прогноз

Клинико-гематологические показатели прогноза ответа на терапию первой линии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

С.В. Самарина1, Е.Л. Назарова1, Н.В. Минаева1, Е.Н. Зотина1, И.В. Парамонов1, С.В. Грицаев2

1 ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА», ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

2 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Светлана Валерьевна Самарина, ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; e-mail: samarinasv2010@mail.ru

Для цитирования: Самарина С.В., Назарова Е.Л., Минаева Н.В. и др. Клинико-гематологические показатели прогноза ответа на терапию первой линии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):68–72.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-68-72

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить прогностическое значение клинико-гематологических показателей, используемых в повседневной работе врача-гематолога для разделения больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) на группы риска, и обосновать необходимость поиска новых факторов прогноза.

Методы. В исследование включен 101 пациент с впервые диагностированной ДВКЛ в возрасте 18–80 лет (медиана 58 лет). Женщин было 53, мужчин — 48. В качестве терапии первой линии пациенты получали программу R-CHOP. В зависимости от ответа на терапию все больные разделены на 4 группы: с полным ответом (ПО; n = 58), частичным ответом (ЧО; n = 15), резистентностью к первой линии терапии (n = 19), ранними рецидивами (РР; n = 9). Медиана наблюдения за больными составила 22 мес. (диапазон 2–120 мес.).

Результаты. При оценке влияния возраста на эффективность терапии по схеме R-СНОР в первой линии значимой разницы в частоте ответов у пациентов моложе и старше 65 лет не установлено. Выявлены статистически значимые различия при анализе двух параметров международного прогностического индекса (IPI; стадия заболевания, экстранодальные поражения) и В-симптомов в группах с ПО и резистентным течением заболевания. При этом статистически значимой разницы по этим же показателям в группах с ПО и РР не обнаружено. Медиана 2-летней безрецидивной выживаемости у больных с ПО не была достигнута. У пациентов с ЧО она составила 12 мес. Медиана 2-летней общей выживаемости у больных с ПО, ЧО и РР не была достигнута, а у пациентов с резистентным течением ДВКЛ она составила 10 мес.

Заключение. Результаты проведенного исследования подтверждают прогностическую значимость факторов, используемых для разделения больных ДВКЛ на группы риска. Вместе с тем вариабельность клинического течения заболевания, особенно при низком показателе IPI, свидетельствует о необходимости поиска новых прогностических параметров, связанных с течением ДВКЛ.

Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, прогноз, индукционная терапия, выживаемость.

Получено: 5 июня 2018 г.

Принято в печать: 3 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Teras LR, DeSantis CE, Cerhan JR, et al. 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes. CA: Cancer J Clin. 2016;66(6):443–59. doi: 10.3322/caac.21357.

  2. Tilly H, Vitolo U, Walewski J, et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 7):vii78–82. doi: 10.1093/annonc/mds273.

  3. Friedberg JW. Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Hematology. 2011;2011(1):498–505. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.498.

  4. Coiffier B, Sarkozy C. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure-what to do? Hematology. 2016;2016(1):366–78. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.366.

  5. Sant M, Minicozzi P, Mounier M, et al. Survival for haematological malignancies in Europe between 1997 and 2008 by region and age: results of EUROCARE-5, a population-based study. Lancet Oncol. 2014;15(9):931–42. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70282-7.

  6. Menard G, Dulong J, Nguyen TT, et al. Lenalidomide treatment restores in vivo T сell activity in relapsed/refractory FL and DLBCL. Blood. 2017;130(Suppl 1):729.

  7. Westin JR, Oki Y, Nastoupil L, et al. Lenalidomide and obinutuzumab with CHOP for newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma: final phase I/II results. Blood. 2017;130(Suppl 1):189.

  8. Петухов А.В., Маркова В.А., Моторин Д.В. и др. Получение CAR T-лимфоцитов, специфичных к CD19, и оценка их функциональной активности in vitro. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):1–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-1-9.

    [Petukhov AV, Markova VA, Motorin DV, et al. Manufacturing of CD19 Specific CAR T-Cells and Evaluation of their Functional Activity in Vitro. Clinical oncohematology. 2018;11(1):1–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-1-9. (In Russ)]

  9. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007;109(5):1857–61. doi: 10.1182/blood-2006-08-038257.

  10. International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993;329(14):987–94. doi: 10.1056/nejm199309303291402.

  11. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999;17(4):1244. doi: 10.1200/jco.1999.17.4.1244.

  12. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/jco.2006.09.2403.

  13. Kurtz D, Scherer F, Jin M, et al. Development of a dynamic model for personalized risk assessment in large B-cell lymphoma. Blood. 2017;130(Suppl 1):826.

  14. Hamadani M, Hari PN, Zhang Y, et al. Early failure of frontline rituximab-containing chemoimmunotherapy in diffuse large B cell lymphoma does not predict futility of autologous hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(11):1729–36.

  15. Crump M, Kuruvilla J, Couban S, et al. Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. J Clin Oncol. 2014;32(31):3490–6. doi: 10.1200/jco.2013.53.9593.

  16. Van Den Neste E, Schmitz N, Mounier N, et al. Outcome of patients with relapsed diffuse large B-cell lymphoma who fail second-line salvage regimens in the International CORAL study. Bone Marrow Transplant. 2016;51(1):51–7. doi: 10.1038/bmt.2015.213.

  17. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800–8. doi: 10.1182/blood-2017-03-769620.

  18. Fang X, Xiu B, Yang Z, et al. The expression and clinical relevance of PD-1, PD-L1, and TP63 in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Medicine (Baltimore). 2017;96(15):e6398. doi: 10.1097/MD.0000000000006398.

  19. Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей. Онкопедиатрия. 2017;4(1):49–55. doi: 10.15690/onco.v4i1.1684.

    [Klyuchagina YuI, Sokolova ZA, Baryshnikova MA. Role of PD-1 Receptor and Its Ligands PD-L1 and PD-L2 in Cancer Immunotherapy. Onkopediatria. 2017;4(1):49–55. doi: 10.15690/onco.v4i1.1684. (In Russ)]

  20. Hayano A, Komohara Y, Takashima Y, et al. Programmed cell death ligand 1 expression in primary central nervous system lymphomas: a clinicopathological study. Anticancer Res. 2017;37(10):5655–66. doi: 10.21873/anticanres.12001.

  21. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403(6769):503–11. doi: 10.1038/35000501.

  22. Alizadeh AA, Gentles AJ, Alencar AJ, et al. Prediction of survival in diffuse large B-cell lymphoma based on the expression of 2 genes reflecting tumor and microenvironment. Blood. 2011;118(5):1350–8. doi: 10.1182/blood-2011-03-345272.

  23. Amin AD, Peters TL, Li L, et al. Diffuse large B-cell lymphoma: can genomics improve treatment options for a curable cancer? Mol Case Stud. 2017;3(3):a001719. doi: 10.1101/mcs.a001719.

Эволюция противоопухолевой терапии и ее влияние на суррогатные факторы прогноза множественной миеломы

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

А.С. Лучинин1, С.В. Семочкин2, Н.В. Минаева1, Н.М. Поздеев1, И.В. Парамонов1

1 ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА», ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

2 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Александр Сергеевич Лучинин, ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; тел.: +7(919)506-87-86; e-mail: glivec@mail.ru

Для цитирования: Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаева Н.В. и др. Эволюция противоопухолевой терапии и ее влияние на суррогатные факторы прогноза множественной миеломы. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):175-81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-175-181

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить прогностическое значение отдельных суррогатных клинико-лабораторных маркеров у пациентов со множественной миеломой (MM) при проведении современной терапии.

Материалы и методы. В анализ включено 567 пациентов (215 мужчин и 352 женщины), жителей Кировской области, с впервые диагностированной ММ в период с 1.01.1994 г. по 31.12.2016 г. Медиана возраста составила 64 года (диапазон 29–90 лет). Пациенты разделены на две группы: 1-ю группу составили больные, получавшие лечение в 1994–2005 гг. (n = 269), 2-ю — в 2006–2016 гг. (n = 298). Влияние отдельных факторов на общую выживаемость (ОВ) оценивали с помощью многофакторного логистического регрессионного анализа по методу Кокса.

Результаты. В период 2006–2016 гг. доля пациентов, получавших традиционную химиотерапию, снизилась с 78,4 до 32,5 %. В то же время увеличилось количество больных, получающих бортезомиб-содержащие схемы, с 1,9 до 56,3 % и протоколы с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) с 1,4 до 14,0 %. Медиана ОВ в 1994–2005 гг. составила 27 мес. Этот показатель увеличился до 55 мес. в 2006–2016 гг. В сравниваемых десятилетиях 5-летняя ОВ увеличилась с 21 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 17–27 %) до 47 % (95% ДИ 39–55 %) соответственно (отношение рисков [ОР] 0,51; 95% ДИ 0,41–0,64; p < 0,0001). У пациентов, получавших лечение в 2006–2016 гг. с использованием бортезомиб-содержащих программ, медиана ОВ увеличилась до 73 мес. в сравнении с 27 мес. в 1994–2005 гг. При выполнении аутоТГСК у пациентов ≤ 65 лет медиана ОВ не достигнута, а в группе больных без аутоТГСК медиана ОВ составила 54 мес.

Выводы. Суррогатные прогностические маркеры, такие как возраст старше 65 лет, уровень гемоглобина < 100 г/л, β2-микроглобулина ≥ 6 мг/л, креатинина сыворотки ≥ 177 мкмоль/л и III стадия по системам ISS и Durie—Salmon, остаются неблагоприятными предикторами выживаемости при ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, прогноз, бортезомиб, аутоТГСК, общая выживаемость.

Получено: 21 декабря 2017 г.

Принято в печать: 25 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2).[Mendeleeva OP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical recommendations in diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2). (In Russ)]
  2. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: МК, 2016. 504 с.[Bessmel’tsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: MK Publ.; 2016. 504 p. (In Russ)]
  3. Ghobrial IM, Landgren O. How I treat smoldering multiple myeloma. Blood. 2014;124(23):3380–8. doi: 10.1182/blood-2014-08-551549.
  4. Hsu P, Lin TW, Gau JP, et al. Risk of early mortality in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Medicine. 2016;94(50):e2305. doi: 1097/MD.0000000000002305.
  5. Pulte D, Jansen L, Castro FA, et al. Trends in survival of multiple myeloma patients in Germany and the United States in the first decade of the 21st century. Br J Haematol. 2015;171(2):189–96. doi: 10.1111/bjh.13537.
  6. Libby E, Garcia D, Quintana D, et al. Disease-specific survival for patients with multiple myeloma: significant improvements over time in all age groups. Leuk Lymphoma. 2014;55(12):2850–7. doi: 10.3109/10428194.2014.89770
  7. Митина Т.А., Голенков А.К., Трифонова Е.В. и др. Эффективность леналидомида, бортезомиба и преднизолона при лечении пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Онкогематология. 2015;4(10):8–14. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-8-14.[Mitina TA, Golenkov AK, Trifonova EV, et al. Efficacy of lenalidomide, bortezomib, and prednisolone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Oncohematology. 2015;4(10):8–14. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-8-14. (In Russ)]
  8. Hungria VTМ, Maiolino A, Martinez G, et al. Confirmation of the utility of the International Staging System and identification of a unique pattern of disease in Brazilian patients with multiple myeloma. Haematologica. 2008;93(5):791–2. doi: 10.3324/haematol.11637.
  9. Lu J, Lu J, Liu A, et al. The applicability of the International Staging System in Chinese patients with multiple myeloma receiving bortezomib or thalidomide-based regimens as induction therapy: a multicenter analysis. Biomed Res Int. 2015;2015:1–7. doi: 10.1155/2015/856704.
  10. Dosani T, Covut F, Beck R, et al. Significance of the absolute lymphocyte/monocyte ratio as a prognostic immune biomarker in newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2017;7(6):e579. doi: 10.1038/bcj.2017.60.
  11. Hanbali A, Hassanein M, Rasheed W, et al. The evolution of prognostic factors in multiple myeloma. Adv Hematol. 2017;2017:1–11. doi: 10.1155/2017/4812637.
  12. Chng WJ, Dispenzieri A, Chim CS, et al. IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma. Leukemia. 2014;28(2):269–77. doi: 10.1038/leu.2013.247.
  13. Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2016;91(1):101–18. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007.
  14. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised International Staging System for multiple myeloma: a report from IMWG. J Clin Oncol. 2015;33(26):2863–6. doi: 10.1200/JCO.2015.61.2267.

Клиническое значение экспрессии гена PRAME при онкогематологических заболеваниях

ОБЗОРЫ , ,

В.А. Мисюрин

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Каширское ш., д. 24, 115478

Для переписки: Всеволод Андреевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел. +7(985)436-30-19; e-mail: vsevolod.misyurin@gmail.com

Для цитирования: Мисюрин В.А. Клиническое значение экспрессии гена PRAME при онкогематологических заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):26–33.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-26-33

РЕФЕРАТ

Хотя и активность PRAME была впервые установлена при солидных опухолях, данный ген чрезвычайно часто экспрессируется при онкогематологических заболеваниях. Ген PRAME может быть использован как надежный биомаркер наличия опухолевых клеток. Определение транскриптов PRAME используется при мониторинге минимальной остаточной болезни и диагностике молекулярного рецидива. При проведении экспериментов с PRAME-экспрессирующими линиями лейкозных клеток получены противоречивые результаты. По этой причине объяснить наблюдаемое влияние экспрессии PRAME на прогноз очень сложно. Тем не менее при хронических миелопролиферативных заболеваниях и хроническом миелоидном лейкозе активность PRAME связана с худшим прогнозом, а при острых лейкозах лимфоидной и миелоидной направленности — с лучшим. Несмотря на большой объем клинических наблюдений, при некоторых нозологических формах влияние экспрессии PRAME на прогноз остается неизвестным. В настоящем обзоре литературы широко представлены известные данные об экспрессии гена PRAME при онкогематологических заболеваниях.

Ключевые слова: PRAME, лейкозы, лимфомы, прогноз.

Получено: 14 сентября 2017 г.

Принято в печать: 2 декабря 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ikeda H, Lethe B, Lehmann F, et al. Characterization of an antigen that is recognized on a melanoma showing partial HLA loss by CTL expressing an NK inhibitory receptor. Immunity. 1997;6(2):199–208. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80426-4.
  2. Greiner J, Ringhoffer M, Simikopinko O, et al. Simultaneous expression of different immunogenic antigens in acute myeloid leukemia. Exp Hematol. 2000;28(12):1413–22. doi: 10.1016/S0301-472X(00)00550-6.
  3. Epping MT, Wang L, Edel MJ, et al. The human tumor antigen PRAME is a dominant repressor of retinoic acid receptor signaling. Cell. 2005;122(6):835–47. doi: 10.1016/j.cell.2005.07.003.
  4. De Carvalho DD, Mello BP, Pereira WO, Amarante-Mendes GP. PRAME/EZH2-mediated regulation of TRAIL: a new target for cancer therapy. Curr Mol Med. 2013;13(2):296–304. doi: 10.2174/156652413804810727.
  5. Costessi A, Mahrour N, Tijchon E, et al. The tumour antigen PRAME is a subunit of a Cul2 ubiquitin ligase and associates with active NFY promoters. EMBO J. 2011;30(18):3786–98. doi: 10.1038/emboj.2011.262.
  6. Kim HL, Seo YR. Molecular and genomic approach for understanding the gene-environment interaction between Nrf2 deficiency and carcinogenic nickel-induced DNA damage. Oncol Rep. 2012;28(6):1959–67. doi: 10.3892/or.2012.2057.
  7. Yao J, Caballero OL, Yung WK, et al. Tumor subtype-specific cancer-testis antigens as potential biomarkers and immunotherapeutic targets for cancers. Cancer Immunol Res. 2014;2(4):371–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0088.
  8. van Baren N, Chambost H, Ferrant A, et al. PRAME, a gene encoding an antigen recognized on a human melanoma by cytolytic T cells, is expressed in acute leukaemia cells. Br J Haematol. 1998;102(5):1376–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.1998.00982.x.
  9. Oehler VG, Guthrie KA, Cummings CL, et al. The preferentially expressed antigen in melanoma (PRAME) inhibits myeloid differentiation in normal hematopoietic and leukemic progenitor cells. Blood. 2009;114(15):3299–308. doi: 10.1182/blood-2008-07-170282.
  10. Roman-Gomez J, Jimenez-Velasco A, Agirre X, et al. Epigenetic regulation of PRAME gene in chronic myeloid leukemia. Leuk Res. 2007;31(11):1521–8. doi: 10.1016/j.leukres.2007.02.016.
  11. Ortmann CA, Eisele L, Nuckel H, et al. Aberrant hypomethylation of the cancer–testis antigen PRAME correlates with PRAME expression in acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2008;87(10):809–18. doi: 10.1007/s00277-008-0514-8.
  12. Gutierrez-Cosio S, de la Rica L, Ballestar E, et al. Epigenetic regulation of PRAME in acute myeloid leukemia is different compared to CD34+ cells from healthy donors: Effect of 5-AZA treatment. Leuk Res. 2012;36(7):895–9. doi: 10.1016/j.leukres.2012.02.030.
  13. Arons E, Suntum T, Margulies I, et al. PRAME expression in Hairy Cell Leukemia. Leuk Res. 2008;32(9):1400–6. doi: 10.1016/j.leukres.2007.12.010.
  14. Steinbach D, Schramm A, Eggert A, et al. Identification of a Set of Seven Genes for the Monitoring of Minimal Residual Disease in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12(8):2434–41. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-2552.
  15. Matsushita M, Ikeda H, Kizaki M, et al. Quantitative monitoring of the PRAME gene for the detection of minimal residual disease in leukaemia. Br J Haematol. 2001;112(4):916–26. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02670.x.
  16. Tajeddine N, Millard I, Gailly P, Gala JL. Real-time RT-PCR quantification of PRAME gene expression for monitoring minimal residual disease in acute myeloblastic leukaemia. Clin Chem Lab Med. 2006;44(5):548–55. doi: 10.1515/CCLM.2006.106.
  17. Schneider V, Zhang L, Rojewski M, et al. Leukemic progenitor cells are susceptible to targeting by stimulated cytotoxic T cells against immunogenic leukemia-associated antigens. Int J Cancer. 2015;137(9):2083–92. doi: 10.1002/ijc.29583.
  18. Гапонова Т.В., Менделеева Л.П., Мисюрин А.В. и др. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой. Онкогематология. 2009;2:52–7. [Gaponova TV, Mendeleeva LP, Misyurin AV, et al. Expression of PRAME, WT1 and XIAP tumor-associated genes in patients with multiple myeloma. Onkogematologiya. 2009;2:52–7. (In Russ)]
  19. Абраменко И.В., Белоус Н.И., Крячок И.А. и др. Экспрессия гена PRAME при множественной миеломе. Терапевтический архив. 2004;74(7):77–81. [Abramenko IV, Belous NI, Kryachok IA, et al. Expression of PRAME gene in multiple myeloma. Terapevticheskii arkhiv. 2004;74(7):77–81. (In Russ)]
  20. Мисюрин В.А., Мисюрин А.В., Кесаева Л.А. и др. Новые маркеры прогрессирования хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2014;7(2):206–12. [Misyurin VA, Misyurin AV, Kesayeva LA, et al. New molecular markers of CML progression. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(2):206–12. (In Russ)]
  21. van Baren N, Brasseur F, Godelaine D, et al. Genes encoding tumor-specific antigens are expressed in human myeloma cells. Blood. 1999;94(4):1156–64.
  22. Pellat-Deceunynck C, Mellerin M., Labarriere N, et al. The cancer germ-line genes MAGE-1, MAGE-3 and PRAME are commonly expressed by human myeloma cells. Eur J Immunol. 2000;30(3):803–9. doi: 10.1002/1521-4141(200003)30:3<803:AID-IMMU803>3.0.CO;2-P.
  23. Andrade VC, Vettore AL, Felix RS, et al. Prognostic impact of cancer/testis antigen expression in advanced stage multiple myeloma patients. Cancer Immun. 2008;8:2.
  24. Qin Y, Lu J, Bao L, et al. Bortezomib improves progression-free survival in multiple myeloma patients overexpressing preferentially expressed antigen of melanoma. Chin Med J (Engl). 2014;127(9):1666–71. doi: 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.20132356.
  25. Proto-Siqueira R, Falcao RP, de Souza CA, et al. The expression of PRAME in chronic lymphoproliferative disorders. Leuk Res. 2003;27(5):393–6. doi: 10.1016/S0145-2126(02)00217-5.
  26. Proto-Siqueira R, Figueiredo-Pontes LL, Panepucci RA, et al. PRAME is a membrane and cytoplasmic protein aberrantly expressed in chronic lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma. Leuk Res. 2006;30(11):1333–39. doi: 10.1016/j.leukres.2006.02.031.
  27. Paydas S, Tanriverdi K, Yavuz S, Seydaoglu G. PRAME mRNA levels in cases with chronic leukemia: Clinical importance and review of the literature. Leuk Res. 2007;31(3):365–9. doi: 10.1016/j.leukres.2006.06.022.
  28. Kawano R, Karube K, Kikuchi M, et al. Oncogene associated cDNA microarray analysis shows PRAME gene expression is a marker for response to anthracycline containing chemotherapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Exp Hematop. 2009;49(1):1–7. doi: 10.3960/jslrt.49.1.
  29. Mitsuhashi K, Masuda A, Wang YH, et al. Prognostic significance of PRAME expression based on immunohistochemistry for diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP therapy. Int J Hematol. 2014;100(1):88–95. doi: 10.1007/s12185-014-1593-z.
  30. Schmitt M, Li L, Giannopoulos K, et al. Chronic myeloid leukemia cells express tumor-associated antigens eliciting specific CD8+ T-cell responses and are lacking costimulatory molecules. Exp Hematol. 2006;34(12):1709–19. doi: 10.1016/j.exphem.2006.07.009.
  31. Qian J, Zhu Z.H, Lin J, et al. Hypomethylation of PRAME promoter is associated with poor prognosis in myelodysplastic syndrome. Br J Haematol. 2011;154(1):153–5. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08585.x.
  32. Ding K, Wang XM, Fu R, et al. PRAME Gene Expression in Acute Leukemia and Its Clinical Significance. Cancer Biol Med. 2012;9(1):73–6. doi: 10.3969/j.issn.2095-3941.2012.01.013.
  33. Greiner J, Ringhoffer M, Taniguchi M, et al. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute myeloid leukemia for the development of specific immunotherapies. Int J Cancer. 2004;108(5):704–11. doi: 10.1002/ijc.11623.
  34. Li L, Reinhardt P, Schmitt A, et al. Dendritic cells generated from acute myeloid leukemia (AML) blasts maintain the expression of immunogenic leukemia associated antigens. Cancer Immunol Immunother. 2005;54(7):685–93. doi: 10.1007/s00262-004-0631-8.
  35. Atanackovic D, Luetkens T, Kloth B, et al. Cancer-testis antigen expression and its epigenetic modulation in acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2011;86(11):918–22. doi: 10.1002/ajh.22141.
  36. Gerber JM, Qin L, Kowalski J, et al. Characterization of chronic myeloid leukemia stem cells. Am J Hematol. 2011;86(1):31–7. doi: 10.1002/ajh.21915.
  37. Qin YZ, Zhu HH, Liu YR, et al. PRAME and WT1 transcripts constitute a good molecular marker combination for monitoring minimal residual disease in myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma. 2013;54(7):1442–9. doi: 10.3109/10428194.2012.743656.
  38. Steinbach D, Viehmann S, Zintl F, Gruhn B. PRAME gene expression in childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 2002;138(1):89–91. doi: 10.1016/S0165-4608(02)00582-4.
  39. Steinbach D, Hermann J, Viehmann S, et al. Clinical implications of PRAME gene expression in childhood acute myeloid leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 2002;133(2):118–23. doi: 10.1016/S0165-4608(01)00570-2.
  40. Spanaki A, Perdikogianni C, Linardakis E, Kalmanti M. Quantitative assessment of PRAME expression in diagnosis of childhood acute leukemia. Leuk Res. 2007;31(5):639–42. doi: 10.1016/j.leukres.2006.06.006.
  41. Steinbach D, Bader P, Willasch A, et al. Prospective Validation of a New Method of Monitoring Minimal Residual Disease in Childhood Acute Myelogenous Leukemia. Clin Cancer Res. 2015;21(6):1353–9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1999.
  42. Paydas S, Tanriverdi K, Yavuz S, et al. PRAME mRNA levels in cases with chronic leukemia: Clinical Importance and Future Prospects. Am J Hematol. 2005;79(4):257–61. doi: 10.1002/ajh.20425.
  43. Steinbach D, Pfaffendorf N, Wittig S, Gruhn B. PRAME expression is not associated with down-regulation of retinoic acid signaling in primary acute myeloid leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 2007;177(1):51–4. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2007.05.011.
  44. Santamaria C, Chillon MC, Garcia-Sanz R, et al. The relevance of preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) as a marker of disease activity and prognosis in acute promyelocytic leukemia. Haematologica. 2008;93(12):1797–805. doi: 10.3324/haematol.13214.
  45. Qin Y, Zhu H, Jiang B, et al. Expression patterns of WT1 and PRAME in acute myeloid leukemia patients and their usefulness for monitoring minimal residual disease. Leuk Res. 2009;33(3):384–90. doi: 10.1016/j.leukres.2008.08.026.
  46. Мисюрин В.А., Лукина А.Е., Мисюрин А.В. и др. Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML/RARa в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза. Российский биотерапевтический журнал. 2014;13(1):9–16. [Misyurin VA, Lukina AE, Misyurin AV, et al. A ratio between gene expression levels of PRAME and PML/RARA at the onset of acute promyelocytic leukemia and clinical features of the disease. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2014;13(1):9–16. (In Russ)]
  47. Liberante FG, Pellagatti A, Boncheva V, et al. High and low, but not intermediate, PRAME expression levels are poor prognostic markers in myelodysplastic syndrome at disease presentation. Br J Haematol. 2013;162(2):282–5. doi: 10.1111/bjh.12352.
  48. Goellner S, Steinbach D, Schenk T, et al. Childhood acute myelogenous leukaemia: Association between PRAME, apoptosis- and MDR-related gene expression. Eur J Cancer. 2006;42(16):2807–14. doi: 10.1016/j.ejca.2006.06.018.
  49. Tajeddine N, Louis M, Vermylen C, et al. Tumor associated antigen PRAME is a marker of favorable prognosis in childhood acute myeloid leukemia patients and modifies the expression of S100A4, Hsp 27, p21, IL-8 and IGFBP-2 in vitro and in vivo. Leuk Lymphoma. 2008;49(6):1123–31. doi: 10.1080/10428190802035933.
  50. Santamaria CM, Chillon MC, Garcia-Sanz R, et al. Molecular stratification model for prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Blood. 2009;114(1):148–52. doi: 10.1182/blood-2008-11-187724.
  51. Ercolak V, Paydas S, Bagir E, et al. PRAME Expression and Its Clinical Relevance in Hodgkin’s Lymphoma. Acta Haematol. 2015;134(4):199–207. doi: 10.1159/000381533.
  52. Luetkens T, Kobold S, Cao Y, et al. Functional autoantibodies against SSX‐2 and NY‐ESO‐1 in multiple myeloma patients after allogeneic stem cell transplantation. Cancer Immunol Immunother. 2014;63(11):1151–62. doi: 10.1007/s00262-014-1588-x.
  53. Gunn SR, Bolla AR, Barron LL, et al. Array CGH analysis of chronic lymphocytic leukemia reveals frequent cryptic monoallelic and biallelic deletions of chromosome 22q11 that include the PRAME gene. Leuk Res. 2009;33(9):1276–81. doi: 10.1016/j.leukres.2008.10.010.
  54. Mraz M, Stano Kozubik K, Plevova K, et al. The origin of deletion 22q11 in chronic lymphocytic leukemia is related to the rearrangement of immunoglobulin lambda light chain locus. Leuk Res. 2013;37(7):802–8. doi: 10.1016/j.leukres.2013.03.018.
  55. Staege MS, Banning-Eichenseer U, Weissflog G, et al. Gene expression profiles of Hodgkin’s lymphoma cell lines with different sensitivity to cytotoxic drugs. Exp Hematol. 2008;36(7):886–96. doi: 10.1016/j.exphem.2008.02.014.
  56. Kewitz S, Staege MS. Knock-Down of PRAME Increases Retinoic Acid Signaling and Cytotoxic Drug Sensitivity of Hodgkin Lymphoma Cells. PLoS One. 2013;8(2):e55897. doi: 10.1371/journal.pone.0055897.
  57. Bea S, Salaverria I, Armengol L, et al. Uniparental disomies, homozygous deletions, amplifications, and target genes in mantle cell lymphoma revealed by integrative high-resolution whole-genome profiling. Blood. 2009;113(13):3059–69. doi: 10.1182/blood-2008-07-170183.
  58. Liggins AP, Lim SH, Soilleux EJ, et al. A panel of cancer-testis genes exhibiting broadspectrum expression in haematological malignancies. Cancer Immun. 2010;10:8.
  59. Radich JP, Dai H, Mao M, et al. Gene expression changes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(8):2794–9. doi: 10.1073/pnas.0510423103.
  60. Luetkens T, Schafhausen P, Uhlich F, et al. Expression, epigenetic regulation, and humoral immunogenicity of cancer-testis antigens in chronic myeloid leukemia. Leuk Res. 2010;34(12):1647–55. doi: 10.1016/j.leukres.2010.03.039.
  61. Hughes A, Clarson J, Tang C, et al. CML patients with deep molecular responses to TKI have restored immune effectors and decreased PD-1 and immune suppressors. Blood. 2017;129(9):1166–76. doi: 10.1182/blood-2016-10-745992.
  62. Khateeb EE, Morgan D. Preferentially Expressed Antigen of Melanoma (PRAME) and Wilms’ Tumor 1 (WT 1) Genes Expression in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, Prognostic Role and Correlation with Survival. Open Access Maced J Med Sci. 2015;3(1):57–62. doi: 10.3889/oamjms.2015.001.
  63. Zhang YH, Lu AD, Yang L, et al. PRAME overexpression predicted good outcome in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia patients receiving chemotherapy. Leuk Res. 2017;52):43–9. doi: 10.1016/j.leukres.2016.11.005.
  64. McElwaine S, Mulligan C, Groet J, et al. Microarray transcript profiling distinguishes the transient from the acute type of megakaryoblastic leukaemia (M7) in Down’s syndrome, revealing PRAME as a specific discriminating marker. Br J Haematol. 2004;125(6):729–42. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.04982.x.
  65. Tanaka N, Wang YH, Shiseki M, et al. Inhibition of PRAME expression causes cell cycle arrest and apoptosis in leukemic cells. Leuk Res. 2011;35(9):1219–25. doi: 10.1016/j.leukres.2011.04.005.
  66. De Carvalho D.D, Binato R, Pereira W.O, et al. BCR-ABL-mediated upregulation of PRAME is responsible for knocking down TRAIL in CML patients. Oncogene. 2011;30(2):223–33. doi: 10.1038/onc.2010.409.
  67. Tajeddine N, Gala JL, Louis M, et al. Tumor-associated antigen preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) induces caspase-independent cell death in vitro and reduces tumorigenicity in vivo. Cancer Res. 2005;65(16):7348–55. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-4011.
  68. Yan H, Zhao RM, Wang ZJ, et al. Knockdown of PRAME enhances adriamycin-induced apoptosis in chronic myeloid leukemia cells. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(24):4827–34. doi: 10.18632/oncotarget.9977.
  69. Xu Y, Yue Q, Wei H, Pan G. PRAME induces apoptosis and inhibits proliferation of leukemic cells in vitro and in vivo. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(11):14549–55.
  70. Xu Y, Rong LJ, Meng SL, et al. PRAME promotes in vitro leukemia cells death by regulating S100A4/p53 signaling. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(6):1057–63.
  71. Bullinger L, Schlenk RF, Gotz M, et al. PRAME-Induced Inhibition of Retinoic Acid Receptor Signaling-Mediated Differentiation – Possible Target for ATRA Response in AML without t(15;17). Clin Cancer Res. 2013;19(9):2562–71. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2524.

Исход аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах с гипердиплоидным кариотипом

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , ,

Т.Л. Гиндина, Н.Н. Мамаев, Е.С. Николаева, С.Н. Бондаренко, О.А. Слесарчук, А.С. Боровкова, С.В. Разумова, О.В. Пирогова, А.Л. Алянский, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: + 7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Николаева Е.С. и др. Исход аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах с гипердиплоидным кариотипом. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):383–90.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-383-390

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить прогностическое значение различных цитогенетических характеристик, включая модальное число хромосом, количество хромосомных нарушений в сложном кариотипе и прогностически неблагоприятные хромосомные аномалии — НХА (–7/7q–, –5/5q–, –17/17p–, t(6;9)(p22;q34)), а также их влияние на результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у больных с вариантом острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), при котором наблюдается гипердиплоидный кариотип (ГВ-ОМЛ).

Методы. Обследовано 47 больных c ГВ-ОМЛ (21 женщина и 26 мужчин в возрасте 1–58 лет, медиана 23,9 года). Проведен анализ предикторов общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) после аллоТГСК у больных с различными клиническими, трансплантационными и цитогенетическими характеристиками.

Результаты. Наиболее частым в кариотипе было модальное число хромосом (МЧХ) 47–48. МЧХ наблюдали у 31 (66 %) больного. Высокая гипердиплоидия с числом хромосом 49–65 была выявлена у 13 (28 %) больных, а у 3 (6 %) — число хромосом приближалось к три- и тетраплоидному набору. Количественные аномалии хромосом оказались неслучайными. Самыми частыми были трисомии хромосом 8 (50 %), 21 (32 %), 13 (16 %) и 22 (16 %). Структурные хромосомные нарушения выявлены у 22 (47 %) больных, причем у 7 (19 %) — НХА (маркеры неблагоприятного прогноза). Однофакторный анализ выявил, что показатели ОВ и БСВ после аллоТГСК различались у больных с разным клиническим статусом на момент трансплантации (ремиссия vs вне ремиссии; p = 0,003 и p = 0,002 соответственно) и с разными хромосомными аномалиями в гипердиплоидном кариотипе (НХА– vs НХА+; p = 0,001 и p = 0,03 соответственно). Дополнительный анализ в специально отобранной группе больных со сложным кариотипом (n = 19) показал, что ОВ у больных без НХА была лучше, чем у больных с НХА (p = 0,03). При многофакторном анализе независимыми предикторами ухудшения ОВ и БСВ оказались статус заболевания (рецидив) на момент аллоТГСК (p = 0,004 и p = 0,006 соответственно) и наличие НХА (p = 0,002 только для ОВ).

Заключение. Факторами высокого риска у больных ГВ-ОМЛ, которым выполнялись аллоТГСК, являются НХА. Пациенты с формальными критериями сложного кариотипа (³ 3 аномалий хромосом) не должны автоматически включаться в цитогенетическую группу неблагоприятного риска.

Ключевые слова: гипердиплоидный и сложный кариотипы, острый миелоидный лейкоз, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, прогноз.

Получено: 17 апреля 2016 г.

Принято в печать: 5 мая 2016 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Chilton L, Hills RK, Harrison CJ, et al. Hyperdiploidy with 49-65 chromosomes represents a heterogeneous cytogenetic subgroup of acute myeloid leukemia with differential outcome. Leukemia. 2013;28(2):321–8. doi: 1038/leu.2013.198.
  2. Sandahl JD, Kjeldsen E, Abrahamsson J, et al. Ploidy and clinical characteristics of childhood acute myeloid leukemia: a NOPHO-AML study. Genes Chromos Cancer. 2014;53(8):667–75. doi: 1002/gcc.22177.
  3. Stolzel F, Mohr B, Kramer M, et al. Karyotype complexity and prognosis in acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2016;6:e386. doi: 101038/bcj.2015.114.
  4. Dohner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 1182/blood-2009-07-235358.
  5. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood. 2010;116(3):354–65. doi: 1182/blood-2009-11-254441.
  6. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;8:61–6.
    [Gindina TL, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;8:61–6. (In Russ)]
  7. Schaffer L, McGovan-Jordan J, Schmid M. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013. pp. 140. doi: 10.1002/ajmg.a.35995.
  8. Guo RJ, Atenafu EG, Craddock K, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation may alleviate the negative prognostic impact of monosomal and complex karyotypes on patients with acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(5):690–5. doi: 1016/j.bbmt.2014.01.027.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах: прогностическое значение сложного кариотипа, включающего аномалии del(5q), –7, del(7q)

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , ,

Т.Л. Гиндина, Н.Н. Мамаев, С.Н. Бондаренко, Е.С. Николаева, И.А. Петрова, О.А. Слесарчук, А.С. Боровкова, С.В. Разумова, А.Л. Алянский, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бондаренко С.Н. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах: прогностическое значение сложного кариотипа, включающего аномалии del(5q), –7, del(7q). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):271-78.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-271-278

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить прогностическое значение сложного кариотипа, включающего аномалии del(5q), –7, del(7q) при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ) у больных после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. Обследовано 44 больных ОМЛ с аномалиями хромосомы 5 и/или 7 (22 женского и 22 мужского пола в возрасте от 1,2 до 67 лет, медиана 31,2 года). Проведен анализ предикторов общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) после аллоТГСК у больных с различными клиническими, трансплантационными и цитогенетическими характеристиками.

Результаты. До аллоТГСК сложный кариотип (³ 3 хромосомных нарушений) был выявлен у 19 (43 %) больных, моносомный кариотип — у 8 (18 %). По данным однофакторного анализа, показатели ОВ и БСВ после аллоТГСК отличались у больных различных возрастных групп (³ 18 vs < 18 лет; p = 0,01 и p = 0,05 соответственно), с различным клиническим статусом болезни на момент трансплантации (1 ремиссия vs другой статус; p = 0,1 и p = 0,008 соответственно), со сложным кариотипом и без такового (СК– vs СК+; p = 0,05 и p = 0,002 соответственно), с моносомным кариотипом и без такового (МК+ vs МК–; p = 0,009 только для БСВ) и в зависимости от источника стволовых клеток (костный мозг vs другие источники; p = 0,03 только для ОВ). Многофакторный анализ подтвердил, что независимыми предикторами ухудшения ОВ и БСВ были возраст 18 лет и старше (p = 0,02 и p = 0,01 соответственно), активная стадия заболевания на момент аллоТГСК (p = 0,04 и p = 0,005 соответственно), СК (p = 0,04 и p = 0,0008 соответственно) и когда источником стволовых клеток служит не костный мозг (p = 0,02 только для ОВ).

Заключение. В исследовании показано, что аномалии хромосомы 5 и/или 7 в составе СК, но не МК являются фактором высокого риска у больных ОМЛ после аллоТГСК, что требует особого терапевтического подхода.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, сложный кариотип, аномалии хромосом 5 и 7, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, прогноз.

Получено: 5 марта 2016 г.

Принято в печать: 5 апреля 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Dohner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-
  2. Breems DA, Van Putten WL, De Greef GE, et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol. 2008;26(29);4791–7. doi: 10.1200/jco.2008.16.0259.
  3. Medeiros BC, Othus M, Fang M, et al. Prognostic impact of monosomal karyotype in young adult and elderly acute myeloid leukemia: the Southwest Oncology Group (SWOG) experience. Blood. 2012;116(13):2224–8. doi: 10.1182/blood-2010-02-
  4. Fang M, Storer B, Estey E, et al. Outcome of patients with acute myeloid leukemia with monosomal karyotype who undergo hematopoietic cell transplantation. Blood. 2011;118(6):1490–4. doi: 10.1182/blood-2011-02-
  5. Lazarus HM, Litzow MR. AML cytogenetics: the complex just got simpler. Blood. 2012;120(12):2357–8. doi: 10.1182/blood-2012-08-
  6. Kayzer S, Zucknick M, Dohner K, et al. Monosomal karyotype in adult acute myeloid leukemia: prognostic impact and outcome after different treatment strategies. Blood. 2011;119(2):551–8. doi: 10.1182/blood-2011-07-
  7. Voutiadou G, Papaioannou G, Gaitatzi M, et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia defines a distinct subgroup within the adverse cytogenetic risk category. Cancer Genet. 2013;206(1–2):32–6. doi: 10.1016/j.cancergen.2012.10.003.
  8. Guo RJ, Atenafu EG, Craddock K, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation may alleviate the negative prognostic impact of monosomal and complex karyotypes on patients with acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(5):690–5. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.01.027.
  9. Cornelissen JJ, Breems D, Putten WLJ, et al. Comparative analysis of the value of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in acute myeloid leukemia with monosomal karyotype versus other cytogenetic risk categories. J Clin Oncol. 2012;30(17):2140–6. doi: 10.1200/jco.2011.39.6499.
  10. Hemmati P, Schuzle-Luckow A, Terwey T, et al. Cytogenetic risk grouping by the monosomal karyotype classification is superior in predicting the outcome of acute myeloid leukemia undergoing allogeneic stem cell transplantation in complete remission. Eur J Haematol. 2013;92(2):102–10. doi: 10.1111/ejh.12216.
  11. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;84(8):61–6.
    [Gindina TL, Mamaev NN, Barhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;84(8):61–6. (In Russ)]
  12. Schaffer L, McGovan-Jordan J, Schmid M. ISCN. An international System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013. pp. 140.
  13. Wawrzyniak E, Wierzbowska A, Kotkowska A, et al. Different prognosis of acute myeloid leukemia harboring monosomal karyotype with total or partial monosomies determined by FISH: Retrospective PALG study. Leuk Res. 2013;37(3):293–9. doi: 10.1016/j.leukres.2012.10.022.
  14. Yoon JH, Kim HJ, Shin SH, et al. Stratification of de novo adult acute myelogenous leukemia with adverse-risk karyotype: can we overcome the worse prognosis of adverse-risk group acute myelogenous leukemia with hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(1):80–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.10.015.

Мутации генов при острых миелоидных лейкозах

ОБЗОРЫ , , , , ,

О.В. Блау

Клиника Шарите, Берлинский медицинский университет, ул. Хинденбургдамм, д. 30, Берлин, Германия, 12200

Для переписки: Ольга Владимировна Блау, д-р мед. наук, Department of Hematology, Oncology and Tumorimmunology, Charite University School of Medicine, Hindenburgdamm 30, 12200, Berlin, Germany; e-mail: olga.blau@charite.de.

Для цитирования: Блау О.В. Мутации генов при острых миелоидных лейкозах. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):245-56.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-245-256

РЕФЕРАТ

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) — клональное злокачественное заболевание, характеризующееся неэффективным гемопоэзом. Большинство больных ОМЛ имеют различные цитогенетические и молекулярно-генетические повреждения, которые сочетаются с определенными биологическими и клиническими особенностями заболевания. Примерно у 50–60 % больных de novo и у 80–95 % больных вторичными ОМЛ обнаруживаются хромосомные изменения. Следует отметить, что структурные цитогенетические аберрации являются наиболее частыми маркерами и встречаются примерно в 40 % случаев ОМЛ de novo. Достаточно большая группа больных с нормальным кариотипом (НК-ОМЛ), формально относящаяся к категории промежуточного риска, является крайне гетерогенной в отношении прогноза течения заболевания. В действующие прогностические классификации ОМЛ включены сегодня только некоторые мутации, характеризующиеся известным прогностическим значением, в частности NPM1, FLT3 и C/EBPa. Пациенты с NPM1, но без мутаций FLT3-ITD или с мутациями C/EBPa характеризуются благоприятным прогнозом заболевания, а с мутацией FLT3-ITD — неблагоприятным. Недавно выявлен новый класс мутаций, при которых повреждаются гены, ответственные за эпигенетические процессы регуляции генома, в частности метилирование ДНК или модификацию гистонов. Среди них наиболее изученными к настоящему времени являются мутации в генах DNMT3A, IDH1/2, TET2 и некоторых других. В целом ряде исследований показан неблагоприятный прогностический эффект мутации DNMT3A при ОМЛ. Что касается прогностического значения IDH1/2, то данный вопрос еще не до конца ясен. На прогноз заболевания влияет ряд биологических факторов, в т. ч. сочетание с цитогенетическими аберрациями и другими мутациями, особенно FLT3 и NPM1. Число исследований, посвященных генетическим мутациям при ОМЛ, постоянно растет. Накопленные к настоящему времени знания о генетических изменениях при ОМЛ подтверждают их роль в возникновении и развитии заболевания.

Ключевые слова: острый миелобластный лейкоз, ОМЛ, кариотип, цитогенетические аберрации, мутации генов, прогноз.

Получено: 23 января 2016 г.

Принято в печать: 4 апреля 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Renneville A, Roumier С., Biggio V, et al. Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia: a review of the literature. Leukemia. 2008;22(5):915–31. doi: 10.1038/leu.2008.19.
  2. Knudson AG. Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1971;68(4):820–3. doi: 10.1073/pnas.68.4.820.
  3. Tucker T, Friedman JM. Pathogenesis of hereditary tumors: beyond the “two-hit” hypothesis. Clin Genet. 2002;62(5):345–57. doi: 10.1034/j.1399-0004.2002.620501.x.
  4. Park S, Koh Y, Yoon SS. Effects of Somatic Mutations Are Associated with SNP in the Progression of Individual Acute Myeloid Leukemia Patient: The Two-Hit Theory Explains Inherited Predisposition to Pathogenesis. Genom Inform. 2013;11(1):34–7. doi: 10.5808/gi.2013.11.1.34.
  5. Genovese G, Kahler AK, Handsaker RE, et al. Clonal Hematopoiesis and Blood-Cancer Risk Inferred from Blood DNA Sequence. N Engl J Med. 2014;371(26):2477–87. doi: 10.1056/nejmoa1409405.
  6. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature. 2001;414(6859):105–11. doi: 10.1038/35102167.
  7. Grimwade D. The changing paradigm of prognostic factors in acute myeloid leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(4):419–25. 10.1016/j.beha.2012.10.004.
  8. Patel JP, Gonen M, Figueroa ME, et al. Prognostic Relevance of Integrated Genetic Profiling in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2012;366(12):1079–89. doi: 10.1056/nejmoa1112304.
  9. Dohner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.
  10. Frehlick LJ, Eirin-Lopez JM, Ausio J. New insights into the nucleophosmin/nucleoplasmin family of nuclear chaperones. Bioessays. 2007;29(1):49–59. doi: 10.1002/bies.20512.
  11. Kurki S, Peltonen K, Latonen L, et al. Nucleolar protein NPM interacts with HDM2 and protects tumor suppressor protein p53 from HDM2-mediated degradation. Cell. 2004;5(5):465–75. doi: 10.1016/s1535-6108(04)00110-2.
  12. Lindstrom MS. NPM1/B23: A Multifunctional Chaperone in Ribosome Biogenesis and Chromatin Remodeling. Biochem Res Int. 2011;2011:1–16. doi: 10.1155/2011/195209.
  13. Falini B, Bolli NI, Martelli MP, et al. Translocations and mutations involving the nucleophosmin (NPM1) gene in lymphomas and leukemias. 2007;92(4):519–32. doi: 10.3324/haematol.11007.
  14. Falini B, Bigerna B, Pucciarini A, et al. Aberrant subcellular expression of nucleophosmin and NPM-MLF1 fusion protein in acute myeloid leukaemia carrying t(3;5): a comparison with NPMc+ AML. Leukemia. 2006;20(2):368–71. doi: 10.1038/sj.leu.2404068.
  15. Redner R, Rush EA, Faas S, et al. The t(5;17) variant of acute promyelocytic leukemia expresses a nucleophosmin-retinoic acid receptor fusion. 1996;87(3):882–6.
  16. Sportoletti P, Varasano E, Rossi R, et al. Mouse models of NPM1-mutated acute myeloid leukemia: biological and clinical implications. 2015;29(2):269–78. doi: 10.1038/leu.2014.257.
  17. Grisendi S, Mecucci C, Falini B, Pandolfi PP. Nucleophosmin and cancer. Nat Rev Cancer. 2006;6(7):493–505. doi: 10.1038/nrc1885.
  18. Sportoletti P, Grisendi S, Majid SM, et al. Npm1 is a haploinsufficient suppressor of myeloid and lymphoid malignancies in the mouse. Blood; 2008;111(7):3859–62. doi: 10.1182/blood-2007-06-098251.
  19. Ferrara F, Schiffer CA. Acute myeloid leukaemia in adults. The Lancet. 2013;381(9865):484–95. doi: 10.1016/s0140-6736(12)61727-9.
  20. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al. Cytoplasmic Nucleophosmin in Acute Myelogenous Leukemia with a Normal Karyotype. N Engl J Med. 2005;352(3):254–66. doi: 10.1056/nejmoa041974.
  21. Falini B, Martelli MP, Pileri SA, Mecucci C. Molecular and alternative methods for diagnosis of acute myeloid leukemia with mutated NPM1: flexibility may help. 2010;95(4):529–34. doi: 10.3324/haematol.2009.017822.
  22. Falini B, Albiero E, Bolli N, et al. Aberrant cytoplasmic expression of C-terminal-truncated NPM leukaemic mutant is dictated by tryptophans loss and a new NES motif. Leukemia. 2007;21(9):2052–4. doi: 10.1038/sj.leu.2404839.
  23. Schlenk RF, Dohner K, Krauter J, et al. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2008;358(18):1909–18. doi: 10.1056/nejmoa074306.
  24. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al. IDH1 and IDH2 Mutations Are Frequent Genetic Alterations in Acute Myeloid Leukemia and Confer Adverse Prognosis in Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia With NPM1 Mutation Without FLT3 Internal Tandem Duplication. J Clin Oncol. 2010. 28(22):3636–43. doi: 10.1200/jco.2010.28.3762.
  25. Dvorakova D, Racil Z, Jeziskova I, et al. Monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia with frequent and rare patient-specific NPM1 mutations. Am J Hematol. 2010;85(12):926–9. doi: 10.1002/ajh.21879.
  26. Schnittger S, Kern W, Tschulik C, et al. Minimal residual disease levels assessed by NPM1 mutation–specific RQ-PCR provide important prognostic information in AML. Blood. 2009;114(11):2220–31. doi: 10.1182/blood-2009-03-213389.
  27. Stahl T, Badbaran A, Kroger N, et al. Minimal residual disease diagnostics in patients with acute myeloid leukemia in the post-transplant period: comparison of peripheral blood and bone marrow analysis. Leuk Lymphoma. 2010;51(10):1837–43. doi: 10.3109/10428194.2010.508822.
  28. Kronke J, Schlenk RF, Jensen KO, et al. Monitoring of minimal residual disease in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: a study from the German-Austrian acute myeloid leukemia study group. J Clin Oncol. 2011;29(19):2709–16. doi: 10.1200/jco.2011.35.0371.
  29. Rosnet O, Schiff C, Pebusque MJ, et al. Human FLT3/FLK2 gene: cDNA cloning and expression in hematopoietic cells. Blood. 1993;82(4):1110–9.
  30. Meshinchi S, Appelbaum FR. Structural and functional alterations of FLT3 in acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2009;15(13):4263–9. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-08-1123.
  31. Sitnicka E, Buza-Vidas N, Larsson S, et al. Human CD34+ hematopoietic stem cells capable of multilineage engrafting NOD/SCID mice express flt3: distinct flt3 and c-kit expression and response patterns on mouse and candidate human hematopoietic stem cells. Blood. 2003;102(3):881–6. doi: 10.1182/blood-2002-06-1694.
  32. Gilliland DG, Griffin JD. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002;100(5):1532–42. doi: 10.1182/blood-2002-02-0492.
  33. Adolfsson J, Borge OJ, Bryder D, et al. Upregulation of Flt3 Expression within the Bone Marrow Lin–Sca1+c-kit+ Stem Cell Compartment Is Accompanied by Loss of Self-Renewal Capacity. Immunity. 2001;15(4):659–69. doi: 10.1016/s1074-7613(01)00220-5.
  34. Griffith J, Black J, Faerman C, et al. The Structural Basis for Autoinhibition of FLT3 by the Juxtamembrane Domain. Mol Cell. 2004;13(2):169–78. doi: 10.1016/s1097-2765(03)00505-7.
  35. Gale RE, Green C, Allen C, et al. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111(5):2776–84. doi: 10.1182/blood-2007-08-109090.
  36. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001;98(6):1752–9. doi: 10.1182/blood.v98.6.1752.
  37. Marcucci G, Haferlach T, Dohner H. Molecular Genetics of Adult Acute Myeloid Leukemia: Prognostic and Therapeutic Implications. J Clin Oncol. 2011;29(5):475–86. doi: 10.1200/jco.2010.30.2554.
  38. Schnittger S, Schoch C, Dugas M, et al. Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. 2002;100(1):59–66. doi: 10.1182/blood.v100.1.59.
  39. Breitenbuecher F, Schnittger S, Grundler R, et al. Identification of a novel type of ITD mutations located in nonjuxtamembrane domains of the FLT3 tyrosine kinase receptor. Blood. 2009;113:4074–7. doi: 10.1182/blood-2007-11-125476.
  40. Kayser S, Schlenk RF, Londono MC, et al. Insertion of FLT3 internal tandem duplication in the tyrosine kinase domain-1 is associated with resistance to chemotherapy and inferior outcome. Blood. 2009;114(12):2386–92. doi: 10.1182/blood-2009-03-209999.
  41. Schlenk RF, Kayser S, Bullinger L, et al. Differential impact of allelic ratio and insertion site in FLT3-ITD–positive AML with respect to allogeneic transplantation. Blood. 2014;124(23):3441–9. doi: 10.1182/blood-2014-05-578070.
  42. Gu TL, Nardone J, Wang Y, et al. Survey of Activated FLT3 Signaling in Leukemia. PLoS One, 2011;6(4):e19169. doi: 10.1371/journal.pone.0019169.
  43. Rocnik JL, Okabe R, Yu JC, et al. Roles of tyrosine 589 and 591 in STAT5 activation and transformation mediated by FLT3-ITD. Blood. 2006;108(4):1339–45. doi: 10.1182/blood-2005-11-011429.
  44. Blau O, Berenstein R, Sindram A, Blau IW. Molecular analysis of different FLT3-ITD mutations in acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2013;54(1):145–52. doi: 10.3109/10428194.2012.704999.
  45. Frohling S, Schlenk RF, Breitruck J, et al. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood. 2002;100(13):4372–80. doi: 10.1182/blood-2002-05-1440.
  46. Mrozek K, Marcucci G, Paschka P, et al. Clinical relevance of mutations and gene-expression changes in adult acute myeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready for a prognostically prioritized molecular classification? Blood. 2007;109(2):431–48. doi: 10.1182/blood-2006-06-001149.
  47. Sengsayadeth SM, Jagasia M, Engelhardt BG, et al. Allo-SCT for high-risk AML-CR1 in the molecular era: impact of FLT3/ITD outweighs the conventional markers. Bone Marrow Transplant. 2012;47(12):1535–7. doi: 10.1038/bmt.2012.88.
  48. Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, et al. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies. Blood. 2001;97(8):2434–9. doi: 10.1182/blood.v97.8.2434.
  49. Mead AJ, Linch DC, Hills RK, et al. FLT3 tyrosine kinase domain mutations are biologically distinct from and have a significantly more favorable prognosis than FLT3 internal tandem duplications in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2007;110(4):1262–70. doi: 10.1182/blood-2006-04-015826.
  50. Whitman SP, Ruppert AS, Radmacher MD, et al. FLT3 D835/I836 mutations are associated with poor disease-free survival and a distinct gene-expression signature among younger adults with de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia lacking FLT3 internal tandem duplications. Blood. 2008;111(3):1552–9. doi: 10.1182/blood-2007-08-107946.
  51. Ozeki K, Kiyoi H, Hirose Y, et al. Biologic and clinical significance of the FLT3 transcript level in acute myeloid leukemia. Blood. 2004;103(5):1901–8. doi: 10.1182/blood-2003-06-1845.
  52. Ley TJ, Miller C, Ding L, et al. Genomic and Epigenomic Landscapes of Adult De Novo Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059–74. doi: 10.1056/nejmoa1301689.
  53. Gaidzik VI, Schlenk RF, Paschka P, et al. Clinical impact of DNMT3A mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: results of the AML Study Group (AMLSG). Blood. 2013;121(23):4769–77. doi: 10.1182/blood-2012-10-461624.
  54. Kottaridis PD, Gale RE, Langabeer SE, et al. Studies of FLT3 mutations in paired presentation and relapse samples from patients with acute myeloid leukemia: implications for the role of FLT3 mutations in leukemogenesis, minimal residual disease detection, and possible therapy with FLT3 inhibitors. Blood. 2002;100(7):2393–8. doi: 10.1182/blood-2002-02-0420.
  55. Shih LY, Huang CF, Wu JH, et al. Internal tandem duplication of FLT3 in relapsed acute myeloid leukemia: a comparative analysis of bone marrow samples from 108 adult patients at diagnosis and relapse. Blood. 2002;100(7):2387–92. doi: 10.1182/blood-2002-01-0195.
  56. Chu SH, Small D. Mechanisms of resistance to FLT3 inhibitors. Drug Resist Update. 2009;12(1–2):8–16. doi: 10.1016/j.drup.2008.12.001.
  57. Moore AS, Faisal A, Gonzalez de Castro D, et al. Selective FLT3 inhibition of FLT3-ITD+ acute myeloid leukaemia resulting in secondary D835Y mutation: a model for emerging clinical resistance patterns. Leukemia. 2012;26(7):1462–70. doi: 10.1038/leu.2012.52.
  58. Mead AJ, Gale RE, Kottaridis PD, et al. Acute myeloid leukaemia blast cells with a tyrosine kinase domain mutation of FLT3 are less sensitive to lestaurtinib than those with a FLT3 internal tandem duplication. Br J Haematol. 2008;141(4):454–60. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07025.x.
  59. Koschmieder S, Halmos B, Levantini E, Tenen DG. Dysregulation of the C/EBPa Differentiation Pathway in Human Cancer. J Clin Oncol. 2009;27(4):619–28. doi: 10.1200/jco.2008.17.9812.
  60. Wang H, Iakova P, Wilde M, et al. C/EBPa Arrests Cell Proliferation through Direct Inhibition of Cdk2 and Cdk4. Mol Cell. 2001;8(4):817–28. doi: 10.1016/s1097-2765(01)00366-5.
  61. Radomska HS, Huettner CS, Zhang P, et al. CCAAT enhancer binding protein alpha is a regulatory switch sufficient for induction of granulocytic development from bipotential myeloid progenitors. Mol Cell Biol. 1998;18(7):4301–14. doi: 10.1128/mcb.18.7.4301.
  62. Zhang DE, Zhang P, Wang ND, et al. Absence of granulocyte colony-stimulating factor signaling and neutrophil development in CCAAT enhancer binding protein a-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(2):569–74. doi: 10.1073/pnas.94.2.569.
  63. Umek RM, Friedman AD, McKnight SL. CCAAT-enhancer binding protein: a component of a differentiation switch. Science. 1991;251(4991):288–92. doi: 10.1126/science.1987644.
  64. Watkins PJ, Condreay JP, Huber BE, et al. Proliferation and tumorigenicity induced by CCAAT/enhancer-binding protein. Cancer Res. 1996;56(5):1063–7.
  65. Pabst T, Mueller BU, Zhang P, et al. Dominant-negative mutations of CEBPA, encoding CCAAT/enhancer binding protein-[alpha] (C/EBP [alpha]), in acute myeloid leukemia. Nat Genet. 2001;27(3):263–70. doi: 10.1038/85820.
  66. Nerlov C. C/EBP [alpha] mutations in acute myeloid leukaemias. Nat Rev Cancer. 2004;4(5):394–400. doi: 10.1038/nrc1363.
  67. Wouters BJ, Jorda MA, Keeshan K, et. al. Distinct gene expression profiles of acute myeloid/T-lymphoid leukemia with silenced CEBPA and mutations in NOTCH1. Blood. 2007;110(10):3706–14. doi: 10.1182/blood-2007-02-073486.
  68. Taskesen E, Bullinger L, Corbacioglu A, et al. Prognostic impact, concurrent genetic mutations, and gene expression features of AML with CEBPA mutations in a cohort of 1182 cytogenetically normal AML patients: further evidence for CEBPA double mutant AML as a distinctive disease entity. Blood. 2011;117(8):2469–75. doi: 10.1182/blood-2010-09-307280.
  69. Kirstetter P, Schuster MB, Bereshchenko O, et al. Modeling of C/EBPa Mutant Acute Myeloid Leukemia Reveals a Common Expression Signature of Committed Myeloid Leukemia-Initiating Cells. Cancer Cell. 2008;13(4):299–310. doi: 10.1016/j.ccr.2008.02.008.
  70. Shih LY, Liang DC, Huang CF, et al. AML patients with CEBP [alpha] mutations mostly retain identical mutant patterns but frequently change in allelic distribution at relapse: a comparative analysis on paired diagnosis and relapse samples. Leukemia. 2006;20(4):604–9. doi: 10.1038/sj.leu.2404124.
  71. Wouters BJ, Lowenberg B, Erpelinck-Verschueren CA, et al. Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukemia with a distinctive gene expression profile that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood. 2009;113(13):3088–91. doi: 10.1182/blood-2008-09-179895.
  72. Cagnetta A, Adamia S, Acharya C, et al. Role of genotype-based approach in the clinical management of adult acute myeloid leukemia with normal cytogenetics. Leuk Res. 2014;38(6):649–59. doi: 10.1016/j.leukres.2014.03.006.
  73. Wouters BJ, Sanders MA, Lugthart S, et al. Segmental uniparental disomy as a recurrent mechanism for homozygous CEBPA mutations in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2007;21(11):2382–4. doi: 10.1038/sj.leu.2404795.
  74. Valk PJM, Verhaak RG, Beijen MA, et al. Prognostically Useful Gene-Expression Profiles in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2004;350(16):1617–28. doi: 10.1056/nejmoa040465.
  75. Marceau-Renaut A, Guihard S, Castaigne S, et al. Classification of CEBPA mutated acute myeloid leukemia by GATA2 mutations. Am J Hematol. 2015;90(5):E93–4. doi: 10.1002/ajh.23949.
  76. Pabst T, Mueller BU. Transcriptional dysregulation during myeloid transformation in AML. Oncogene. 2007;26(47):6829–37. doi: 10.1038/sj.onc.1210765.
  77. Frohling S, Schlenk RF, Krauter J, et al. Acute myeloid leukemia with deletion 9q within a noncomplex karyotype is associated with CEBPA loss-of-function mutations. Genes Chromos Cancer. 2005;42(4):427–32. doi: 10.1002/gcc.20152.
  78. Green CL, Koo KK, Hills RK, et al. Prognostic Significance of CEBPA Mutations in a Large Cohort of Younger Adult Patients With Acute Myeloid Leukemia: Impact of Double CEBPA Mutations and the Interaction With FLT3 and NPM1 Mutations. J Clin Oncol. 2010;28(16):2739–47. doi: 10.1200/jco.2009.26.2501.
  79. Behdad A, Weigelin HC, Elenitoba-Johnson KS, Betz BL. A Clinical Grade Sequencing-Based Assay for CEBPA Mutation Testing: Report of a Large Series of Myeloid Neoplasms. J Mol Diagn. 2015;17(1):76–84. doi: 10.1016/j.jmoldx.2014.09.007.
  80. Bienz M, Ludwig M, Leibundgut EO, et al. Risk Assessment in Patients with Acute Myeloid Leukemia and a Normal Karyotype. Clin Cancer Res. 2005;11(4):1416–24. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-04-1552.
  81. Frohling S, Schlenk RF, Stolze I, et al. CEBPA Mutations in Younger Adults With Acute Myeloid Leukemia and Normal Cytogenetics: Prognostic Relevance and Analysis of Cooperating Mutations. J Clin Oncol. 2004;22(4):624–33. doi: 10.1200/jco.2004.06.060.
  82. Preudhomme C, Sagot C, Boissel N, et al. Favorable prognostic significance of CEBPA mutations in patients with de novo acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French Association (ALFA). Blood. 2002;100(8):2717–23. doi: 10.1182/blood-2002-03-0990.
  83. Pastore F, Kling D, Hoster E, et al. Long-term follow-up of cytogenetically normal CEBPA-mutated AML. J Hematol Oncol. 2014;7(1):55. doi: 10.1186/s13045-014-0055-7.
  84. Park SH, Chi H-S, Cho Y-U, et al. CEBPA single mutation can be a possible favorable prognostic indicator in NPM1 and FLT3-ITD wild-type acute myeloid leukemia patients with intermediate cytogenetic risk. Leuk Res. 2013;37(11):1488–94. doi: 10.1016/j.leukres.2013.08.014.
  85. Renneville A, Boissel N, Gachard N, et al. The favorable impact of CEBPA mutations in patients with acute myeloid leukemia is only observed in the absence of associated cytogenetic abnormalities and FLT3 internal duplication. Blood. 2009;113(21):5090–3. doi: 10.1182/blood-2008-12-194704.
  86. Taniuchi I, Littman DR. Epigenetic gene silencing by Runx proteins. Oncogene. 2004;23(24):4341–5. doi: 10.1038/sj.onc.1207671.
  87. Yoshida H, Kitabayashi I. Chromatin regulation by AML1 complex. Int J Hematol. 2008;87(1):19–24. doi: 10.1007/s12185-007-0004-0.
  88. Tang JL, Hou HA, Chen CY, et al. AML1/RUNX1 mutations in 470 adult patients with de novo acute myeloid leukemia: prognostic implication and interaction with other gene alterations. 2009;114(26):5352–61. doi: 10.1182/blood-2009-05-223784.
  89. Dicker F, Haferlach C, Sundermann J, et al. Mutation analysis for RUNX1, MLL-PTD, FLT3-ITD, NPM1 and NRAS in 269 patients with MDS or secondary AML. Leukemia. 2010;24(8):1528–32. doi: 10.1038/leu.2010.124.
  90. Gaidzik VI, Bullinger L, Schlenk RF, et al. RUNX1 Mutations in Acute Myeloid Leukemia: Results From a Comprehensive Genetic and Clinical Analysis From the AML Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(10):1364–72. doi: 10.1200/jco.2010.30.7926.
  91. Dicker F, Haferlach C, Kern W, et al. Trisomy 13 is strongly associated with AML1/RUNX1 mutations and increased FLT3 expression in acute myeloid leukemia. Blood. 2007;110:1308–16. doi: 10.1182/blood-2007-02-072595.
  92. Matsuno N, Osato M, Yamashita N, et al. Dual mutations in the AML1 and FLT3 genes are associated with leukemogenesis in acute myeloblastic leukemia of the M0 subtype. Leukemia. 2003;17(12):2492–9. doi: 10.1038/sj.leu.2403160.
  93. Mendler JH, Maharry K, Becker H, et al. In rare acute myeloid leukemia patients harboring both RUNX1 and NPM1 mutations, RUNX1 mutations are unusual in structure and present in the germline. 2013;98(8):e92–4. doi: 10.3324/haematol.2013.089904.
  94. Fasan A, Haferlach C, Kohlmann A, et al. Rare coincident NPM1 and RUNX1 mutations in intermediate risk acute myeloid leukemia display similar patterns to single mutated cases. Haematologica. 2014;99(2):e20–1. doi: 10.3324/haematol.2013.099754.
  95. Fernandez-Medarde A, Santos E. Ras in Cancer and Developmental Diseases. Genes Cancer. 2011;2(3):344–58. doi: 10.1177/1947601911411084.
  96. Stites EC, Ravichandran KS. A Systems Perspective of Ras Signaling in Cancer. Clin Cancer Res. 2009;15(5):1510–3. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-08-2753.
  97. Johnson DB, Smalley KSM, Sosman JA. Molecular Pathways: Targeting NRAS in Melanoma and Acute Myelogenous Leukemia. Clin Cancer Res. 2014;20(16):4186–92. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-13-3270.
  98. Fedorenko IV, Gibney GT, Smalley KSM. NRAS mutant melanoma: biological behavior and future strategies for therapeutic management. Oncogene. 2013;32(25):3009–18. doi: 10.1038/onc.2012.
  99. Reuter CM, Krauter J, Onono FO, et al. Lack of noncanonical RAS mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2014;93(6):977–82. doi: 10.1007/s00277-014-2061-9.
  100. Bacher U, Haferlach T, Schoch C, et al. Implications of NRAS mutations in AML: a study of 2502 patients. Blood. 2006;107(10):3847–53. doi: 10.1182/blood-2005-08-3522.
  101. Padua RA, West RR. Oncogene mutation and prognosis in the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2000;111(3):873–4. doi: 10.1111/j.1365-2141.2000.02472.x.
  102. Berman JN, Gerbing RB, Alonzo TA, et al. Prevalence and clinical implications of NRAS mutations in childhood AML: a report from the Children’s Oncology Group. 2011;25(6):1039–42. doi: 10.1038/leu.2011.31.
  103. Bowen DT, Frew ME, Hills R, et al. RAS mutation in acute myeloid leukemia is associated with distinct cytogenetic subgroups but does not influence outcome in patients younger than 60 years. Blood. 2005;106(6):2113–9. doi: 10.1182/blood-2005-03-0867.
  104. Roskoski R Jr. Structure and regulation of Kit protein-tyrosine kinase–The stem cell factor receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2005;338(3):1307–15. doi: 10.1016/j.bbrc.2005.09.150.
  105. Yarden Y, Ullrich A. Growth Factor Receptor Tyrosine Kinases. Ann Rev Biochem. 1988:57(1):443–78. doi: 10.1146/annurev.bi.57.070188.002303.
  106. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al. Adverse Prognostic Significance of KIT Mutations in Adult Acute Myeloid Leukemia With inv(16) and t(8;21): A Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2006;24(24):3904–11. doi: 10.1200/jco.2006.06.9500.
  107. Riera L, Marmont F, Toppino D, et al. Core binding factor acute myeloid leukaemia and c-KIT mutations. Oncol Rep. 2013;29(5):1867–72. doi: 10.3892/or.2013.2328.
  108. Cairoli R, Beghini A, Grillo G, et al. Prognostic impact of c-KIT mutations in core binding factor leukemias: an Italian retrospective study. Blood. 2006;107(9):3463–8. doi: 10.1182/blood-2005-09-3640.
  109. Park SH, Chi HS, Min SK, et al. Prognostic impact of c-KIT mutations in core binding factor acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2011;35(10):1376–83. doi: 10.1016/j.leukres.2011.06.003.
  110. Hoyos M, Nomdedeu JF, Esteve J, et al. Core binding factor acute myeloid leukemia: the impact of age, leukocyte count, molecular findings, and minimal residual disease. Eur J Haematol. 2013;91(3):209–18. doi: 10.1111/ejh.12130.
  111. Schnittger S, Kohl TM, Haferlach T, et al. KIT-D816 mutations in AML1-ETO-positive AML are associated with impaired event-free and overall survival. Blood. 2006;107(5):1791–9. doi: 10.1182/blood-2005-04-1466.
  112. Jiao B, Wu CF, Liang Y, et al. AML1-ETO9a is correlated with C-KIT overexpression/mutations and indicates poor disease outcome in t(8;21) acute myeloid leukemia-M2. Leukemia. 2009;23(9):1598–604. doi: 10.1038/leu.2009.104.
  113. Qin YZ, Zhu HH, Jiang Q, et al. Prevalence and prognostic significance of c-KIT mutations in core binding factor acute myeloid leukemia: A comprehensive large-scale study from a single Chinese center. Leuk Res. 2014;38(12):1435–40. doi: 10.1016/j.leukres.2014.09.017.
  114. O’Donnell MR, Tallman MS, Abboud CN, et al. Acute Myeloid Leukemia, Version 2.2013. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11(9):1047–55.
  115. Tokumasu M, Murata C, Shimada A, et al. Adverse prognostic impact of KIT mutations in childhood CBF-AML: the results of the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group AML-05 trial. Leukemia. 2015;29(12):2438–41. doi: 10.1038/leu.2015.121.
  116. Ito S, D’Alessio AC, Taranova OV, et al. Role of Tet proteins in 5mC to 5hmC conversion, ES-cell self-renewal and inner cell mass specification. Nature. 2010;466(7310):1129–33. doi: 10.1038/nature09303.
  117. Chen Q, Chen Y, Bian C, et al. TET2 promotes histone O-GlcNAcylation during gene transcription. 2013;493(7433):561–4. doi: 10.1038/nature11742.
  118. Aslanyan M, Kroeze LI, Langemeijer SM, et al. Clinical and biological impact of TET2 mutations and expression in younger adult AML patients treated within the EORTC/GIMEMA AML-12 clinical trial. Ann Hematol. 2014;93(8):1401–12. doi: 10.1007/s00277-014-2055-7.
  119. Chou WC, Chou SC, Liu CY, et al. TET2 mutation is an unfavorable prognostic factor in acute myeloid leukemia patients with intermediate-risk cytogenetics. Blood. 2011;118(14):3803–10. doi: 10.1182/blood-2011-02-339747.
  120. Metzeler KH, Maharry K, Radmacher MD, et al. TET2 Mutations Improve the New European LeukemiaNet Risk Classification of Acute Myeloid Leukemia: A Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2011;29(10):1373–81. doi: 10.1200/jco.2010.32.7742.
  121. Gaidzik VI, Paschka P, Spath D, et al. TET2 Mutations in Acute Myeloid Leukemia (AML): Results From a Comprehensive Genetic and Clinical Analysis of the AML Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(12):1350–7. doi: 10.1200/jco.2011.39.2886.
  122. Ko M, Huang Y, Jankowska AM, et al. Impaired hydroxylation of 5-methylcytosine in myeloid cancers with mutant TET2. 2010;468(7325):839–43. doi: 10.1038/nature09586.
  123. Figueroa ME, Abdel-Wahab O, Lu C, et al. Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation. Cancer Cell. 2010;18(6):553–67. doi: 10.1016/j.ccr.2010.11.015.
  124. Moran-Crusio K, Reavie L, Shih A, et al. Tet2 Loss Leads to Increased Hematopoietic Stem Cell Self-Renewal and Myeloid Transformation. Cancer Cell. 2011;20(1):11–24. doi: 10.1016/j.ccr.2011.06.001.
  125. Quivoron C, Couronne L, Della Valle V, et al. TET2 Inactivation Results in Pleiotropic Hematopoietic Abnormalities in Mouse and Is a Recurrent Event during Human Lymphomagenesis. Cancer Cell. 2011;20(1):25–38. doi: 10.1016/j.ccr.2011.06.003.
  126. Nibourel O, Kosmider O, Cheok M, et al. Incidence and prognostic value of TET2 alterations in de novo acute myeloid leukemia achieving complete remission. Blood. 2010;116(7):1132–5. doi: 10.1182/blood-2009-07-234484.
  127. Weissmann S, Alpermann T, Grossmann V, et al. Landscape of TET2 mutations in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2012;26(5):934–42. doi: 10.1038/leu.2011.326.
  128. Reitman ZJ, Yan H. Isocitrate Dehydrogenase 1 and 2 Mutations in Cancer: Alterations at a Crossroads of Cellular Metabolism. J Natl Cancer Inst. 2010;102(13):932–41. doi: 10.1093/jnci/djq187.
  129. Molenaar RJ, Radivoyevitch T, Maciejewski JP, et al. The driver and passenger effects of isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations in oncogenesis and survival prolongation. Biochim Biophys Acta. 2014;1846(2):326–41. doi: 10.1016/j.bbcan.2014.05.004.
  130. Emadi A, Faramand R, Carter-Cooper B, et al. Presence of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutations may predict clinical response to hypomethylating agents in patients with acute myeloid leukemia (AML). Am J Hematol. 2015;90(5):E77–9. doi: 10.1002/ajh.23965.
  131. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars FG, et al. Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood. 2010;116(12):2122–6. doi: 10.1182/blood-2009-11-250878.
  132. Marcucci G, Maharry K, Wu YZ, et al. IDH1 and IDH2 Gene Mutations Identify Novel Molecular Subsets Within De Novo Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia: A Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2010;28(14):2348–55. doi: 10.1200/jco.2009.27.3730.
  133. Dang L, Jin S, Su SM. IDH mutations in glioma and acute myeloid leukemia. Trends Mol Med. 2010;16(9):387–97. doi: 10.1016/j.molmed.2010.07.002.
  134. Horbinski C. What do we know about IDH1/2 mutations so far, and how do we use it? Acta Neuropathol. 2013;125(5):621–36. doi: 10.1007/s00401-013-1106-9.
  135. Chotirat S, Thongnoppakhun W, Wanachiwanawin W, Auewarakul CU. Acquired somatic mutations of isocitrate dehydrogenases 1 and 2 (IDH1 and IDH2) in preleukemic disorders. Blood Cells Mol Dis. 2015;54(3):286–91. doi: 10.1016/j.bcmd.2014.11.017.
  136. Green CL, Evans CM, Zhao L, et al. The prognostic significance of IDH2 mutations in AML depends on the location of the mutation. Blood. 2011;118(2):409–12. doi: 10.1182/blood-2010-12-322479.
  137. Zhou KG, Jiang LJ, Shang Z, et al. Potential application of IDH1 and IDH2 mutations as prognostic indicators in non-promyelocytic acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Leuk Lymphoma. 2012;53(12):2423–9. doi: 10.3109/10428194.2012.695359.
  138. Marcucci G, Metzeler KH, Schwind S, et al. Age-related prognostic impact of different types of DNMT3A mutations in adults with primary cytogenetically normal acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012;30(7):742–50. doi: 10.1200/jco.2011.39.2092.
  139. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(25):2424–33. doi: 10.1056/nejmoa1005143.
  140. Zhang Y, Chen FQ, Sun YH, et al. Effects of DNMT1 silencing on malignant phenotype and methylated gene expression in cervical cancer cells. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30(1):98. doi: 10.1186/1756-9966-30-98.
  141. Jasielec J, Saloura V, Godley LA. The mechanistic role of DNA methylation in myeloid leukemogenesis. Leukemia. 2014;28(9):1765–73. doi: 10.1038/leu.2014.163.
  142. Li KK, Luo LF, Shen Y, et al. DNA methyltransferases in hematologic malignancies. Semin Hematol. 2013;50(1):48–60. doi: 10.1053/j.seminhematol.2013.01.005.
  143. O’Brien EC, Brewin J, Chevassut T. DNMT3A: the DioNysian MonsTer of acute myeloid leukaemia. Ther Adv Hematol. 2014;5(6):187–96. doi: 10.1177/2040620714554538.
  144. Holz-Schietinger C, Matje DM, Reich NO. Mutations in DNA methyltransferase (DNMT3A) observed in acute myeloid leukemia patients disrupt processive methylation. J Biol Chem. 2012;287(37):30941–51. doi: 10.1074/jbc.m112.366625.
  145. Russler-Germain DA, Spencer DH, Young MA, et al. The R882H DNMT3A mutation associated with AML dominantly inhibits wild-type DNMT3A by blocking its ability to form active tetramers. Cancer Cell. 2014;25(4):442–54. doi: 10.1016/j.ccr.2014.02.010146.
  146. McDevitt MA. Clinical applications of epigenetic markers and epigenetic profiling in myeloid malignancies. Semin Oncol. 2012;39(1):109–22. doi: 10.1053/j.seminoncol.2011.11.003.
  147. Berenstein R, Blau IW, Suckert N, et al. Quantitative detection of DNMT3A R882H mutation in acute myeloid leukemia. J Exp Clin Cancer Res. 2015;34(1):55. doi: 10.1186/s13046-015-0173-2.
  148. Shlush LI, Zandi S, Mitchell A, et al. Identification of pre-leukaemic haematopoietic stem cells in acute leukaemia. Nature. 2014;506(7488):328–33. doi: 10.1038/nature13038.
  149. Corces-Zimmerman MR, Hong WJ, Weissman IL, et al. Preleukemic mutations in human acute myeloid leukemia affect epigenetic regulators and persist in remission. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(7):2548–53. doi: 10.1073/pnas.1324297111.
  150. Thol F, Damm F, Ludeking A, et al. Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(21):2889–96. doi: 10.1200/jco.2011.35.4894.
  151. Ribeiro AF, Pratcorona M, Erpelinck-Verschueren C, et al. Mutant DNMT3A: a marker of poor prognosis in acute myeloid leukemia. Blood. 2012;119(24):5824–31. doi: 10.1182/blood-2011-07-367961.
  152. Ibrahem L, Mahfouz R, Elhelw L, et al. Prognostic significance of DNMT3A mutations in patients with acute myeloid leukemia. Blood Cells Mol Dis. 2014;54(1):84–9. doi: 10.1016/j.bcmd.2014.07.015.
  153. Shivarov V, Gueorguieva R, Stoimenov A, Tiu R. DNMT3A mutation is a poor prognosis biomarker in AML: results of a meta-analysis of 4500 AML patients. Leuk Res. 2013;37(11):1445–50. doi: 10.1016/j.leukres.2013.07.032.
  154. Wakita S, Yamaguchi H, Omori I, et al. Mutations of the epigenetics-modifying gene (DNMT3a, TET2, IDH1/2) at diagnosis may induce FLT3-ITD at relapse in de novo acute myeloid leukemia. Leukemia. 2013;27(5):1044–52. doi: 10.1038/leu.2012.317.
  155. Hou HA, Kuo YY, Liu CY, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia: stability during disease evolution and clinical implications. Blood. 2012;119(2):559–68. doi: 10.1182/blood-2011-07-369934.
  156. Ploen GG, Nederby L, Guldberg P, et al. Persistence of DNMT3A mutations at long-term remission in adult patients with AML. Br J Haematol. 2014;167(4):478–86. doi: 10.1111/bjh.13062.
  157. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014;371(26):2488–98. doi: 10.1056/nejmoa1408617.