рефрактерное к химиотерапии течение

Ниволумаб при первично-рефрактерной классической лимфоме Ходжкина у пациентки с абсолютной лимфоцитопенией до начала противоопухолевого лечения: обзор литературы и клиническое наблюдение

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Т.И. Богатырева, А.О. Афанасов, Н.А. Фалалеева, Л.Ю. Гривцова, А.Ю. Терехова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: Татьяна Ивановна Богатырева, д-р мед. наук, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036; e-mail: bogatyreva@mrrc.obninsk.ru

Для цитирования: Богатырева Т.И., Афанасов А.О., Фалалеева Н.А. и др. Ниволумаб при первично-рефрактерной классической лимфоме Ходжкина у пациентки с абсолютной лимфоцитопенией до начала противоопухолевого лечения: обзор литературы и клиническое наблюдение. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):179–87.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-179-187

РЕФЕРАТ

В статье описывается клиническое наблюдение первично-рефрактерного течения классической лимфомой Ходжкина IIАХ стадии при ПЭТ-адаптированной терапии у пациентки с абсолютной лимфоцитопенией до начала противоопухолевого лечения. Представлен обзор литературы по выбору клинической тактики для подобных категорий пациентов. Ниволумаб был назначен пациентке в феврале 2019 г. в связи с прогрессированием лимфомы Ходжкина после неудачного использования четырех линий противоопухолевой терапии, включая брентуксимаб ведотин. Проводилось также лучевое воздействие на конгломерат медиастинальных лимфатических узлов. Спустя 18 мес. от начала терапии ниволумабом и 6 мес. после ее отмены сохранялся полный метаболический ответ. Исходная лимфоцитопения у пациентки с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина не препятствовала реализации полного клинического эффекта при назначении ниволумаба.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, абсолютная лимфоцитопения, рефрактерное к химиотерапии течение, иммунотерапия, терапия «спасения».

Получено: 9 сентября 2020 г.

Принято в печать: 18 февраля 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Brockelmann PJ, Sasse S, Engert A. Balancing risk and benefit in early-stage classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;131(15):1666–78. doi: 10.1182/blood-2017-10-772665.
  2. Богатырева Т.И., Павлов В.В. Лечение лимфомы Ходжкина. В кн.: Терапевтическая радиология: национальное руководство. Под ред. А.Д. Каприна, Ю.С. Мардынского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. С. 525–46.
    [Bogatyreva TI, Pavlov VV. Treatment of Hodgkin’s lymphoma. In: Kaprin AD, Mardynskii YuS, eds. Terapevticheskaya radiologiya: natsional’noe rukovodstvo. (Therapeutic radiology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2018. pp. 525–46. (In Russ)]
  3. Sieber M, Engert A, Diehl V. Treatment of Hodgkin’s disease: results and current concepts of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 1):81–5. doi: 10.1093/annonc/11.suppl_1.s81.
  4. Spinner MA, Advani RH, Connors JM, et al. New Treatment Algorithms in Hodgkin Lymphoma: Too Much or Too Little? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:626–36. doi: 10.1200/EDBK_200679.
  5. Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, et al. on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29(Suppl 4):iv18–iv29. doi: 10.1093/annonc/mdy080.
  6. von Tresckow B, Plutschow A, Fuchs M, et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 trial. J Clin Oncol. 2012;30(9):907–13. doi: 10.1200/JCO.2011.38.5807.
  7. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина. В кн.: Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2018. С. 28–43.
    [Demina EA. Hodgkin lymphoma. In: Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu zlokachestvennykh limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of malignant lymphoproliferative diseases.) Moscow; 2018. pp. 28–43. (In Russ)]
  8. Богатырева Т.И., Терехова А.Ю., Афанасов А.О. и др. Влияние исходного дефицита СD4+ Т-лимфоцитов периферической крови на результаты химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):317–30. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-3-317-330.
    [Bogatyreva TI, Terekhova AYu, Afanasov AO, et al. Impact of the pre-treatment CD4+ T-lymphocyte deficiency in the peripheral blood on the results of chemoradiotherapy in patients with Hodgkin’s lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2019;64(3):317–30. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-3-317-330. (In Russ)]
  9. Andre MPE, Girinsky T, Federico M, et al. Early positron emission tomography response-adapted treatment in stage I and II Hodgkin lymphoma: final results of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol. 2017;35(16):1786–94. doi: 10.1200/JCO.2016.68.6394.
  10. Sureda A, Constans M, Iriondo A. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005;16(4):625–33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.
  11. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128(12):1562–6. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.
  12. Шкляев С.С., Фалалеева Н.А., Богатырева Т.И. и др. Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2020;13(2):136–49. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-136-149.
    [Shklyaev SS, Falaleeva NA, Bogatyreva TI, et al. Bendamustine in the Treatment of Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Literature Review and Clinical Experience. Clinical oncohematology. 2020;13(2):136–49. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-136-149. (In Russ)]
  13. Bogatyreva TI, Terekhova AY, Shklyaev SS, et al. Long-term treatment outcome of patients with refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma in the anthracycline era: a single-center intention-to-treat analysis. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 8):viii364. doi: 10.1093/annonc/mdy286.016.
  14. Cheah CY, Chihara D, Horowitz S, et al. Patients with classical Hodgkin lymphoma experiencing disease progression after treatment with brentuximab vedotin have poor outcomes. Ann Oncol. 2016;27(7):1317–23. doi: 10.1093/annonc/mdw169.
  15. Лепик К.В., Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В. и др. Эффективность и безопасность ниволумаба в лечении рецидивирующей и рефрактерной классической лимфомы Ходжкина: опыт ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Онкогематология. 2018;13(4):17–26. doi: 10.17650/1818-8346-2019-13-4-17-26.
    [Lepik KV, Mikhailova NV, Kondakova EV, et al. Efficacy and safety of nivolumab in the treatment of relapsed/refractory classical Hodgkin’s lymphoma: Pavlov First Saint Petersburg State Medical University experience. Oncohematology. 2018;13(4):17–26. doi: 10.17650/1818-8346-2019-13-4-17-26. (In Russ)]
  16. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.
  17. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.
  18. Yamamoto R, Nishikori M, Kitawaki T, et al. PD-1-PD-1 ligand interaction contributes to immunosuppressive microenvironment of Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;111(6):3220–4. doi: 10.1182/blood-2007-05-085159.
  19. Опдиво® (инструкция по медицинскому применению). Принстон, США: Bristol-Myers Squibb Company. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. Ссылка активна на 18.02.2021.
    [Opdivo® (package insert). Princeton, USA: Bristol-Myers Squibb Company. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. Accessed 18.02.2021. (In Russ)]
  20. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for relapsed/refractory classic Hodgkin’s lymphoma after failure of autologous hematopoietic cell transplantation: extended follow-up of the multicohort single-arm phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.
  21. Hude I, Sasse S, Brockelmann PJ. Leucocyte and eosinophil counts predict progression-free survival in relapsed or refractory classical Hodgkin Lymphoma patients treated with PD1 inhibition. Br J Haematol. 2018;181(6):837–40. doi: 10.1111/bjh.14705.
  22. Hasenclever D, Diehl V, Armitage JO, et al. A Prognostic Score for Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med. 1998;339(21):1506–14. doi: 10.1056/NEJM199811193392104.
  23. Демина Е.А., Леонтьева А.А., Тумян Г.С. и др. Оптимизация терапии первой линии у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: эффективность и токсичность интенсивной схемы ЕАСОРР-14 (опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). Клиническая онкогематология. 2017;10(4):443–52. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-443-452.
    [Demina EA, Leont’eva AA, Tumyan GS, et al. First-Line Therapy for Patients with Advanced Hodgkin’s Lymphoma: Efficacy and Toxicity of Intensive ЕАСОРР-14 Program (NN Blokhin National Medical Cancer Research Center Data). Clinical oncohematology. 2017;10(4):443–52. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-443-452. (In Russ)]
  24. Gallamini A, Tarella C, Viviani S, et al. Early chemotherapy intensification with escalated BEACOPP in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma with a positive interim positron emission tomography/computed tomography scan after two ABVD cycles: long-term results of the GITIL/FIL HD 0607 trial. J Clin Oncol. 2018;36(5):454–622. doi: 10.1200/JCO.2017.75.2543.
  25. Bari A, Marcheselli R, Sacchi S, et al. The classic prognostic factors in advanced Hodgkin’s lymphoma patients are losing their meaning at the time of PET-guided treatments. Ann Hematol. 2020;99(2):277–82. doi: 10.1007/s00277-019-03893-7.
  26. Kumar A, Casulo C, Yahalom J. Brentuximab vedotin and AVD followed by involved-site radiotherapy in early stage, unfavorable risk Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128(11):1458–64. doi: 10.1182/blood-2016-03-703470.
  27. Brockelmann PJ, Goergen H, Keller U, et al. Efficacy of Nivolumab and AVD in Early-Stage Unfavorable Classic Hodgkin Lymphoma: The Randomized Phase 2 German Hodgkin Study Group NIVAHL Trial. JAMA Oncol. 2020;6(6):872. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.0750.
  28. Богатырева Т.И., Терехова А.Ю., Шкляев С.С. и др. Исходы лечения больных лимфомой Ходжкина с рефрактерным и рецидивирующим течением: анализ 142 последовательных случаев. Евразийский онкологический журнал. 2020;8(приложение 2):229.
    [Bogatyreva TI, Terekhova AYu, Shklyaev SS, et al. Treatment outcomes in patients with relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma: analysis of 142 successive cases. Evraziiskii onkologicheskii zhurnal. 2020;8(Suppl 2):229. (In Russ)]

Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , ,

С.С. Шкляев, Н.А. Фалалеева, Т.И. Богатырева, А.Ю. Терехова, М.А. Данилова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: Станислав Сергеевич Шкляев, канд. мед. наук, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская обл., Российская Федерация, 249036; тел.: +7(484)399-30-31; e-mail: staniss1@yahoo.com

Для цитирования: Шкляев С.С., Фалалеева Н.А., Богатырева Т.И. и др. Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2020;13(2):136–49.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-136-149

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность бендамустина в сочетании с дексаметазоном при рецидивах и рефрактерной лимфоме Ходжкина (ЛХ).

Материалы и методы. В статье представлен обновленный обзор литературы, а также данные проспективного наблюдательного клинического исследования у 47 больных ЛХ (17 мужчин и 30 женщин в возрасте 20–65 лет, медиана 36 лет) с рецидивами после стандартной или высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Схема лечения: бендамустин по 120 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни, дексаметазон по 20 мг внутрь в 1–4-й день. Повторный курс назначали через 21 день после начала предыдущего. Лучевую терапию проводили выборочно только на массивные очаги рецидива либо на очаги деструкции костей с болевым синдромом.

Результаты. С апреля 2011 г. по сентябрь 2017 г. у 47 больных проведено 149 курсов бендамустина + дексаметазон с общим ответом на лечение 57 % (полный ответ 27 %, частичный — 30 %). Прогрессирование заболевания на фоне лечения наступило у 20 (43 %) пациентов, частота его была наибольшей после 1-го (n = 8) или 2-го (n = 4) курса. В группе 27 пациентов с общим ответом у 19 (70 %) развился повторный рецидив. Длительность периода без лечения у них колебалась от 8 до 31 мес. (медиана 11 мес.). 12 из 47 больных получили повторно 57 курсов бендамустина + дексаметазон с клиническим эффектом, продолжавшимся 4–36 мес. (медиана 6 мес.). После первой неудачи лечения на основе бендамустина у 13 пациентов использовались новые препараты терапии «спасения» брентуксимаб ведотин и ниволумаб. При медиане наблюдения 22 мес. (диапазон 1–69 мес.) медианы общей выживаемости (ОВ) и времени до следующего прогрессирования для всей группы составили 35 и 10 мес. соответственно. В многофакторном анализе на ОВ неблагоприятно влияло только наличие В-симптомов при назначении бендамустина с дексаметазоном (p = 0,046), тогда как время до повторного прогрессирования сокращалось при наличии В-симптомов (p = 0,017) и гистологическом варианте «нодулярный склероз II типа» (p = 0,006).

Заключение. Лечение бендамустином в сочетании с дексаметазоном — относительно малотоксичный и эффективный способ продления жизни больных ЛХ с рефрактерным к химиотерапии течением опухоли и повторными рецидивами при условии отсутствия В-симптомов ко времени начала противоопухолевого воздействия.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, бендамустин, рефрактерное к химиотерапии течение, рецидивы.

Получено: 15 декабря 2019 г.

Принято в печать: 20 марта 2020 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. J Royal Soc Med. 1832;MCT-17(1):68–114. doi: 1177/095952873201700106.

  2. Wilks Sir S. Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or Hodgkin’s disease), with remarks. Guy’s Hosp 1865;11:56–67.

  3. Lakhtakia R, Burney I. A Historical Tale of Two Lymphomas: Part I: Hodgkin lymphoma. Sultan Qaboos Univ Med J. 2015;15(2):e201–е206.

  4. Vadakara JB, Andrick B. Current advances in Hodgkin’s lymphoma. Chron Dis Transl Med. 2019;5(1):15–24. doi: 10.1016/j.c2019.02.003.

  5. Net. Lymphoma — Hodgkin: Statistics. Available from: https://www.cancer.net/cancer-types/lymphoma-hodgkin/statistics (accessed 30.12.2019).

  6. Brockelmann PJ, Boll B. Moving things forward in Hodgkin lymphoma. F1000Research. 2018;7:1786. doi: 10.12688/f1000research.16077.1.

  7. Богатырева Т.И., Павлов В.В. Лечение лимфомы Ходжкина. В кн.: Терапевтическая радиология: национальное руководство. Под ред. А.Д. Каприна, Ю.С. Мардынского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. С. 525–46.

    [Bogatyreva TI, Pavlov VV. Treatment of Hodgkin’s lymphoma. In: Kaprin AD, Mardynskii YuS, eds. Terapevticheskaya radiologiya: natsionalnoe rukovodstvo. (Therapeutic radiology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; pp. 525–46. (In Russ)]

  8. Shah GL, Moskowitz CH. Transplant strategies in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. 2018;131(15):1689–97. doi: 10.1182/blood-2017-09-772673.

  9. LaCasce AS. Treating Hodgkin lymphoma in the new millennium: relapsed and refractory disease. Hematol Oncol. 2019;37(Suppl. 1):87–91. doi: 10.1002/hon.2589.

  10. Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 4):iv19–iv29. doi: 10.1093/annonc/mdy080.

  11. Богатырева Т.И., Павлов В.В., Шкляев С.С. Рецидивы лимфомы Ходжкина: возможности продления жизни без высокодозной химиотерапии. Врач. 2012;11:5–8.

    [Bogatyreva TI, Pavlov VV, Shklyaev SS. Relapsed Hodgkin’s lymphoma: life prolongation options without high-dose chemotherapy. Vrach. 2012;11:5–8. (In Russ)]

  12. Bogatyreva T, Terekhova A, Shklyaev S, et al. Long-term treatment outcome of patients with refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma in the anthracycline era: a single-center intention-to-treat analysis. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 8): abstract 1021. doi: 10.1093/annonc/mdy286.016.

  13. Kalaycio M. Bendamustine: a new look at an old drug. Cancer. 2009;115(3):473–79. doi: 10.1002/cncr.24057.

  14. Ozegowski W, Krebs D. III. ω-[Bis-(β-chlorathyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion-bzw.-buttersauren als potentielle Cytostatika. J Prakt Chem. 1963;20(3–4):178–86. doi: 10.1002/prac.19630200310.

  15. Ozegowski W, Krebs D. IMET 3393, gamma-(1-methyl-5-bis-(ss-chlrathyl)-amino-benzimidazlolyl(2)-buttersaure-hydrochlorid, ein neues Zytostatikum aus der Reihe der Benzimidazol-Loste. Zbl Pharm. 1971;110:1013–9.

  16. Шкляев С.С., Павлов В.В. Лимфома Ходжкина и «новый старый» бендамустин. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):139–47.

    [Shklyaev SS, Pavlov VV. Hodgkin’s lymphoma and a “new old” bendamustine. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):139–47. (In Russ)]

  17. Anger G, Fink R, Fleischer J, et al. Vergleichsuntersuchungen zwischen Cytostasan und Cyclophosphamid bei der chronischen Lymphadenose, dem Plasmozytom, der Lymphogranulomatose und dem Bronchialkarzinom. Dt Gesundh Wesen. 1975;30:1280–5.

  18. Hoche D, Wutke K, Anger G, et al. Vergleichende Untersuchung zur Wirksamkeit des DBVCy-Protocolls mit dem ABVD-Protokoll beim fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom. Arch Geschwulstforsch. 1984;54(4):333–42.

  19. Herold M, Anger G, Hoche D, et al. Vorlaufige Ergebnisse einer zyklisch-alternierenden Chemotherapie (CVPP/DBVCy) bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin. Med Klin. 1987;82(10):345–9.

  20. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Gerecitano J, et al. Bendamustine is highly active in heavily pre-treated relapsed and refractory Hodgins lymphoma and serves as a bridge to allogeneic stem cell transplant. Blood. 2009;114(22):720. doi: 10.1182/blood.v114.22.720.720.

  21. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales MA, et al. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/JCO.2012.45.3308.

  22. D’Elia GM, De Anelis F, Breccia M, et al. Efficacy of bendamustine as salvage treatment in a heavily pre-treated Hodgkin lymphoma. Leuk Res. 2010;34(11):e300–e301. doi: 10.1016/j.leukers.2010.06.011.

  23. De Flippi R, Aldinucci D, Galati D, et al. Effect of bendamustine on apoptosis and colony-initiating precursors in Hodgkin lymphoma cells. J Clin Oncol. 2011;29(15 Suppl):e18559. doi: 10.1200/jco.2011.29.15 e18559.

  24. Leoni LM, Bailey B, Reifert J, et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res. 2008;14(1):309–17. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1061.

  25. Leoni LM, Niemeyer CC, Kerfoot C, et al. In vitro and ex vivo activity of SDX-105 (bendamustine) in drug-resistant lymphoma Proc Am Assoc Cancer Res. 2004;45:278, abstract 1215.

  26. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicentere, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/JCO.2007.12.5070.

  27. Konstantinov SM, Kostovski A, Topashka-Ancheva M, et al. Cytotoxic efficacy of bendamustine in human leukemia and breast cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol. 2002;128(5):271–8. doi: 10.1007/s00432-002-0331-8.

  28. Leoni LM, Hartley JA. Mechanism of action: the unique pattern of bendamustine-induced cytotoxicity. Semin Hematol. 2011;48(Suppl. 1):S12–23. doi: 10.1053/j.seminhematol.2011.03.003.

  29. Furukawa Y, Hiraoka N, Wada T, et al. Mechanisms of action and clinical effectiveness of the newly approved anti-cancer drug bendamustine. Nihon Yakurigaku Zasshi (Folia Pharmacol Jpn). 2011;138(1):26–32. doi: 10.1254/fpj.138.26.

  30. De Filippi R, Cillo M, Crisci S, et al. Continuous Exposure to Bendamustine (BDM) Results in Stable Upregulation of CD30 and Increased Sensitivity to Brentuximab Vedotin (BV) in Tumor Cells of Hodgkin Lymphoma (HL). 2015;126(23):2479. doi: 10.1182/blood.V126.23.2479.2479.

  31. Cosenza M, Civallero, Marcheselli M, et al. Ricolinostat, a selective HDAC6 inhibitor, shows anti-lymphoma cell activity alone and in combination with bendamustine. Apoptosis. 2017;22(6):827–40. doi: 10.1007/s10495-017-1364-4.

  32. Adams H, Fritzsche FR, Dirnhofer S, et al. Class I histone deacetylases 1, 2 and 3 are highly expressed in classical Hodgkin’s lymphoma. Expert Opin Ther Targets. 2010;14(6):577–84. doi: 10.1517/14728221003796609.

  33. Magyari F, Simon Z, Barna S, et al. Successful administration of rituximab-bendamustine regimen in the relapse of Hodgkin lymphoma after autologous hemopoietic stem cell transplantation. Hematol Oncol. 2012;30(2):98–100. doi: 10.1002/hon.1004.

  34. Jones RJ, Gocke CD, Kasamon YL, et al. Circulating clonotypic B cells in classic Hodgkin lymphoma. Blood. 2009;113(23):5920–6. doi: 10.1182/blood-2008-11-189688.

  35. Rummel MJ, Chow KU, Hoelzer D, et al. In vitro studies with bendamustine: enhanced activity in combination with rituximab. Semin Oncol. 2002;29(4 Suppl. 13):12–4. doi: 10.1053/sonc.2002.34873.

  36. Mian M, Farsad M, Pescosta N, et al. Bendamustine salvage for the treatment of relapsed Hodgkin’s lymphoma after allogeneic bone marrow transplantation. Ann Hematol. 2013;92(1):121–3. doi: 10.1007/s00277-012-1525-z.

  37. Moskowitz A, Perales M, Kewalramani T, et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):158–63. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07727.x.

  38. Ghesquieres H, Stamatoullas A, Casasnovas O, et al. Clinical experience of bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin Lymphoma: a retrospective analysis of the French compassionate use program in 28 patients. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2399–404. doi: 10.3109/10428194.2013.776165.

  39. Anastasia A, Carlo-Stella C, Corradini P, et al. Bendamustine for Hodgkin lymphoma patients failing autologous or autologous and allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of the Fondazione Italiana Linfomi. Br J Haematol. 2014;166(1):140–2. doi: 10.1111/bjh.12821.

  40. Zinzani PL, Vitolo U, Viviani S, et al. Safety and efficacy of single-agent bendamustine after failure of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: experience with 27 patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15(7):404–8. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.023.

  41. Corazzelli G, Angrilli F, D’Arco A, et al. Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2013;160(2):207–15. doi: 10.1111/bjh.12120.

  42. Sala E, Crocchiolo R, Ganolfi S, et al. Bendamustine combined with donor lymphocytes infusion in Hodgkin’s lymphoma relapsing after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1444–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.05.024.

  43. Howell M, Gibb A, Radford R, et al. Bendamustine can be a bridge to allogeneic transplantation in relapsed Hodgkin lymphoma refractory to brentuximab vedotin. Br J Haematol. 2017;179(5):841–3. doi: 10.1111/bjh.14257.

  44. Santoro A. Bendamustine, Gemcitabine, and Vinorelbine (BeGEV) as Induction Therapy in Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma Patients. NLM Identifier: NCT01884441. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01884441 (accessed 12.2019).

  45. Santoro A, Mazza R, Pulsoni A, et al. Bendamustine in Combination With Gemcitabine and Vinorelbine Is an Effective Regimen As Induction Chemotherapy Before Autologous Stem-Cell Transplantation for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: Final Results of a Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2016;34(27):3293–9. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4466.

  46. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.

  47. Frankiewicz A, Sadus-Wojciechowska M, Najda J, et al. Comparable safety profile of BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) and BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) as conditioning before autologous haematopoietic cell transplantation. Wspolczesna Onkologia. 2018;22(2):113–7. doi: 10.5114/wo.2018.77046.

  48. O’Connor OA, Lue JK, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an international, multicentre, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(2):257–66. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30912-9.

  49. Kalac M, Lue JK, Lichtenstein E, et al. Brentuximab vedotin and bendamustine produce high complete response rates in patients with chemotherapy refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2018;180(5):757–60. doi: 10.1111/bjh.14449.

  50. LaCasce AS, Bociek RG, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active first salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;132(1):40–8. doi: 10.1182/blood-2017-11-815183.

  51. Chen RW. Is there a place for the combination of brentuximab vedotin and bendamustine in treatment of patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma? Ann Transl Med. 2018;6(11):238. doi: 10.21037/atm.2018.05.40.

  52. Gordon LI. Getting to transplant in Hodgkin lymphoma: BVB. Blood. 2018;132(1):1–3. doi: 10.1182/blood-2018-05-848366.

  53. Picardi M, Della Pepa R, Giordano C, et al. Brentuximab vedotin followed by bendamustine supercharge for refractory or relapsed Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2019;3(9):1546–52. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000123.

  54. Friedberg JW, Ferero-Torres A, Bordoni RE, et al. Frontline brentuximab vedotin in combination with dacarbazine or bendamustine in patients aged ≥ 60 years with HL. Blood. 2017;130(26):2829–37. doi: 10.1182/blood-2017-06-787200.

  55. Anastasia A, Pulsoni A, Re A, et al. Mobilization of Hematopoietic Stem Cells by a Bendamustine-Containing Regimen in Hodgkin’s Lymphoma. Blood. 2012;120(21):1914. doi: 10.1182/blood.V120.21.1914.1914.

  56. Saleh K, Dany A, Koscielny S, et al. A retrospective, matched paired analysis comparing bendamustine containing BeEAM versus BEAM conditioning regimen: results from a single center experience. Leuk Lymphoma. 2018;59(11):2580–7. doi: 10.1080/10428194.2017.1403019.

  57. Prusila REI, Haapasaari K-M, Marin K, et al. R-Bendamustine in the treatment of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Acta Oncol. 2018;57(9):1265–7. doi: 10.1080/0284186X.2018.1450522.

  58. Yu WY, Geng M, Hao J, et al. Clinical Features and Prognosis Analysis of Hodgkin Lymphoma: A Multicenter Retrospective Study Over a Decade of Patients in China. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(5):274–82. doi: 10.1016/j.clml.2017.02.005.

  59. Pavlov VV, Falaleeva NA, Bogatyreva TI, et al. Bendamustine in heavily pre-treated Hodgkin lymphoma patients. HemaSphere. 2018;2(S1):47. doi: 1097/01.hs9.0000547962.13629.cb.

  60. A Study of Safety and Efficacy of Nivolumab and Bendamusitne (NB) in Patients with Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma (NB001). NLM Identifier: NCT03343652. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03343652 (accessed 12.2019).

  61. Gemcitabine, Bendamustine, and Nivolumab in Patients with Relapsed or Refractory Classical Hodgkin’s Lymphoma. NLM Identifier: NCT03739619. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03739619 (accessed 12.2019).