R-CHOP

Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , , ,

К.Д. Капланов1,2, Н.П. Волков1, Т.Ю. Клиточенко1, И.В. Матвеева1, А.Л. Шипаева1, М.Н. Широкова 1, Н.В. Давыдова3, Э.Г. Гемджян4, Д.С. Абрамов5, Д.М. Коновалов5, Г.Л. Снигур2, Н.А. Редькина1

1 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российcкая Федерация, 400138

2 ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр», ул. Рокоссовского, д. 1Г, Волгоград, Российcкая Федерация, 400081

3 ГУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника № 2», ул. Ангарская, д. 114А, Волгоград, Российcкая Федерация, 400081

4 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

5 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Камиль Даниялович Капланов, канд. мед. наук, ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российcкая Федерация, 400138; e-mail: kamilos@mail.ru

Для цитирования: Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154–64.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Не менее 1/3 больных с диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) демонстрируют резистентность к терапии первой линии. Возможности иммунохимиотерапии R-CHOP признаются неудовлетворительными у пациентов из группы высокого риска. Использование опций, предполагающих увеличение дозоинтенсивности лечения или включение аутоТГСК в первую линию, не подкреплено результатами контролируемых исследований. В этом контексте в настоящей работе рассматриваются возможности, проблемы и неудачи терапии первой линии с учетом длительного наблюдения за популяцией пациентов с ДВКЛ в Волгоградской области.

 Материалы и методы. С 2004 по 2017 г. в популяционный регистр отделения гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер» были включены все первичные больные ДВКЛ — 492 человека: 235 (48 %) мужчин, 257 (52 %) женщин, в возрасте 18–88 лет. Средний и медиана возраста составили 59 и 61 год соответственно. Терапию CHOP получило 206 (42 %) больных, R-CHOP — 223 (45 %). Другие режимы, включая программы NHL-BFM-90 и R-DA-EPOCH, применялись только у 63 (13 %) пациентов. Терапию второй и третьей линий получило 145 (30 %) и 54 (11 %) больных соответственно. Значение международного прогностического индекса (IPI) и иммуноморфологических показателей оценивалось в многофакторном регрессионном анализе Кокса. Фармакоэкономический аспект неудач терапии первой линии был проанализирован с помощью модели Маркова.

Результаты. Улучшение результатов терапии ДВКЛ при использовании иммунохимиотерапии R-CHOP прежде всего очевидно в группах хорошего и промежуточного прогноза, где показатели 5-летней общей выживаемости (ОВ) составляют 90 и 69 % соответственно. Результаты R-CHOP расцениваются как неудовлетворительные в группе высокого риска: 5-летняя ОВ составила 38 %. Фармакоэкономический анализ подтверждает преимущество стратегии иммунохимиотерапии в сравнении с периодом «до ритуксимаба» по показателям «добавленных лет жизни» (LYG) и отношения «затраты-эффективность лечения» (ICER). Среди иммуноморфологических параметров, влияющих на результаты иммунотерапии, следует отметить экспрессию опухолевыми клетками bcl-2. В группе с экспрессией bcl-2 > 50 % 5-летняя ОВ составила 61 % при медиане 88 мес., бессобытийная выживаемость (БСВ) — 52 % при медиане 62 мес. В группе без экспрессии bcl-2 выше порогового уровня 5-летние ОВ и БСВ составили 88 и 75 % соответственно, медианы не достигнуты. При коэкспрессии c-myc и bcl-2 показатели БСВ и ОВ оказались худшими: 5-летняя БСВ — 29 % с медианой 6 мес., 5-летняя ОВ — 31 % с медианой 15 мес.

Заключение. Результаты анализа реальной практики свидетельствуют о необходимости новых опций терапии первой линии при ДВКЛ для пациентов с высоким риском и внедрения новых дискриминирующих прогностических факторов, в т. ч. не зависящих от IPI.

Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, R-CHOP, иммунохимиотерапия, выживаемость, фармакоэкономика, модель Маркова, «добавленные годы жизни» (LYG), «затраты-эффективность» (ICER).

Получено: 16 июля 2018 г.

Принято в печать: 10 января 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol. 1998;16(8):2780–95. doi: 10.1200/JCO.1998.16.8.2780.

  2. Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer. 2011;105(11):1684–92. doi: 10.1038/bjc.2011.450.

  3. Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet. 2013;381(9880):1817–26. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60313-X.

  4. Ziepert, M, Hasenclever D, Kuhnt E, et al. Standard international prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(14):2373–80. doi: 10.1200/JCO.2009.26.2493.

  5. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.

  6. Sehn LH, Gascoyne RD. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood. 2015;125(1):22–32. doi: 10.1182/blood-2014-05-577189.

  7. Tilly H, Gomes da Silva M, Vitolo U, et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(Suppl 5):v116–25. doi: 10.1093/annonc/mdv304.

  8. Prochazka KT, Melchardt T, Posch F, et al. NCCN-IPI score-independent prognostic potential of pretreatment uric acid levels for clinical outcome of diffuse large B-cell lymphoma patients. Br J Cancer. 2016;115(10):1264–72. doi: 10.1038/bjc.2016.325.

  9. Montalban C, Diaz-Lopez A, Dlouhy I, et al. Validation of the NCCN-IPI for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): the addition of beta2-microglobulin yields a more accurate GELTAMO-IPI. Br J Haematol. 2017;176(6):918–28. doi: 10.1111/bjh.14489.

  10. Wight J, Chong G, Grigg A, et al. Prognostication of diffuse large B-cell lymphoma in the molecular era: moving beyond the IPI. Blood. 2018;32(5):400–15. doi: 10.1016/j.blre.2018.03.005.

  11. Khor S, Beca J, Krahm M, et al. Real world costs and cost-effectiveness of Rituximab for diffuse large B-cell lymphoma patients: A population-based analysis. BMC Cancer. 2014;14(1):586. doi: 10.1186/1471-2407-14-586.

  12. Van Keep M, Gairy K, Seshagiri D, et al. Cost-effectiveness analysis of bortezomib in combination with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (VR-CAP) in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. BMC Cancer. 2016;16(1):598. doi: 10.1186/s12885-016-2633-2.

  13. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Международный прогностический индекс при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина в условиях современной терапии. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):294–302.

    [Kaplanov KD, Shipaeva AL, Vasil’eva VA, et al. International prognostic score in advanced Hodgkin’s lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):294–302. (In Russ)]

  14. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Эффективность программ химиотерапии первой линии при различных стадиях лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):22–9.

    [Kaplanov KD, Shipaeva AL, Vasil’eva VA, et al. Efficacy of first line chemotherapy programs for different stages of Hodgkin’s lymphomas. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):22–9. (In Russ)]

  15. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Первая линия терапии лимфомы из клеток зоны мантии: анализ эффективности и клинико-экономическая оценка. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):150–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-150-159.

    [Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, et al. First-Line Treatment of Mantle-Cell Lymphoma: Analysis of Effectiveness and Cost-Effectiveness. Clinical oncohematology. 2018;11(2):150–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-150-159. (In Russ)]

  16. Abner EL, Charnigo RJ, Kryscio RJ, et al. Markov chains and semi-Markov models in time-to-event analysis. J Biom Biostat. 2013;S1:e001. doi: 10.4172/2155-6180.S1-e001.

  17. Wyndham W, Jung sin-Ho, Brandelyn P, et al. Phase III Randomized Study of R-CHOP Versus DA-EPOCH-R and Molecular Analysis of Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma: CALGB/Alliance 50303. Blood. 2016;128:469.

  18. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993;329(14):987–94. doi: 10.1056/NEJM199309303291402.

  19. Wang HI, Smith A, Aas E, et al. Treatment cost and life expectancy of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): a discrete event simulation model on a UK population-based observational cohort. Eur J Health Econ. 2017;18(2):255–67. doi: 10.1007/s10198-016-0775-4.

  20. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010; 28(27):4184–90. doi: 10.1200/JCO.2010.28.1618.

  21. Gisselbrecht C, Schmitz N, Mounier N, et al. Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed CD20(+) diffuse large B-cell lymphoma: final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(36):4462–9. doi: 10.1200/JCO.2012.41.9416.

  22. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800–8. doi: 10.1182/blood-2017-11-817775.

  23. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007;109(5):1857–61. doi: 10.1182/blood-2006-08-038257.

  24. Gang AO, Pedersen M, d’Amore F, et al. A clinically based prognostic index for diffuse large B-cell lymphoma with a cut-off at 70 years of age significantly improves prognostic stratification: population-based analysis from the Danish Lymphoma Registry. Leuk Lymphoma. 2015;56(9):2556–62. doi: 10.3109/10428194.2015.1010078.

  25. Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014;123(6):837–42. doi: 10.1182/blood-2014-06-583476.

  26. Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. Dichotomizing continuous predictors in multiple regression: a bad idea. Stat Med. 2006;25(1):127–41. doi: 10.1002/sim.2331.

  27. Harrell FE. Regression modeling strategies. New York: Springer-Verlag; 2001. doi: 10.1007/978-1-4757-3462-1.

  28. Biccler J, Eloranta S, de Nully Brown P, et al. Simplicity at the cost of predictive accuracy in diffuse large B-cell lymphoma: a critical assessment of the R-IPI, IPI, and NCCN-IPI. Cancer Med. 2018;7(1):114–22. doi: 10.1002/cam4.1271.

  29. Johnson NA, Slack GW, Savage KJ, et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol. 2012;30(28):3452–9. doi: 10.1200/JCO.2011.41.0985.

  30. Schneider KMС, Banks PM, Collie AM, et al. Dual expression of MYC and BCL2 proteins predicts worse outcomes in diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2016;57(7):1640–8. doi: 10.3109/10428194.2015.1101099.

  31. Barrans SL, Evans PA, O’Connor SJ, et al. The t(14;18) is associated with germinal center-derived diffuse large B-cell lymphoma and is a strong predictor of outcome. Clin Cancer Res. 2003;9(6):2133–9.

  32. Tsuyama N, Sakata S, Baba S, et al. BCL2 expression in DLBCL: reappraisal of immunohistochemistry with new criteria for therapeutic biomarker evaluation. Blood. 2017;130(4):489–500. doi: 10.1182/blood-2016-12-759621.

  33. Burton C, Barrans S, Ahmed S, et al. Cross-Platform validation of gene expression profiling (GEP) based cell of origin classification in a clinical laboratory setting. Hematol Oncol. 2017;35(S2):107. doi: 10.1002/hon.2437_96.