профилактика РТПХ

Профилактика острой реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной неродственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: сравнение эффективности программ на основе антитимоцитарного глобулина или циклофосфамида

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , ,

О.В. Пирогова, И.С. Моисеев, Е.В. Бабенко, О.А. Слесарчук, О.В. Паина, С.Н. Бондаренко, Е.В. Морозова, А.Л. Алянский, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Ольга Владиславовна Пирогова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-62-65; e-mail: dr.pirogova@gmail.com

Для цитирования: Пирогова О.В., Моисеев И.С., Бабенко Е.В. и др. Профилактика острой реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной неродственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: сравнение эффективности программ на основе антитимоцитарного глобулина или циклофосфамида. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):391–397.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-391-397

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. До настоящего времени не представлены данные об эффективности профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с помощью циклофосфамида, назначаемого в посттрансплантационный период у больных после неродственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Цель — оценить заболеваемость острой и хронической РТПХ, трансплантационную летальность, бессобытийную и общую выживаемость, а также профиль токсичности и частоту инфекционных осложнений в исследуемой группе с применением циклофосфамида для профилактики РТПХ; провести сравнительный анализ полученных результатов с группой исторического контроля.

Методы. В клиническое исследование (№ NCT02294552) по оценке эффективности профилактики РТПХ с использованием посттрансплантационного циклофосфамида (ПТЦ) вошло 110 взрослых пациентов. С целью профилактики РТПХ в исследуемой группе пациентов (группа ПТЦ) использовались циклофосфамид, такролимус и микофенолата мофетил (ММФ). Группу исторического контроля (группа АТГ) составили 160 пациентов с режимом профилактики РТПХ, включавшим антитимоцитарный глобулин (АТГ), ингибиторы кальциневрина и метотрексат либо ММФ. В качестве источника трансплантата использовались стволовые клетки периферической крови.

Результаты. При оценке кумулятивная частота острой РТПХ II–IV степени (18,2 vs 40,4 %; p < 0,0001), III–IV степени (4,5 vs 22,5 %; p < 0,0001) и хронической РТПХ (21,7 vs 40,6 %; p < 0,0001) была статистически значимо ниже в группе ПТЦ в сравнении с АТГ. Профилактика РТПХ на основе циклофосфамида связана со снижением трансплантационной летальности (12,7 vs 33,7 %; p = 0,003), повышением показателей 3-летней общей выживаемости (70,9 vs 44,4 %; p < 0,001), бессобытийной выживаемости (68,2 vs 38,1 %; p < 0,001) и выживаемости без РТПХ и рецидива (59,1 vs 16,3 %; p = 0,001). Профилактика РТПХ с использованием циклофосфамида в сравнении с режимом на основе АТГ была менее токсичной, сопровождалась снижением частоты веноокклюзионной болезни (2,7 vs 10,9 %; p = 0,016), числа тяжелых мукозитов (69,5 vs 87,6 %; p < 0,001), а также инвазивных микозов (7,2 vs 29 %; p < 0,001).

Заключение. Циклофосфамид в комбинации с такролимусом и ММФ — эффективный режим профилактики РТПХ у больных после аллоТГСК от неродственного донора.

Ключевые слова: реакция «трансплантат против хозяина», профилактика РТПХ, аллоТГСК, циклофосфамид, антитимоцитарный глобулин.

Получено: 30 марта 2016 г.

Принято в печать: 4 мая 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation. 3rd edition. Malden, MA: Blackwell Science Publishers; 2004. pp. 130–77. doi: 10.1002/9780470987070.
  2. Szydlo R, Goldman JM, Klein JP, et al. Results of allogeneic bone marrow transplants for leukemia using donors other than HLA-identical siblings. J Clin Oncol. 1997;15(5):1767–77.
  3. Di Stasi A, Milton DR, Poon LM, et al. Similar transplantation outcomes for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with haploidentical versus 10/10 human leukocyte antigen-matched unrelated and related donors. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(12):1975–81. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.08.013.
  4. Zuckerman T, Rowe JM. Alternative donor transplantation in acute myeloid leukemia: which source and when? Curr Opin Hematol. 2007;14(2):152–61. doi: 1097/moh.0b013e328017f64d.
  5. Tolar J, Sodani P, Symons H, et al. Alternative donor transplant of benign primary hematologic disorders. Bone Marrow Transplant. 2015;50(5):619–27. doi: 10.1038/bmt.2015.1.
  6. Anasetti C, Beatty PG, Storb R, et al. Effect of HLA incompatibility on graft-versus-host disease, relapse, and survival after marrow transplantation for patients with leukemia or lymphoma. Hum Immunol. 1990;29(2):79–91. doi: 10.1016/0198-8859(90)90071-v.
  7. Kanda Y, Chiba S, Hirai H, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from family members other than HLA-identical siblings over the last decade (1991–2000). Blood. 2003;102(4):1541–7. doi: 10.1182/blood-2003-02-0430.
  8. Ruutu T, Gratwohl A, de Witte T, et al. Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice. Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):168–73. doi: 10.1038/bmt.2013.107.
  9. Flowers ME, Inamoto Y, Carpenter PA, et al. Comparative analysis of risk factors for acute graft-versus-host disease and for chronic graft-versus-host disease according to National Institutes of Health consensus criteria. 2011;117(11):3214–9. doi: 10.1182/blood-2010-08-302109.
  10. Finke J, Bethge WA, Schmoor C, et al. Standard graft-versus-host disease prophylaxis with or without anti-T-cell globulin in haematopoietic cell transplantation from matched unrelated donors: a randomised, open-label, multicentre phase 3 trial. Lancet Oncol. 2009;10(9):855–64. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70225-6.
  11. Soiffer RJ, LeRademacher J, Ho V, et al. Impact of immune modulation with anti-T-cell antibodies on the outcome of reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematologic malignancies. 2011;117(25):6963–70. doi: 10.1182/blood-2011-01-332007.
  12. O’Donnell MR, Long GD, Parker PM, et al. Busulfan/cyclophosphamide as conditioning regimen for allogeneic bone marrow transplantation for myelodysplasia. J Clin Oncol. 1995;13(12):2973–9.
  13. Lehnert S, Rybka WB. Amplification of the graft-versus-host reaction by cyclophosphamide: dependence on timing of drug administration. Bone Marrow Transplant. 1994;13(4):473–7. doi: 10.1097/00007890-198606000-00002.
  14. Mayumi H, Himeno K, Tanaka K, et al. Drug-induced tolerance to allografts in mice: Xii. The relationships between tolerance, chimerism, and graft-versus-host disease. Transplantation. 1987;44(2):286–90. doi: 10.1097/00007890-19870800-00021.
  15. Luznik L, Jalla S, Engstrom LW, et al. Durable engraftment of major histocompatibility complex-incompatible cells after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, low-dose total body irradiation, and posttransplantation cyclophosphamide. Blood. 2001;98(12):3456–64. doi: 10.1182/blood.v98.12.3456.
  16. Santos GW, Owens AH Jr. A comparison of the effects of selected cytotoxic agents on allogeneic skin graft survival in rats. Bull Johns Hopkins Hosp. 1965;116:327–40.
  17. Berenbaum MC. Prolongation of homograft survival in mice with single doses of cyclophosphamide. 1963;200(4901):84. doi: 10.1038/200084a0.
  18. Owens AH Jr, Santos GW. The effect of cytotoxic drugs on graft-versus-host disease in mice. Transplantation. 1971;11(4):378–82. doi: 10.1097/00007890-197104000-00004.
  19. Luznik L, O’Donnell PV, Symons HJ, et al. HLA-Haploidentical Bone Marrow Transplantation for Hematologic Malignancies Using Nonmyeloablative Conditioning and High-Dose, Posttransplantation Cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(6):641–50. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.03.005.
  20. Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant. 1995;15(6):825–8.
  21. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945–56. doi: 1016/j.bbmt.2005.09.004.
  22. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013;41(2):580–637. doi: 10.1007/s00134-012-2769-8.
  23. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813–21. doi: 10.1086/588660.
  24. Luznik L, Bolanos-Meade J, Zahuraket M, et al. High-dose cyclophosphamide as single-agent, short-course prophylaxis of graft-versus-host disease. 2010;115(16):3224–30. doi: 10.1182/blood-2009-11-251595.
  25. Kanakry CG, Tsai HL, Bolanos-Meade J, et al. Single-agent GVHD prophylaxis with posttransplantation cyclophosphamide after myeloablative, HLA-matched BMT for AML, ALL, and MDS. 2014;124(25):3817–27. doi: 10.1182/blood-2014-07-587477.
  26. Bradstock KF, Bilmon I, Kwan J, et al. Single-Agent High-Dose Cyclophosphamide for Graft-versus-Host Disease Prophylaxis in Human Leukocyte Antigen-Matched Reduced-Intensity Peripheral Blood Stem Cell Transplantation Results in an Unacceptably High Rate of Severe Acute Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(5):941–4. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.01.020.
  27. Holtick U, Chemnitz JM, Shimabukuro-Vornhagen A, et al. OCTET-CY: a phase II study to investigate the efficacy of post-transplant cyclophosphamide as sole graft-versus-host prophylaxis after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Eur J Haematol. 2015;96(1):27–35. doi: 10.1111/ejh.12541.
  28. Solomon SR, Sanacore M, Zhang X, et al. Calcineurin inhibitor-free graft-versus-host disease prophylaxis with post-transplantation cyclophosphamide and brief-course sirolimus following reduced-intensity peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(11):1828–34. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.07.020.