прогноз

Фолликулярная лимфома 1–3А цитологического типа с наличием или отсутствием t(14;18)(q32;q21): прогноз, выбор противоопухолевой терапии и ее результаты

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Е.С. Нестерова, E.E. Звонков, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова, Б.В. Бидерман, А.Б. Судариков, Я.К. Мангасарова, А.У. Магомедова, А.К. Смольянинова, С.М. Куликов, Е.Н. Паровичникова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Екатерина Сергеевна Нестерова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-23-61, +7(910)429-62-26; e-mail: nest.ek@yandex.ru

Для цитирования: Нестерова Е.С., Звонков E.E., Ковригина А.М. и др. Фолликулярная лимфома 1–3А цитологического типа с наличием или отсутствием t(14;18)(q32;q21): прогноз, выбор противоопухолевой терапии и ее результаты. Клиническая онкогематология. 2023;16(4):361–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-361-369

РЕФЕРАТ

Цель. Определить прогностическое значение t(14;18)(q32;q21) при фолликулярной лимфоме (ФЛ) 1–3А цитологического типа. Оценить эффективность противоопухолевого лечения в группах пациентов «t(14;18)+ ФЛ» и «t(14;18)– ФЛ» с анализом наблюдений неэффективной терапии.

Материалы и методы. В ретроспективно-проспективное исследование, проведенное c 2001 по 2022 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, включено 362 больных с впервые диагностированной ФЛ 1–3А цитологического типа. Стратификация пациентов на группы риска проводилась с использованием прогностических моделей FLIPI и PPI3 (Personalized Predictive Index[1]). Больные были в возрасте 30–81 год (медиана 52 года). Женщин было 225, мужчин — 137. Лечение пациентов проводилось по схемам: R-B (n = 80), R-CHOP (n = 189), R-CHOP (4 цикла) + R-DHAP (2 цикла) (n = 28), R-CHOP (4 цикла) + R-DHAP (2 цикла) + аутоТГСК в первой линии терапии (n = 65). Все пациенты, включенные в настоящее исследование, независимо от варианта лекарственного противоопухолевого лечения получали ритуксимаб в поддерживающем режиме в течение 2 лет. Стандартное цитогенетическое исследование, а также FISH выполнены у 265/362 (73 %) больных.

Результаты. Сформированы две сопоставимые группы пациентов: «t(14;18)+ ФЛ» (n = 196) и «t(14;18)– ФЛ» (n = 69). Группа без цитогенетического исследования/FISH (n = 97) из анализа исключена. У пациентов с отсутствием t(14;18) статистически значимо чаще встречались неблагоприятные факторы прогноза: 3А цитологический тип (p = 0,003), Ki-67 > 35 % (p = 0,001), а также отмечался высокий риск по шкале PPI3 (p = 0,008). При распределении пациентов на группы риска по FLIPI различий не выявлено (p = 0,84). Поражение костного мозга встречалось статистически значимо чаще в группе «t(14;18)+ ФЛ» в сравнении с «t(14;18)– ФЛ» (p = 0,002). У пациентов из группы «t(14;18)– ФЛ» результаты противоопухолевого лечения по показателям 2-летней БСВ и ОВ оказались существенно хуже, чем в группе «t(14;18)+ ФЛ».

Заключение. Группа больных ФЛ с t(14;18) оказалась наиболее многочисленной и прогностически более благоприятной. Схемы иммунохимиотерапии R-B и R-CHOP наиболее оправданы в первой линии терапии при ФЛ низкого риска по шкале PPI3. Результаты терапии сопоставимы по эффективности. У больных ФЛ с наличием t(14;18) из групп промежуточного и высокого риска по шкале PPI3 наиболее эффективной в первой линии оказалась программа терапии, включавшая последовательное применение R-CHOP, R-DHAP, аутоТГСК. По результатам настоящего исследования ФЛ 1–3А цитологического типа без t(14;18) вполне можно рассматривать как прогностически неблагоприятный вариант этой злокачественной лимфоидной опухоли. Частота ранних рецидивов/прогрессирования после стандартной иммунохимиотерапии (R-B, R-CHOP), по нашим данным, достигает 60 %. При использовании у больных с впервые диагностированной ФЛ программ, включающих последовательное применение R-CHOP, R-DHAP, аутоТГСК в первой линии терапии, этот показатель снижается до 30 %. Полученные нами результаты подтверждают необходимость дальнейшей разработки новых подходов к терапии ФЛ.

[1] Персонализированный прогностический индекс (PPI3) — оригинальная прогностическая модель, специально разработанная для фолликулярной лимфомы в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, прогноз, t(14;18)(q32;q21).

Получено: 15 марта 2023 г.

Принято в печать: 6 сентября 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  2. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015;33(23):2516–22. doi: 10.1200/JCO.2014.59.7534.
  3. Jurinovic V, Kridel R, Staiger AM, et al. Clinicogenetic risk models predict early progression of follicular lymphoma after first-line immunochemotherapy. Blood. 2016;128(8):1112–20. doi: 10.1182/blood-2016-05-717355.
  4. Maurer MJ, Bachy E, Ghesquieres H, et al. Early event status informs subsequent outcome in newly diagnosed follicular lymphoma. Am J Hematol. 2016;91(11):1096–101. doi: 10.1002/ajh.24492.
  5. Zhu Z, Li T, Zhang X, et al. Molecular and clinical progress in follicular lymphoma lacking the t(14;18) translocation (Review). Int J Oncol. 2020;56(1):7–17. doi: 10.3892/ijo.2019.4917.
  6. Katzenberger T, Kalla J, Leich E, et al. A distinctive subtype of t(14;18)-negative nodal follicular non-Hodgkin lymphoma characterized by a predominantly diffuse growth pattern and deletions in the chromosomal region 1p36. Blood. 2009;113(5):1053–61. doi: 10.1182/blood-2008-07-168682.
  7. Ott G, Katzenberger T, Lohr A, et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood. 2002;99(10):3806–12. doi: 10.1182/blood.v99.10.3806.
  8. Weinberg OK, Ai WZ, Mariappan MR, et al. “Minor” BCL2 breakpoints in follicular lymphoma: frequency and correlation with grade and disease presentation in 236 cases. J Mol Diagn. 2007;9(4):530–7. doi: 10.2353/jmoldx.2007.070038.
  9. Horsman DE, Okamoto I, Ludkovski O, et al. Follicular lymphoma lacking the t(14;18)(q32;q21): identification of two disease subtypes. Br J Haematol. 2003;120(3):424–33. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04086.x.
  10. Leich E, Zamo A, Horn H, et al. MicroRNA profiles of t(14;18)-negative follicular lymphoma support a late germinal center B-cell phenotype. Blood. 2011;118(20):5550–8. doi: 10.1182/blood-2011-06-361972.
  11. Ohno H. Pathogenetic and clinical implications of non-immunoglobulin; BCL6 translocations in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Exp Hematop. 2006;46(2):43–53. doi: 10.3960/jslrt.46.43.
  12. Horn H, Schmelter C, Leich E, et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327–34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531.
  13. Gu K, Fu K, Jain S, et al. t(14;18)-negative follicular lymphomas are associated with a high frequency of BCL6 rearrangement at the alternative breakpoint region. Mod Pathol. 2009;22(9):1251–7. doi: 10.1038/modpathol.2009.81.
  14. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  15. Nann D, Ramis-Zaldivar JE, Muller I, et al. Follicular lymphoma t(14;18)-negative is genetically a heterogeneous disease. Blood Adv. 2020;4(22):5652–65. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002944.
  16. Leich E, Maier C, Bomben R, et al. Follicular lymphoma subgroups with and without t(14;18) differ in their N-glycosylation pattern and IGHV usage. Blood Adv. 2021;5(23):4890–900. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005081.
  17. Kridel R, Xerri L, Gelas-Dore B, et al. The Prognostic Impact of CD163-Positive Macrophages in Follicular Lymphoma: A Study from the BC Cancer Agency and the Lymphoma Study Association. Clin Cancer Res. 2015;21(15):3428–35. doi: 10.1158/1078-0432.
  18. Linley A, Krysov S, Ponzoni M, et al. Lectin binding to surface Ig variable regions provides a universal persistent activating signal for follicular lymphoma cells. Blood. 2015;126(16):1902–10. doi: 10.1182/blood-2015-04-640805.
  19. Vitolo U, Ferreri AJ, Montoto S. Follicular lymphomas. Crit Rev Oncol Hematol. 2008;66(3):248–61. doi: 10.1016/j.critrevonc.2008.01.014.
  20. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Pathogenesis of follicular lymphoma. J Clin Invest. 2012;122(10):3424–31. doi: 10.1172/JCI63186.
  21. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Лечение фолликулярной лимфомы: 10-летний опыт. Гематология и трансфузиология. 2012;57(S3):65–6.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Gemdzhian EG, et al. Treatment of follicular lymphoma: 10-year experience. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(S3):65–6. (In Russ)]
  22. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Мангасарова Я.К. и др. Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терапевтический архив. 2016;88(7):62–71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Mangasarova IaK, et al. Follicular lymphoma. High-dose immunochemotherapy with autologous blood stem cell transplantation: Results of the first prospective study in Russia. Terapevticheskii Arkhiv. 2016;88(7):62– doi: 10.17116/terarkh201688762-71. (In Russ)]
  23. Абрамова А.В., Абдуллаев А.О., Азимова М.Х. и др. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. В 2 томах. М.: Практика, 2018. Том 2.
    [Abramova AV, Abdullaev AO, Azimova MKh, et al. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. V 2 tomakh. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases. In 2 volumes.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. (In Russ)]
  24. Беляева А.В., Габеева Н.Г., Смольянинова А.К. и др. Опыт применения высокодозной полихимиотерапии в первой линии лечения у больных фолликулярной лимфомой с факторами неблагоприятного прогноза. Гематология и трансфузиология. 2020;65(S1):61.
    [Belyaeva AV, Gabeeva NG, Smol’yaninova AK, et al. Experience of using high-dose polychemotherapy in the first line of treatment in patients with follicular lymphoma and unfavorable prognosis factors. Gematologiya i transfuziologiya. 2020;65(S1):61. (In Russ)]
  25. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  26. Nesterova ES, Severina NA, Biderman BV, et al. А new combination of prognostic markers in follicular lymphoma that influences the choice of therapy. Blood. 2021;138(Suppl 1):4520. doi: 10.1182/blood-2021-145104.
  27. Nesterova E, Severina N, Biderman B, et al. Combination of EZH2 gene mutation and BCL2 gene rearrangement as an indicator of favorable prognosis of follicular lymphoma. Hemasphere. 2021;5(Suppl 2):368. doi: 10.1097/HS9.0000000000000566.
  28. Нестерова Е.С., Северина Н.А., Бидерман Б.В. и др. Новое сочетание клинических и молекулярно-биологических маркеров прогнозирования при фолликулярной лимфоме 1–2 и 3А цитологического типа как основа риск-адаптивной терапии. Гематология и трансфузиология. 2022;67(S2):129–30.
    [Nesterova ES, Severina NA, Biderman BV, et al. A new combination of clinical and molecular biological markers of prognosis in follicular lymphoma grades 1–2 and 3A as the basis of risk-adaptive therapy. Gematologiya i transfuziologiya. 2022;67(S2):129–30. (In Russ)]
  29. Leonard JP. POD24 in follicular lymphoma: time to be “wise”. Blood. 2022;139(11):1609–10. doi: 10.1182/blood.2021013437.
  30. Casulo C, Dixon JG, Le-Rademacher J, et al. Validation of POD24 as a robust early clinical end point of poor survival in FL from 5225 patients on 13 clinical trials. Blood. 2022;139(11):1684–93. doi: 10.1182/blood.2020010263.
  31. Sortais C, Lok A, Tessoulin B, et al. Progression of disease within 2 years (POD24) is a clinically relevant endpoint to identify high-risk follicular lymphoma patients in real life. Ann Hematol. 2020;99(7):1595–604. doi: 10.1007/s00277-020-04025-2.
  32. Casulo C, Dixon JG, Ou FS, et al. Outcomes of older patients with follicular lymphoma using individual data from 5922 patients in 18 randomized controlled trials. Blood Adv. 2021;5(6):1737–45. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002724.
  33. Jurinovic V, Metzner B, Pfreundschuh M, et al. Autologous Stem Cell Transplantation for Patients with Early Progression of Follicular Lymphoma: A Follow-Up Study of 2 Randomized Trials from the German Low Grade Lymphoma Study Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(6):1172–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.03.022.
  34. Huet S, Tesson B, Jais J-P, et al. A gene-expression profiling score for prediction of outcome in patients with follicular lymphoma: a retrospective training and validation analysis in three international cohorts. Lancet Oncol. 2018;19(4):549–61. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30102-5.
  35. Luminari S, Manni M, Galimberti S, at al. Response-Adapted Postinduction Strategy in Patients With Advanced-Stage Follicular Lymphoma: The FOLL12 Study. J Clin Oncol. 2022;40(7):729–39. doi: 10.1200/JCO.21.01234.
  36. Dreyling M, Ghielmini M, Rule S, et al.; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(3):298–308. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.008.
  37. Montoto S, Corradini P, Dreyling M, et al. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party. Haematologica. 2013;98(7):1014–21. doi: 10.3324/haematol.2013.084723.
  38. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al.; German Low-Grade Lymphoma Study Group. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004;104(9):2667–74. doi: 10.1182/blood-2004-03-0982.
  39. Sebban C, Mounier N, Brousse N, et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood. 2006;108(8):2540–4. doi: 10.1182/blood-2006-03-013193.
  40. Gyan E, Foussard C, Bertrand P, et al.; Groupe Ouest-Est des Leucemies et des Autres Maladies du Sang (GOELAMS). High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood. 2009;113(5):995–1001. doi: 10.1182/blood-2008-05-160200.
  41. Ladetto M, De Marco F, Benedetti F, et al.; Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO); Intergruppo Italiano Linfomi (IIL). Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood. 2008;111(8):4004–13. doi: 10.1182/blood-2007-10-116749.
  42. Bruna R, Benedetti F, Boccomini C, et al. Prolonged survival in the absence of disease-recurrence in advanced-stage follicular lymphoma following chemo-immunotherapy: 13-year update of the prospective, multicenter randomized GITMO-IIL trial. Haematologica. 2019;104(11):2241–8. doi: 10.3324/haematol.2018.209932.
  43. Alig S, Jurinovic V, Shahrokh Esfahani M, et al. Evaluating upfront high-dose consolidation after R-CHOP for follicular lymphoma by clinical and genetic risk models. Blood Adv. 2020;4(18):4451–62. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002546.

Определение соматических мутаций в гене EZH2 и оценка их прогностической значимости при фолликулярной лимфоме 1–3А цитологического типа

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , ,

Е.С. Нестерова, Н.А. Северина, Б.В. Бидерман, А.Б. Судариков, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова, Я.К. Мангасарова, С.М. Куликов, E.E. Звонков, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Екатерина Сергеевна Нестерова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-23-61, +7(910)429-62-26; e-mail: nest.ek@yandex.ru

Для цитирования: Нестерова Е.С., Северина Н.А., Бидерман Б.В. и др. Определение соматических мутаций в гене EZH2 и оценка их прогностической значимости при фолликулярной лимфоме 1–3А цитологического типа. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):80–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-80-87

РЕФЕРАТ

Цель. Определить частоту и прогностическую значимость мутаций в экзоне 16 гена EZH2, а также полиморфизма с.1582-21А>G (rs2072407) в гене EZH2 у пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) 1–3А цитологического типа во взаимосвязи с морфологическими и цитогенетическими характеристиками опухоли.

Материалы и методы. В проспективное когортное исследование, проведенное в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ (Москва) с января 2017 г. по апрель 2021 г., включено 80 больных с впервые диагностированной ФЛ 1–2-го и 3А цитологических типов. Медиана наблюдения составила 53 мес. Молекулярное и цитогенетическое исследования выполнены на материале биоптатов лимфатических узлов, полученных до начала противоопухолевой терапии. Мутационный статус экзона 16 гена EZH2 и наличие интронного полиморфизма rs2072407 в гене EZH2 исследовали методом секвенирования по Сэнгеру. Транслокацию t(14;18)(q32;q21) определяли с помощью кариотипирования или FISH-исследования.

Результаты. Мутации в экзоне 16 гена EZH2 (mutEZH2) обнаружены у 10/80 (13 %) пациентов. У всех больных выявлена миссенс-мутация в кодоне 646 гена EZH2. Транслокация t(14;18) имела место в 45 (56 %) из 80 случаев. Неблагоприятный исход в группе пациентов с отсутствием t(14;18) отмечался в 3 раза чаще, чем в группе с t(14;18) (p = 0,0001). Наличие t(14;18) было связано с благоприятным прогнозом вне зависимости от мутационного статуса экзона 16 гена EZH2 и цитологического типа ФЛ. При изучении статуса полиморфизма rs2072407 определены следующие генотипы: AA — 24 % (n = 19), AG — 42 % (n = 34) и GG — 34 % (n = 27). Варианты АА и AG ассоциировались с повышенным риском летального исхода (отношение рисков 2,9; 95%-й доверительный интервал 1,2–10,6; p = 0,01). В то же время генотип GG был связан c wtEZH2 (10 vs 37 %) и благоприятным прогнозом (p = 0,065).

Заключение. Значимыми биологическими маркерами благоприятного прогноза при ФЛ оказались наличие t(14;18)(q32;q21) и генотип GG полиморфизма rs2072407 в гене EZH2. Ранее выявленные нами прогностические факторы, такие как 3A цитологический тип, наличие массивных опухолевых поражений («bulky» > 6 см), Ki-67 > 35 %, короткая продолжительность интервала от времени появления первых симптомов болезни до начала противоопухолевой терапии, объединены в новую единую персонализированную прогностическую модель ФЛ (personalized predictive index, PPI) путем включения в нее дополнительных биологических маркеров: наличия t(14;18)(q32;q21) и генотипа GG полиморфизма rs2072407. Такой подход, возможно, усилит прогностическую значимость новой персонализированной конструкции, что позволит разрабатывать риск-адаптированные алгоритмы лечения ФЛ.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, прогноз, «bulky», цитологические типы, Ki-67, t(14;18)(q32;q21), ген EZH2.

Получено: 9 июля 2022 г.

Принято в печать: 30 ноября 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood‐2016‐01‐643569.
  2. Бабичева Л.Г., Поддубная И.В. Первая линия терапии индолентных неходжкинских лимфом в рутинной клинической практике. Современная онкология. 2020;22(2):119–25. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200125.
    [Babicheva LG, Poddubnaya IV. First-line therapy of indolent non-Hodgkin’s lymphoma in routine clinical practice. Journal of Modern Oncology. 2020;22(2):119–25. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200125. (In Russ)]
  3. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(4):424–35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70027-0.
  4. Matasar MJ, Luminari S, Barr PM, et al. Follicular Lymphoma: Recent and Emerging Therapies, Treatment Strategies, and Remaining Unmet Needs. Oncologist. 2019;24(11):e1236–e1250. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0138.
  5. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015;33(23):2516–22. doi: 10.1200/JCO.2014.59.7534.
  6. Casulo C, Day B, Dawson KL, et al. Disease characteristics, treatment patterns, and outcomes of follicular lymphoma in patients 40 years of age and younger: an analysis from the National Lymphocare Study. Ann Oncol. 2015;26(11):2311– doi: 10.1093/ annonc/mdv375.
  7. Smith A, Crouch S, Lax S, et al. Lymphoma incidence, survival and prevalence 2004–2014: sub-type analyses from the UK’s Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer. 2015;112(9):1575–84. doi: 10.1038/bjc.2015.94.
  8. Bachy E, Houot R, Morschhauser F, et al. Long-term follow up of the FL2000 study comparing CHVP-interferon to CHVP-interferon plus rituximab in follicular lymphoma. Haematologica. 2013;98(7):1107–14. doi: 10.3324/haematol.2012.082412.
  9. Morin RD, Johnson NA, Severson TM, et al. Somatic mutations altering EZH2 (Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nat Genet. 2010;42(2):181–5. doi: 10.1038/ng.518.
  10. Pastore A, Jurinovic V, Kridel R, et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first‐line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population‐based registry. Lancet Oncol. 2015;16(9):1111– doi: 10.1016/ S1470‐2045(15)00169‐2.
  11. Carlotti E, Wrench D, Matthews J, et al. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma may occur by divergent evolution from a common progenitor cell or by direct evolution from the follicular lymphoma clone. Blood. 2009;113(15):3553–7. doi: 10.1182/blood-2008-08-174839.
  12. Kridel R, Mottok A, Farinha P, et al. Cell of origin of transformed follicular lymphoma. Blood. 2015;126(18):2118–27. doi: 10.1182/blood-2015-06-649905.
  13. Dubois S, Mareschal S, Picquenot J-M, et al. Immunohistochemical and genomic profiles of diffuse large B-cell lymphomas: implications for targeted EZH2 inhibitor therapy? Oncotarget. 2015;6(18):16712–24. doi: 10.18632/oncotarget.3154.
  14. Huet S, Xerri L, Tesson B, et al. EZH2 alterations in follicular lymphoma: biological and clinical correlations. Blood Cancer J. 2017;7(4):e555. doi: 10.1038/bcj.2017.32.
  15. Kridel R, Sehn LH, Gascoyne RD. Can histologic transformation of follicular lymphoma be predicted and prevented? Blood. 2017;130(3):258–66. doi: 10.1182/blood-2017-03-691345.
  16. Lossos IS, Alizadeh AA, Diehn M, et al. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large-cell lymphoma: alternative patterns with increased or decreased expression of c-myc and its regulated genes. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(13):8886–91. doi: 10.1073/pnas.132253599.
  17. Yap DB, Chu J, Berg T, et al. Somatic mutations at EZH2 Y641 act dominantly through a mechanism of selectively altered PRC2 catalytic activity, to increase H3K27 trimethylation. Blood. 2011;117(8):2451–9. doi: 10.1182/blood-2010-11-321208.
  18. Okosun J, Bodor C, Wang J, et al. Integrated genomic analysis identifies recurrent mutations and evolution patterns driving the initiation and progression of follicular lymphoma. Nat Genet. 2014;46(2):176–81. doi: 10.1038/ng.2856.
  19. Beguelin W, Popovic R, Teater M, et al. EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. Cancer Cell. 2013;23(5):677–92. doi: 10.1016/j.ccr.2013.04.011.
  20. Caganova M, Carrisi C, Varano G, et al. Germinal center dysregulation by histone methyltransferase EZH2 promotes lymphomagenesis. J Clin Invest. 2013;123(12):5009–22. doi: 10.1172/JCI70626.
  21. Smith S. Transformed lymphoma: what should I do now? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):306–11. doi: 10.1182/hematology.2020000115.
  22. Cartron G, Trotman J. Time for an individualized approach to first-line management of follicular lymphoma. Haematologica. 2022;107(1):7–18. doi: 10.3324/haematol.2021.278766.
  23. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Мангасарова Я.К. и др. Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терапевтический архив. 2016;88(7):62–71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Mangasarova YaK, et al. Follicular lymphoma. High-dose immunochemotherapy with autologous blood stem cell transplantation: Results of the first prospective study in Russia. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(7):62–71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71. (In Russ)]
  24. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Фолликулярная лимфома: результаты многоцентрового исследования терапии первой линии препаратами бендамустин и ритуксимаб; факторы риска неблагоприятных событий (протокол FL-RUS-2013). Онкогематология. 2018;13(3):10–24. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Follicular lymphoma: results of multicenter study of first-line therapy with bendamustine and rituximab; risk factors for adverse events (FL-RUS-2013 protocol). Oncohematology. 2018;13(3):10–24. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24. (In Russ)]
  25. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Барях Е.А. и др. Трансплантация аутологичных стволовых клеток крови в первой ремиссии фолликулярной лимфомы как «терапия спасения» пациентов с факторами неблагоприятного прогноза. Результаты первого проспективного исследования. Современная онкология. 2016;18(5):31–2. doi: 10.26442/1815-1434_2016.5.31-32.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Baryah EA, et al. Autologous stem cells transplantation in the first remission of follicular lymphoma as “rescue therapy” in patients with unfavorable prognosis factors. The first prospective study results. Journal of Modern Oncology. 2016;18(5):31–2. doi: 10.26442/1815-1434_2016.5.31-32. (In Russ)]
  26. Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Фолликулярная лимфома: критерии выбора терапии первой линии. Терапевтический архив. 2019;91(8):75–83. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000388.
    [Nesterova ES, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Follicular lymphoma: first-line selection criteria of treatment. Terapevticheskii arkhiv. 2019;91(8):75–83. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000388. (In Russ)]
  27. Rummel MJ, Maschmeyer G, Ganser A, et al. Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent lymphomas: Nine-year updated results from the StiL NHL1 study. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl):7501. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.7501.
  28. Нестерова Е.С., Яцык Г.А., Луцик Н.С. и др. Информативность диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии всего тела и позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией при фолликулярной лимфоме. Терапевтический архив. 2020;92(7):55–62. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000774.
    [Nesterova ES, Yatsyk GA, Lutsik NS, et al. Informativeness of whole-body diffusion-weighted magnetic resonance imaging and positron emission tomography with computed tomography in follicular lymphoma. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(7):55–62. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000774. (In Russ)]
  29. Knutson SK, Kawano S, Minoshima Y, et al. Selective inhibition of EZH2 by EPZ-6438 leads to potent antitumor activity in EZH2-mutant non-Hodgkin lymphoma. Mol Cancer Ther. 2014;13(4):842–54. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0773.
  30. Kahl BS, Yang DT. Follicular lymphoma: evolving therapeutic strategies. Blood. 2016;127(17):2055–63. doi: 10.1182/blood-2015-11-624288.
  31. Morschhauser F, Tilly H, Chaidos A, et al. Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open‐label, single‐arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1433–42. doi: 10.1016/S1470‐2045(20)30441‐1.
  32. Fischer T, Zing NPC, Chiattone CS, et al. Transformed follicular lymphoma. Ann Hematol. 2018;97(1):17–29. doi: 10.1007/s00277-017-3151-2.

Актуальные вопросы таргетной терапии истинной полицитемии

ОБЗОРЫ , , ,

А.Л. Меликян, И.Н. Суборцева

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Анаит Левоновна Меликян, д-р мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: anoblood@ mail.ru

Для цитирования: Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Актуальные вопросы таргетной терапии истинной полицитемии. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):355–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-355-360

РЕФЕРАТ

Вопросы использования критериев ответа на терапию, непереносимости гидроксикарбамида в первой линии, резистентности к нему и раннего изменения тактики лечения остаются спорными и не до конца решенными у пациентов с истинной полицитемией. В обзоре представлены результаты анализа данных литературы в отношении оценки эффективности первой линии терапии, проанализированы спектр и частота нежелательных явлений при применении гидроксикарбамида, опыт использования ингибитора JAK2 руксолитиниба. Приведены результаты, в т. ч. отдаленные, сравнительного анализа использования руксолитиниба и наилучшей доступной терапии у больных истинной полицитемией с резистентностью к гидроксикарбамиду. В настоящем обзоре использован материал работы экспертного совета с профессором Джузеппе А. Палумбо (университет Катании, Сицилия, Италия), который состоялся 7 июня 2020 г.

Ключевые слова: истинная полицитемия, JAK2V617F, прогноз, гидроксикарбамид, руксолитиниб.

Получено: 22 декабря 2020 г.

Принято в печать: 10 мая 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2014;59(4):31–56.
    [Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(4):31–56. (In Russ)]
  2. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;62(1):25–60.
    [Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2016). Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(1):25–60. (In Russ)]
  3. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.) Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001.
    [Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001. (In Russ)]
  4. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.
  5. Танашян М.М., Кузнецова П.И., Лагода О.В. и др. Миелопролиферативные заболевания и ишемический инсульт. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014;8(2):41–5.
    [Tanashyan MM, Kuznetsova PI, Lagoda OV, et al. Myeloproliferative diseases and ischemic stroke. Annaly klinicheskoi i eksperimental’noi nevrologii. 2014;8(2):41–5. (In Russ)]
  6. Танашян М.М., Кузнецова П.И., Суборцева И.Н. и др. Хроническая и острая цереброваскулярная патология при Ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях. Гематология и трансфузиология. 2016;61(3):146–50. doi: 18821/0234-5730-2016-61-3-146-150.
    [Tanashyan MM, Kuznetsova PI, Subortseva IN, et al. Chronic and acute cerebrovascular pathology in patients with Ph-negative myeloproliferative diseases. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(3):146–50. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-146-150. (In Russ)]
  7. Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Суханова Г.А. Тромбогеморрагические осложнения у больных Ph-негативными миелопролиферативными заболеваниями. Кровь. 2014;2(18):21–5.
    [Melikyan AL, Subortseva IN, Sukhanova GA. Thrombohemorrhagic complications in patients with Ph-negative myeloproliferative diseases. Krov’. 2014;2(18):21–5. (In Russ)]
  8. Суборцева И.Н., Колошейнова Т.И., Пустовая Е.И. и др. Истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):397–412. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-397-412.
    [Subortseva IN, Kolosheinova TI, Pustovaya EI, et al. Polycythemia Vera: Literature Review and Own Data. Clinical oncohematology. 2015;8(4):397–412. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-397-412. (In Russ)]
  9. Falchi L, Newberry KJ, Verstovsek S. New Therapeutic Approaches in Polycythemia Vera. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2015;15:27–33. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.013.
  10. Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013;121(23):4778–81. doi: 10.1182/blood-2013-01-478891.
  11. Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Шуваев В.А. и др. Современный взгляд на диагностику и лечение классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):129–37. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-129-137.
    [Melikyan AL, Subortseva IN, Shuvaev VA, et al. Current View on Diagnosis and Treatment of Classical Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms. Clinical oncohematology. 2021;14(1):129–37. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-129-137. (In Russ)]
  12. Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, et al. Response criteria for essential thrombocythemia and polycythemia vera: result of a European LeukemiaNet consensus conference. Blood. 2009;113(20):4829–33. doi: 10.1182/blood-2008-09-176818.
  13. Palandri F, Elli ME, Benevolo G, et al. Clinical Outcomes Under Hydroxyurea and Impact of ELN Responses in Patients with Polycythemia Vera: A PV-NET Real World Study. Blood. 2019;134(1):4174. doi: 10.1182/blood-2019-125388.
  14. Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, et al. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol. 2010;148(6):961–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08019.x.
  15. Alvarez-Larran A, Kerguelen A, Hernandez-Boluda JC, et al.; Grupo Espanol de Enfermedades Mieloproliferativas Filadelfia Negativas (GEMFIN). Frequency and prognostic value of resistance/intolerance to hydroxycarbamide in 890 patients with polycythaemia vera. Br J Haematol. 2016;172(5):786–93. doi: 10.1111/bjh.13886.
  16. Kiladjian J-J, Pierre Z, Masayuki H, et al. Long-term efficacy and safety of ruxolitinib versus best available therapy in polycythaemia vera (RESPONSE): 5-year follow up of a phase 3 study. Lancet Haematol. 2020;7(3):е226–е doi: 10.1016/S2352-3026(19)30207-8.
  17. Alvarez-Larran A, Verstovsek S, Perez-Encinas M, et al. Comparison of ruxolitinib and real-world best available therapy in terms of overall survival and thrombosis in patients with polycythemia vera who are resistant or intolerant to hydroxyurea. EHA Library. 2018;215071:PF628.
  18. Curto-Garcia N, Baxter J, Harris E, et al. Molecular analysis in MAJIC PV correlation with clinical endpoints. HemaSphere. 2019;3(S1):740. doi: 10.1097/01.HS9.0000564676.68330.b5.

Ожирение как фактор неблагоприятного прогноза у больных множественной миеломой

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

Е.С. Михайлов1, Г.Н. Салогуб1, С.С. Бессмельцев2

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Евгений Сергеевич Михайлов, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(812)702-37-49; e-mail: mikhailov_md@bk.ru

Для цитирования: Михайлов Е.С., Салогуб Г.Н., Бессмельцев С.С. Ожирение как фактор неблагоприятного прогноза у больных множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):315–20.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-315-320

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить влияние ожирения и избыточной массы тела на результаты лечения пациентов со множественной миеломой (ММ).

Материалы и методы. В настоящее ретроспективное исследование включено 214 больных с впервые выявленной ММ. Медиана возраста составила 59 лет (диапазон 29–89 лет), мужчины — 40,2 %. Проведен анализ частоты осложнений, общей выживаемости и времени до второй линии терапии в группах пациентов с различным индексом массы тела (ИМТ) в дебюте заболевания.

Результаты. В группах пациентов с ИМТ > 35 кг/м2 и ИМТ ≤ 35 кг/м2 медиана общей выживаемости составила 42 и 95 мес. соответственно (отношение рисков [ОР] 0,17; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,08–0,37; p < 0,05). В группе пациентов с ожирением II степени и выше медиана времени до начала второй линии терапии составила 25 мес. и была меньше, чем у пациентов с ИМТ ≤ 35 кг/м2 (43 мес.; ОР 0,58; 95% ДИ 0,31–0,99; p < 0,05). В ходе проводимой терапии частота кортикостероид-ассоциированной гипергликемии, инфекционных осложнений, а также отсроченного начала следующего цикла и снижения доз противоопухолевых препаратов была значимо выше у пациентов с ИМТ > 35 кг/м2 (p < 0,05).

Заключение. Ожирение II степени и выше служит неблагоприятным фактором риска развития осложнений и причиной ухудшения результатов терапии у пациентов с ММ. Сопутствующее морбидное ожирение приводит к большей частоте осложнений проводимой терапии, увеличению интервалов между курсами противоопухолевого лечения и снижения доз препаратов.

Ключевые слова: множественная миелома, ожирение, прогноз, выживаемость.

Получено: 9 марта 2021 г.

Принято в печать: 15 июня 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. World Health Organization. Obesity and overweight. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (accessed 9.03.2021).
  2. Luma A, Ahmsd HA. Relationships between Obesity and Cardiovascular Diseases in Four Southern States and Colorado. J Health Care Poor Underserved. 2011;22(Suppl 4):61–72. doi: 10.1353/hpu.2011.0166.
  3. Barnes AS. The Epidemic of Obesity and Diabetes: trends and treatments. Tex Heart Inst J. 2011;38(2):142–4.
  4. De Pergola G, Silvestris F. Obesity as a Major Risk Factor for Cancer. J Obes. 2013;2013:291546. doi: 10.1155/2013/291546.
  5. Morris EV, Edwards CM. Adipokines, adiposity, and bone marrow adipocytes: Dangerous accomplices in multiple myeloma. J Cell Physiol. 2018;233(12):9159–66. doi: 10.1002/jcp.26884.
  6. Chang SH, Luo S, Thomas TS, et al. Obesity and the Transformation of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance to Multiple Myeloma: A Population-Based Cohort Study. J Natl Cancer Inst. 2016;109(5):djw264. doi: 10.1093/jnci/djw264.
  7. Vivek R, Swaika A, Kumar S, et al. Influence of Obesity on Outcomes of Patients with Relapsed Refractory Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2016;17(1):e139–e140. doi: 10.1016/j.clml.2017.03.252.
  8. Sonderman JS, Bethea TN, Kitahara CM, et al. Multiple Myeloma Mortality in Relation to Obesity Among African Americans. J Natl Cancer Inst. 2016;108(10):djw120. doi: 10.1093/jnci/djw120.
  9. Harvey RD, Kaufman JL, Heffner LT, et al. Impact of obesity on response in 751 myeloma patients receiving lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVd) induction. J Clin Oncol. 2018;36(15);8046. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8046.
  10. Li Q-F, Zhang Q-K, Wei X-F, et al. Correlation of Body Mass Index, ABO Blood Group with Multiple Myeloma. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2020;28(4):1261–6. doi: 10.19746/j.cnki.issn.1009-2137.2020.04.030.
  11. Moore DC, Ringley JT, Nix D, et al. Impact of Body Mass Index on the Incidence of Bortezomib-induced Peripheral Neuropathy in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2020;20(3):168–73. doi: 10.1016/j.clml.2019.08.012.
  12. Nath CE, Trotman J, Nivison-Smith I, et al. Melphalan exposure and outcome in obese and non-obese adults with myeloma. A study of pharmacokinetics and pharmacodynamics. Bone Marrow Transplant. 2020;55(9):1862–4. doi: 10.1038/s41409-020-0832-6.
  13. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 5.0). 2017. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/СTCAE_v5_Quick_Reference_8.5х11.pdf (accessed 9.03.2021).
  14. Kinlen D, Cody D, O’Shea D. Complications of obesity. Int J Med. 2018;111(7):437–43. doi: 10.1093/qjmed/hcx152.
  15. Donihi AC, Raval D, Saul M, еt al. Prevalence and predictors of corticosteroid-related hyperglycemia in hospitalized patients. Endocr Pract. 2006;12(4):358–62. doi: 10.4158/EP.12.4.358.
  16. Huttunen R, Syrjanen J. Obesity and the risk and outcome of infection. Int J Obes. 2013;37(3):333–40. doi: 10.1038/ijo.2012.62.
  17. Griggs JJ, Mangu PB, Anderson H. Appropriate chemotherapy dosing for obese adult patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2012;30(13):1553–61. doi: 10.1200/JCO.2011.39.9436.
  18. Beason TS, Chang SH, Sanfilippo KM. Influence of body mass index on survival in veterans with multiple myeloma. Oncologist. 2013;18(10):1074–9. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0015.
  19. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]

Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.)

НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ , , , , , , , , ,

А.Л. Меликян1, А.М. Ковригина1, И.Н. Суборцева1, В.А. Шуваев2, Е.В. Морозова3, Е.Г. Ломаиа4, Б.В. Афанасьев3, Т.А. Агеева5, В.В. Байков3, О.Ю. Виноградова6, С.В. Грицаев2, А.Ю. Зарицкий4, Т.И. Ионова7, К.Д. Капланов6, И.С. Мартынкевич2, Т.А. Митина8, Е.С. Полушкина9, Т.И. Поспелова5, М.А. Соколова1, А.Б. Судариков1, А.Г. Туркина1, Ю.В. Шатохин10, Р.Г. Шмаков9, В.Г. Савченко1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

3 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

4 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

5 ФГБУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091

6 Московский городской гематологический центр, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

7 Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

8 ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

9 ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, ул. Академика Опарина, д. 4, Москва, Российская Федерация, 117997

10 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Нахичеванский пер., д. 29, Ростов-на-Дону, Российская Федерация, 344022

Для переписки: Анаит Левоновна Меликян, д-р мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: anoblood@ mail.ru

Для цитирования: Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология. 2021;14(2):262–98.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-262-298

РЕФЕРАТ

Разработка Национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний продиктована необходимостью стандартизации подхода к диагностике и лечению. Наличие клинических рекомендаций способствует облегчению выбора адекватной тактики лечения практическими врачами, обеспечивает их полной и современной информацией о преимуществах и ограничениях различных методов лечения, а также позволяет организаторам здравоохранения лучше оценивать возможные объемы требуемого больным лечения. В 2013 г. была создана рабочая группа по разработке и оформлению клинических рекомендаций по лечению пациентов с миелопролиферативными заболеваниями. Впервые рекомендации были опубликованы в 2014 г., в дальнейшем они модифицировались и переиздавались. Динамичное развитие современной гематологии требует от специалистов постоянного обновления своих знаний и внедрения новых методов диагностики и лечения в клиническую практику. В этой связи клинические рекомендации — это динамический документ, постоянно совершенствующийся, развивающийся и обновляющийся в соответствии с научными открытиями и новыми требованиями специалистов, которые непосредственно занимаются лечением этой категории больных. Настоящая редакция представляет собой обновленный вариант клинических рекомендаций, в котором актуализирована информация об унификации оценки конституциональных симптомов с использованием опросника MPN-SAF TSS (MPN10), о применении прогностических шкал при первичном миелофиброзе, оценке эффективности терапии миелопролиферативных заболеваний, пересмотре показаний к назначению, коррекции дозировки и отмене таргетных препаратов (руксолитиниб). Рекомендации предназначены для онкологов, гематологов, администраторов здравоохранения, студентов медицинских учебных заведений.

Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, JAK2V617F, CALR, MPL, прогноз, гидроксикарбамид, интерферон-α, руксолитиниб, анагрелид.

Получено: 12 ноября 2020 г.

Принято в печать: 23 февраля 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

 

Современный взгляд на диагностику и лечение классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний

ОБЗОРЫ , , , , , , , ,

А.Л. Меликян1, И.Н. Суборцева1, В.А. Шуваев2,3, Е.Г. Ломаиа4, Е.В. Морозова5, Л.А. Кузьмина1, О.Ю. Виноградова6,7,8, А.Ю. Зарицкий4

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

3 ГБУЗ » Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева» ДЗМ, ул. Лобненская, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127644

4 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

5 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

6 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

7 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

8 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Анаит Левоновна Меликян, д-р мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: anoblood@mail.ru

Для цитирования: Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Шуваев В.А. и др. Современный взгляд на диагностику и лечение классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):129–37.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-129-137

РЕФЕРАТ

Классические Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (МПЗ) — группа опухолей, включающая в себя истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. В последнее десятилетие существенно изменились подходы к пониманию патогенеза и лечению МПЗ. В то же время продолжается тщательное изучение этиологических факторов, патофизиологических механизмов развития заболевания. Совершенствование методов диагностики, новые подходы к лечению способны снизить риски осложнений и летальных исходов. В обзоре представлены современные методы диагностики, в т. ч. молекулярно-генетический, приведены прогностические шкалы. Кроме того, оцениваются различные методы консервативного лечения. Особое внимание уделено оценке качества жизни пациентов и таргетному лечению заболеваний.

Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, JAK2V617F, CALR, MPL, прогноз, конституциональные симптомы, MPN10, руксолитиниб.

Получено: 1 сентября 2020 г.

Принято в печать: 10 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2014;59:31–56.
    [Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical guidelines on diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59:31–56. (In Russ)]
  2. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.) Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315.
    [Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical guidelines on diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(3):275–315. (In Russ)]
  3. Абрамова А.В., Абдуллаев А.О., Азимова М.Х. и др. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. В 2 томах. М.: Практика, 2018. Том 2.
    [Abramova AV, Abdullaev AO, Azimova MKh, et al. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. V 2 tomakh. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases. 2 volumes.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. 2. (In Russ)]
  4. Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Галстян Г.М. Протокол дифференцированного посиндромного лечения больных первичным миелофиброзом. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. По ред. А.В. Абрамовой, А.О. Абдуллаева и др. В 2 томах. М.: Практика, 2018. Том 2. С. 777–802.
    [Melikyan AL, Subortseva IN, Galstyan GM. Protocol of differentiated syndromic treatment of patients with primary myelofibrosis. In: Abramova AV, Abdullaev AO, et al., eds. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. V 2 tomakh. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases. 2 volumes.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. pр. 777–802. (In Russ)]
  5. Geyer H, Scherber R, Kosiorek H, et al. Symptomatic Profiles of Patients With Polycythemia Vera: Implications of Inadequately Controlled Disease. J Clin Oncol. 2016. 34(2):151–9. doi: 10.1200/JCO.2015.62.9337.
  6. Ионова Т.И., Анчукова Л.В., Виноградова О.Ю. и др. Качество жизни и спектр симптомов у больных миелофиброзом на фоне терапии: данные клинической практики. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1):17–25. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-17-25.
    [Ionova TI, Anchukova LV, Vinogradova OYu, et al. Quality of life and symptom profile in patients with myelofibrosis undergoing treatment: Data of clinical practice. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1):17–25. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-17-25. (In Russ)]
  7. Xiao Z, Chang C-S, Morozova E, et al. Impact of myeloproliferative neoplasms (MPNS) and perceptions of treatment goals amongst physicians and patients in 6 countries: an expansion of the MPN landmark survey. 2019;3(s1):294–5. doi: 10.1097/01.hs9.0000561008.75001.e7.
  8. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. 2009;113(13):2895–901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449.
  9. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. 2010;116(15):2857–8. doi: 10.1182/blood-2010-06-293415.
  10. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/JCO.2010.32.2446.
  11. Vannucchi AM, Guglielmelli P, Rotunno G, et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for primary myelofibrosis: an AGIMM & IWG-MRT project. 2014;124(21):405. doi: 10.1182/blood.v124.21.405.405.
  12. Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for transplantation-age patients with primary myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(4):310–8. doi: 10.1200/JCO.2017.76.4886.
  13. Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al. A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. 2017;31(12):2726–31. doi: 10.1038/leu.2017.169.
  14. Robin M, de Wreede LC, Wolschke C, et al. Long-term outcome after allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis. 2019;104(9):1782–8. doi: 10.3324/haematol.2018.205211.
  15. Барабанщикова М.В., Морозова Е.В., Байков В.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелофиброзе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):279–86. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-279-286.
    [Barabanshchikova MV, Morozova EV, Baykov VV, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Myelofibrosis. Clinical oncohematology. 2016;9(3):279–86. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-279-286. (In Russ)]
  16. Виноградова О.Ю., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Таргетная терапия миелофиброза. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):471–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-471-478.
    [Vinogradova OYu, Shuvaev VA, Martynkevich IS, et al. Targeted Therapy of Myelofibrosis. Clinical oncohematology. 2017;10(4):471–8. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-471-478. (In Russ)]
  17. Руксолитиниб (инструкция по медицинскому применению). Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/2304. Ссылка активна на 22.10.2020.
    [Ruxolitinib (package insert). Available from: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/2304. (accessed 22.10.2020) (In Russ)]
  18. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European Leukemia Net (ELN) consensus report. 2013;122(8):1395–8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.
  19. Ломаиа Е.Г., Сиордия Н.Т., Сендерова О.М. и др. Ранний ответ и отдаленные результаты терапии миелофиброза руксолитинибом: многоцентровое ретроспективное исследование в 10 центрах Российской Федерации. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):335–45. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-335-345.
    [Lomaia EG, Siordiya NT, Senderova OM, et al. Early Response and Long-Term Outcomes of Ruxolitinib Therapy in Myelofibrosis: Multicenter Retrospective Study in 10 Centers of the Russian Federation. Clinical oncohematology. 2020;13(3):335–45. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-335-345. (In Russ)]
  20. Lomaia E, Siordiya N, Dimov G, et al. Early spleen response is a good prognostic factor of ruxolinib outcome in patients with myelofibrosis. 2019;3(S1):989. doi: 10.1097/01.hs9.0000567308.09016.52.

Иммуногистохимический подтип и параметры международного прогностического индекса в новой модели прогноза диффузной B-крупноклеточной лимфомы

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

С.В. Самарина1, А.С. Лучинин1, Н.В. Минаева1, И.В. Парамонов1, Д.А. Дьяконов1, Е.В. Ванеева1, В.А. Росин1, С.В. Грицаев2

1 ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА », ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Светлана Валерьевна Самарина, ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; тел.: +7(912)732-47-56; e-mail: samarinasv2010@mail.ru

Для цитирования: Самарина С.В., Лучинин А.С., Минаева Н.В. и др. Иммуногистохимический подтип и параметры международного прогностического индекса в новой модели прогноза диффузной B-крупноклеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):385–90.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-385-390

РЕФЕРАТ

Цель. Разработать комплексную модель прогнозирования течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) с использованием иммуногистохимического подтипа опухоли и параметров международного прогностического индекса (IPI).

Материалы и методы. Из 104 больных ДВКЛ в базе данных критериям включения соответствовал 81 (77,9 %). Медиана возраста составила 58 лет (диапазон 23–83 года). Все больные получали лечение по схеме R-СНОР. Для создания прогностической модели общей выживаемости (ОВ) больных ДВКЛ использовали метод машинного обучения — деревья классификации и регрессии. Анализ ОВ проводился по методу Каплана—Мейера. Для сравнения кривых выживаемости применяли лог-ранговый критерий и отношение рисков (ОР). Статистической значимостью любого теста считался полученный двусторонний уровень p < 0,05.

Результаты. Согласно построенной модели, выделены три группы пациентов: 1-я — группа низкого риска (сочетание низкого, промежуточного низкого и промежуточного высокого риска по IPI и GCB-подтипа); 2-я — группа промежуточного риска (сочетание низкого, промежуточного низкого и промежуточного высокого риска по IPI и non-GCB-подтипа); 3-я — группа высокого риска (независимо от подтипа). В группе низкого риска (n = 26) 2-летняя ОВ за исследуемый период составила 100 %. В группе промежуточного риска (n = 34) медиана ОВ не достигнута, 2-летняя ОВ составила 74 %, ожидаемая 5-летняя ОВ — 68 %. В группе высокого риска (n = 21) медиана ОВ была 25 мес., 2-летняя ОВ — 46 %, ожидаемая 5-летняя ОВ — 37 % (p < 0,0001, лог-ранговый критерий). ОР, рассчитанное для группы высокого риска по сравнению с группами низкого и промежуточного, составило 5,1 (95%-й доверительный интервал 2,1–12,1; p = 0,0003).

Заключение. Предложена новая комбинированная система прогноза ДВКЛ, включающая в себя параметры риска по IPI и иммуногистохимический подтип опухоли по алгоритму Ханса. Данная прогностическая система может использоваться в клинической практике для стратификации больных с ДВКЛ и подбора риск-адаптированной терапии.

Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, общая выживаемость, прогноз, международный прогностический индекс, машинное обучение.

Получено: 18 марта 2019 г.

Принято в печать: 27 августа 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Martellia M, Ferrerib AJM, Agostinellic C, et al. Diffuse large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;87(2):146–71. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.12.009.

  2. Lynch RC, Gratzinger D, Advani RH. Clinical Impact of the 2016 Update to the WHO Lymphoma Classification. Curr Treat Options Oncol. 2017;18(7):45. doi: 10.1007/s11864-017-0483-z.

  3. Li X, Huang H, Xu B, et al. Dose-Dense Rituximab-CHOP versus Standard Rituximab-CHOP in Newly Diagnosed Chinese Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Randomized, Multicenter, Open-Label Phase 3 Trial. Cancer Res Treat. 2019;51(3):919–32. doi: 10.4143/crt.2018.230.

  4. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346(4):235–42. doi: 10.1056/NEJMoa011795.

  5. Castellino A, Chiappella A, LaPlant BR, et al. Lenalidomide plus R-CHOP21 in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): long-term follow-up results from a combined analysis from two phase 2 trials. Blood Cancer J. 2018;8(11):108. doi: 10.1038/s41408-018-0145-9.

  6. Sharman JP, Forero-Torres A, Costa LJ, et al. Obinutuzumab plus CHOP is effective and has a tolerable safety profile in previously untreated, advanced diffuse large B-cell lymphoma: the phase II GATHER study. Leuk Lymphoma. 2018;60(4):894–903. doi: 10.1080/10428194.2018.1515940.

  7. Kameoka Y, Akagi T, Murai K, et al. Safety and efficacy of high-dose ranimustine (MCNU) containing regimen followed by autologous stem cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma. Int J Hematol. 2018;108(5):510–5. doi: 10.1007/s12185-018-2508-1.

  8. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007;109(5):1857–61. doi: 10.1182/blood-2006-08-038257.

  9. Biccler J, Eloranta S, de Nully Brown P, et al. Simplicity at the cost of predictive accuracy in diffuse large B-cell lymphoma: a critical assessment of the R-IPI, IPI, and NCCN-IPI. Cancer Med. 2018;7(1):114–22. doi: 10.1002/cam4.1271.

  10. Shipp MA, Harrington DP, Anderson JR, et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993;329(14):987–94. doi: 10.1056/NEJM199309303291402.

  11. Li JM, Wang L, Shen Y, et al. Rituximab in combination with CHOP chemotherapy for the treatment of diffuse large B cell lymphoma in Chinese patients. Annals Hematol. 2007;86(9):639–45. doi: 10.1007/s00277-007-0320-8.

  12. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene-expression profiling. Nature. 2000;403(6769):503–51. doi: 10.1038/35000501.

  13. Wang KL, Chen C, Shi PF, et al. Prognostic Value of Morphology and Hans Classification in Diffuse Large B Cell Lymphoma. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2018;26(4):1079–85. doi: 10.7534/j.issn.1009-2137.2018.04.023.

  14. Rashidi A, Oak E, Carson KR, et al. Outcomes with R-CEOP for R-CHOP-ineligible patients with diffuse large B-cell lymphoma are highly dependent on cell of origin defined by Hans criteria. Leuk Lymphoma. 2016;57(5):1191–3. doi: 10.3109/10428194.2015.1096356.

  1. Ye ZY, Cao YB, Lin TY, Lin HL. Subgrouping and outcome prediction of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2007;36(10):654–9.

  1. Montalban C, Diaz-Lopez A, Martin A, et al. Differential prognostic impact of GELTAMO-IPI in cell of origin subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma as defined by the Hans algorithm. Br J Haematol. 2018;182(4):534–41. doi: 10.1111/bjh.15446.

  2. Tibiletti MG, Martin V, Bernasconi B, et al. BCL2, BCL6, MYC, MALT 1, and BCL10 rearrangements in nodal diffuse large B-cell lymphomas: a multicenter evaluation of a new set of fluorescent in situ hybridization probes and correlation with clinical outcome. Hum Pathol. 2009;40(5):645–52. doi: 10.1016/j.humpath.2008.06.032.

  3. Jaglal MV, Peker D, Tao J, Cultrera JL. Double and Triple Hit Diffuse Large B Cell Lymphomas and First Line Therapy. Blood. 2012;120:4885 [abstract].

  4. Kim M, Suh C, Kim J, Hong JY. Difference of Clinical Parameters between GCB and Non-GCB Subtype DLBCL. Blood. 2017;130:5231 [abstract].

  5. Da Costa CBT. Machine Learning Provides an Accurate Classification of Diffuse Large B-Cell Lymphoma from Immunohistochemical Data. J Pathol Inform. 2018;9(1):21. doi: 10.4103/jpi.jpi_14_18.

  6. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016.

    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders). Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. (In Russ)]

  7. Leval L, Harris NL. Variability in immunophenotype in diffuse large B-cell lymphoma and it‘s clinical relevance. Histopathol. 2003;43(6):509–28. doi: 10.1111/j.1365-2559.2003.01758.x.

  8. Skarbnik AP, Donato ML. Safety and Efficacy Data for Combined Checkpoint Inhibition with Ipilimumab (Ipi) and Nivolumab (Nivo) As Consolidation Following Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) for High-Risk Hematological Malignancies. Blood. 2018;132:256.

  9. Matsuki E, Younes A. Checkpoint Inhibitors and Other Immune Therapies for Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma. Curr Treat Options Oncol. 2016;17(6):31. doi: 10.1007/s11864-016-0401-9.

  10. Kaneko H, Tsutsumi Y, Fujino T, et al. Favorable event free-survival of high-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation for higher risk diffuse large B-cell lymphoma in first complete remission. Hematol Rep. 2015;7(2):5812 [abstract]. doi: 10.4081/hr.2015.5812.

Современные генетические модели оценки прогноза при первичном миелофиброзе

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Л.Б. Полушкина1, В.А. Шуваев1, М.С. Фоминых1, Ю.А. Криволапов2, Е.А. Белякова2, З.П. Асауленко2, Е.В. Мотыко1, Л.С. Мартыненко1, М.П. Бакай1, Н.Ю. Цыбакова1, С.В. Волошин1,3, С.С. Бессмельцев1, А.В. Чечеткин1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

3 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

Для переписки: Любовь Борисовна Полушкина, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: polushkina.lb@gmail.com

Для цитирования: Полушкина Л.Б., Шуваев В.А., Фоминых М.С. и др. Современные генетические модели оценки прогноза при первичном миелофиброзе. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):391–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-391-397

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить связь кариотипа, драйверной мутации в генах JAK2, CALR, MPL и мутационного статуса гена ASXL1 с особенностями течения и прогнозом первичного миелофиброза (ПМФ).

Материалы и методы. В исследование включено 110 пациентов с диагнозом ПМФ (38 мужчин, 72 женщины), медиана возраста составила 59 лет (диапазон 18–82 года) с медианой срока наблюдения после установления диагноза 2,6 года (диапазон 0,1–23 года). Пациенты обследованы на наличие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL и ASXL1. Замену V617F в гене JAK2 и мутации кодона 515 в гене MPL анализировали методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Исследование на наличие мутаций в генах CALR (экзон 9), ASXL1 (экзон 12) проводили методом прямого секвенирования по Сэнгеру. У 48 (44 %) из 110 пациентов был определен кариотип клеток костного мозга. Проанализированы клинико-гематологические показатели и медианы общей выживаемости (ОВ) больных с учетом выявленных генетических аберраций и их сочетаний.

Результаты. Мутации в генах JAK2, CALR, MPL обнаружены у 55 (50 %), 28 (25,5 %) и 7 (6,4 %) из 110 пациентов соответственно. Тройной негативный статус (ТНС) имели 20 (18,2 %) из 110 обследованных больных. Мутации в гене ASXL1 выявлены у 22 (20 %) из 110 пациентов. Из 48 больных нормальный кариотип обнаружен у 32 (66,7 %), благоприятный — у 3 (6,3 %), промежуточного прогноза — у 4 (8,3 %), неблагоприятный — у 9 (18,7 %). При сравнении клинико-гематологических показателей выявлен ряд статистически значимых отличий. У JAK2-позитивных больных отмечался более высокий уровень гемоглобина (медиана 129 г/л; p = 0,021). ТНС был связан с высоким риском по IPSS (p = 0,011), низким уровнем гемоглобина (медиана 101 г/л; p = 0,006), снижением числа тромбоцитов в динамике (медиана 266 × 109/л; p = 0,041), повышением числа лейкоцитов (медиана 26,9 × 109/л; p = 0,001). Обнаружение терминирующих мутаций в гене ASXL1 коррелировало с наличием пальпируемой увеличенной селезенки (p = 0,050), снижением числа тромбоцитов (медиана 184 × 109/л; p = 0,016), числом лейкоцитов > 25 × 109/л (p = 0,046) и бластных клеток ≥ 1 % (p < 0,001). По данным однофакторного регрессионного анализа, прогностическое значение в отношении ОВ имели наличие терминирующей мутации в гене ASXL1 (отношение рисков [ОР] 2,9; p = 0,018), неблагоприятный кариотип (ОР 8,2; p < 0,001) и ТНС (ОР 8,1; p < 0,001). Наличие мутации в гене ASXL1 было связано со значимым ухудшением ОВ у больных с ТНС. Медиана ОВ в группе ASXL1-негативных пациентов без хромосомных аберраций высокого риска была значимо больше, чем в группах пациентов, у которых обнаруживали кариотип высокого риска и/или мутацию гена ASXL1.

Заключение. Наличие ряда генетических дефектов в опухолевых клетках связано с фенотипическими проявлениями ПМФ. На основании результатов цитогенетического анализа и исследования мутационного статуса генов JAK2, CALR, MPL, ASXL1 пациенты могут быть отнесены к различным группам «генетического» риска при постановке диагноза ПМФ.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, мутации, кариотип, прогноз.

Получено: 8 апреля 2019 г.

Принято в печать: 1 сентября 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015;10(2):26–36. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Primary myelofibrosis: own experience and news from diagnostic and treatment. Oncohematology. 2015;10(2):26–36. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36. (In Russ)]

  2. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Литтерра, 2016. 298 с.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myeloproliferative neoplasms.) Moscow: Litterra Publ.; 298 p. (In Russ)]

  3. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза. Вестник гематологии. 2013;9(3):44–78.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich Diagnostic criteria and current methods of primary myelofibrosis treatment. Vestnik gematologii. 2013;9(3):44–78. (In Russ)]

  4. Tefferi A. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia. J Clin Oncol. 2005;23(23):8520–30. doi: 10.1200/jco.2004.00.9316.

  5. Levine RL, Pardanani A, Tefferi A, et al. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nat Rev Cancer. 2007;7(9):673–83. doi: 10.1038/nrc2210.

  6. Milosevic Feenstra JD, Nivarthi H, Gisslinger H, et al. Whole-exome sequencing identifies novel MPL and JAK2 mutations in triple-negative myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016;127(3):325–32. doi: 10.1182/blood-2015-07-661835.

  7. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018;93(12):1551–60. doi: 10.1002/ajh.25230.

  8. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis. Blood Adv. 2016;1(2):105–11. doi: 10.1182/bloodadvances.2016000208.

  9. Hussein K, Van Dyke DL, Tefferi A. Conventional cytogenetics in myelofibrosis: literature review and discussion. Eur J Haematol. 2009;82(5):329–38. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01224.x.

  10. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.

  11. Guglielmelli P, Biamonte F, Score J, et al. EZH2 mutational status predicts poor survival in myelofibrosis. Blood. 2011;118(19):5227–34. doi: 10.1182/blood-2011-06-363424.

  12. Tefferi A, Lasho TL, Tischer A, et al. The prognostic advantage of calreticulin mutations in myelofibrosis might be confined to type 1 or type 1-like CALR Blood. 2014;124(15):2465–6. doi: 10.1182/blood-2014-07-588426.

  13. Tefferi A, Lasho TL, Finke C, et al. Type 1 vs type 2 calreticulin mutations in primary myelofibrosis: differences in phenotype and prognostic impact. Leukemia. 2014;28(7):1568–70. doi: 10.1038/leu.2014.83.

  14. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia. 2014;28(7):1494–500. doi: 10.1038/leu.2014.57.

  15. Argote JA, Dasanu CА. ASXL1 mutations in myeloid neoplasms: pathogenetic considerations, impact on clinical outcomes and survival. Curr Med Res Opin. 2016;34(5):757–63. doi: 10.1080/03007995.2016.1276896.

  16. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  17. Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(4):310–8. doi: 10.1200/jco.2017.76.4886.

  18. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(17):1769–70. doi: 10.1200/jco.2018.78.9867.

  19. Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia. 2018;32(7):1631–42. doi: 10.1038/s41375-018-0107-z.

Клиническое значение гиперэкспрессии miR-3151 при синергичном взаимодействии с геном-хозяином BAALC у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , ,

А.И. Шакирова, И.М. Бархатов, А.И. Чуркина, Н.Н. Мамаев, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Алена Игоревна Шакирова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-62-72; e-mail: alyona.i.shakirova@gmail.com

Для цитирования: Шакирова А.И., Бархатов И.М., Чуркина А.И. и др. Клиническое значение гиперэкспрессии miR-3151 при синергичном взаимодействии с геном-хозяином BAALC у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):303–8.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-303-308

РЕФЕРАТ

Актуальность. Среди множества молекулярно-генетических изменений, потенциально обусловливающих развитие острых миелоидных лейкозов (ОМЛ), нарушение эпигенетической регуляции в лейкозных клетках занимает особое место. В их числе фигурирует изменение экспрессии гена miR-3151, который находится в составе гена BAALC, расположенного на хромосоме 8 в локусе q22.3. В настоящее время гиперэкспрессия гена BAALC отмечается у половины больных ОМЛ, причем у значительной части из них в комбинации с повышенной транскрипционной активностью гена miR-3151, что связано с наихудшим прогнозом течения ОМЛ.

Цель. Изучить прогностическое значение гиперэкспрессии miR-3151 при синергичном взаимодействии с геном-хозяином BAALC у пациентов с ОМЛ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. В исследование включены образцы костного мозга 10 здоровых доноров ГСК и 29 пациентов с ОМЛ, которым выполнена аллоТГСК. Уровень относительной экспрессии miR-3151 и относительное количество копий гена BAALC определяли методом количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. В ходе исследования обнаружена слабая корреляционная зависимость между уровнем экспрессии miR-3151 и числом бластных клеток в костном мозге (r = 0,330; p = 0,005), а также между уровнем экспрессии miR-3151 и гена BAALC (r = 0,273; p = 0,020). Кроме того, выявлено существенное прогностическое значение гиперэкспрессии miR-3151 в посттрансплантационный период (p = 0,005). У пациентов с коэкспрессией miR-3151 и BAALC в посттрансплантационный период прогноз значительно хуже по сравнению с группой контроля в отношении как безрецидивной выживаемости, так и риска развития рецидивов в течение 2 лет после аллоТГСК.

Заключение. Мониторинг уровня экспрессии miR-3151 и гена-хозяина BAALC у больных ОМЛ, которым выполнена аллоТГСК, представляется значимым в плане оценки не только прогноза течения ОМЛ, но и эффективности терапии.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, miR-3151, BAALC, прогноз, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 22 октября 2018 г.

Принято в печать: 7 июня 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Testa U, Pelosi E. MicroRNAs expressed in hematopoietic stem/progenitor cells are deregulated in acute myeloid leukemias. Leuk Lymphoma. 2015;56(5):1466–74. doi: 3109/10428194.2014.955019.

  2. Liao Q, Wang B, Li X, Jiang G. miRNAs in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2017;8(2):3666–82. doi: 10.18632/oncotarget.12343.

  3. Ambros V. MicroRNAs: tiny regulators with great potential. Cell. 2001;107(7):823–6. doi: 1016/S0092-8674(01)00616-X.

  4. Marcucci G, Haferlach T, Dohner H. Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol. 2011;29(5):475–86. doi: 10.1200/JCO.2010.30.2554.

  5. Ehtesham N, Sharifi M. From conventional therapy toward microRNA-based therapy in acute promyelocytic leukemia. Adv Biomed Res. 2016;5:187. doi: 10.4103/2277-9175.190996.

  6. Li Z, Lu J, Sun M, et al. Distinct microRNA expression profiles in acute myeloid leukemia with common translocations. Proc Natl Acad Sci. 2008;105:15535–40. doi: 10.1073/pnas.0808266105.

  7. Dixon-McIver A, East P, Mein CA, et al. Distinctive patterns of microRNA expression associated with karyotype in acute myeloid leukaemia. PLoS One. 2008;3(5):е2141. doi: 10.1371/journal.pone.0002141.

  8. Jongen-Lavrencic M, Sun SM, Dijkstra MK, et al. MicroRNA expression profiling in relation to the genetic heterogeneity of acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111(10):5078–85. doi: 10.1182/blood-2008-01-133355.

  9. Stark M, Tyagi S, Nancarrow D, et al. Characterization of the Melanoma miRNAome by Deep Sequencing. PLoS One. 2010;5(3):e9685. doi: 10.1371/journal.pone.0009685.

  10. Eisfeld A-K, Schwind S, Patel R, et al. Intronic miR-3151 within BAALC drives leukemogenesis by deregulating the TP53 Pathway. Sci Signal. 2014;7(321):ra36. doi: 10.1126/scisignal.2004762.

  11. Eisfeld A-K, Marcucci G, Maharry K, et al. miR-3151 interplays with its host gene BAALC and independently affects outcome of patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(2):249–58. doi: 10.1182/blood-2012-02-408492.

  12. Diaz-Beya M, Brunet S, Nomdedeu J, et al. The expression level of BAALC-associated microRNA miR-3151 is an independent prognostic factor in younger patients with cytogenetic intermediate-risk acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2015;5(10):e352. doi: 10.1038/bcj.2015.76.

  13. Weber S, Haferlach T, Alpermann T, et al. Feasibility of BAALC gene expression for detection of minimal residual disease and risk stratification in normal karyotype acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2016;175(5):904–16. doi: 10.1111/bjh.14343.

  14. Shakirova A, Barkhatov I, Churkina A, et al. Prognostic significance of BAALC overexpression in patients with AML during the posttransplant period. Cellular Therapy and Transplantation. 2018;7(2):54–63. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2018-7-2–54-63.

  15. Schnerch D, Yalcintepe J, Schmidts A, et al. Cell cycle control in acute myeloid leukemia. Am J Cancer Res. 2012;2(5):508–28.

  16. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: a European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/JCO.2009.22.4865.

  17. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320.

    [Mamaev NN, Gorbunova AV, Barkhatov IM, et al. Molecular Monitoring of WT1 Gene Expression Level in Acute Myeloid Leukemias after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):309–20. doi: 21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. (In Russ)]

  18. Hosen N, Sonoda Y, Oji Y, et al. Very low frequencies of human normal CD34+ haematopoietic progenitor cells express the Wilms’ tumour gene WT1 at levels similar to those in leukaemia cells. Br J Haematol. 2002;116(2):409–20. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03261.x.

  19. Ellisen LW, Carlesso N, Cheng T, et al. The Wilms tumor suppressor WT1 directs stage-specific quiescence and differentiation of human hematopoietic progenitor cells. EMBO J. 2001;20(8):1897–909. doi: 10.1093/emboj/20.8.1897.

  20. Panyajai P, Amnajphook N, Keawsangthongcharoen S, et al. Study of Leukemic Stem Cell Population (CD34+/CD38-) and WT1 Protein Expression in Human Leukemic Cell Lines. J Assoc Med Sci. 2018;51(1):38–44. doi: 10.14456/jams.2018.5.

  21. Baldus C, Tanner S, Kusewitt D, et al. BAALC, a novel marker of human hematopoietic progenitor cells. Exp Hematol. 2003;31(11):1051–6. doi: 10.1016/j.exphem.2003.08.004.

  22. Najima Y, Ohashi K, Kawamura M, et al. Molecular monitoring of BAALC expression in patients with CD34-positive acute leukemia. Int J Hematol. 2010;91(4):636–45. doi: 10.1007/s12185-010-0550-8.

  23. Xiao S, Shen JZ, Huang JL, et al. Prognostic significance of the BAALC gene expression in adult patients with acute myeloid leukemia: A meta-analysis. Mol Clin Oncol. 2015;3(4):880–8. doi: 10.3892/mco.2015.562.

  24. Lucena-Araujo A, Pereira-Martins D, Koury L, et al. Clinical impact of BAALC expression in high-risk acute promyelocytic leukemia. Blood Adv. 2017;1(21):1807–14. doi: 10.1182/bloodadvances.2017005926.

Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия)

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , ,

Е.В. Мотыко1, О.В. Блау2, Л.Б. Полушкина1, Л.С. Мартыненко1, М.П. Бакай1, Н.Ю. Цыбакова1, Ю.С. Руженкова1, Е.В. Клеина1, Н.Б. Павленко1, А.М. Раджабова1, Е.В. Карягина3, О.С. Успенская4, С.В. Волошин1, А.В. Чечеткин1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 Клиника Шарите, Берлинский медицинский университет, ул. Хинденбургдамм, д. 30, Берлин, Германия, 12200

3 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45–49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Екатерина Вадимовна Мотыко, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)925-05-62; e-mail: genetics.spb@mail.ru

Для цитирования: Мотыко Е.В., Блау О.В., Полушкина Л.Б. и др. Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):211-9

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-211-219

РЕФЕРАТ

Цель. Проанализировать влияние на прогноз ряда типичных для больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) мутаций.

Материалы и методы. В исследование включено 620 пациентов с ОМЛ, проходивших обследование в гематологических клиниках Санкт-Петербурга (Россия) и в клинике Шарите (Берлин, Германия). Цитогенетическое исследование выполнено методом G-дифференциального окрашивания хромосом. Скрининг аберраций в генах DNMT3A, IDH1/2 проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с дальнейшим анализом кривых плавления и секвенирования. Мутации в генах FLT3, NPM1 определяли методом ПЦР.

Результаты. Мутации обнаружены у 343 (55,3 %) из 620 больных. Статистически значимо чаще мутации определялись у больных с нормальным кариотипом (НК) (p = 0,001). Наличие мутации FLT3-ITD было связано с уменьшением медиан общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ): 11,3 vs 15,8 мес. при FLT3-ITD– (p = 0,005) и 10 vs 13,3 мес. при FLT3-ITD+ (p = 0,009) соответственно. Также оценивали связь уровня аллельной нагрузки FLT3-ITD с длительностью ОВ. В группе с ITDlow/ITD– медиана ОВ была значительно больше, чем в группе с ITDhigh (p = 0,028). Группа пациентов с 1 мутацией в гене NPM1 имела значительно лучшие ОВ и БРВ по сравнению с другими больными (медианы соответственно 27,4 и 13,9 мес., p = 0,040; 19,3 и 12 мес., p = 0,049). Тенденция к негативному влиянию мутаций в гене DNMT3A прослеживалась при оценке медианы ОВ: 12 (DNMT3A+) и 15 мес. (DNMT3A–) соответственно (p = 0,112). Наличие мутаций в гене IDH1 коррелировало с лучшей ОВ по сравнению с группой без мутаций (p = 0,092). Полиморфизм rs11554137 в гене IDH1 был связан с ухудшением ОВ в группе больных с НК (p = 0,186). У 144 пациентов обнаружены различные комбинации мутаций — от 2 до 5. Показано, что мутации в генах FLT3 (FLT3-ITD), NPM1, DNMT3A и IDH2 статистически значимо чаще выявлялись в сочетании с другими мутациями (p = 0,001): NPM1+/FLT3-ITD+ (20,8 %), NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+ (8,3 %) и FLT3-ITD+/DNMT3A+ (8,3 %). Больные с 1 мутацией имели значительно большую медиану ОВ по сравнению с пациентами с 2 мутациями (18,1 и 12,2 мес.; p = 0,003). У больных с NPM1+ наиболее неблагоприятной по показателям ОВ дополнительной мутацией была FLT3-ITD (медиана 27,4 vs 9,2 мес.; p = 0,019), а также сочетание NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+ (медиана 27,4 vs 14,6 мес.; p = 0,141). Пациенты с DNMT3A+ имели тенденцию к ухудшению ОВ при наличии дополнительной мутации FLT3-ITD (17,3 vs 7,1 мес.; p = 0,074).

Заключение. Мутации в генах FLT3, DNMT3A, IDH1/2, NPM1 часто встречаются у больных ОМЛ промежуточного риска, т. е. они определяют группу промежуточного прогноза при ОМЛ. Исследованные мутации существенно влияют на прогноз, при этом важно учитывать тип мутации, ее аллельную нагрузку и наличие дополнительных мутаций. Наличие 2 мутаций у 1 больного значительно снижает ОВ по сравнению с пациентами с 1 мутацией. Худший прогноз имеют больные из исследованной группы с сочетанием мутаций NPM1+/FLT3-ITD+, NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+, DNMT3A+/FLT3-ITD+. Комплексный анализ генетических повреждений у больных ОМЛ позволяет наиболее точно определять прогноз течения заболевания и планировать проведение целенаправленной терапии.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, мутации генов FLT3, NPM1, DNMT3A, IDH1/2, кариотип, прогноз.

Получено: 13 июля 2018 г.

Принято в печать: 16 января 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Schlenk RF, Dohner H. Genomic applications in the clinic: use in treatment paradigm of acute myeloid leukemia. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):324–30. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.324.

  2. Sanders MA, Valk PJ. The evolving molecular genetic landscape in acute myeloid leukaemia. Curr Opin Hematol. 2013;20(2):79–85. doi: 10.1097/MOH.0b013e32835d821c.

  3. Preisler H, Davis RB, Kirshner J, et al. Comparison of three remission induction regimens and two postinduction strategies for the treatment of acute nonlymphocytic leukemia: a cancer and leukemic group B study. Blood. 1987;69(5):1441–9.

  4. Wiernik PH, Banks PLC, Case DC, et al. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia. 1992;79(2):313–9.

  5. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 1. 1008 с.

    [Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols for blood system diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 1. 1008 p. (In Russ)]

  6. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol. 1976;33(4):451–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x.

  7. Heim S, Mitelman F. Cancer Cytogenetics: chromosomal and molecular genetic aberrations of tumor cells. 4th ed. Wiley-Blackwell: 2015. рр. 632. doi: 10.1002/9781118795569.

  8. Jordan CT. Unique molecular and cellular features of acute myelogenous leukemia stem cells. 2002;16(4):559–62. doi: 10.1038/sj.leu.2402446.

  9. Ding L, Ley TJ, Larson DE, et al. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature. 2012;481(7382):506– doi: 10.1038/nature10738.

  10. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med. 2012;366(10):883–92. doi: 10.1056/NEJMoa1113205.

  11. Campbell PJ, Pleasance ED, Stephens PJ, et al. Subclonal phylogenetic structures in cancer revealed by ultra-deep sequencing. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(35):13081–6. doi: 10.1073/pnas.0801523105.

  12. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001;98(6):1752– doi: 10.1182/blood.v98.6.1752.

  13. Santos FP, Jones D, Qiao W, et al. Prognostic value of FLT3 mutations among different cytogenetic subgroups in acute myeloid leukemia. Cancer. 2011;117(10):2145–55. doi: 10.1002/cncr.25670.

  14. Sallman DA, Lancet JE. What are the most promising new agents in acute myeloid leukemia? Curr Opin Hematol. 2017;24(2):99–107. doi: 10.1097/MOH.0000000000000319.

  15. Thiede C, Koch S, Creutzig E, et al. Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML). 2006;107(10):4011–20. doi: 10.1182/blood-2005-08-3167.

  16. Dohner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740–6. doi: 10.1182/blood-2005-05-2164.

  17. Тилова Л.Р., Савинкова А.В., Жидкова Е.М. и др. Молекулярно-генетические нарушения в патогенезе опухолей системы крови и соответствующие им изменения сигнальных систем клетки. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):235– doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-235-249.

    [Tilova LR, Savinkova AV, Zhidkova EM, et al. Molecular Genetic Abnormalities in the Pathogenesis of Hematologic Malignancies and Corresponding Changes in Cell Signaling Systems. Clinical oncohematology. 2017;10(2):235–49. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-235-249. (In Russ)]

  18. Emadi A, Faramand R, Carter-Cooper B, et al. Presence of isocitrate dehydrogenase mutations may predict acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2015;90(5):E77–9. doi: 10.1002/ajh.23965.

  19. Patel JP, Gonen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012;366(12):1079–89. doi: 10.1056/NEJMoa1112304.

  20. Renneville A, Boissel N, Nibourel O, et al. Prognostic significance of DNA methyltransferase 3A mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study by the Acute Leukemia French Association. Leukemia. 2012;26(6):1247–54. doi: 10.1038/leu.2011.382.

  21. Marcucci G, Maharry K, Wu Y-Z, et al. IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. 2010;28(14):2348–55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3730.

  22. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol. 2010;28(22):3636–43. doi: 10.1200/JCO.2010.28.3762.

  23. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars FG, et al. Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood. 2010;116(12):2122–6. doi: 10.1182/blood-2009-11-250878.

  24. Thol F, Damm F, Ludeking A, et al. Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(21):2889– doi: 10.1200/JCO.2011.35.4894.

  25. Ley TJ, Miller C, Ding L, Raphael BJ, et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059– doi: 10.1056/NEJMoa1301689.

  26. Kihara R, Nagata Y, Kiyoi H, et al. Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients. Leukemia. 2014;28(8):1586– doi: 10.1038/leu.2014.55.

  27. Ravandi F, Kantarjian H, Faderl S, et al. Outcome of patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia in first relapse. Leuk Res. 2010;34(6):752– doi: 10.1016/j.leukres.2009.10.001.

  28. Frohling S, Schlenk RF, Breitruck J, et al. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: A study of the AML study group Ulm. Blood. 2002;100(13):4372– doi: 10.1182/blood-2002-05-1440.

  29. Schlenk RF, Kayser S, Bullinger L, et al. Differential impact of allelic ratio and insertion site in FLT3-ITD–positive AML with respect to allogeneic transplantation. Blood. 2014;124(23):3441– doi: 10.1182/blood-2014-05-578070.

  30. Kim Y, Lee GD, Park J, et al. Quantitative fragment analysis of FLT3-ITD efficiently identifying poor prognostic group with high mutant allele burden or long ITD length. Blood Cancer J. 2015;5(8):e336. doi: 10.1038/bcj.2015.61.

  31. Linch DC, Hills RK, Burnett AK, et al. Impact of FLT3ITD mutant allele level on relapse risk in intermediate-risk acute myeloid leukemia. Blood. 2014;124(2):273– doi: 10.1182/blood-2014-02-554667.

  32. Brunet S, Labopin M, Esteve J, et al. Impact of FLT3 internal tandem duplication on the outcome of related and unrelated hematopoietic transplantation for adult acute myeloid leukemia in first remission: a retrospective analysis. J Clin Oncol. 2012;30(7):735– doi: 10.1200/JCO.2011.36.9868.

  33. DeZern AE, Sung A, Kim S, et al. Role of allogeneic transplantation for FLT3/ITD acute myeloid leukemia: outcomes from 133 consecutive newly diagnosed patients from a single institution. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(9):1404– doi: 10.1016/j.bbmt.2011.02.003.

  34. Islam M, Mohamed Z, Assenov Y. Differential analysis of genetic, epigenetic, and cytogenetic abnormalities in AML. Int J Genom. 2017;2017:2913648. doi: 10.1155/2017/2913648.

  35. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;375(9):900– doi: 10.1056/NEJMc1608739.

  36. Dohner H, Estey E, Amadori S, et al. Diagnosis and Management of Acute Myeloid Leukemia in Adults: Recommendations from an International Expert Panel, on Behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453– doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.

  37. Gale RE, Green C, Allen C, et al. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111(5):2776– doi: 10.1182/blood-2007-08-109090.

  38. Pratcorona M, Brunet S, Nomdedeu J, et al. Favorable outcome of patients with acute myeloid leukemia harboring a low-allelic burden FLT3-ITD mutation and concomitant NPM1 mutation: Relevance to post-remission therapy. Blood. 2013;121(14):2734– doi: 10.1182/blood-2012-06-431122.

  39. Stone RM, Mandrekar S, Sanford BL, et al. The Multi-Kinase Inhibitor Midostaurin (M) Prolongs Survival Compared with Placebo (P) in Combination with Daunorubicin (D)/Cytarabine (C) Induction (ind), High-Dose C Consolidation (consol), and As Maintenance (maint) Therapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients (pts) Age 18–60 with FLT3 Mutations (muts): An International Prospective Randomized (rand) P-Controlled Double- Blind Trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance]). Blood. 2015;126(23): 6, abstract.

  40. Ibrahem L, Mahfouz R, Elhelw L, et al. Prognostic significance of DNMT3A mutations in patients with acute myeloid leukemia. Blood Cells Mol Dis. 2015;54(1):84– doi: 10.1016/j.bcmd.2014.07.015.

  41. Ley T, Ding L, Walter M, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(25):2424– doi: 10.1056/NEJMoa1005143.

  42. Willander K, Falk I, Chaireti R, et al. Mutations in the isocitrate dehydrogenase 2 gene and IDH1 SNP 105C>T have a prognostic value in acute myeloid leukemia. Biomark Res. 2014;2(1):18. doi: 10.1186/2050-7771-2-18.

  43. Xu Q, Li Y, Lv N, et al. Correlation between isocitrate dehydrogenase gene aberrations and prognosis of patients with acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4511– doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2628.

  44. Wagner K, Damm F, Gohring G, et al. Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol. 2010;28(14):2356– doi: 10.1200/JCO.2009.27.6899.

  45. Stein EM, Tallman MS. Emerging therapeutic drugs for AML. Blood. 2016;127(1):71– doi: 10.1182/blood-2015-07-604538.

  46. Ploen GG, Nederby L, Guldberg P, et al. Persistence of DNMT3A mutations at long-term remission in adult patients with AML. Br J Haematol. 2014;167(4):478– doi: 10.1111/bjh.13062.

  47. Gaidzik V, Weber D, Paschka P, et al. Monitoring of minimal residual disease (MRD) of DNMT3A mutations (DNMT3Amut) in acute myeloid leukemia (AML): a study of the AML Study Group (AMLSG). Blood. 2015;126(23):226, abstract.