результаты, полученные в рамках национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020, позволили выявить особенности нарушений качества жизни больных МПН в России. Определен спектр специфических проблем, связанных с заболеванием и лечением, которые характерны для этих пациентов. Кроме того, актуализированы неудовлетворенные потребности этой категории пациентов в нашей стране. Результаты программы МПН-КЖ-2020 могут использоваться при подготовке рекомендаций по улучшению/поддержанию качества жизни пациентов с Ph-негативными МПН и для разработки мероприятий, направленных на повышение осведомленности больных МПН о заболевании и его лечении.

Ключевые слова: классические Ph-негативные миелопролиферативные новообразования, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, качество жизни, опросник MPN10.

Получено: 12 октября 2021 г.

Принято в печать: 10 февраля 2022 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология. 2021;14(2):262–98. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-262-298.
[Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National Clinical Guidelines on Diagnosis and Treatment of Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms (Polycythemia Vera, Essential Thrombocythemia, and Primary Myelofibrosis) (Edition 2020). Clinical oncohematology. 2021;14(2):262–98. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-262-298. (In Russ)]
Geyer JT, Orazi A. Myeloproliferative neoplasms (BCR-ABL1 negative) and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms: current diagnostic principles and upcoming updates. Int J Lab Hematol. 2016;38(Suppl 1):12–9. doi: 10.1111/ijlh.12509.
Mesa RA, Passamonti F. Individualizing Care for Patients With Myeloproliferative Neoplasms: Integrating Genetics, Evolving Therapies, and Patient-Specific Disease Burden. Am Soc Clin Oncol Educ. 2016;35:e324–e335. doi: 10.1200/EDBK_159322.
Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Шуваев В.А. и др. Современный взгляд на диагностику и лечение классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):129–37. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-129-137.
[Melikyan AL, Subortseva IN, Shuvaev VA, et al. Current View on Diagnosis and Treatment of Classical Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms. Clinical oncohematology. 2021;14(1):129–37. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-129-137. (In Russ)]
Иванова М.О., Морозова Е.В., Барабанщикова М.В., Афанасьев Б.В. Ph-негативные миелопролиферативные новообразования: проблемы диагностики и терапии в России на примере Санкт-Петербурга. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):45–52. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-45-52.
[Ivanova MO, Morozova EV, Barabanshchikova MV, Afanasyev BV. Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms: Diagnosis and Treatment Challenges in Russia (the Case of Saint Petersburg). Clinical oncohematology. 2021;14(1):45–52. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-45-52. (In Russ)]
Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Под ред. Ю.А. Шевченко. 4-е изд., перераб. и доп. М.: Изд-во Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, 2021. 664 с.
[Novik AA, Ionova TI. Rukovodstvo po issledovaniyu kachestva zhizni v meditsine. (Guide to the study of quality of life in medicine.) YuA Shevchenko, ed. 4th revised edition. Moscow: Natsional’nyi mediko-khirurgicheskii tsentr im. I. Pirogova Publ.; 2021. 664 p. (In Russ)]
Mesa R, Miller CB, Thyne M, et al. Myeloproliferative neoplasms (MPNs) have a significant impact on patients’ overall health and productivity: the MPN Landmark survey. BMC Cancer. 2016;16:167. doi: 10.1186/s12885-016-2208-2.
Mesa RA, Miller CB, Thyne M, et al. Differences in Treatment Goals and Perception of Symptom Burden Between Patients With Myeloproliferative Neoplasms (MPNs) and Hematologists/Oncologists in the United States: Findings From the MPN Landmark Survey. Cancer. 2017;123(3):449–58. doi: 10.1002/cncr.30325.
Yu J, Parasuraman S, Paranagama D, et al. Impact of Myeloproliferative neoplasms on patients’ employment status and work productivity in the United States: results from the living with MPNs survey. BMC С 2018;18(1):420. doi: 10.1186/s12885-018-4322-9.
Harrison CN, Koschmieder S, Foltz L, et al. The impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) on patient quality of life and productivity: results from the international MPN Landmark survey. Ann Hematol. 2017;96(10):1653–65. doi: 10.1007/s00277-017-3082-y.
Xiao Z, Chang C-S, Morozova E, et al. Impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) and perceptions of treatment goals amongst physicians and patients in 6 countries: an expansion of the MPN Landmark Survey. HemaSphere. 2019;3(Suppl 1):294–5. doi: 10.1097/01.HS9.0000561008.75001.e7.
Saydam G, Chang C, Morozova E, et al. Impact of myeloproliferative neoplasms (MPNs) and perceptions of treatment goals amongst physicians and patients in 6 countries: an expansion of the MPN Landmark Survey. Leuk Res. 2019;85:S60–S61. doi: 10.1016/S0145-2126(19)30353-4.
Morozova EV, Barabanshchikova MV, Ionova TI, Afanasyev BV. Attitudes to the disease and therapy in patients with chronic Ph-negative myeloproliferative neoplasms: results of the physician and patient surveys in Russia as a part of International Landmark Study. Cell Ther Transplant. 2020;9(2):28–39. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2020-9-2-28-39.
Качество жизни пациентов с миелопролиферативными новообразованиями и отношение пациентов и врачей к проблемам заболевания и лечения: результаты национальной наблюдательной программы МПН-КЖ-2020. Под ред. Т. И. Ионовой. М.: Практическая медицина, 2021. 36 с.
[Ionova TI, ed. Kachestvo zhizni patsientov s mieloproliferativnymi novoobrazovaniyami i otnoshenie patsientov i vrachei k problemam zabolevaniya i lecheniya: rezul’taty natsional’noi nablyudatel’noi programmy MPN-KZh-2020. (Quality of life of patients with myeloproliferative neoplasms and patient- and doctor-reported attitudes to the disease and treatment issues: outcomes of the National Observational Program MPN-Qol-2020.) Moscow: Prakticheskaya meditsina Publ.; 2021. 36 p. (In Russ)]
Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2014;59(4):31–56.
[Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical guidelines for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(4):31–56. (In Russ)]
Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. 2011;118(2):401–8. doi: 10.1182/blood-2011-01-328955.
Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative Neoplasm (MPN) Symptom Assessment Form Total Symptom Score: Prospective International Assessment of an Abbreviated Symptom Burden Scoring System Among Patients with MPNs. J Clin Oncol. 2012;30(33):4098–103. doi: 10.1200/JCO.2012.42.3863.
Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Ефремова Е.В. и др. Разработка и результаты апробации русской версии опросника MPN10 для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с учетом международных рекомендаций. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):176–84. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-176-184.
[Ionova TI, Vinogradova OYu, Efremova EV, et al. Development and Validation Results of the Russian MPN10 Form for Symptom Assessment in Patients with Myeloproliferative Neoplasms in Compliance with International Recommendations. Clinical oncohematology. 2020;13(2):176–84. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-176-184. (In Russ)]
Goswami P, Oliva EN, Ionova TI, et al. Paper and electronic versions of HM-PRO, a novel patient-reported outcome measure for hematology: an equivalence study. J Comp Eff Res. 2019;8(7):523–33. doi: 10.2217/cer-2018-0108.
Goswami P, Oliva EN, Ionova T, et al. Reliability of a novel haematological malignancy specific patient-reported outcome measure: HM-PRO. Front Pharmacol. 2020;11:571066. doi: 10.3389/fphar.2020.571066.
Afanasyev B, Avtorhanova M, Bannikova M, et al. Implementation of Haematological Malignancies Patient Reported Outcome Measure in Clinical Practice: Haematologists’ Experience. Eur Med J Hematol. 2020;8(1):59–61.
Petruk С, Mathias J. The Myeloproliferative Neoplasm Landscape: A Patient’s Eye View. Adv Ther. 2020;37(5):2050–70. doi: 10.1007/s12325-020-01314-0.
Brochmann N, Flachs EM, Christensen AI, et al. Health-Related Quality of Life in Patients with Philadelphia-Negative Myeloproliferative Neoplasms: A Nationwide Population-Based Survey in Denmark. Cancers. 2020;12(12):3565. doi: 10.3390/cancers12123565.
Gathany A, Scherber RM, Girardo M, et al. Myeloproliferative Neoplasm Quality of Life (MPN-QOL) Study Group: MPN Experimental Assessment of Symptoms By Utilizing Repetitive Evaluation (MEASURE) Trial. Blood. 2018;132(Suppl 1):1762. doi: 10.1182/blood-2018-99-111559.
Langlais BT, Geyer H, Scherber R, et al. Quality of life and symptom burden among myeloproliferative neoplasm patients: do symptoms impact quality of life? Leuk Lymphoma. 2019;60(2):402–8. doi: 10.1080/10428194.2018.1480768.
Mesa R, Palmer J, Eckert R, Huberty J. Quality of Life in Myeloproliferative Neoplasms: Symptoms and Management Implications. Hematol Oncol Clin North Am. 2021;35(2):375–90. doi: 10.1016/j.hoc.2020.12.006.

Сопоставление количества атипичных мегакариоцитов, экспрессирующих TGFβF1, со степенью фиброзных изменений стромы костного мозга и остеосклероза у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и различными стадиями первичного миелофиброза

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ TGFβF1, остеосклероз, патоморфология, первичный миелофиброз, префиброзная и фиброзная стадии, эссенциальная тромбоцитемия

Д.И. Чеботарев, А.М. Ковригина, А.Л. Меликян

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Дмитрий Ильич Чеботарев, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(916)091-27-09; e-mail: chebadmitry@gmail.com

Для цитирования: Чеботарев Д.И., Ковригина А.М., Меликян А.Л. Сопоставление количества атипичных мегакариоцитов, экспрессирующих TGFβF1, со степенью фиброзных изменений стромы костного мозга и остеосклероза у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и различными стадиями первичного миелофиброза. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):76–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-76-84

РЕФЕРАТ

Актуальность. Сходство морфологической картины в трепанобиоптатах костного мозга (КМ) на поздних стадиях клональной эволюции эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и при развитии посттромбоцитемического миелофиброза и первичного миелофиброза (ПМФ) обусловливает интерес к экспрессии факторов фиброгенеза атипичными мегакариоцитами (МКЦ).

Цель. Изучение экспрессии атипичными МКЦ трансформирующего фактора роста TGFβF1. Сопоставление количества TGFβF1-позитивных МКЦ со степенью фиброза стромы КМ и изменениями трабекулярной кости у пациентов с ЭТ и различными стадиями ПМФ.

Материалы и методы. На материале трепанобиоптатов КМ пациентов с ЭТ и ПМФ, полученных до начала циторедуктивной терапии, выполнено гистохимическое исследование с окраской по Гомори и трихром по Массону, а также иммуногистохимическое исследование с антителами к CD42b и TGFβF1. Степень миелофиброза и остеосклероза оценивалась полуколичественным методом в соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса. При характеристике морфологии атипичных МКЦ проведена сравнительная оценка ядерно-цитоплазматического соотношения.

Результаты. Количество МКЦ с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением было статистически значимо выше в трепанобиоптатах КМ пациентов с префиброзной/ранней стадией ПМФ (пре-ПМФ) и фиброзной стадией ПМФ (ф-ПМФ) по сравнению с трепанобиоптатами КМ пациентов с ЭТ. При анализе экспрессии TGFβF1 обнаружено различие в количестве положительных МКЦ между исследуемыми группами. При сопоставлении количества TGFβF1-позитивных МКЦ со степенью миелофиброза и остеосклероза безотносительно к нозологическим единицам выявлена статистически значимая умеренная корреляция этих признаков (r = 0,431, p = 0,001 и r = 0,499, p = 0,001 соответственно). При использовании гистохимической окраски трихром по Массону в 55 % трепанобиоптатов КМ пациентов из группы пре-ПМФ на костных балках визуализировались минимальные депозиты незрелого остеоида. Подобные изменения также наблюдались в трепанобиоптатах КМ пациентов с ф-ПМФ и отсутствовали в группе пациентов с ЭТ.

Заключение. Результаты исследования свидетельствуют в пользу влияния патологического клона МКЦ с экспрессией TGFβF1 на процессы миелофиброза и остеосклероза, выраженность которых в трепанобиоптатах КМ связана с количеством экспрессирующих TGFβF1 атипичных МКЦ.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, префиброзная и фиброзная стадии, эссенциальная тромбоцитемия, остеосклероз, TGFβF1, патоморфология, иммуногистохимия.

Получено: 12 августа 2021 г.

Принято в печать: 30 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Swerdlow S, Campo E, Harris N, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th ed. Lyon: IARC Press; 2017. рр. 174–7.
Kreipe H, Busche G, Bock O, Hussein K. Myelofibrosis: molecular and cell biological aspects. Fibrogen Tiss Repair. 2012;5(Suppl 1):S21. doi: 10.1186/1755-1536-5-S1-S21.
Buhr T, Choritz H, Georgii A. The impact of megakaryocyte proliferation of the evolution of myelofibrosis. Histological follow-up study in 186 patients with chronic myeloid leukaemia. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1992;420(6):473–8. doi: 10.1007/BF01600251.
Martyre MC. Platelet PDGF and TGF-β Levels in Myeloproliferative Disorders. Leuk Lymphoma. 1991;6(1):1–6. doi: 10.3109/10428199109064872.
Wang JC. Importance of plasma matrix metalloproteinases (MMP) and tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP) in development of fibrosis in agnogenic myeloid metaplasia. Leuk Lymphoma. 2005;46(9):1261–8. doi: 10.1080/10428190500126463.
Bock O, Loch G, Schade U, et al. Aberrant expression of transforming growth factor beta-1 (TGF beta-1) per se does not discriminate fibrotic from non-fibrotic chronic myeloproliferative disorders. J Pathol. 2005;205(5):548–57. doi: 10.1002/path.1744.
Agarwal A, Morrone K, Bartenstein M, et al. Bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis: pathogenic mechanisms and the role of TGF-β. Stem Cell Investig. 2016;3:5. doi: 10.3978/j.issn.2306-9759.2016.02.03.
Jacquelin S, Kramer F, Mullally A, Lane SW. Murine Models of Myelofibrosis. Cancers (Basel). 2020;12(9):2381. doi: 10.3390/cancers12092381.
Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005;90(8):1128–32.
Krystal G, Lam V, Dragowska W, et al. Transforming growth factor beta 1 is an inducer of erythroid differentiation. J Exp Med. 1994;180(3):851–60. doi: 10.1084/jem.180.3.851.
Wickenhauser C, Hillienhof A, Jungheim K, et al. Detection and quantification of transforming growth factor beta (TGF-beta) and platelet-derived growth factor (PDGF) release by normal human megakaryocytes. Leukemia. 1995;9(2):310–5.
Sennikov SV, Eremina LV, Samarin DM, et al. Cytokine gene expression in erythroid cells. Eur Cytokine Netw. 1996;7(4):771–4.
Di Giandomenico S, Kermani P, Molle N, et al. Megakaryocyte TGFβ1 partitions erythropoiesis into immature progenitor/stem cells and maturing precursors. Blood. 2020;136(9):1044–54. doi: 10.1182/blood.2019003276.
Tang Y, Hu M, Xu Y, et al. Megakaryocytes promote bone formation through coupling osteogenesis with angiogenesis by secreting TGF-β Theranostics. 2020;10(5):2229–42. doi: 10.7150/thno.40559.
Malara A, Abbonante V, Zingariello M, et al. Megakaryocyte contribution to bone marrow fibrosis: many arrows in the quiver. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018;10(1):e2018068. doi: 10.4084/MJHID.2018.068.
Bonewald LF, Mundy GR. Role of transforming growth factor-beta in bone remodeling. Clin Orthop Relat Res. 1990;250:261–76. doi: 10.1097/00003086-199001000-00036.
Wu M, Chen G, Li YP. TGF-β and BMP signaling in osteoblast, skeletal development, and bone formation, homeostasis and disease. Bone Res. 2016;4(1):16009. doi: 10.1038/boneres.2016.9.
Jann J, Gascon S, Roux S, Faucheux N. Influence of the TGF-β Superfamily on Osteoclasts/Osteoblasts Balance in Physiological and Pathological Bone Conditions. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7597. doi: 10.3390/ijms21207597.
Zhang Z, Zhang X, Zhao D, et al. TGF β1 promotes the osteoinduction of human osteoblasts via the PI3K/AKT/mTOR/S6K1 signalling pathway. Mol Med Rep. 2019;19(5):3505–18. doi: 10.3892/mmr.2019.10051.
Murshed M. Mechanism of Bone Mineralization. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(12):a031229. doi: 10.1101/cshperspect.a031229.
Чеботарев Д.И., Ковригина А.М., Меликян А.Л., Кузьмина Л.А. Сравнительная характеристика изменений клеточного состава, стромы костного мозга и трабекулярной кости при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных первичным миелофиброзом. Гематология и трансфузиология. 2021;66(1):68–78. doi: 10.35754/0234-5730-2021-66-1-68-78.
[Chebotarev DI, Kovrigina AM, Melikyan AL, Kuzmina LA. Comparative characteristics of bone marrow cell composition, stroma, and trabecular bone in allogenic hematopoietic stem cell transplantation in patients with primary myelofibrosis. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021;66(1):68–78. doi: 10.35754/0234-5730-2021-66-1-68-78. (In Russ)]
Szuber N, Mudireddy M, Nicolosi M, et al. 3023 Mayo Clinic Patients With Myeloproliferative Neoplasms: Risk-Stratified Comparison of Survival and Outcomes Data Among Disease Subgroups. Mayo Clin Proc. 2019;94(4):599–610. doi: 10.1016/j.mayocp.2018.08.022.

Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.)

НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ JAK2V617F, MPL, гидроксикарбамид, интерферон-α, истинная полицитемия, миелопролиферативные заболевания, первичный миелофиброз, прогноз, руксолитиниб, эссенциальная тромбоцитемия

А.Л. Меликян¹, А.М. Ковригина¹, И.Н. Суборцева¹, В.А. Шуваев², Е.В. Морозова³, Е.Г. Ломаиа⁴, Б.В. Афанасьев³, Т.А. Агеева⁵, В.В. Байков³, О.Ю. Виноградова⁶, С.В. Грицаев², А.Ю. Зарицкий⁴, Т.И. Ионова⁷, К.Д. Капланов⁶, И.С. Мартынкевич², Т.А. Митина⁸, Е.С. Полушкина⁹, Т.И. Поспелова⁵, М.А. Соколова¹, А.Б. Судариков¹, А.Г. Туркина¹, Ю.В. Шатохин¹⁰, Р.Г. Шмаков⁹, В.Г. Савченко¹

¹ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

²ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

³НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

⁴ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

⁵ФГБУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

⁶Московский городской гематологический центр, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

⁷ Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

⁸ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

⁹ ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, ул. Академика Опарина, д. 4, Москва, Российская Федерация, 117997

¹⁰ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Нахичеванский пер., д. 29, Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 344022

Для переписки: Анаит Левоновна Меликян, д-р мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: anoblood@ mail.ru

Для цитирования: Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология. 2021;14(2):262–98.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-262-298

РЕФЕРАТ

Разработка Национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний продиктована необходимостью стандартизации подхода к диагностике и лечению. Наличие клинических рекомендаций способствует облегчению выбора адекватной тактики лечения практическими врачами, обеспечивает их полной и современной информацией о преимуществах и ограничениях различных методов лечения, а также позволяет организаторам здравоохранения лучше оценивать возможные объемы требуемого больным лечения. В 2013 г. была создана рабочая группа по разработке и оформлению клинических рекомендаций по лечению пациентов с миелопролиферативными заболеваниями. Впервые рекомендации были опубликованы в 2014 г., в дальнейшем они модифицировались и переиздавались. Динамичное развитие современной гематологии требует от специалистов постоянного обновления своих знаний и внедрения новых методов диагностики и лечения в клиническую практику. В этой связи клинические рекомендации — это динамический документ, постоянно совершенствующийся, развивающийся и обновляющийся в соответствии с научными открытиями и новыми требованиями специалистов, которые непосредственно занимаются лечением этой категории больных. Настоящая редакция представляет собой обновленный вариант клинических рекомендаций, в котором актуализирована информация об унификации оценки конституциональных симптомов с использованием опросника MPN-SAF TSS (MPN10), о применении прогностических шкал при первичном миелофиброзе, оценке эффективности терапии миелопролиферативных заболеваний, пересмотре показаний к назначению, коррекции дозировки и отмене таргетных препаратов (руксолитиниб). Рекомендации предназначены для онкологов, гематологов, администраторов здравоохранения, студентов медицинских учебных заведений.

Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, JAK2V617F, CALR, MPL, прогноз, гидроксикарбамид, интерферон-α, руксолитиниб, анагрелид.

Получено: 12 ноября 2020 г.

Принято в печать: 23 февраля 2021 г.

Читать статью в PDF

Современный взгляд на диагностику и лечение классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний

ОБЗОРЫ JAK2V617F, MPL, MPN10, истинная полицитемия, конституциональные симптомы, миелопролиферативные заболевания, первичный миелофиброз, прогноз, эссенциальная тромбоцитемия

А.Л. Меликян¹, И.Н. Суборцева¹, В.А. Шуваев^2,3, Е.Г. Ломаиа⁴, Е.В. Морозова⁵, Л.А. Кузьмина¹, О.Ю. Виноградова^6,7,8, А.Ю. Зарицкий⁴

¹ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

³ГБУЗ » Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева» ДЗМ, ул. Лобненская, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127644

⁵НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

⁶ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

⁷ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

⁸ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для цитирования: Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Шуваев В.А. и др. Современный взгляд на диагностику и лечение классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):129–37.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-129-137

РЕФЕРАТ

Классические Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (МПЗ) — группа опухолей, включающая в себя истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. В последнее десятилетие существенно изменились подходы к пониманию патогенеза и лечению МПЗ. В то же время продолжается тщательное изучение этиологических факторов, патофизиологических механизмов развития заболевания. Совершенствование методов диагностики, новые подходы к лечению способны снизить риски осложнений и летальных исходов. В обзоре представлены современные методы диагностики, в т. ч. молекулярно-генетический, приведены прогностические шкалы. Кроме того, оцениваются различные методы консервативного лечения. Особое внимание уделено оценке качества жизни пациентов и таргетному лечению заболеваний.

Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, JAK2V617F, CALR, MPL, прогноз, конституциональные симптомы, MPN10, руксолитиниб.

Получено: 1 сентября 2020 г.

Принято в печать: 10 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2014;59:31–56.
[Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical guidelines on diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59:31–56. (In Russ)]
Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.) Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315.
[Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical guidelines on diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(3):275–315. (In Russ)]
Абрамова А.В., Абдуллаев А.О., Азимова М.Х. и др. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. В 2 томах. М.: Практика, 2018. Том 2.
[Abramova AV, Abdullaev AO, Azimova MKh, et al. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. V 2 tomakh. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases. 2 volumes.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. 2. (In Russ)]
Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Галстян Г.М. Протокол дифференцированного посиндромного лечения больных первичным миелофиброзом. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. По ред. А.В. Абрамовой, А.О. Абдуллаева и др. В 2 томах. М.: Практика, 2018. Том 2. С. 777–802.
[Melikyan AL, Subortseva IN, Galstyan GM. Protocol of differentiated syndromic treatment of patients with primary myelofibrosis. In: Abramova AV, Abdullaev AO, et al., eds. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. V 2 tomakh. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases. 2 volumes.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. pр. 777–802. (In Russ)]
Geyer H, Scherber R, Kosiorek H, et al. Symptomatic Profiles of Patients With Polycythemia Vera: Implications of Inadequately Controlled Disease. J Clin Oncol. 2016. 34(2):151–9. doi: 10.1200/JCO.2015.62.9337.
Ионова Т.И., Анчукова Л.В., Виноградова О.Ю. и др. Качество жизни и спектр симптомов у больных миелофиброзом на фоне терапии: данные клинической практики. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1):17–25. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-17-25.
[Ionova TI, Anchukova LV, Vinogradova OYu, et al. Quality of life and symptom profile in patients with myelofibrosis undergoing treatment: Data of clinical practice. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1):17–25. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-17-25. (In Russ)]
Xiao Z, Chang C-S, Morozova E, et al. Impact of myeloproliferative neoplasms (MPNS) and perceptions of treatment goals amongst physicians and patients in 6 countries: an expansion of the MPN landmark survey. 2019;3(s1):294–5. doi: 10.1097/01.hs9.0000561008.75001.e7.
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. 2009;113(13):2895–901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. 2010;116(15):2857–8. doi: 10.1182/blood-2010-06-293415.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/JCO.2010.32.2446.
Vannucchi AM, Guglielmelli P, Rotunno G, et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for primary myelofibrosis: an AGIMM & IWG-MRT project. 2014;124(21):405. doi: 10.1182/blood.v124.21.405.405.
Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for transplantation-age patients with primary myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(4):310–8. doi: 10.1200/JCO.2017.76.4886.
Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al. A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. 2017;31(12):2726–31. doi: 10.1038/leu.2017.169.
Robin M, de Wreede LC, Wolschke C, et al. Long-term outcome after allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis. 2019;104(9):1782–8. doi: 10.3324/haematol.2018.205211.
Барабанщикова М.В., Морозова Е.В., Байков В.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелофиброзе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):279–86. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-279-286.
[Barabanshchikova MV, Morozova EV, Baykov VV, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Myelofibrosis. Clinical oncohematology. 2016;9(3):279–86. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-279-286. (In Russ)]
Виноградова О.Ю., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Таргетная терапия миелофиброза. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):471–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-471-478.
[Vinogradova OYu, Shuvaev VA, Martynkevich IS, et al. Targeted Therapy of Myelofibrosis. Clinical oncohematology. 2017;10(4):471–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-471-478. (In Russ)]
Руксолитиниб (инструкция по медицинскому применению). Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/2304. Ссылка активна на 22.10.2020.
[Ruxolitinib (package insert). Available from: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/2304. (accessed 22.10.2020) (In Russ)]
Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European Leukemia Net (ELN) consensus report. 2013;122(8):1395–8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.
Ломаиа Е.Г., Сиордия Н.Т., Сендерова О.М. и др. Ранний ответ и отдаленные результаты терапии миелофиброза руксолитинибом: многоцентровое ретроспективное исследование в 10 центрах Российской Федерации. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):335–45. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-335-345.
[Lomaia EG, Siordiya NT, Senderova OM, et al. Early Response and Long-Term Outcomes of Ruxolitinib Therapy in Myelofibrosis: Multicenter Retrospective Study in 10 Centers of the Russian Federation. Clinical oncohematology. 2020;13(3):335–45. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-335-345. (In Russ)]
Lomaia E, Siordiya N, Dimov G, et al. Early spleen response is a good prognostic factor of ruxolinib outcome in patients with myelofibrosis. 2019;3(S1):989. doi: 10.1097/01.hs9.0000567308.09016.52.

Материалы II конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения Ph-негативных и Ph-позитивных миелопролиферативных заболеваний» (15–16 марта 2019 г., ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва)

СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ, СИМПОЗИУМЫ JAK2V617F, MPL, истинная полицитемия, миелопролиферативные заболевания, первичный миелофиброз, секвенирование нового поколения, тромбоз, хронический миелоидный лейкоз, эссенциальная тромбоцитемия

А.Л. Меликян¹, А.Г. Туркина¹, И.Н. Суборцева¹, Е.Ю. Челышева¹, А.М. Ковригина¹, В.А. Шуваев², В.В. Байков³, О.Ю. Виноградова^4,5,6, С.М. Куликов¹, А.Н. Петрова¹, А.В. Быкова¹, А.-П.А. Пошивай², Ю.Ю. Власова³, М.М. Чукавина⁷, О.Д. Сердюк⁸, К.В. Наумова⁹, Н.Т. Сиордия¹⁰, Н.С. Лазорко¹⁰, Р.В. Грозов¹⁰, Э.И. Мулло¹¹, А.С. Максимова¹², О.М. Сендерова¹³, О.В. Каня¹³, М.С. Фоминых^2,25, Д.И. Шихбабаева⁴, Е.А. Белякова¹⁴, И.С. Мартынкевич², Л.Б. Полушкина², М.Н. Зенина², Е.В. Ефремова², В.И. Ругаль², Л.П. Папаян², Н.Е. Корсакова², О.Ю. Матвиенко², Е.Б. Сырцева¹⁵, С.В. Гаппоев¹⁶, М.В. Барабанщикова³, М.О. Иванова³, К.Д. Капланов¹⁷, Е.С.Рогова⁹, К.Б. Тризна¹⁸, А.С. Жевняк¹⁹, О.Е. Очирова²⁰, А.А. Шахаева²⁰, А.С. Лямкина²¹, И.П. Михно²², Ю.Б. Черных²³, Т.В. Чуданова²³, И.Н. Контиевский²³, Н.Н. Глонина²⁴, М.В. Бурундукова²²

¹ ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

² ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

³ НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

⁴ ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

⁵ ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

⁶ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

⁷ ГБУЗ МО «Коломенская ЦРБ», ул. Октябрьской революции, д. 318, Коломна, Московская область, Российская Федерация, 140401

⁸ ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

⁹ ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, пр-т Карла Маркса, д. 165б, Самара, Российская Федерация, 443086

¹⁰ ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

¹¹ ГБУЗ МО «Чеховская районная больница № 2», ул. Гагарина, д. 37, Чехов, Московская область, Российская Федерация, 142300

¹² ГАУЗ «Городская клиническая больница № 16», ул. Гагарина, д. 121, Казань, Российская Федерация, 420039

¹³ ГБУЗ «Иркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

¹⁴ ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

¹⁵ КГБУЗ «Красноярская межрайонная городская больница № 7», ул. Академика Павлова, д. 4, Красноярск, Российская Федерация, 660003

¹⁶ КГБУЗ «Красноярское краевое патолого-анатомическое бюро», ул. Партизана Железняка, д. 3д, Красноярск, Российская Федерация, 660022

¹⁷ ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

¹⁸ ОГАУЗ «Томская областная клиническая больница», ул. Ивана Черных, д. 96, Томск, Российская Федерация, 634063

¹⁹ ОГБУЗ «Патологоанатомическое бюро», ул. Ивана Черных, д. 96, стр. 9, Томск, Российская Федерация, 634063

²⁰ ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» Минздрава Республики Бурятия, ул. Павлова, д. 12, Улан-Удэ, Российская Федерация, 670031

²¹ ФГБУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

²² ГБУЗ Новосибирской области «Городская клиническая больница № 2», ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051

²³ ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

²⁴ КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева», ул. Краснодарская, д. 9, Хабаровск, Российская Федерация, 680009

²⁵ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7-9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Ирина Николаевна Суборцева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: soubortseva@yandex.ru

Для цитирования: Меликян А.Л., Туркина А.Г., Суборцева И.Н. и др. Материалы II конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения Ph-негативных и Ph-позитивных миелопролиферативных заболеваний» (15–16 марта 2019 г., ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва). Клиническая онкогематология. 2020;13(2):199–231.

РЕФЕРАТ

Публикация содержит материалы докладов, представленных на II конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения Ph-негативных и Ph-позитивных миелопролиферативных заболеваний», которая состоялась 15–16 марта 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва). Цель конференции — профессиональное общение врачей-клиницистов, специализирующихся на лечении миелопролиферативных заболеваний (МПЗ), и научных экспертов в данной сфере, обмен мнениями по внедрению современных методов диагностики и лечения Ph-позитивных и Ph-негативных МПЗ. Тематика сообщений охватывала широкий спектр редких и нестандартных клинических ситуаций. Особенно важной была возможность их детального обсуждения при панельной дискуссии, а также в формате интерактивных сессий. Такой формат конференции позволил привести в настоящей публикации мнения экспертов. Подчеркивается важная роль комплексной диагностики МПЗ с использованием морфологического исследования трепанобиоптатов костного мозга и проведения молекулярно-генетических исследований. Исходя из этого, второй день конференции был посвящен тщательному разбору морфологических характеристик представленных случаев по материалам трепанобиоптатов костного мозга.

Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, хронический миелоидный лейкоз, эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия, первичный миелофиброз, тромбоз, JAK2V617F, CALR, MPL, секвенирование нового поколения, руксолитиниб.

Получено: 30 сентября 2019 г.

Принято в печать: 5 марта 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Rychter A, Jerzmanowski P, Holub A, et al. Treatment adherence in chronic myeloid leukaemia patients receiving tyrosine kinase inhibitors. Med Oncol. 2017;34(6):104. doi: 10.1007/s12032-017-0958-6.
Челышева Е.Ю., Галактионова А.В., Туркина А.Г. Проблема приверженности терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решения. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):157–65.

[Chelysheva EYu, Galaktionova AV, Turkina AG. The problem of adherence to therapy in chronic myeloid leukemia: understanding the patient and making a decision. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):157–65. (In Russ)]
Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

[Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]
Deininger MW, Cortes J, Paquette R, et al. The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in Philadelphia chromosome-negative cells. Cancer. 2007;110(7):1509–19. doi: 10.1002/cncr.22936.
Richter J, Soderlund S, Lubking A, et al. Musculoskeletal Pain in Patients With Chronic Myeloid Leukemia After Discontinuation of Imatinib: A Tyrosine Kinase Inhibitor Withdrawal Syndrome? J Clin Oncol. 2014;32(25):2821–3. doi: 10.1200/jco.2014.55.6910.
Туркина А.Г., Немченко И.С., Челышева Е.Ю. и др. Национальные клинические рекомендации: диагностика и лечение миелопролиферативных заболеваний с эозинофилией и идиопатического гиперэозинофильного синдрома. Гематология и трансфузиология. 2016;61(3):1–24.

[Turkina AG, Nemchenko IS, Chelysheva EYu, et al. National clinical guidelines: Diagnosis and treatment of myeloproliferative neoplasms with eosinophilia and idiopathic hypereosinophilic syndrome. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(3):1–24. (In Russ)]
Samuelson BT, Vesely SK, Chai-Adisaksopha C, et al. The impact of ruxolitinib on thrombosis in patients with polycythemia vera and myelofibrosis: a meta-analysis. Blood Coagul Fibrinol. 2016;27(6):648–52. doi: 10.1097/MBC.0000000000000446.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-06-721662.
Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;1:25–60.

[Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical guidelines on diagnosis and treatment of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis) (2016 edition). Gematologiya i transfuziologiya. 2017;1:25–60. (In Russ)]
Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol. 2005;23(10):2224–32. doi: 10.1200/jco.2005.07.062.
Barbui T, Vannucchi AM, Buxhofer-Ausch V, et al. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood Cancer J. 2015;5(11):e369. doi: 10.1038/bcj.2015.94.
Rumi E, Pietra D, Pascutto C, et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood. 2014;124(7):1062–9. doi: 10.1182/blood-2014-05-578435.
Tefferi A, Lasho TL, Tischer A, et al. The prognostic advantage of calreticulin mutations in myelofibrosis might be confined to type 1 or type 1-like CALR variants. Blood. 2014;124(15):2465–6. doi: 10.1182/blood-2014-07-588426.
Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia. 2014;28(7):1494–500. doi: 10.1038/leu.2014.57.
Полушкина Л.Б., Мартынкевич И.С., Шуваев В.А. и др. Молекулярно-генетические и цитогенетические особенности первичного миелофиброза. Гены и клетки. 2016;11(3):113–22.

[Polushkina LB, Martynkevich IS, Shuvaev VA, et al. Molecular genetic and cytogenetic characteristics of primary Geny i kletki. 2016;11(3):113–22. (In Russ)]
Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis. Blood Adv. 2016;1(2):105–11. doi: 10.1182/bloodadvances.2016000208.
Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and -II pooled analyses. J Hematol Oncol. 2017;10(1):156. doi: 10.1186/s13045-017-0527-7.
Vannucchi AM, Guglielmelli P, Rotunno G, et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. 2014;124(21):405. doi: 10.1182/blood.v124.21.405.405.
Wei JJ, Kallenbach LR, Kreider M, et al. Resolution of cutaneous sarcoidosis after Janus kinase inhibitor therapy for concomitant polycythemia vera. JAAD Case Rep. 2019;5(4):360–1. doi: 10.1016/j.jdcr.2019.02.006.
Garcia-Pagan JC, Buscarini E, Janssen HLA, et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver. J Hepatol. 2016;64(1):179–202. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.040.
Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С. Особенности репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями. Современная онкология. 2008;10(3):68–9.

[Shmakov RG, Polushkina ES. Reproductive function characteristics in women with oncohematological diseases. Sovremennaya onkologiya. 2008;10(3):68–9. (In Russ)]
Griesshammer M, Sadjadian P, Wille K. Contemporary management of patients with BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms during pregnancy. Expert Rev Hematol. 2018;11(9):697–706. doi: 10.1080/17474086.2018.1506325.
Schwartz LC, Mascarenhas J. Current and evolving understanding of atypical chronic myeloid leukemia. Blood Rev. 2019;33:74–81. doi: 10.1016/j.blre.2018.07.004.

Современные генетические модели оценки прогноза при первичном миелофиброзе

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ кариотип, мутации, первичный миелофиброз, прогноз

Л.Б. Полушкина¹, В.А. Шуваев¹, М.С. Фоминых¹, Ю.А. Криволапов², Е.А. Белякова², З.П. Асауленко², Е.В. Мотыко¹, Л.С. Мартыненко¹, М.П. Бакай¹, Н.Ю. Цыбакова¹, С.В. Волошин^1,3, С.С. Бессмельцев¹, А.В. Чечеткин¹, И.С. Мартынкевич¹

¹ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

²ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

³ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

Для переписки: Любовь Борисовна Полушкина, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: polushkina.lb@gmail.com

Для цитирования: Полушкина Л.Б., Шуваев В.А., Фоминых М.С. и др. Современные генетические модели оценки прогноза при первичном миелофиброзе. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):391–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-391-397

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить связь кариотипа, драйверной мутации в генах JAK2, CALR, MPL и мутационного статуса гена ASXL1 с особенностями течения и прогнозом первичного миелофиброза (ПМФ).

Материалы и методы. В исследование включено 110 пациентов с диагнозом ПМФ (38 мужчин, 72 женщины), медиана возраста составила 59 лет (диапазон 18–82 года) с медианой срока наблюдения после установления диагноза 2,6 года (диапазон 0,1–23 года). Пациенты обследованы на наличие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL и ASXL1. Замену V617F в гене JAK2 и мутации кодона 515 в гене MPL анализировали методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Исследование на наличие мутаций в генах CALR (экзон 9), ASXL1 (экзон 12) проводили методом прямого секвенирования по Сэнгеру. У 48 (44 %) из 110 пациентов был определен кариотип клеток костного мозга. Проанализированы клинико-гематологические показатели и медианы общей выживаемости (ОВ) больных с учетом выявленных генетических аберраций и их сочетаний.

Результаты. Мутации в генах JAK2, CALR, MPL обнаружены у 55 (50 %), 28 (25,5 %) и 7 (6,4 %) из 110 пациентов соответственно. Тройной негативный статус (ТНС) имели 20 (18,2 %) из 110 обследованных больных. Мутации в гене ASXL1 выявлены у 22 (20 %) из 110 пациентов. Из 48 больных нормальный кариотип обнаружен у 32 (66,7 %), благоприятный — у 3 (6,3 %), промежуточного прогноза — у 4 (8,3 %), неблагоприятный — у 9 (18,7 %). При сравнении клинико-гематологических показателей выявлен ряд статистически значимых отличий. У JAK2-позитивных больных отмечался более высокий уровень гемоглобина (медиана 129 г/л; p = 0,021). ТНС был связан с высоким риском по IPSS (p = 0,011), низким уровнем гемоглобина (медиана 101 г/л; p = 0,006), снижением числа тромбоцитов в динамике (медиана 266 × 10⁹/л; p = 0,041), повышением числа лейкоцитов (медиана 26,9 × 10⁹/л; p = 0,001). Обнаружение терминирующих мутаций в гене ASXL1 коррелировало с наличием пальпируемой увеличенной селезенки (p = 0,050), снижением числа тромбоцитов (медиана 184 × 10⁹/л; p = 0,016), числом лейкоцитов > 25 × 10⁹/л (p = 0,046) и бластных клеток ≥ 1 % (p < 0,001). По данным однофакторного регрессионного анализа, прогностическое значение в отношении ОВ имели наличие терминирующей мутации в гене ASXL1 (отношение рисков [ОР] 2,9; p = 0,018), неблагоприятный кариотип (ОР 8,2; p < 0,001) и ТНС (ОР 8,1; p < 0,001). Наличие мутации в гене ASXL1 было связано со значимым ухудшением ОВ у больных с ТНС. Медиана ОВ в группе ASXL1-негативных пациентов без хромосомных аберраций высокого риска была значимо больше, чем в группах пациентов, у которых обнаруживали кариотип высокого риска и/или мутацию гена ASXL1.

Заключение. Наличие ряда генетических дефектов в опухолевых клетках связано с фенотипическими проявлениями ПМФ. На основании результатов цитогенетического анализа и исследования мутационного статуса генов JAK2, CALR, MPL, ASXL1 пациенты могут быть отнесены к различным группам «генетического» риска при постановке диагноза ПМФ.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, мутации, кариотип, прогноз.

Получено: 8 апреля 2019 г.

Принято в печать: 1 сентября 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015;10(2):26–36. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36.

[Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Primary myelofibrosis: own experience and news from diagnostic and treatment. Oncohematology. 2015;10(2):26–36. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36. (In Russ)]
Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Литтерра, 2016. 298 с.

[Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myeloproliferative neoplasms.) Moscow: Litterra Publ.; 298 p. (In Russ)]
Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза. Вестник гематологии. 2013;9(3):44–78.

[Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich Diagnostic criteria and current methods of primary myelofibrosis treatment. Vestnik gematologii. 2013;9(3):44–78. (In Russ)]
Tefferi A. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia. J Clin Oncol. 2005;23(23):8520–30. doi: 10.1200/jco.2004.00.9316.
Levine RL, Pardanani A, Tefferi A, et al. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nat Rev Cancer. 2007;7(9):673–83. doi: 10.1038/nrc2210.
Milosevic Feenstra JD, Nivarthi H, Gisslinger H, et al. Whole-exome sequencing identifies novel MPL and JAK2 mutations in triple-negative myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016;127(3):325–32. doi: 10.1182/blood-2015-07-661835.
Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018;93(12):1551–60. doi: 10.1002/ajh.25230.
Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis. Blood Adv. 2016;1(2):105–11. doi: 10.1182/bloodadvances.2016000208.
Hussein K, Van Dyke DL, Tefferi A. Conventional cytogenetics in myelofibrosis: literature review and discussion. Eur J Haematol. 2009;82(5):329–38. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01224.x.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.
Guglielmelli P, Biamonte F, Score J, et al. EZH2 mutational status predicts poor survival in myelofibrosis. Blood. 2011;118(19):5227–34. doi: 10.1182/blood-2011-06-363424.
Tefferi A, Lasho TL, Tischer A, et al. The prognostic advantage of calreticulin mutations in myelofibrosis might be confined to type 1 or type 1-like CALR Blood. 2014;124(15):2465–6. doi: 10.1182/blood-2014-07-588426.
Tefferi A, Lasho TL, Finke C, et al. Type 1 vs type 2 calreticulin mutations in primary myelofibrosis: differences in phenotype and prognostic impact. Leukemia. 2014;28(7):1568–70. doi: 10.1038/leu.2014.83.
Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia. 2014;28(7):1494–500. doi: 10.1038/leu.2014.57.
Argote JA, Dasanu CА. ASXL1 mutations in myeloid neoplasms: pathogenetic considerations, impact on clinical outcomes and survival. Curr Med Res Opin. 2016;34(5):757–63. doi: 10.1080/03007995.2016.1276896.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.
Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(4):310–8. doi: 10.1200/jco.2017.76.4886.
Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(17):1769–70. doi: 10.1200/jco.2018.78.9867.
Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia. 2018;32(7):1631–42. doi: 10.1038/s41375-018-0107-z.

Таргетная терапия миелофиброза

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ JAK2V617F, клиническая практика, первичный миелофиброз, постполицитемический миелофиброз, посттромбоцитемический миелофиброз, руксолитиниб, таргетная терапия

О.Ю. Виноградова^1,3,4, В.А. Шуваев², И.С. Мартынкевич², М.М. Панкрашкина^1,3, М.С. Фоминых², Е.В. Ефремова², К.Ю. Крутикова², Л.Б. Полушкина², Н.Н. Шаркунов¹, С.В. Волошин², А.В. Чечеткин²

¹ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

²ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

³ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

⁴ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Ольга Юрьевна Виноградова, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Moсква, Российская Федерация, 125284; тел.: 9(495)945-97-61; e-mail: olgavinz@mail.ru

Для цитирования: Виноградова О.Ю., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Таргетная терапия миелофиброза. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):471–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-471-478

РЕФЕРАТ

Актуальность. Миелофиброз (первичный, посттромбоцитемический, постполицитемический) представляет собой наиболее сложную и актуальную проблему среди всех Ph-негативных миелопролиферативных новообразований. В настоящей работе обобщен собственный опыт использования новых препаратов — ингибиторов Янус-киназ в рутинной гематологической практике, а также проведено сравнение полученных данных с результатами клинических исследований.

Цель. Оценить результаты использования руксолитиниба у больных миелофиброзом.

Материалы и методы. В исследование включено 48 пациентов (мужчин — 21, женщин — 27) с гистологически подтвержденным диагнозом миелофиброза (первичного — 36, постполицитемического — 10, посттромбоцитемического — 2) в хронической фазе. Все пациенты получали руксолитиниб. Медиана возраста к началу терапии руксолитинибом составила 60 лет (диапазон 35–79 лет). Массивная спленомегалия (≥ 10 см из-под реберной дуги) отмечалась у 34 (71 %) из 48 пациентов. Стартовая доза руксолитиниба определялась по уровню тромбоцитов. Эффективность лечения оценивалась в соответствии с критериями ELN 2013 г.

Результаты. Медиана продолжительности терапии составила 18 мес. (диапазон 1–50 мес.). Симптомы опухолевой интоксикации купированы у 33 (89 %) из 37 больных. Уменьшение селезенки отмечено у 64 % больных. В 33 % случаев размеры селезенки оставались стабильными, увеличение органа отмечено только у 3 % пациентов. У подавляющего числа больных уровень гемоглобина был стабильным на всем протяжении лечения. Из 14 больных с гемотрансфузионной зависимостью 3 через 3 мес. терапии не нуждались в переливаниях компонентов крови. У пациентов с исходно высоким уровнем тромбоцитов их средний показатель приближался к нормальным значениям уже к концу 1-го месяца лечения руксолитинибом. Медиана аллельной нагрузки мутации JAK2V617F к началу приема руксолитиниба составляла 56,5 % (n = 20; 22,5–126,1 %), через 6 мес. лечения — 62,3 % (n = 11; 25,4–79,7 %), через 12 мес. — 47,4 % (n = 12; 14,2–102,2 %). Ко времени проведения анализа 42 (88 %) из 48 пациентов продолжают лечение руксолитинибом. Смерть наступила у 4 пациентов. Общая 1- (92 %) и 2-летняя (87 %) выживаемость соответствует данным клинических исследований COMFORT-I, COMFORT-II, JUMP.

Заключение. Руксолитиниб эффективен при миелофиброзе. Наиболее выраженный и быстрый эффект руксолитиниба проявляется сокращением размеров селезенки и уменьшением симптомов опухолевой интоксикации. Переносимость руксолитиниба удовлетворительная у подавляющего большинства больных. По нашим данным, руксолитиниб оказывает небольшое влияние на уровень аллельной нагрузки мутации JAK2V617F. Показатели общей выживаемости в группе больных миелофиброзом, получавших руксолитиниб в рамках обычной клинической практики, сходны с результатами клинических исследований.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, постполицитемический миелофиброз, посттромбоцитемический миелофиброз, JAK2V617F, руксолитиниб, клиническая практика, таргетная терапия.

Получено: 11 февраля 2017 г.

Принято в печать: 22 мая 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Littera, 2016. 304 с.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myeloproliferative Neoplasms.) Moscow: Littera Publ.; 2016. 304 p. (In Russ)]
Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015;10(2):25–35. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Primary myelofibrosis: own experience and news from diagnostic and treatment. Oncohematology. 2015;10(2):25–35. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36. (In Russ)]
Shuvaev V, Martynkevich I, Abdulkadyrova A, et al. Ph-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms–Population Analysis, a Single Center 10-years’ Experience. Blood (56th ASH Annual Meeting Abstracts). 2014;124(21): Abstract 5556.
Shuvaev V, Udaleva V, Golovchenko R, et al. Primary myelofibrosis–a survey based on the 20-years’ experience of a single center. Haematologica. 2013;98(Suppl 1):624.
Cervantes F, Passamonti F, Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR/ABL-negative myeloproliferative disorders. Leukemia. 2008;22(5):905–14. doi: 10.1038/leu.2008.72.
Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза. Вестник гематологии. 2013;9(3):44–78.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Diagnostic criteria and current methods of primary myelofibrosis treatment. Vestnik gematologii. 2013;9(3):44–78. (In Russ)]
Gupta V, Hari P, Hoffman R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in the era of JAK inhibitors. Blood. 2012;120(7):1367–79. doi: 10.1182/blood-2012-05-399048.
Vannucchi AM, Kantarjian HM, Kiladjian J-J, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica. 2015;100(9):1139–45. doi: 10.3324/haematol.2014.119545.
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2008;113(13):2895–901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2009;115(9):1703–8. doi: 10.1182/blood-2009-09-245837.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information from Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.
Vannucchi AM, Rotunno G, Pascutto C, Pardanani A. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. (56th ASH Annual Meeting and Exposition, San-Francisco, December 6–9, 2014) Blood. 2014;2014:P405.
Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013;122(8):1395. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016;30(8):1701–7. doi: 10.1038/leu.2016.148.
Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol. 2017;10(1):55. doi: 10.1186/s13045-017-0417-z.
Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica. 2016;101(9):1065–73. doi: 10.3324/haematol.2016.143677.

Модели миелофиброза (обзор литературы и собственные данные)

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ Ph-негативные хронические миелопролиферативные заболевания, первичный миелофиброз, трансгенные животные

А.А. Силютина, И.И. Гин, Н.М. Матюхина, Е.Н. Балаян, П.А. Бутылин

ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Павел Андреевич Бутылин, канд. биол. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: butylinp@gmail.com

Для цитирования: Силютина А.А., Гин И.И., Матюхина Н.М. и др. Модели миелофиброза (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2017;10(1):75–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-75-84

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Развитие хронических миелопролиферативных заболеваний проходит длительный латентный период, затрудняя исследования механизмов патогенеза. Наблюдения, отмеченные в клинической практике, зачастую требуют экспериментальной проверки. Механизмы онкологической трансформации, связанные с возникновением мутаций, встречающихся при хронических миелопролиферативных заболеваниях, были подтверждены на моделях трансгенных животных. Биологические модели позволили выявить комплексную природу развития миелофиброза. Однако изучение отдельных клеточных механизмов требует создания новых моделей. В работе представлен как обзор опубликованных моделей развития миелопролиферативных заболеваний, в основном первичного миелофиброза, так и результаты исследования разработанной клеточной линии с экспрессией JAK2 V617F. Цель настоящей работы — создание клеточной линии с экспрессией трансформирующей мутации JAK2 V617F в клетках острого моноцитарного лейкоза THP-1.

Методы. Основой для создания трансгенной клеточной линии послужила линия клеток моноцитарного лейкоза THP-1, способная дифференцироваться в макрофаги. Мутация V617F была получена методом направленного мутагенеза. Было создано две трансгенных линии: одна с экспрессией гена JAK2 с мутацией V617F, другая — JAK2 дикого типа.

Результаты. Обе трансгенные линии характеризовались повышенной экспрессией JAK2 по сравнению с немодифицированными клетками. При рутинном культивировании трансгенные THP-1 сохраняли морфологию моноцитов. После обработки форболовым эфиром THP-1 дифференцировались в макрофаги и прикреплялись к культуральному пластику. Адгезировавшие клетки принимали различную форму: часть отличалась сферической формой, у других отмечены псевдоподии. Значимых различий по доле жизнеспособных клеток не наблюдалось. Однако макрофаги с экспрессией мутантного гена JAK2 и JAK2 дикого типа имели тенденцию к уменьшению количества нежизнеспособных клеток при культивировании.

Заключение. Полученная клеточная модель может служить объектом для оценки влияния мутации JAK2 V617F на про- и антифибротический потенциал макрофагов, что может пролить свет на патогенетическую роль макрофагов в развитии миелофибороза. Кроме того, с помощью данной модели можно исследовать новые методы терапии и диагностики как первичного, так и вторичного миелофиброза.

Ключевые слова: Ph-негативные хронические миелопролиферативные заболевания, первичный миелофиброз, JAK2 V617F, трансгенные животные.

Получено: 15 сентября 2016 г.

Принято в печать: 13 декабря 2016 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100(7):2292–302. doi: 10.1182/blood-2002-04-1199.
Hoffman R, Rondelli D. Biology and treatment of primary myelofibrosis. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2007;1:346–54. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.346.
Mesa RA, Niblack J, Wadleigh M, et al. The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs): an international internet-based survey of 1179 MPD patients. Cancer. 2007;109(1):68–76. doi: 10.1002/cncr.22365.
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113(13):2895–901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449.
Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood. 2011;118(2):401–8. doi: 10.1182/blood-2011-01-328955.
Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia. 2008;22(2):437–8. doi: 10.1038/sj.leu.2404914.
Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia. N Engl J Med. 2000;342(17):1255–65. doi: 10.1056/nejm200004273421706.
Jacobson RJ, Salo A, Fialkow PJ. Agnogenic myeloid metaplasia: a clonal proliferation of hematopoietic stem cells with secondary myelofibrosis. Blood. 1978;51:189–94.
Reeder TL, Bailey RJ, Dewald GW, Tefferi A. Both B and T lymphocytes may be clonally involved in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2003;101(5):1981–3. doi: 10.1182/blood-2002-07-2341.
Reilly JT. Idiopathic myelofibrosis: pathogenesis, natural history and management. Blood Rev. 1997;11(4):233–42. doi: 10.1016/s0268-960x(97)90022-9.
Mehta J, Wang H, Iqbal SU, Mesa R. Epidemiology of myeloproliferative neoplasms (MPN) in the United States. Leuk Lymphoma. 2014;55(3):595–600. doi: 10.3109/10428194.2013.813500.
Kaushansky K. Thrombopoietin: The primary regulator of platelet production. Blood. 1995;86(2):419–31.
de Sauvage FJ, Carver-Moore K, Luoh SM, et al. Physiological regulation of early and late stages of megakaryocytopoiesis by thrombopoietin. J Exp Med. 1996;183(2):651–6.
Vannucchi AM, Villeval J-L, Wagner-Ballon O, et al. Animal Models of Myelofibrosis. In: Conn PM, ed. Sourcebook of Models for Biomedical Research. Totowa: Humana Press Inc.; 2008. pр. 713–23. doi: 10.1007/s12223-008-0071-5.
Ulich TR, del Castillo J, Senaldi G, et al. Systemic hematologic effects of PEG-rHuMGDF-induced megakaryocyte hyperplasia in mice. Blood. 1996;87(12):5006–15.
Villeval JL, Cohen-Solal K, Tulliez M, et al. High thrombopoietin production by hematopoietic cells induces a fatal myeloproliferative syndrome in mice. Blood. 1997;90(11):4369–83.
Yan XQ, Lacey D, Fletcher F, et al. Chronic exposure to retroviral vector encoded MGDF (MPL-ligand) induces lineage-specific growth and differentiation of megakaryocytes in mice. Blood. 1995;86(11):4025–33.
Ohwada A, Rafii S, Moore MA, Crystal RG. In vivo adenovirus vector-mediated transfer of the human thrombopoietin cDNA maintains platelet levels during radiation-and chemotherapy-induced bone marrow suppression. Blood. 1996;88(3):778–84.
Cannizzo SJ, Frey BM, Raffi S, et al. Augmentation of blood platelet levels by intratracheal administration of an adenovirus vector encoding human thrombopoietin cDNA. Nat Biotechnol. 1997;15(6):570–3. doi: 10.1038/nbt0697-570.
Abina MA, Tulliez M, Duffour MT, et al. Thrombopoietin (TPO) knockout phenotype induced by cross-reactive antibodies against TPO following injection of mice with recombinant adenovirus encoding human TPO. J Immunol. 1998;160(9):4481–9.
Frey BM, Rafii S, Teterson M, et al. Adenovector-mediated expression of human thrombopoietin cDNA in immune-compromised mice: Insights into the pathophysiology of osteomyelofibrosis. J Immunol. 1998;160(2):691–9.
Zhou W, Toombs CF, Zou T, et al. Transgenic mice overexpressing human c-MPL ligand exhibit chronic thrombocytosis and display enhanced recovery from 5-fluorouracil or antiplatelet serum treatment. Blood. 1997;89(5):1551–9.
Kakumitsu H, Kamezaki K, Shimoda K, et al. Transgenic mice overexpressing murine thrombopoietin develop myelofibrosis and osteosclerosis. Leuk Res. 2005;29(7):761–9. doi: 10.1016/j.leukres.2004.12.009.
Yanagida M, Ide Y, Imai A, et al. The role of transforming growth factor-beta in PEG-rHuMGDF-induced reversible myelofibrosis in rats. Br J Haematol. 1997;99(4):739–45.
Abina MA, Tulliez M, Lacout C, et al. Major effects of TPO delivered by a single injection of a recombinant adenovirus on prevention of septicemia and anemia associated with myelosuppression in mice: Risk of sustained expression inducing myelofibrosis due to immunosuppression. Gene Ther. 1998;5(4):497–506. doi: 10.1038/sj.gt.3300638.
Shultz LD, SchweitzerPA, Christianson SW, et al. Multiple defects in innate and adaptive immunologic function in NOD/LtSz-SCID mice. J. Immunol. 1995;154:180–91.
Serreze DV, Gaedeke JW, Leiter EH. Hematopoietic stem-cell defects underlying abnormal macrophage development and maturation in NOD/Lt mice: defective regulation of cytokine receptors and protein kinase C. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(20):9625–9. doi: 10.1073/pnas.90.20.9625.
Wagner-Ballon O, Hedia Chagraoui H, Eric Prina E, et al. Monocyte/Macrophage Dysfunctions Do Not Impair the Promotion of Myelofibrosis by High Levels of Thrombopoietin. J Immunol. 2006;176(11):6425–33. doi: 10.4049/jimmunol.176.11.6425.
Tefferi A. Experimental myelofibrosis in mice and the implications to human disease. Leuk Res. 2005;29(7):723–6. doi: 10.1016/j.leukres.2004.12.006.
Tsai SF, Martin DI, Zon LI, et al. Cloning of cDNA for the major DNA-binding protein of the erythroid lineage through expression in mammalian cells. Nature. 1989;339(6224):446–51. doi: 10.1038/339446a0.
Romeo PH, Prandini MH, Joulin V, et al. Megakaryocytic and erythrocytic lineages share specific transcription factors. Nature. 1990;344(6265):447–9. doi: 10.1038/344447a0.
Yu C, Cantor AB, Yang H, et al. Targeted deletion of a high-affinity GATA-binding site in the GATA-1 promoter leads to selective loss of the eosinophil lineage in vivo. J Exp Med. 2002;195(11):1387–95. doi: 10.1084/jem.20020656.
Migliaccio AR, Rana RA, Sanchez M, et al. GATA-1 as a regulator of mast cell differentiation revealed by the phenotype of the GATA-1low mouse mutant. J Exp Med. 2003;197(3):281–96. doi: 10.1084/jem.20021149.
McDevitt MA, Shivdasani RA, Fujiwara Y, et al. A “knockdown” mutation created by cis-element gene targeting reveals the dependence of erythroid cell maturation on the level of transcription factor GATA-1. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(13): 6781–5. doi: 10.1073/pnas.94.13.6781.
Shivdasani RA, Fujiwara Y, McDevitt MA, et al. A line-age-selective knockout establishes the critical role of transcription factor GATA-1 in megakaryocyte growth and platelet development. EMBO J. 1997;16(13):3965–73. doi: 10.1093/emboj/16.13.3965.
Vyas P, Ault K, Jackson CW, et al. Consequences of GATA-1 deficiency in megakaryocytes and platelets. Blood. 1999;93(9):2867–75.
Centurione L, Di Baldassarre A, Zingariello M, et al. Increased and pathologic emperipolesis of neutrophils within megakaryocytes associated with marrow fibrosis in GATA-1(low) mice. Blood. 2004;104(12):3573–80. doi: 10.1182/blood-2004-01-0193.
Vannucchi AM, Bianchi L, Cellai C, et al. Development of myelofibrosis in mice genetically impaired for GATA-1 expression (GATA-1(low) mice). Blood. 2002;100(4):1123–32. doi: 10.1182/blood-2002-06-1913.
Vannucchi AM, Migliaccio AR, Paoletti F, et al. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia: Lessons from mouse models of the disease. Semin Oncol. 2005;32(4):365–72. doi: 10.1053/j.seminoncol.2005.04.008.
Radich J. The Molecular Biology of Myeloproliferative Disorders. Cancer Cell. 2010;18(1):7–8. doi: 10.1016/j.ccr.2010.06.006.
Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet. 2005;365(9464):1054–61. doi: 10.1016/s0140-6736(05)74230-6.
Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352(17):1779–90. doi: 10.1056/nejmoa051113.
Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7(4):387–97. doi: 10.1016/j.ccr.2005.03.023.
Kiladjian JJ. The spectrum of JAK2-positive myeloproliferative neoplasms. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:561–6. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.561.
Levine RL, Gilliland DG. Myeloproliferative disorders. Blood. 2008;112(6):2190–8. doi: 10.1182/blood-2008-03-077966.
Chen M, Cheng A, Chen YQ, et al. The amino terminus of JAK3 is necessary and sufficient for binding to the common gamma chain and confers the ability to transmit interleukin 2-mediated signals. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(13):6910–5. doi: 10.1073/pnas.94.13.6910.
Saharinen P, Silvennoinen O. The pseudokinase domain is required for suppression of basal activity of Jak2 and Jak3 tyrosine kinases and for cytokine-inducible activation of signal transduction. J Biol Chem. 2002;277(49):47954–63. doi: 10.1074/jbc.m205156200.
Griffith J, Black J, Faerman C, et al. The structural basis for autoinhibition of FLT3 by the juxtamembrane domain. Mol Cell. 2004;13(2):169–78. doi: 10.1016/s1097-2765(03)00505-7.
Lindauer K, Loerting T, Liedl KR, et al. Prediction of the structure of human Janus kinase 2 (JAK2) comprising the two carboxy-terminal domains reveals a mechanism for autoregulation. Protein Engin. Design Select. 2001;14(1):27–37. doi: 10.1093/protein/14.1.27.
Parganas E, Wang D, Stravopodis D, et al. Jak2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell. 1998;93(3):385–95. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81167-8.
Levine RL, Loriaux M, Huntly BJ, et al. The JAK2V617F activating mutation occurs in chronic myelomonocytic leukemia and acute myeloid leukemia, but not in acute lymphoblastic leukemia or chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2005;106(10):3377–9. doi: 10.1182/blood-2005-05-1898.
Jelinek J, Oki Y, Gharibyan V, et al. JAK2 mutation 1849G>T is rare in acute leukemias but can be found in CMML, Philadelphia-chromosome negative CML and megakaryocytic leukemia. Blood. 2005;106(10):3370–3. doi: 10.1182/blood-2005-05-1800.
Steensma DP, Dewald GW, Lasho TL, et al. The JAK2 V617F activating tyrosine kinase mutation is an infrequent event in both “atypical” myeloproliferative disorders and the myelodysplastic syndrome. Blood. 2005;106(4):1207–9. doi: 10.1182/blood-2005-03-1183.
James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434(7037):1144–8. doi: 10.1038/nature03546.
Scott LM, Scott MA, Campbell PJ, Green AR. Progenitors homozygous for the V617F mutation occur in most patients with polycythemia vera, but not essential thrombocythemia. Blood. 2006;108(7):2435–7. doi: 10.1182/blood-2006-04-018259.
Wernig G, Mercher T, Okabe R, et al. Expression of Jak2V617F causes a polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model. Blood. 2006;107(11):4274–81. doi: 10.1182/blood-2005-12-4824.
Lacout C, Pisani DF, Tulliez M, et al. JAK2V617F expression in murine hematopoietic cells leads to MPD mimicking human PV with secondary myelofibrosis. Blood. 2006;108(5):1652–60. doi: 10.1182/blood-2006-02-002030.
Tiedt R, Hao-Shen H, Sobas MA, et al. Ratio of mutant JAK2-V617F to wild type JAK2 determines the MPD phenotypes in transgenic mice. Blood. 2007;111(8):3931–40. doi: 10.1182/blood-2007-08-107748.
Xing S, Ho WT, Zhao W, et al. Transgenic expression of JAK2V617F causes myeloproliferative disorders in mice. Blood. 2008;111(10):5109–17. doi: 10.1182/blood-2007-05-091579.
Marty C, Lacout C, Martin A, et al. Myeloproliferative neoplasm induced by constitutive expression of JAK2V617F in knock-in mice. Blood. 2010;116(5):783–7. doi: 10.1182/blood-2009-12-257063.
Li J, Kent DG, Chen E, Green AR. Mouse models of myeloproliferative neoplasms: JAK of all grades. Dis Model Mech. 2011;4(3):311–7. doi: 10.1242/dmm.006817.
Pikman Y, Lee BH, Mercher T, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006;3(7):e270. doi: 10.1371/journal.pmed.0030270.
Pardanani AD, Levine RL, Lasho T, et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: A study of 1182 patients. Blood. 2006;108(10):3472–6. doi: 10.1182/blood-2006-04-018879.
Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.
Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.
Wang WA, Groenendyk J, Michalak M. Calreticulin signaling in health and disease. Int J Biochem Cell Biol. 2012;44(6):842–6. doi: 10.1016/j.biocel.2012.02.009.
Michalak M, Groenendyk J, Szabo E, et al. Calreticulin, a multi-process calcium-buffering chaperone of the endoplasmic reticulum. Biochem J. 2009;417(3):651–66. doi: 10.1042/BJ20081847.
Gold LI, Eggleton P, Sweetwyne MT, et al. Calreticulin: non-endoplasmic reticulum functions in physiology and disease. FASEB J. 2010;24(3):665–83. doi: 10.1096/fj.09-145482.
Luo B, Lee AS. The critical roles of endoplasmic reticulum chaperones and unfolded protein response in tumorigenesis and anticancer therapies. Oncogene. 2012;32(7):805–18. doi: 10.1038/onc.2012.130.
Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood. 2014;123(10):1544–51. doi: 10.1182/blood-2013-11-539098.
Cabagnols X, Defour JP, Ugo V, et al. Differential association of calreticulin type 1 and type 2 mutations with myelofibrosis and essential thrombocytemia: relevance for disease evolution. Leukemia. 2014;29(1):249–52. doi: 10.1038/leu.2014.270.
Marty C, Pecquet C, Nivarthi H, et al. Calreticulin mutants in mice induce an MPL-dependent thrombocytosis with frequent progression to myelofibrosis. Blood. 2016;127(10):1317–24. doi: 10.1182/blood-2015-11-679571.
Chachoua I, Pecquet C, El-Khoury M, et al. Thrombopoietin receptor activation by myeloproliferative neoplasm associated calreticulin mutants. Blood. 2016;127(10):1325–35. doi: 10.1182/blood-2015-11-681932.
Thiele J, Kvasnicka HM, Boeltken B. Resident bone marrow macrophages in idiopathic (primary) myelofibrosis (IMF): a histochemical and morphometric study on sequential trephine biopsies. Leuk Res. 1999;23(11):983–5. doi: 10.1016/s0145-2126(99)00120-4.
Tsuchiya S, Kobayashi Y, Goto Y, et al. Induction of maturation in cultured human monocytic leukemia cells by a phorbol diester. Cancer Res. 1982;42(4):1530–6.

Биология миелопролиферативных новообразований

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ген CALR, ген JAK2, ген MPL, истинная полицитемия, миелопролиферативные новообразования, первичный миелофиброз, хронические миелопролиферативные заболевания, эссенциальная тромбоцитемия

А.Л. Меликян, И.Н. Суборцева

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ирина Николаевна Суборцева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-44-71; e-mail: soubortseva@yandex.ru

Для цитирования: Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Биология миелопролиферативных новообразований. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):314-25.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-314-325

РЕФЕРАТ

Хронические миелопролиферативные заболевания (ВОЗ, 2001), или миелопролиферативные новообразования/опухоли (МПН) (ВОЗ, 2008), являются клональными заболеваниями, характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохраняющейся терминальной дифференцировки и, как правило, сопровождаются изменениями показателей крови. В группу классических Ph-негативных МПН отнесены истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз и МПН неклассифицируемое. Приобретенные соматические мутации, лежащие в основе патогенеза Ph-негативных МПН, представлены мутациями генов JAK2 (V617F, экзон 12), MPL, CALR. Мутации перечисленных генов наблюдаются примерно у 90 % больных. Однако данные молекулярные события не являются уникальными в патогенезе заболеваний. Мутации других генов (ТЕТ2, ASXL1, CBL, IDH1/IDH2, IKZF1, DNMT3A, SOCS, EZH2, TP53, RUNX1 и HMGA2) принимают участие в формировании фенотипа заболевания. В настоящем обзоре описываются современные представления о молекулярной биологии МПН.

Ключевые слова: хронические миелопролиферативные заболевания, миелопролиферативные новообразования, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, ген JAK2, ген CALR, ген MPL.

Получено: 11 апреля 2016 г.

Принято в печать: 11 апреля 2016 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011;29(6):761–70. doi: 10.1200/jco.2010.31.8436.
Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms: order out of chaos. Cancer. 2009;115(17):3842–7. doi: 10.1002/cncr.24440.
Barosi G. Essential thrombocythemia vs. early/prefibrotic myelofibrosis: why does it matter. Best Pract Res Clin Haematol. 2014;27(2):129–40. doi: 10.1016/j.beha.2014.07.004.
Vannucchi AM. Management of myelofibrosis. Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011(1):222–30. doi:10.1182/asheducation-2011.1.222.
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113(13):2895–901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010;115(9):1703–8. doi: 10.1182/blood-2009-09-245837.
Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood. 2011;117(13):3494–504. doi: 10.1182/blood-2010-11-315614.
Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia. 2014;28(7):1494–500. doi: 10.1038/leu.2014.57.
Agarwal MB, Malhotra H, Chakrabarti P, et al. Myeloproliferative neoplasms working group consensus recommendations for diagnosis and management of primary myelofibrosis, polycythemia vera, and essential thrombocythemia. Indian J Med Paediatr Oncol. 2015;36(1):3–16. doi: 10.4103/0971-5851.151770.
Campregher PV, Santos FP, Perini GF, Hamerschlak N. Molecular biology of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(2):150–5. doi: 10.5581/1516-8484.20120035.
Ghoreschi K, Laurence A, O’Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273–87. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00754.x.
Liu KD, Gaffen SL, Goldsmith MA. JAK/STAT signaling by cytokine receptors. Curr Opin Immunol. 1998;10(3):271–8. doi: 10.1016/s0952-7915(98)80165-9.
Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010;24(6):1128–38. doi: 10.1038/leu.2010.69.
Riedy MC, Dutra AS, Blake TB, et al. Genomic sequence, organization, and chromosomal localization of human JAK3. Genomics. 1996;37(1):57–61. doi: 10.1006/geno.1996.0520.
Saharinen P, Silvennoinen O. The pseudokinase domain is required for suppression of basal activity of Jak2 and Jak3 tyrosine kinases and for cytokine-inducible activation of signal transduction. J Biol Chem. 2002;277(49):47954–63. doi: 10.1074/jbc.M205156200.
Benekli M, Baer MR, Baumann H, Wetzler M. Signal transducer and activator of transcription proteins in leukemias. Blood. 2003;101(8):2940–54. doi: 10.1182/blood-2002-04-1204.
Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011;118(7):1723–35. doi: 10.1182/blood-2011-02-292102.
Lacout C, Pisani DF, Tulliez M, et al. JAK2V617F expression in murine hematopoietic cells leads to MPD mimicking human PV with secondary myelofibrosis. Blood. 2006;108(5):1652–660. doi: 10.1182/blood-2006-02-002030.
James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434(7037):1144–8. doi: 10.1038/nature03546.
Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352(17):1779–90. doi: 10.1056/NEJMoa051113.
Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7(4):387–97. doi: 10.1016/j.ccr.2005.03.023.
Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. The Lancet. 2005;365(9464):1054–61. doi: 10.1016/S0140-6736(05)71142-9.
Butcher CM, Hahn U, To LB, et al. Two novel JAK2 exon 12 mutations in JAK2V617F-negative polycythaemia vera patients. Leukemia. 2008;22(4):870–3. doi: 10.1038/sj.leu.2404971.
Jelinek J, Oki Y, Gharibyan V, et al. JAK2 mutation 1849G>T is rare in acute leukemias but can be found in CMML, Philadelphia chromosome-negative CML, and megakaryocyticleukemia. Blood. 2005;106(10):3370–3. doi: 10.1182/blood-2005-05-1800.
Pich A, Riera L, Sismondi F, et al. JAK2V617F activating mutation is associated with the myeloproliferative type of chronic myelomonocytic leukaemia. J Clin Pathol. 2009;62(9):798–801. doi: 10.1136/jcp.2009.065904.
Johan MF, Goodeve AC, Bowen DT, et al. JAK2 V617F Mutation is uncommon in chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2005;130(6):968. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05719.x.
Renneville A, Quesnel B, Charpentier A, et al. High occurrence of JAK2 V617 mutation in refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis. Leukemia. 2006;20(11):2067–70. doi: 10.1038/sj.leu.2404405.
Verstovsek S, Silver RT, Cross NC, Tefferi A. JAK2V617F mutational frequency in polycythemia vera: 100%, > 90%, less? Leukemia. 2006;20(11):2067. doi:10.1038/sj.leu.2404379.
Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Clinical profile of homozygous JAK2 617V>F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood. 2007;110(3):840–6. doi: 10.1182/blood-2006-12-064287.
Barosi G, Bergamaschi G, Marchetti M, et al. JAK2 V617F mutational status predicts progression to large splenomegaly and leukemic transformation in primary myelofibrosis. Blood. 2007;110(12):4030–6. doi: 10.1182/blood-2007-07-099184.
Vannucchi AM, Lasho TL, Guglielmelli P, et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia. 2013;27(9):1861–9. doi: 10.1038/leu.2013.119.
Lussana F, Caberlon S, Pagani C, et al. Association of V617F Jak2 mutation with the risk of thrombosis among patients with essential thrombocythaemia or idiopathic myelofibrosis: a systematic review. Thromb Res. 2009;124(4):409–17. doi: 10.1016/j.thromres.2009.02.004.
Wang M, He N, Tian T, et al. Mutation analysis of JAK2V617F, FLT3-ITD, NPM1, and DNMT3A in Chinese patients with myeloproliferative neoplasms. BioMed Res Int. 2014;2014:485645. doi: 10.1155/2014/485645.
Passamonti F, Thiele J, Girodon F, et al. A prognostic model to predict survival in 867 World Health Organization-defined essential thrombocythemia at diagnosis: a study by the International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2012;120(6):1197–201. doi: 10.1182/blood-2012-01-403279.
Barbui T, Carobbio A, Rambaldi A, Finazzi G. Perspectives on thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera: is leukocytosis a causative factor? Blood. 2009;114(4):759–63. doi: 10.1182/blood-2009-02-206797.
Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012;120(26):5128–33. doi: 10.1182/blood-2012-07-444067.
Tefferi A, Pardanani A. Myeloproliferative neoplasms – a contemporary review. JAMA Oncol. 2015;1(1):97–105. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.89.
Nussenzveig RH, Swierczek SI, Jelinek J, et al. Polycythemia vera is not initiated by JAK2V617F mutation. Exp Hematol. 2007;35(1):32–8. doi: 10.1016/j.exphem.2006.11.012.
Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007;356(5):459–68. doi: 10.1056/NEJMoa065202.
Williams DM, Kim AH, Rogers O, et al. Phenotypic variations and new mutations in JAK2 V617F-negative polycythemia vera, erythrocytosis, and idiopathic myelofibrosis. Exp Hematol. 2007;35(11):1641–6. doi: 10.1016/j.exphem.2007.08.010.
Passamonti F, Elena C, Schnittger S, et al. Molecular and clinical features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations. Blood. 2011;117(10):2813–6. doi: 10.1182/blood-2010-11-316810.
Campbell PJ, Griesshammer M, Dohner K, et al. V617F mutation in JAK2 is associated with poorer survival in idiopathic myelofibrosis. Blood. 2006;107(5):2098–100. doi: 10.1182/blood-2005-08-3395.
Martinez-Aviles L, Besses C, Alvarez-Larran A, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera or idiopathic erythrocytosis. Haematologica. 2007;92(12):1717–8. doi: 10.3324/haematol.12011.
Sangkhae V, Etheridge SL, Kaushansky K, Hitchcock IS. The thrombopoietin receptor, MPL, is critical for development of a JAK2V617F-induced myeloproliferative neoplasm. Blood. 2014;124(26):3956–63. doi: 10.1182/blood-2014-07-587238.
Chou FS, Mulloy JC. The thrombopoietin/MPL pathway in hematopoiesis and leukemogenesis. J Cell Biochem. 2011;112(6):1491-8. doi: 10.1002/jcb.23089.
Abe M, Suzuki K, Inagaki O, et al. A novel MPL point mutation resulting in thrombopoietin-independent activation. Leukemia. 2002;16(8):1500–6. doi: 10.1038/sj.leu.2402554.
Ding J, Komatsu H, Wakita A, et al. Familial essential thrombocythemia associated with a dominant-positive activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin. Blood. 2004;103(11):4198–200. doi: 10.1182/blood-2003-10-3471.
Moliterno AR, Williams DM, Gutierrez-Alamillo LI, et al. Mpl Baltimore: A thrombopoietin receptor polymorphism associated with thrombocytosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(31):11444–7. doi: 10.1073/pnas.0404241101.
Pikman Y, Lee BH, Mercher T, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006;3(7):e270. doi: 10.1371/journal.pmed.0030270.
Staerk J, Lacout C, Sato T, et al. An amphipathic motif at the transmembrane-cytoplasmic junction prevents autonomous activation of the thrombopoietin receptor. Blood. 2006;107(5):1864–71. doi: 10.1182/blood-2005-06-2600.
Boyd EM, Bench AJ, Goday-Fernandez A, et al. Clinical utility of routine MPL exon 10 analysis in the diagnosis of essential thrombocythaemia and primary myelofibrosis. Br J Haematol. 2010;149(2):250–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08083.x.
Lambert MP, Jiang J, Batra V, et al. A novel mutation in MPL (Y252H) results in increased thrombopoietin sensitivity in essential thrombocythemia. Am J Hematol. 2012;87(5):532–4. doi: 10.1002/ajh.23138.
Hussein K, Bock O, Theophile K, et al. MPLW515L mutation in acute megakaryoblastic leukaemia. Leukemia. 2009;23(5):852–5. doi: 10.1038/leu.2008.371.
Beer PA, Campbell PJ, Scott LM, et al. MPL mutations in myeloproliferative disorders: analysis of the PT-1 cohort. Blood. 2008;112(1):141–9. doi: 10.1182/blood-2008-01-131664.
Akpinar TS, Hancer VS, Nalcaci M, Diz-Kucukkaya R. MPL W515L/K Mutations in chronic myeloproliferative neoplasms. Turk J Haematol. 2013;30(1):8–12. doi: 10.4274/tjh.65807.
Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Characteristics and clinical correlates of MPL 515W>L/K mutation in essential thrombocythemia. Blood. 2008;112(3):844–7. doi: 10.1182/blood-2008-01-135897.
Teofili L, Giona F, Torti L, et al. Hereditary thrombocytosis caused by MPLSer505Asn is associated with a high thrombotic risk, splenomegaly and progression to bone marrow fibrosis. Haematologica. 2010;95(1):65–70. doi: 10.3324/haematol.2009.007542.
Sun C, Zhang S, Li J. Calreticulin gene mutations in myeloproliferative neoplasms without Janus kinase 2 mutations. Leuk Lymphoma. 2015;56(6):1593–8. doi: 10.3109/10428194.2014.953153.
Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.
Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.
Shirane S, Araki M, Morishita S, et al. JAK2, CALR, and MPL mutation spectrum in Japanese myeloproliferative neoplasms patients. Haematologica. 2015;100(2):46–8. doi: 10.3324/haematol.2014.115113.
Lundberg P, Karow A, Nienhold R, et al. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123(14):2220–8. doi: 10.1182/blood-2013-11-537167.
Lavi N. Calreticulin mutations in myeloproliferative neoplasms. Rambam Maimonides Med J. 2014;5(4):e0035. doi: 10.5041/RMMJ.10169.
Rumi E, Harutyunyan AS, Pietra D, et al. CALR exon 9 mutations are somatically acquired events in familial cases of essential thrombocythemia or primary myelofibrosis. Blood. 2014;123(15):2416–9. doi: 10.1182/blood-2014-01-550434.
Haslam K, Langabeer SE. Incidence of CALR mutations in patients with splanchnic vein thrombosis. Br J Haematol. 2015;168(3):459–60. doi: 10.1111/bjh.13121.
Turon F, Cervantes F, Colomer D, et al. Role of calreticulin mutations in the aetiological diagnosis of splanchnic vein thrombosis. J Hepatol. 2015;62(1):72–4. doi: 10.1016/j.jhep.2014.08.032.
Tefferi A, Wassie EA, Lasho TL, et al. Calreticulin mutations and long-term survival in essential thrombocythemia. Leukemia. 2014;28(12):2300–3. doi: 10.1038/leu.2014.148.
Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia. 2014;28(7):1472–7. doi: 10.1038/leu.2014.3.
Tefferi A, Lasho TL, Finke C, et al. Type 1 vs type 2 calreticulin mutations in primary myelofibrosis: differences in phenotype and prognostic impact. Leukemia. 2014;28(7):1568–70. doi: 10.1038/leu.2014.83.
Shide K, Kameda T, Shimoda H, et al. TET2 is essential for survival and hematopoietic stem cell homeostasis. Leukemia. 2012;26(10):2216–23. doi: 10.1038/leu.2012.94.
Ito S, D’Alessio AC, Taranova OV, et al. Role of Tet proteins in 5mC to 5hmC conversion, ES-cell self-renewal and inner cell mass specification. Nature. 2010;466(7310):1129–33. doi: 10.1038/nature09303.
Paulsson K, Haferlach C, Fonatsch C, et al. The idic(X)(q13) in myeloid malignancies: breakpoint clustering in segmental duplications and association with TET2 mutations. Hum Mol Genet. 2010;19(8):1507–14. doi: 10.1093/hmg/ddq024.
Tefferi A, Pardanani A, Lim KH, et al. TET2 mutations and their clinical correlates in polycythemia vera, essential thrombocythemia and myelofibrosis. Leukemia. 2009;23(5):905–11. doi: 10.1038/leu.2009.47.
Martinez-Aviles L, Besses C, Alvarez-Larran A, et al. TET2, ASXL1, IDH1, IDH2, and c-CBL genes in JAK2- and MPL-negative myeloproliferative neoplasms. Ann Hematol. 2012;91(4):533–41. doi: 10.1007/s00277-011-1330-0.
Patriarca A, Colaizzo D, Tiscia G, et al. TET2 mutations in Ph-negative myeloproliferative neoplasms: identification of three novel mutations and relationship with clinical and laboratory findings. BioMed Res Int. 2013;2013:929840. doi: 10.1155/2013/929840.
Schaub FX, Looser R, Li S, et al. Clonal analysis of TET2 and JAK2 mutations suggests that TET2 can be a late event in the progression of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2010;115(10):2003–7. doi: 10.1182/blood-2009-09-245381.
Delhommeau F, Dupont S, Della Valle V, et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. N Engl J Med. 2009;360(22):2289–301. doi: 10.1056/NEJMoa0810069.
Beer PA, Delhommeau F, LeCouedic JP, et al. Two routes to leukemic transformation after a JAK2 mutation-positive myeloproliferative neoplasm. Blood. 2010;115(14):2891–900. doi: 10.1182/blood-2009-08-236596.
Ortmann CA, Kent DG, Nangalia J, et al. Effect of mutation order on myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2015;372(7):601–12. doi: 10.1056/NEJMoa1412098.
Gelsi-Boyer V, Trouplin V, Adelaide J, et al. Mutations of polycomb-associated gene ASXL1 in myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2009;145(6):788–800. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07697.x.
Carbuccia N, Murati A, Trouplin V, et al. Mutations of ASXL1 gene in myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2009;23(11):2183–6. doi: 10.1038/leu.2009.141.
Carbuccia N, Trouplin V, Gelsi-Boyer V, et al. Mutual exclusion of ASXL1 and NPM1 mutations in a series of acute myeloid leukemias. Leukemia. 2010;24(2):469–73. doi: 10.1038/leu.2009.218.
Abdel-Wahab O, Adli M, LaFave LM, et al. ASXL1 mutations promote myeloid transformation through loss of PRC2-mediated gene repression. Cancer Cell. 2012;22(2):180–93. doi: 10.1016/j.ccr.2012.06.032.
Brecqueville M, Rey J, Bertucci F, et al. Mutation analysis of ASXL1, CBL, DNMT3A, IDH1, IDH2, JAK2, MPL, NF1, SF3B1, SUZ12, and TET2 in myeloproliferative neoplasms. Genes Chromos Cancer. 2012;51(8):743–55. doi: 10.1002/gcc.21960.
Katoh M. Functional and cancer genomics of ASXL family members. Br J Cancer. 2013;109(2):299–306. doi: 10.1038/bjc.2013.281.
Cervantes F. How I treat myelofibrosis. Blood. 2014;124(17):2635–42. doi: 10.1182/blood-2014-07-575373.
Ernst T, Chase AJ, Score J, et al. Inactivating mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myeloid disorders. Nat Genet. 2010;42(8):722–6. doi: 10.1038/ng.621.
Simon JA, Lange CA. Roles of the EZH2 histone methyltransferase in cancer epigenetics. Mutat Res. 2008;647(1–2):21–9. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2008.07.010.
Im AP, Sehgal AR, Carroll MP, et al. DNMT3A and IDH mutations in acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies: associations with prognosis and potential treatment strategies. Leukemia. 2014;28(9):1774–83. doi: 10.1038/leu.2014.124.
Walter MJ, Ding L, Shen D, et al. Recurrent DNMT3A mutations in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2011;25(7):1153–8. doi: 10.1038/leu.2011.44.
Yamashita Y, Yuan J, Suetake I, et al. Array-based genomic resequencing of human leukemia. Oncogene. 2010;29(25):3723–31. doi: 10.1038/onc.2010.117.
Abdel-Wahab O, Pardanani A, Rampal R, et al. DNMT3A mutational analysis in primary myelofibrosis, chronic myelomonocytic leukemia and advanced phases of myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2011;25(7):1219–20. doi: 10.1038/leu.2011.82.
Brecqueville M, Cervera N, Gelsi-Boyer V, et al. Rare mutations in DNMT3A in myeloproliferative neoplasms and myelodysplastic syndromes. Blood Cancer J. 2011;1(5):e18. doi: 10.1038/bcj.2011.15.
Rudd CE. Lnk adaptor: novel negative regulator of B cell lymphopoiesis. Sci STKE. 2001;2001(85):pe1. doi: 10.1126/stke.2001.85.pe1.
Gery S, Cao Q, Gueller S, et al. Lnk inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2 mutant, JAK2V617F. J Leuk Biol. 2009;85(6):957–65. doi: 10.1189/jlb.0908575.
Soriano G, Heaney M. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: new developments in biology with therapeutic implications. Curr Opin Hematol. 2013;20(2):169–75. doi: 10.1097/MOH.0b013e32835d82fe.
Oh ST, Simonds EF, Jones C, et al. Novel mutations in the inhibitory adaptor protein LNK drive JAK-STAT signaling in patients with myeloproliferative neoplasms. Blood. 2010;116(6):988–92. doi: 10.1182/blood-2010-02-270108.
Lasho TL, Pardanani A, Tefferi A. LNK mutations in JAK2 mutation-negative erythrocytosis. N Engl J Med. 2010;363(12):1189–90. doi: 10.1056/NEJMc1006966.
Rathinam C, Thien CB, Flavell RA, Langdon WY. Myeloid leukemia development in c-Cbl RING finger mutant mice is dependent on FLT3 signaling. Cancer Cell. 2010;18(4):341–52. doi: 10.1016/j.ccr.2010.09.008.
Loh ML, Sakai DS, Flotho C, et al. Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood. 2009;114(9):1859–63. doi: 10.1182/blood-2009-01-198416.
Sanada M, Suzuki T, Shih LY, et al. Gain-of-function of mutated C-CBL tumour suppressor in myeloid neoplasms. Nature. 2009;460(7257):904–8. doi: 10.1038/nature08240.
Zhang MY, Fung TK, Chen FY, Chim CS. Methylation profiling of SOCS1, SOCS2, SOCS3, CISH and SHP1 in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasm. J Cell Mol Med. 2013;17(10):1282–90. doi: 10.1111/jcmm.12103.
Fourouclas N, Li J, Gilby DC, et al. Methylation of the suppressor of cytokine signaling 3 gene (SOCS3) in myeloproliferative disorders. Haematologica. 2008;93(11):1635–44. doi: 10.3324/haematol.13043.
Kastner P, Chan S. Role of Ikaros in T-cell acute lymphoblastic leukemia. World J Biol Chem. 2011;2(6):108–14. doi: 10.4331/wjbc.v2.i6.108.
Jager R, Kralovics R. Molecular pathogenesis of Philadelphia chromosome negative chronic myeloproliferative neoplasms. Curr Cancer Drug Targets. 2011;11(1):20–30. doi: 10.2174/156800911793743628.
Ikeda K, Ogawa K, Takeishi Y. The role of HMGA2 in the proliferation and expansion of a hematopoietic cell in myeloproliferative neoplasms. Fukushima J Med Sci. 2012;58(2):91–100. doi: 10.5387/fms.58.91.
Harada-Shirado K, Ikeda K, Ogawa K, et al. Dysregulation of the MIRLET7/HMGA2 axis with methylation of the CDKN2A promoter in myeloproliferative neoplasms. Br J Haematol. 2015;168(3):338–49. doi: 10.1111/bjh.13129.
Raza S, Viswanatha D, Frederick L, et al. TP53 mutations and polymorphisms in primary myelofibrosis. Am J Hematol. 2012;87(2):204–6. doi: 10.1002/ajh.22216.
Lu M, Hoffman R. p5 as a target in myeloproliferative neoplasms. Oncotarget. 2012;3(10):1052–3. doi: 10.18632/oncotarget.719.
Gurney AL, Wong SC, Henzel WJ, de Sauvage FJ. Distinct regions of c-Mpl cytoplasmic domain are coupled to the JAK-STAT signal transduction pathway and Shc phosphorylation. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(12):5292–6. doi: 10.1073/pnas.92.12.5292
Tefferi A, Thiele J, Vannucchi AM, Barbui T. An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2014;28(7):1407–13. doi: 10.1038/leu.2014.35.
Broseus J, Park JH, Carillo S, et al. Presence of calreticulin mutations in JAK2-negative polycythemia vera. Blood. 2014;124(26):3964–6. doi: 10.1182/blood-2014-06-583161.
Hasan S, Lacout C, Marty C, et al. JAK2V617F expression in mice amplifies early hematopoietic cells and gives them a competitive advantage that is hampered by IFNa. Blood. 2013;122(8):1464–77. doi: 10.1182/blood-2013-04-498956.
Pardanani A, Lasho T, Finke C, et al. LNK mutation studies in blast-phase myeloproliferative neoplasms, and in chronic-phase disease with TET2, IDH, JAK2 or MPL mutations. Leukemia. 2010;24(10):1713–8. doi: 10.1038/leu.2010.163.

Новые горизонты цитогенетики при первичном миелофиброзе

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ 48-часовые культуры клеток крови, первичный миелофиброз, цитогенетика

Т.Л. Гиндина, Н.Н. Мамаев, В.В. Байков, М.В. Барабанщикова, Е.Н. Николаева, И.А. Петрова, И.С. Моисеев, О.В. Пирогова, Ю.Ю. Власова, М.О. Иванова, Е.В. Морозова, С.Н. Бондаренко, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: + 7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Байков В.В. и др. Новые горизонты цитогенетики при первичном миелофиброзе. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):61–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-61-69

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить возможности новой технологии цитогенетического исследования у больных первичным миелофиброзом (ПМФ).

Материалы и методы. Для изучения цитогенетического профиля опухоли у 11 больных ПМФ (6 женщин и 5 мужчин в возрасте 32–60 лет, медиана 48,6 года) были использованы 48-часовые культуры клеток крови по методу N.R. Singh и соавт. (2013). Для обнаружения хромосомных нарушений применяли GTG-бэндинг, а также различные варианты техники флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Результаты. Частота клеток с аномальным кариотипом в культурах клеток крови была статистически значимо выше, чем в стандартных культурах костного мозга (82 vs 27 %; p < 0,01). Полиплоидные клоны были выявлены в культурах крови у 45 % больных. Структурные нарушения обнаружены в хромосомах 1, 3, 6, а также 16 и 17 (по 2 и 1 больному на каждую структурную перестройку соответственно). У большинства пациентов (за исключением одного) изменения в диплоидных и полиплоидных метафазах были идентичными. Частичная трисомия 1q образовалась в результате добавления к материалу 2 нормальных гомологов хромосомы 1 дополнительного материала (1q21–1q44), транслоцированного на короткое плечо хромосомы 6. Сложилось впечатление, что 1q+, i(17q) и ряд других перестроек хромосом являются вторичными, в то время как вовлечение в перестройки локуса 6p21 может быть первичным дефектом при ПМФ. Впервые описанная и подтвержденная с помощью FISH транслокация t(3;6)(q25;p21) по отношению к основной перестройке — транслокации t(1;6) — должна рассматриваться как вариантная. АллоТГСК у 2 больных с 1q+ оказалась успешной, в то время как у пациентки с прогностически неблагоприятной транслокацией t(3;3)(q21;q26), связанной с гиперэкспрессией гена EVI1, имели место проблемы с приживлением трансплантата.

Заключение. Цитогенетические исследования в культурах клеток крови позволяют получить важную дополнительную информацию у больных ПМФ.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, 48-часовые культуры клеток крови, цитогенетика.

Получено: 14 июля 2015 г.

Принято в печать: 1 ноября 2015 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

Heuck G. Zwei Falle von Leukamie mit eigenthumlichem Blut-resp Knochenmarkbefund. Archiv fur pathologische Anatomie und Physiologie und fur klinische Medicin. 1879;78(3):475–96. doi: 10.1007/bf01878089.
Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6(4):372–5.
Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369:2379–90. doi: 10.1056/nejmoa1311347.
Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia. 2014;28:1472–7. doi: 10.1038/leu.2014.3.
Panagiota V, Thol F, Markus B, et al. Prognostic effect of calreticulin mutations in patients with myelofibrosis after allogeneic hematopoetic stem cell transplantation. Leukemia. 2014;28:1552–5. doi: 10.1038/leu.2014.66.
Komrokji RS, Seymour JF, Roberts AW, et al. Results of a phase 2 study of pacritinib (SB1518), a JAK2/JAK2 (V617F) inhibitor, in patients with myelofibrosis. Blood. 2015;125(17):2649–55. doi: 10.1182/blood-2013-02-484832.
Hoffman R, Rondalli D. Biology and treatment of primary myelofibrosis. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2007:346–54. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.346.
Geraedts JP, den Ottolander GJ, Ploem JE, Muninghe OG. An identical translocation between chromosome 1 and 7 in three patients with myelofibrosis and myeloid metaplasia. Br J Haematol. 1980;44:569–75. doi: 10.1111/j.1365-2141.1980.tb08711.x.
Bernstein R, Pinto MR, Behr A, Mendelow B. Chromosome 3 abnormalities in acute non-lymphocytic leukemia (ANLL) with abnormal thrombopoiesis: report of three patients with a “new” inversion anomaly and a further case of homologous translocation. Blood. 1982;60:613–7.
Clare N, Elson D, Mannhof L. Cytogenetic studies of peripheral myeloblasts and bone marrow fibroblasts in acute myelofibrosis. Am J Clin Pathol. 1982;77:762–6. doi: 10.1093/ajcp/77.6.762.
Borgstrom GM, Knutila S, Ruutu T, et al. Abnormalities of chromosome 13 in myelofibrosis. Scand J Haematol. 1984;33:15–21.
Miller JB, Testa JR, Lindgren V, Rowley JD. The pattern and clinical significance of karyotypic abnormalities in patients with idiopathic and postpolycythemic myelofibrosis. Cancer. 1985;55:582–91. doi: 10.1002/1097-0142(19850201)55:3<582::aid-cncr2820550318>3.0.co;2-o.
Castoldi G, Cuneo A, Tomasi P, Ferrari L. Chromosome abnormalities in myelofibrosis. Acta Haematol. 1987;78(Suppl. 1):104–8. doi: 10.1159/000205913.
Smadja N, Krulik M, de Gramount A, et al. Cytogenetic studies in twelve patients with primary myelofibrosis and myeloid metaplasia. Cancer Genet Cytogenet. 1987;24:151–8. doi: 10.1016/0165-4608(87)90092-6.
Demory JL, Dupriez B, Fenaux P, et al. Cytogenetic studies and their prognostic significance in agnogenic myeloid metaplasia: a report of 47 cases. Blood. 1988;72:855–9.
Djordjevic V, Dencic-Fekete M, Jovanovic J, et al. Cytogenetics of agnogenic myeloid metaplasia: a study of 61 patients. Cancer Genet Cytogenet. 2007;173:57–62. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2006.09.02.
Hidaka K, Shide K, Shimoda H, et al. The impact of cytogenetic abnormalities on the prognosis of primary myelofibrosis: a prospective survey of 202 cases in Japan. Eur J Haematol. 2009;83:328–33. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01298.x.
Hussein K, Van Dyke DL, Tefferi A. Conventional cytogenetics in myelofibrosis: literature review and discussion. Am J Hematol. 2009;82:329–38. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01224.x.
Caramazza D, Begna KH, Gangar N, et al. Refined cytogenetic-risk categorization for overall and leukemia-free survival in primary myelofibrosis: a single center study of 433 patients. Leukemia. 2011;25:82–8. doi: 10.1038/leu.2010.234.
Tefferi A, Lasho TL, Jimma Th, et al. One thousand patients with primary myelofibrosis: The Mayo clinic experience. Mayo Clin Proc. 2012;87(1):25–33. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.11.001.
Wassie E, Finke Ch., Gangat N, et al. A compendium of cytogenetic abnormalities in myelofibrosis: molecular and phenotypic correlates in 826 patients. Br J Haematol. 2014; doi: 10.1111/bjh.132. doi: 10.1111/bjh.13260.
Li B, Xu J, Li Ch, et al. Cytogenetic studies and their prognostic contribution in 565 Chinese patients with primary fibrosis. Am J Hematol. 2014;89(11):1043–7. doi: 10.1002/ajh.23824.
Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015;10(2):26–36.
[Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Primary myelofibrosis: own experience and news from diagnostic and treatment. Onkogematologiya. 2015;10(2):26–36. (In Russ)]
Singh NR, Morris ChM, Koleth M, et al. Polyploidy in myelofibrosis: analysis by cytogenetic and SNP indicates association with advancing disease. Mol Cytogenet. 2013;6:59–71. doi: 10.1186/1755-8166-6-59.
Devine SM, Hoffman R, Verma A, et al. Allogeneic blood cell transplantation following reduced-intensity conditioning is effective therapy for older patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2002;99:2255–8. doi: 10.1182/blood.v99.6.2255.
Kroger N, Zabelina T, Schieder H, et al. Pilot study of reduced-intensity conditioning followed by allogeneic stem cell transplantation from related and unrelated donors in patients with myelofibrosis. Br J Haematol. 2005;128:690–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05373.x.
Merup M, Lazarevic V, Nahi H, et al. Different outcome of allogeneic transplantation in myelofibrosis using conventional or reduced-intensity conditioning regimens. Br J Haematol. 2006;135:367–73. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06302.x.
Kroger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114:5264–70. doi: 10.1182/blood-2009-07-234880.
Schaffer LG, McGovan-Jordan J, Schmid M. ISCN. An international System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013.
Tefferi A, Dingli D, Li C, Dewald GW. Prognostic diversity among cytogenetic abnormalities in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Cancer. 2005;104:1656–60. doi: 10.1002/cncr.21358.
Strasser-Weiple K, Steurer M, Kees M, et al. Chromosome 7 deletions are associated with unfavorable prognosis in myelofibrosis and myeloid metaplasia. Blood. 2005;105(10):4146. doi: 10.1182/blood-2004-11-4319.
Hussein K, Huang J, Lasho T, et al. Karyotype complements the International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis. Eur J Haematol. 2009;82:256–9. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01216.x.
Hussein K, Pardanani AD, Van Dyke DL, et al. International Prognostic Scoring System-independent cytogenetic risk categorization in primary myelofibrosis. Blood. 2010;115:496–9. doi: 10.1182/blood-2009-08-240135.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: a refined dynamic international prognostic scoring system for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.
Vaidya R, Caramazza D, Begna KH, et al. Monosomal karyotype in primary myelofibrosis is detrimental to both overall and leukemia-free survival. Blood. 2011;117(21):5612–5. doi: 10.1182/blood-2010-11-320002.
Huret JL. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. Poitiers: University Hospital; 2011. p. 5. doi: 10.4267/2042/44590.

← Previous