рефрактерное течение

Nivo-BeGEV как подготовка к трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерном течении классической лимфомы Ходжкина: результаты многоцентрового проспективного клинического исследования

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , ,

Я.К. Мангасарова1, Т.Н. Моисеева1, О.В. Марголин1, Л.Г. Горенкова1, Е.С. Нестерова1, Ф.Э. Бабаева1, М.О. Багова1, Е.А. Фастова1, Р.Р. Абдурашидова1, Л.С. Аль-Ради1, Е.И. Дорохина1, Е.М. Володичева2, В.А. Лапин3, О.С. Самойлова4, С.К. Кравченко1, А.У. Магомедова1, Е.Е. Звонков1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница», ул. Яблочкова, д. 1А, корп. 1, Тула, Российская Федерация, 300053

3 ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница», ул. Яковлевская, д. 7, Ярославль, Российская Федерация, 150062

4 ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», ул. Родионова, д. 190, Нижний Новгород, Российская Федерация, 603126

Для переписки: Яна Константиновна Мангасарова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)395-82-52; e-mail: v.k.jana@mail.ru

Для цитирования: Мангасарова Я.К., Моисеева Т.Н., Марголин О.В. и др. Nivo-BeGEV как подготовка к трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерном течении классической лимфомы Ходжкина: результаты многоцентрового проспективного клинического исследования. Клиническая онкогематология. 2023;16(3):280–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-280-286

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность и безопасность иммунохимиотерапии Nivo-BeGEV (ниволумаб в комбинации с бендамустином, гемцитабином и винорелбином) при рецидивах и рефрактерном течении (р/р) классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) у пациентов с планируемой трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. В период с 2018 по 2022 г. в исследование был включен 51 пациент с р/р кЛХ, получавший иммунохимиотерапию по схеме Nivo-BeGEV. Медиана возраста составила 38 лет (диапазон 19–57 лет). Мужчин было 30, женщин — 21. Для оценки ответа в соответствии с критериями LYRIC выполняли ПЭТ-КТ. Безопасность и переносимость анализировали путем регистрации нежелательных явлений в соответствии с критериями NCI CTCAE, версия 5.

Результаты. Медиана наблюдения составила 12 мес. (диапазон 3–54 мес.). Полные ремиссии констатированы в 100 % наблюдений. Ранний рецидив зарегистрирован у 1 (2 %) пациента. 2-летние общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 100 и 93 % соответственно. Тяжелые нежелательные явления III–IV степени в период проведения протокола Nivo-BeGEV развились у 6 (13 %) из 51 пациента.

Заключение. Результаты многоцентрового проспективного клинического исследования метода иммунохимиотерапии Nivo-BeGEV в качестве подготовки к аутоТГСК у пациентов с р/р кЛХ продемонстрировали его высокую эффективность вне зависимости от состава и длительности предшествующего противоопухолевого лекарственного лечения при приемлемом профиле токсичности.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, иммунохимиотерапия Nivo-BeGEV, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, ингибиторы иммунных контрольных точек, рецидив, рефрактерное течение.

Получено: 13 марта 2023 г.

Принято в печать: 9 июня 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/NEJMoa022473.
  2. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9.
  3. Moskowitz CH, Yahalom J, Zelenetz AD, et al. High-dose chemo-radiotherapy for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and the significance of pre-transplant functional imaging. Br J Haematol. 2010;148(6):890–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08037.x.
  4. Labrador J, Cabrero-Calvo M, Perez-Lopez E, et al. ESHAP as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol. 2014;93(10):1745–53. doi: 10.1007/s00277-014-2114-0.
  5. Josting A, Muller H, Borchmann P, et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2010;28(34):5074–80. doi: 10.1200/JCO.2010.30.5771.
  6. Santoro A, Magagnoli M, Spina M, et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2007;92(1):35–41. doi: 10.3324/haematol.10661.
  7. Santoro A, Mazza R, Pulsoni A, et al. Five-year results of the BEGEV salvage regimen in relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2020;4(1):136–40. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000984.
  8. Baetz T, Belch A, Couban S, et al. Gemcitabine, dexamethasone and cisplatin is an active and non-toxic chemotherapy regimen in relapsed or refractory Hodgkin’s disease: a phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Ann Oncol. 2003;14(12):1762–7. doi: 10.1093/annonc/mdg496.
  9. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al. Programmed Death-1 Blockade With Pembrolizumab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure. J Clin Oncol. 2016;34(31):3733–9. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3467.
  10. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.
  11. Chen R, Zinzani PL, Lee HJ, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 2-year follow-up of KEYNOTE-087. Blood. 2019;134(14):1144–53. doi: 10.1182/blood.2019000324.
  12. Лепик К.В., Волков Н.П., Михайлова Н.Б. и др. Отдаленные результаты терапии ниволумабом у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):280–8. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-280-288.
    [Lepik KV, Volkov NP, Mikhailova NB, et al. Long-Term Outcomes of Nivolumab Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Classic Hodgkin’s Lymphoma after High-Dose Chemotherapy with Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Real Clinical Practice. Clinical oncohematology. 2020;13(3):280–8. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-280-288. (In Russ)]
  13. Moskowitz AJ, Schoder H, Yahalom J, et al. PET-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: a non-randomised, open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(3):284–92. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70013-6.
  14. Moskowitz AJ, Advani RH, Bartlett NL, et al. Brentuximab Vedotin and Nivolumab for Relapsed or Refractory Classic Hodgkin Lymphoma: Long-Term Follow-up Results from the Single-Arm Phase 1/2 Study. Blood. 2019;134(Suppl_1):238. doi: 10.1182/blood-2019-122576.
  15. Gusak A, Fedorova L, Lepik K, et al. Immunosuppressive Microenvironment and Efficacy of PD-1 Inhibitors in Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma: Checkpoint Molecules Landscape and Macrophage Populations. Cancers (Basel). 2021;13(22):5676. doi: 10.3390/cancers13225676.
  16. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.
  17. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.
  18. Carreau NA, Pail O, Armand P, et al. Checkpoint Blockade Treatment May Sensitize Hodgkin Lymphoma to Subsequent Therapy. Oncologist. 2020;25(10):878–85. doi: 10.1634/theoncologist.2020-0167.
  19. Rossi C, Gilhodes J, Maerevoet M, et al. Efficacy of chemotherapy or chemo-anti-PD-1 combination after failed anti-PD-1 therapy for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: A series from Lysa centers. Am J Hematol. 2018;93(8):1042–9. doi: 10.1002/ajh.25154.
  20. Mocikova H, Pytlik R, Markova J, et al. Pre-transplant positron emission tomography in patients with relapsed Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2011;52(9):1668–74. doi: 10.3109/10428194.2011.573889.
  21. Smeltzer JP, Cashen AF, Zhang Q, et al. Prognostic significance of FDG-PET in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma treated with standard salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(11):1646–52. doi: 10.1016/j.bbmt.2011.04.011.
  22. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin’s lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica. 2012;97(7):1073–9. doi: 10.3324/haematol.2011.056051.
  23. Moskowitz CH, Matasar MJ, Zelenetz AD, et al. Normalization of pre-ASCT, FDG-PET imaging with second-line, non-cross-resistant, chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119(7):1665–70. doi: 10.1182/blood-2011-10-388058.
  24. Gentzler RD, Evens AM, Rademaker AW, et al. F-18 FDG-PET predicts outcomes for patients receiving total lymphoid irradiation and autologous blood stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2014;165(6):793–800. doi: 10.1111/bjh.12824.
  25. Cheson BD, Ansell S, Schwartz L, et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Blood. 2016;128(21):2489–96. doi: 10.1182/blood-2016-05-718528.
  26. Moskowitz AJ, Shah G, Schoder H, et al. Phase II Trial of Pembrolizumab Plus Gemcitabine, Vinorelbine, and Liposomal Doxorubicin as Second-Line Therapy for Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2021;39(28):3109–17. doi: 10.1200/JCO.21.01056.
  27. Mei MG, Lee HJ, Palmer JM, et al. Response-adapted anti-PD-1–based salvage therapy for Hodgkin lymphoma with nivolumab alone or in combination with ICE. Blood. 2022;139(25):3605–16. doi: 10.1182/blood.2022015423.
  28. Bryan LJ, Casulo C, Allen P, et al. Pembrolizumab (PEM) Added to ICE Chemotherapy Results in High Complete Metabolic Response Rates in Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma (cHL): A Multi-Institutional Phase II Trial. Blood. 2021;138(Suppl 1):229. doi: 10.1182/blood-2021-145111.
  29. Мамедова А.А., Мочкин Н.Е., Саржевский В.О. и др. Комбинированная иммунохимиотерапия у больных рефрактерной/рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина как лечение 2-й линии перед аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток (предварительные результаты). Онкогематология. 2022;17(3):40–7. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-40-47.
    [Mamedova AA, Mochkin NE, Sarzhevskiy VO, et al. Combined immunochemotherapy in patients with refractory/relapsed classical Hodgkin’s lymphoma as a 2nd line treatment before autologous hematopoietic stem cell transplantation (preliminary results). Oncohematology. 2022;17(3):40–7. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-40-47. (In Russ)]
  30. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.

Качество жизни пациентов и эффективность лечения рецидивов/рефрактерной множественной миеломы по трехкомпонентной схеме IxaRd: результаты многоцентрового пилотного исследования в условиях реальной клинической практики

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

Т.И. Ионова1,2, О.Ю. Виноградова3,4,5, Ю.Б. Кочкарева3, Е.Е. Маркова3, К.Д. Капланов6, М.Н. Широкова6,7, Т.В. Шелехова8, А.Н. Леванов8, А.В. Копылова9, О.Ю. Ли10, Т.А. Митина11, О.А. Рукавицын12, П.И. Симашова12, Л.В. Анчукова13, Е.Н. Бабич14, С.А. Волкова15, Д.Б. Дашеева16, М.В. Демченкова17, С.К. Дубов18, Т.В. Есенина19, Л.Е. Иванова17, Т.Л. Кравчук20, Е.В. Римашевская21, М.Т. Савинова22, Н.О. Сараева23, Н.М. Порфирьева1, Т.П. Никитина1,2, В.В. Птушкин3

1 РОО «Межнациональный центр исследования качества жизни», ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

2 Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», наб. р. Фонтанки, д. 154, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198103

3 Московский городской гематологический центр, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский проезд, 5, Москва, Российская Федерация, 125284

4 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

5 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

6 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский проезд, 5, Москва, Российская Федерация, 125284

7 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

8 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, ул. Большая Казачья, д. 112, Саратов, Российская Федерация, 410012

9 ГУЗ «Липецкая городская больница № 3 “Свободный сокол”», ул. Ушинского, д. 10, Липецк, Российская Федерация, 398007

10 ГБУЗ «Сахалинская областная клиническая больница», пр-т Мира, д. 430, Южно-Сахалинск, Российская Федерация, 693004

11 ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ул. Щепкина, д. 61/2, Москва, Российская Федерация, 129110

12 ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105094

13 БУЗ ВО «Вологодская областная клиническая больница», ул. Лечебная, д. 17, Вологда, Российская Федерация, 160002

14 БУ ХМАО-Югры «Окружная клиническая больница», ул. Калинина, д. 40, Ханты-Мансийск, Российская Федерация, 628011

15 ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1, Нижний Новгород, Российская Федерация, 603005

16 ГУЗ «Забайкальский краевой онкологический диспансер», ул. Ленинградская, д. 104, Чита, Российская Федерация, 672027

17 ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», ул. Фрунзе, д. 32, Иркутск, Российская Федерация, 664035

18 ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2», ул. Русская, д. 55, Владивосток, Российская Федерация, 690105

19 ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница», ул. Воронкова, д. 26, Благовещенск, Российская Федерация, 675000

20 ФГБУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр», Кооперативный пер., д. 5, Томск, Российская Федерация, 634009

21 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ул. Смольная, д. 38, Москва, Российская Федерация, 125445

22 ГАУЗ «Городская клиническая больница № 16», ул. Гагарина, д. 121, Казань, Республика Татарстан, Российская Федерация, 420039

23 ГБУЗ «Иркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница», Юбилейный микрорайон, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664079

Для переписки: Татьяна Павловна Никитина, канд. мед. наук, ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014; тел.: +7(962)710-17-12; e-mail: qolife@mail.ru

Для цитирования: Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Кочкарева Ю.Б. и др. Качество жизни пациентов и эффективность лечения рецидивов/рефрактерной множественной миеломы по трехкомпонентной схеме IxaRd: результаты многоцентрового пилотного исследования в условиях реальной клинической практики. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):240–52.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-240-252

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить показатели качества жизни (КЖ) и спектр симптомов, а также удовлетворенность лечением у пациентов с рецидивами/рефрактерной множественной миеломой (р/р ММ) на фоне трехкомпонентного режима терапии иксазомибом в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (IxaRd). Оценить эффективность и безопасность терапии по схеме IxaRd в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы. В исследование включено 40 пациентов старше 18 лет из 18 ЛПУ РФ с подтвержденным диагнозом р/р ММ, которые получили как минимум одну линию предшествующей терапии и которым показано лечение по схеме IxaRd. Оценку клинических показателей, КЖ по опроснику RAND SF-36 и симптомов по опроснику ESAS-R проводили до начала терапии IxaRd и через 1, 3, 6, 9, 12, 15 и 18 мес. после ее начала. Кроме того, заполнялась анкета удовлетворенности пациента лечением во всех точках исследования после начала терапии. Анализ клинической эффективности IxaRd включал оценку ответа на лечение согласно IMWG-2011, а также длительности ответа, общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП). Анализ безопасности режима IxaRd включал регистрацию нежелательных явлений (НЯ), в т. ч. серьезных (СНЯ). Для анализа изменений КЖ и симптомов в процессе наблюдения применяли метод обобщенных уравнений оценки (GEE). Для определения клинически значимых изменений рассчитывали величину эффекта (ES).

Результаты. В исследование включено 40 пациентов с р/р ММ (средний возраст 63 ± 9 года, 65 % женщин). Медиана длительности заболевания до начала терапии IxaRd составила 55 мес. (диапазон 2–99 мес.). У 60 % больных была IIIA–IIIB стадия р/р ММ по Durie—Salmon. При медиане длительности терапии IxaRd 7,5 мес. ответ на лечение получен у 71,8 % пациентов. Полный ответ составил 7,7 %, строгий полный ответ — 2,6 %, очень хороший частичный ответ — 5,1 %, частичный ответ — 30,8 %, малый ответ — 25,6 %. Стабилизация заболевания зарегистрирована у 15,4 % больных, прогрессирование болезни — у 10,3 %, включая иммунохимический рецидив у 1 пациента. Медиана длительности ответа составила 16,3 мес. (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 15,4–17,3 мес.), медиана ВБП — 10,6 мес. (95% ДИ 6,3–16,3 мес.). Медиана ОВ не достигнута; 1-летняя ОВ при расчете длительности жизни от начала терапии IxaRd составила 85,2 % (95% ДИ 71–99 %). НЯ на фоне терапии IxaRd зарегистрированы у 55 % пациентов, СНЯ — у 3 (7,5 %). Констатирована положительная динамика КЖ в процессе терапии IxaRd. Улучшение КЖ было значимым по шкалам физического функционирования, ролевого физического функционирования, общего здоровья, жизнеспособности и психического здоровья по сравнению с исходными показателями. Кроме того, выявлено существенное уменьшение выраженности боли, усталости и тошноты. В целом 87,5 % пациентов удовлетворены трехкомпонентным режимом терапии IxaRd.

Заключение. Результаты настоящего пилотного исследования позволили продемонстрировать эффективность и безопасность трехкомпонентного режима терапии IxaRd (все препараты для приема внутрь) в реальной клинической практике при р/р ММ с точки зрения пациентов и врачей. Наши данные свидетельствуют о важности учета мнения пациента при оценке эффективности проводимого лечения.

Ключевые слова: множественная миелома, рецидивы, рефрактерное течение, иксазомиб, качество жизни, реальная клиническая практика.

Получено: 16 марта 2022 г.

Принято в печать: 6 июня 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома. Современная онкология. 2020;22(4):6–28. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200457.
    [Mendeleeva LP, Votiakova OM, Rekhtina IG., et al. Multiple myeloma. Journal of Modern Oncology. 2020;22(4):6–28. doi: 26442/18151434.2020.4.200457. (In Russ)]
  2. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(3):309–22. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.014.
  3. Costa LJ, Omel J, Brown EE. Recent Trends in Multiple Myeloma Incidence and Survival By Age, Race and Ethnicity in the US. Blood. 2016;128(22):4774. doi: 10.1182/blood.V128.22.4774.4774.
  4. Bazarbachi AH, Al Hamed R, Malard F, et al. Relapsed refractory multiple myeloma: a comprehensive overview. Leukemia. 2019;33:2343–57. doi: 10.1038/s41375-019-0561-2.
  5. Novik A, Salek S, Ionova T (eds). Guidelines. Patient-reported outcomes in hematology. Genoa: Forum service editore; 2012. 203 p.
  6. Sonneveld P, Verelst SG, Lewis P, et al. Review of health-related quality of life data in multiple myeloma patients treated with novel agents. Leukemia. 2013;27(10):1959–69. doi: 10.1038/leu.2013.185.
  7. Kvam AK, Waage A. Health-related quality of life in patients with multiple myeloma – does it matter? Haematologica. 2015;100(6):704–5. doi: 10.3324/haematol.2015.127860.
  8. Nielsen LK, Jarden M, Andersen CL, et al. A systematic review of health-related quality of life in longitudinal studies of myeloma patients. Eur J Haematol. 2017;99(1):3–17. doi: 10.1111/ejh.12882.
  9. Galinsky J, Richard S. Patient Reported Outcome Measures (PROMs) in myeloma: are they fit for the future? 2018. Myeloma UK; 2018.
  10. Sonneveld P, De Witb E, Moreau P. How have evolutions in strategies for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma translated into improved outcomes for patients? Cri Rev Oncol Hematol. 2017;112:153–70. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.02.007.
  11. Cook G, Zweegman S, Mateos MV, et al. A question of class: treatment options for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;121:74–89. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.11.016.
  12. Tabayashi T. Management of multiple myeloma in the relapsed/refractory patient. Rinsho Ketsueki. 2019;60(9):1257–64. doi: 10.11406/rinketsu.60.1257.
  13. Рехтина И.Г., Менделеева Л.П. Эффективность помалидомидсодержащих программ у больных множественной миеломой при рефрактерности к леналидомиду. Онкогематология. 2019;14(1):8–13. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-1-8-13.
    [Rekhtina IG, Mendeleeva LP. Efficiency of pomalidomide therapy in patients with multiple myeloma refractory to lenalidomide. Oncohematology 2019;14(1):8–13. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-1-8-13. (In Russ)]
  14. Жеребцова В.А., Воробьев В.И., Гемджян Э.Г. и др. Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон в терапии рецидивов и рефрактерного течения множественной миеломы в реальной клинической практике. Терапевтический архив. 2021;93(7):785–92. doi: 10.26442/00403660.2021.07.200956.
    [Zherebtsova VA, Vorobyev VI, Gemdzhian EG, et al. Carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma patients: the real-life experience. Terapevticheskii arkhiv. 2021;93(7):785–92. doi: 10.26442/00403660.2021.07.200956. (In Russ)]
  15. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621–34. doi: 10.1056/NEJMoa1516282.
  16. Brayer J, Baz R. The potential of ixazomib, a second generation proteasome inhibitor, in the treatment of multiple myeloma. Ther Adv Hematol. 2017;8(7):209–20. doi: 10.1177/2040620717710171.
  17. Richardson PG, Kumar S, Laubach JP, et al. New developments in the management of relapsed/refractory multiple myeloma – the role of ixazomib. J Blood Med. 2017;8:107–21. doi: 10.2147/jbm.s102328.
  18. Семочкин С.B. Иксазомиб в лечении рецидивирующей множественной миеломы. Медицинский совет. 2018;10:84–91. doi: 10.21518/2079-701X-2018-10-84-91.
    [Semochkin SV. Ixazomib in the treatment of relapsed multiple myeloma. Meditsinskiy sovet. 2018;10:84–91. doi: 10.21518/2079-701X-2018-10-84-91. (In Russ)]
  19. Ludwig H, Ponisch W, Knop S, et al. Quality of life in patients with relapsed/refractory multiple myeloma during ixazomib-thalidomide-dexamethasone induction and ixazomib maintenance therapy and comparison to the general population. Leuk Lymphoma. 2020;61(2):377–86. doi: 10.1080/10428194.2019.1666381.
  20. Пядушкина Е.А., Деркач Е.В., Игнатьева В.И. и др. Организационно-экономические аспекты применения триплетов в терапии рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы в условиях российского здравоохранения. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021;14(2):136–50. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.098.
    [Pyadushkina ЕА, Derkach ЕV, Ignatyeva VI, et al. Organizational and economic aspects of triplet therapy of relapsed/refractory multiple myeloma in the Russian healthcare setting. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2021;14(2):136–50. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.098. (In Russ)]
  21. Davies F, Rifkin R, Costello C, et al. Real-world comparative effectiveness of triplets containing bortezomib (B), carfilzomib (C), daratumumab (D), or ixazomib (I) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) in the US Ann Hematol. 2021;100:2325–37. doi: 10.1007/s00277-021-04534-8.
  22. Terpos E, Ramasamy K, Maouche N, et al. Real-world effectiveness and safety of ixazomib-lenalidomide-dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Ann Hematol. 2020;99(5):1049–61. doi: 10.1007/s00277-020-03981-z.
  23. Yang Y, Xia ZJ, Zhang WH, et al. The efficacy and safety profile of ixazomib/lenalidomide/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: a multicenter real-world study in China. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2021;42(8):628–34. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.08.003.
  24. Hajek R, Minarik J, Straub J, et al. Ixazomib-lenalidomide-dexamethasone in routine clinical practice: effectiveness in relapsed/refractory multiple myeloma. Future Oncol. 2021;17(19):2499–512. doi: 10.2217/fon-2020-1225.
  25. Varga G, Nagy Z, Demeter J, et al. Real World Efficacy and Safety Results of Ixazomib Lenalidomide and Dexamethasone Combination in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Data Collected from the Hungarian Ixazomib Named Patient Program. Pathol Oncol Res. 2019;25(4):1615–20. doi: 10.1007/s12253-019-00607-2.
  26. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]
  27. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measure myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975;36(3):842–54. doi: 10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::aid-cncr2820360303>3.0.co;2-u.
  28. Greipp PR, San Miguel JF, Durie BG, et al. International Staging System for Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3412–20. doi: 10.1200/JCO.2005.04.242.
  29. Rajkumar SV, Harousseau J-L, Durie B, et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. 2011;117(18):4691–5. doi: 10.1182/blood-2010-10-299487.
  30. Common Terminology Criteria for Adverse Evens (CTCAE 4) Version 4.0. Available from: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE4.032010-06-14QuickReference5х7.pdf (accessed 28.03.2022).
  31. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
  32. Hays RD, Sherbourne CD, Mazel RM. User’s manual for medical outcomes study (MOS) core measures of health-related quality of life. RAND Corporation, 1995; MR-162-RC. Available from: www.rand.org (accessed 28.03.2022).
  33. Novik AA, Ionova TI, Kishtovich AV, et al. Stratification of patients using QoL parameters by the method of integral profiles. Quality Life Res. 2003;12(7):770.
  34. Bruera E, Kuehn N, Miller MJ, et al. The Edmonton Symptom Assessment System (ESAS): a simple method of the assessment of palliative care patients. J Palliat Care. 1991;7:6–9.
  35. Watanabe SM, Nekolaichuk C, Beaumont C, et al. A multi-centre comparison of two numerical versions of the Edmonton Symptom Assessment System in palliative care patients. J Pain Symptom Manage. 2011;41(2):456–68. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2010.04.020.
  36. Atkinson MJ, Sinha A, Hass SL, et al. Validation of a general measure of treatment satisfaction, the Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), using a national panel study of chronic disease. Health Qual Life Outcomes. 2004;2:12. doi: 10.1186/1477-7525-2-12.
  37. Morris SB, DeShon RP. Combining effect size estimates in meta-analysis with repeated measures and independent-groups designs. Psychol Methods. 2002;7(1):105–25. doi: 10.1037/1082-989x.7.1.105.
  38. Angst F, Aeschlimanna A, Angst J. The minimal clinically important difference raised the significance of outcome effects above the statistical level, with methodological implications for future studies. J Clin Epidemiol. 2017;82:128–36. doi: 10.1016/j.jclinepi.2016.11.016.
  39. Revicki D, Hays RD, Cella DE, Sloan J. Recommended methods for determining responsiveness and minimally important differences for patient-reported outcomes. J Clin Epidemiol. 2008;61(2):102–9. doi: 10.1016/j.jclinepi.2007.03.012.
  40. Виноградова О.Ю., Птушкин В.В., Черников М.В. и др. Эпидемиология множественной миеломы в городе Москва. Терапевтический архив. 2019;91(7):83–92. doi: 10.26442/00403660.2019.07.000305.
    [Vinogradova OYu, Ptushkin VV, Chernikov MV, et al. Epidemiology of multiple myeloma in city Moscow. Terapevticheskii arkhiv. 2019;91(7):83–92. doi: 10.26442/00403660.2019.07.000305. (In Russ)]
  41. Семочкин С.В. Длительная непрерывная терапия как новая стратегия лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы. Онкогематология. 2020;15(2):29–41. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-2-29-41.
    [Semochkin SV. Long-term continuous treatment as a new strategy for relapsed or refractory multiple myeloma. Oncohematology. 2020;15(2):29–41. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-2-29-41. (In Russ)]
  42. Семочкин С.В. Новые ингибиторы протеасомы в терапии множественной миеломы. Онкогематология. 2019;14(2):29–40. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40.
    [Semochkin SV. New proteasome inhibitors in the management of multiple myeloma. Oncohematology. 2019;14(2):29–40. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40. (In Russ)]
  43. Pozzi S, Bari A, Pecherstorfer M, Vallet S. Management of Adverse Events and Supportive Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Cancers. 2021;13(19):4978. doi: 10.3390/cancers13194978.

Промежуточные результаты проспективного наблюдательного исследования: 2-летний опыт применения ибрутиниба при рецидивах и рефрактерном течении мантийноклеточной лимфомы в реальной клинической практике

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

В.И. Воробьев, В.А. Жеребцова, Е.И. Дубровин, Л.А. Быченкова, Ю.Б. Кочкарева, Л.А. Муха, В.Л. Иванова, Н.К. Хуажева, В.В. Птушкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Владимир Иванович Воробьев, канд. мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; e-mail: morela@mail.ru

Для цитирования: Воробьев В.И., Жеребцова В.А., Дубровин Е.И. и др. Промежуточные результаты проспективного наблюдательного исследования: 2-летний опыт применения ибрутиниба при рецидивах и рефрактерном течении мантийноклеточной лимфомы в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология 2019;12(2):165–72.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-165-172

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность и токсичность монотерапии ибрутинибом у больных с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ).

Материалы и методы. Ибрутиниб у данной категории пациентов применяется с апреля 2016 г. Критериями для назначения препарата служили возраст старше 18 лет и наличие подтвержденного диагноза ЛКМЗ с выявлением ядерной гиперэкспрессии циклина D1 или наличием транслокации t(11;14)(q13;q32). Тяжелый соматический статус, панцитопения, инфекционные осложнения (за исключением угрожающих жизни), бластоидный вариант, число линий предшествующей терапии не считались противопоказаниями для назначения ибрутиниба. Препарат использовался в дозе 560 мг внутрь 1 раз в сутки до прогрессирования или достижения неприемлемой токсичности.

Результаты. С 20 апреля 2016 г. по 6 апреля 2018 г. терапия ибрутинибом начата у 42 пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛКМЗ. Медиана возраста составила 69 лет (диапазон 40–81 год); мужчины — 64 %; ECOG > 2 баллов — 14 %; бластоидный вариант — 38 %; медиана числа предшествующих линий терапии — 2 (диапазон 1–11). Частота общего ответа составила 85 % (полная ремиссия 35 %); 57 % (24/42) пациентов продолжают лечение ибрутинибом с длительностью приема 4–667 дней. Медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) составила 365 дней (95%-й доверительный интервал 31–698 дней). Медиана общей выживаемости не достигнута. При бластоидном варианте медиана БСВ составила 92 дня, в альтернативной группе медиана не была достигнута и БСВ составила 76 % на 12 мес. (p < 0,001). Переносимость ибрутиниба в большинстве случаев была удовлетворительной. Самыми распространенными осложнениями были миалгия и мышечные судороги (57 % наблюдений), диарея (46 %, III степени в 5 % случаев), геморрагические осложнения (63 %, все I–II степени тяжести), нарушения сердечного ритма (7 %). Инфекционные осложнения отмечены у 31 % больных. В 1 случае начало терапии ибрутинибом осложнилось нейтропенией IV степени. Относительная интенсивность дозы составила более 98 % (диапазон 91,6–100 %). Коррекция терапии ибрутинибом (уменьшение дозы или перерыв в приеме) из-за токсичности или планируемых оперативных вмешательств имела место у 10 (24 %) пациентов. Никому из принимавших ибрутиниб не потребовалось полностью прекратить лечение из-за осложнений.

Заключение. Полученные данные по применению ибрутиниба в реальной клинической практике сопоставимы с результатами международных многоцентровых исследований (PCYC-1104, SPARK и RAY). Благоприятный профиль токсичности и довольно высокая скорость противоопухолевого ответа позволяют назначать данный препарат при тяжелом соматическом статусе, низком уровне форменных элементов крови и даже при наличии инфекционных осложнений. В то же время ряд побочных эффектов, часть из которых проявляется только через 6 мес. терапии, делает необходимым постоянный врачебный мониторинг за пациентами, особенно при подготовке к любым оперативным вмешательствам.

Ключевые слова: лимфома из клеток мантийной зоны, ибрутиниб, рецидив, рефрактерное течение, таргетная терапия.

Получено: 4 ноября 2018 г.

Принято в печать: 11 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.

  2. Zhou Y, Wang H, Fang W, et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer. 2008;113(4):791–8. doi: 10.1002/cncr.23608.

  3. Smith A, Roman E, Appleton S, et al. Impact of novel therapies for mantle cell lymphoma in the real world setting: a report from the UK’s Haematological Malignancy Research Network (HMRN). Br J Haemotol. 2018;181(2):215–28. doi: 10.1111/bjh.15170.

  4. Leux C, Maynadie M, Troussard X, et al. Mantle cell lymphoma epidemiology: a population-based study in France. Ann Hematol. 2014;93(8):1327–33. doi: 10.1007/s00277-014-2049-5.

  5. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol. 2012;158(3):355–62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x.

  6. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2010;150(2):200–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08228.x.

  7. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol. 2012;156(3):346–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08958.x.

  8. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(13):1250–60. doi: 10.1056/nejmoa1701769.

  9. Воробьев В.И., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Мантийноклеточная лимфома: программное лечение первичных больных в возрасте до 65 лет. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):274–81.

    [Vorob’ev VI, Kravchenko SK, Gemdzhian EG, et al. Mantle cell lymphoma: program therapy for untreated patients under 65 years. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):274–81. (In Russ)]

  10. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. 2013;381(9873):1203–10. doi: 10.1016/s0140-6736(12)61763-2.

  11. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood. 2014;123(19):2944–52. doi: 10.1182/blood-2013-11-531327.

  12. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2012;367(6):520–31. doi: 10.1056/nejmoa1200920.

  13. Robak T, Huang H, Jin J, et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(10):944–53. doi: 10.1056/nejmoa1412096.

  14. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol, 2006;24(30):4867–74. doi: 10.1200/jco.2006.07.9665.

  15. Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin Oncol. 2013;31(29):3688–95. doi: 10.1200/jco.2013.49.2835.

  16. Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2016;387(10020):770–8. doi: 10.1016/s0140-6736(15)00667-4.

  17. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013,369(6):507–16. doi: 10.1056/nejmoa1306220.

  18. Davids SM, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients with Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(8):826–33. doi: 10.1200/jco.2016.70.4320.

  19. Khan WN. Colonel Bruton’s kinase defined the molecular basis of X-linked agammaglobulinemia, the first primary immunodeficiency. J Immunol. 2012;188(7):2933–5. doi: 10.4049/jimmunol.1200490.

  20. Herrera AF, Jacobsen ED. Ibrutinib for the treatment of mantle cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2014;20(21):5365–71. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-14-0010.

  21. Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(29):13075–80. doi: 10.1073/pnas.1004594107.

  22. Cinar M, Hamedani F, Mo Z, et al. Bruton tyrosine kinase is commonly over expressed in mantle cell lymphoma and its attenuation by Ibrutinib induces apoptosis. Leuk Res. 2013;37(10):1271–7. doi: 10.1016/j.leukres.2013.07.028.

  23. de Rooij MFM, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590–4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989.

  24. Ponader S, Chen S-S, Buggy JJ, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012;119(5):1182–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417.

  25. Buggy JJ, Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy. Int Rev Immunol. 2012;31(2):119–32. doi: 10.3109/08830185.2012.664797.

  26. Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood. 2011;117(23):6287–96. doi: 10.1182/blood-2011-01-328484.

  27. Cheng S, Ma J, Guo A, et al. BTK inhibition targets in vivo CLL proliferation through its effects on B-cell receptor signaling activity. Leukemia. 2014;28(3):649–57. doi: 10.1038/leu.2013.358.

  28. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013;31(1):88–94. doi: 10.1200/jco.2012.42.7906.

  29. Wang M, Rule S, Martin P, et al. Single-agent ibrutinib demonstrates safety and durability of response at 2 years follow-up in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated results of an international, multicenter, open-label phase 2 study. Blood. 2014;124(21):4453, abstract.

  30. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.

  31. Rule S, Dreyling M, Goy A, et al. Outcomes in 370 patients with mantle cell lymphoma treated with ibrutinib: a pooled analysis from three open-label studies. Br J Haematol. 2017;179(3):430–8. doi: 10.1111/bjh.14870.

  32. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(6):507–16. doi: 10.1056/nejmoa1306220.

  33. Cheah CY, Chihara D, Romaguera JE, et al. Patients with mantle cell lymphoma failing ibrutinib are unlikely to respond to salvage chemotherapy and have poor outcomes. Ann Oncol. 2015;26(6):1175–9. doi: 10.1093/annonc/mdv111.

  34. Martin P, Maddocks K, Noto K, et al. Poor overall survival of patients with ibrutinib-resistant mantle cell lymphoma. Blood. 2014;124(21):3047, abstract.

  35. Balasubramanian S, Schaffer M, Deraedt W, et al. Mutational analysis of patients with primary resistance to single-agent ibrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL). Blood. 2014;124(21):78, abstract.

  36. Woyach JA, Furman RR, Liu T-M, et al. Resistance mechanisms for the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. N Engl J Med. 2014;370(24):2286–94. doi: 10.1056/nejmoa1400029.

  37. Sarkozy C, Traverse-Glehen A, Bachy E, et al. Comparative Effectiveness of Single-Agent Ibrutinib in the Ray Trial Versus Real-World Treatment in the Lyon-Sud Database in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. Blood. 2017;130: 2770, abstract.

Множественная миелома (лечение рецидивов и рефрактерных форм): обзор литературы и собственные данные. Часть III

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , , , , , , , ,

С.С. Бессмельцев

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Использование новых подходов в лечении рецидивов/рефрактерных форм множественной миеломы (ММ) привело к существенному увеличению общей выживаемости больных, достижению качественного ответа и более длительной ремиссии по сравнению с пациентами, получавшими стандартную химиотерапию. Эти изменения связаны главным образом с применением новых препаратов: бортезомиба, талидомида, леналидомида, каждый из которых обладает выраженной противомиеломной активностью. Бортезомиб, талидомид и леналидомид используются в комбинации как с химиотерапевтическими препаратами, так и друг с другом, что существенно повышает эффективность лечения больных ММ. Однако, если больные не отвечают на бортезомиб и иммуномодуляторы, прогноз ухудшается. В настоящее время число препаратов, которые используются при ММ, достаточно большое, причем спектр их все более расширяется. Тем не менее результаты лечения больных с рецидивами/рефрактерными формами ММ не вполне удовлетворительные, что свидетельствует о трудностях разработки эффективных лекарственных средств. Появилось большое количество препаратов второго и третьего поколений, которые становятся все более доступными для клинического применения. Проводятся клинические исследования I, II и III фаз по оценке эффективности карфилзомиба, помалидомида, вориностата, панобиностата, ромидепсина, перифосина, танеспимицина, бендамустина и элотузумаба при рецидивах/рефрактерных формах ММ. В обзоре представлены современные подходы к ведению пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ММ, основанные на результатах клинических исследований и собственных данных, целью которых было оптимизировать результаты лечения. Представлена эффективность различных классов новых лекарственных средств, обсуждены все «за» и «против», полученные в доклинических и клинических исследованиях. Подробно освещены побочные эффекты новых препаратов.

Ключевые слова: множественная миелома, рецидив, рефрактерное течение, бортезомиб, талидомид, леналидомид, карфилзомиб, помалидомид, лечение, полная ремиссия, общая выживаемость, нейропатия.

Читать  статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему. Алматы: Коста, 2007. [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. Mnozhestvennaya miyeloma. Sovremennyy vzglyad na problemu (Multiple myeloma. Current view of the problem). Almaty: Kosta, 2007.]
  2. Harousseau J.L., Shaughnessy J.Jr., Richardson P. Multiple myeloma. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2004: 237–56.
  3. Stewart A.K. Novel therapies for relapsed myeloma. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2009: 555–65.
  4. Podar K., Tai Y.T., Hideshima T. et al. Emerging therapies for multiple myeloma. Expert. Opin. Emerg. Drugs 2009; 14: 99–127.
  5. Ругаль В.И., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю. и др. Структурные особенности паренхимы и стромы костного мозга больных множественной миеломой. Medline.ru. 2012; 13: 515–23. [Rugal V.I., Bessmeltsev S.S., Semenova N.Yu., et al. Structural features of bone marrow parenchyma and stroma in patients with multiple myeloma. Medline.ru. 2012; 13: 515–23. (In Russ.)].
  6. Morgan G.J., Kaiser M.F. How to use new biology to guide therapy in multiple myeloma. ASH Educ. Book 2012; 2012(1): 342–9.
  7. Morgan G.J., Gregory W.M., Davies F.E. et al.; National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Studies Group. The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis. Blood 2012; 119(1): 7–15.
  8. Fonseca R., Debes-Marun C.S., Picken E.B. et al. The recurrent IgH translocations are highly associated with nonhyperdiploid variant multiple myeloma. Blood 2003; 102(7): 2562–67.
  9. Hideshima T., Bergsagel P.L., Kuehl W.M., Anderson K.C. Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications. Blood 2004; 104: 607–18.
  10. Rajkumar S.V., Harousseau J.-L., Durie B. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood. Prepublished online Feb 3, 2011; doi: 10.1182/blood-2010-10-299487.
  11. Lonial S. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematol. Educ. Ann. Congr. Eur. Hematol. Assoc. 2013; 7: 216–26.
  12. Kumar S.K., Lee J.H., Lahuerta J.J. et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsed after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia 2012; 26: 149–57.
  13. Durie B.G.M., Harousseau J.-L., Miguel J.S. et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20(9): 1467–73.
  14. Anderson K.C., Kyle R.A., Rajkumar S.V. et al. Clinically relevant end points and new drug approvals for myeloma. Leukemia 2008; 22(2): 231–9.
  15. Niesvizky R., Richardson P.G., Rajkumar S.V. et al. The relationship between quality of response and clinical benefit for patients treated on the bortezomib arm of the international, randomized, phase 3 APEX trial in relapsed multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2008; 143(1): 46–53.
  16. Dimopoulos M., Kyle R., Fermand J.-P. et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood 2011; 117(18): 4701–5.
  17. Avet-Loiseau H. Ultra high-risk myeloma. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2010; 2010: 489–93.
  18. Mohty B., El-Cheikh J., Yakoub-Agha I. et al. Treatment strategies in relapsed and refractory multiple myeloma: a focus on drug sequencing and ‘retreatment’ approaches in the era of novel agents. Leukemia 2012; 26: 73–85.
  19. Kumar S., Mahmood S.T., Lacy M.Q. et al. Impact of early relapse after auto-SCT for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2008; 42: 413–20.
  20. Kroger N., Perez-Simon J.A., Myint H. et al. Relapse to prior autograft and chronic graft-versus-host disease are the strongest prognostic factors for outcome of melphalan/fludarabine-based dose reduced allogeneic stem cell transplantation in patients multiple myeloma. Biol. Blood Marrow Transplant. 2004; 10: 698–708.
  21. Kroger N., Shimoni A., Schilling G. et al. Unrelated stem cell transplantation after reduced intensity conditioning for patients with multiple myeloma relapsing after autologous transplantation. Br. J. Haematol. 2009; 148: 323–31.
  22. Garban F., Attal M., Michaller M. et al. Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation (IFM99-04 trial) in highrisk de novo multiple myeloma. Blood 2006; 107: 3474–80.
  23. Lonial S. Relapsed multiple myeloma. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2010: 303–9.
  24. Mikhael J.R., Goodwin J., Qi X. et al. p53 Deletion Yields High Response Rates but Rapid Progression and Poor Overall Survival in Multiple Myeloma Patients Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation. ASH Ann. Meet. Abstr. 2007; 110: 953.
  25. Kaufman J., Nooka A., Muppidi S. et al. Survival outcomes of early autologous stem cell transplant (ASCT) followed by lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVD) maintenance in patients with high-risk multiple myeloma (MM). ASCO Ann. Meet. Abstr. 2012: 8100.
  26. Blade J., Samson D., Reece D. et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br. J. Haematol. 1998; 102(5): 1115–23.
  27. Alexanian R., Barlogie B., Dixon D. High-dose glucocorticoid treatment of resistant myeloma. Ann. Intern. Med. 1986; 105: 8–11.
  28. Gertz M.A., Garton J.P., Greipp P.R., Witzig T.E., Kyle R.A. A phase II study of high-dose methylprednisolone in refractory or relapsed multiple myeloma. Leukemia 1995; 9: 2115–8.
  29. Barlogie B., Smith L., Alexanian R. Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents. N. Engl. J. Med. 1984; 310: 1353–6.
  30. Anderson H., Scarffe J.H., Ranson M. et al. VAD chemotherapies remission induction for multiple myeloma. Br. J. Cancer 1995; 71: 326–30.
  31. Phillips J.K., Sherlaw-Johnson C., Pearce R. et al. A randomized study of MOD versus VAD in the treatment of relapsed and resistant multiple myeloma. Leuk. Lymphoma 1995; 17: 465–72.
  32. Durie B.G., Dixon D.O., Carter S. et al. Improved survival duration with combination chemotherapy induction for multiple myeloma: a Southwest Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 1986; 4: 1227–37.
  33. Giles F.J., Wickham N.R., Rapoport B.L. et al. Cyclophosphamide, etoposide, vincristine, adriamycin, and dexamethasone (CEVAD) regimen in refractory multiple myeloma: an International Oncology Study Group (IOSG) phase II protocol. Am. J. Hematol. 2000; 63: 125–30.
  34. Munshi N., Desikan K., Jagannath S. et al. Dexamethasone, cyclophosphamide, etoposide and cisplatinum (DCEP), an effective regimen for relapse after high-dose chemotherapy and autologous transplantation. Blood 1996; 88: Abstract 586a.
  35. Passweg J.R., Baldomero H., Bregni M. et al. Hematopoietic SCT in Europe: date and trends in 2011. Bone Marrow Transplant. Advance online publication 15 April 2013; doi: 10.1038/bmt.2013.51.
  36. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Возможности применения производных нитрозометилмочевины и вепезида в химиотерапии множе- ственной миеломы и злокачественных лимфом. Совр. онкол. 2002; 1: 25–9.  [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. Potentials use of nitrosourea derivatives and VePesid in chemotherapy for multiple myeloma and malignant lymphomas. Sovr. onkol., 2002; 1: 25–9. (In Russ.)].
  37. Parameswaran R., Giles C., Boots M. et al. CCNU (lomustin), idsrubicin and dexamethasone (CIDEX): an effective oral regimen for the treatments of refractory or relapsed myeloma. Br. J. Haematol. 2000; 109: 571–5.
  38. Abdulkadyrov K.M., Bessmeltsev S.S. Use of VCAP, ARA-COP and VAD schedules in treatment of patients with multiple myeloma (MM). XVI International Cancer Congress. New Delhi (India), 1994: Abstract NA-02807.
  39. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., Рукавицын О.А. Эффектив- ность некоторых программ полихимиотерапии при лечении больных множественной миеломой. Tер. арх. 1998; 3: 46–9. [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M., Rukavitsyn O.A. Efficacy of some polychemotherapy programs in management of patient with multiple myeloma. Ter. arkh., 1998; 3: 46–9. (In Russ.)].
  40. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В. Сравнительная оценка раз- личных методов лечения больных с множественной миеломой. Эфферент. тер. 2000; 2: 54–63. [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V. Comparative evaluation of various therapeutic methods in patients with multiple myeloma. Efferent. ter. 2000; 2: 54–63. (In Russ.)].
  41. Mohrbacher A.F., Gregory S.A., Gabriel D.A. et al. Liposomal daunorubicin (DaunoXome) plus dexamethasone for patients with multiple myeloma. A phase II International Oncology Study Group study. Cancer 2002; 94: 2645–52.
  42. Alexanian R., Dimopoulos M.A., Hester I. et al. Early myeloablative therapy for multiple myeloma. Blood 1994; 84(12): 4278–82.
  43. Pulsoni A., Villiva N., Cavalieri E. et al. Continuous low dose of melphalan and prednisone in patients with multiple myeloma of very old age or severe associated disease. Drugs Aging 2002; 19: 947–53.
  44. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. a-2а-интерферон (Реаферон) в лечении больных множественной миеломой. Вопр. онкол. 1999; 4: 393–7. [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. a-2a-interferon (Reaferon) in management of patients with multiple myeloma. Vopr. onkol., 1999; 4: 393–7. (In Russ.)].
  45. Joshua D.E., Penny R., Matthews J.P. et al. Australian Leukemia Study Group myeloma II: a randomized trial of intensive combination chemotherapy with or without interferon in patients with myeloma. Br. J. Haematol. 1997; 97: 38–45.
  46. Gertz M.A., Kalish L.A., Kyle R.A. et al. Phase III study comparing vincristine, doxorubicine (Adriamycin), and dexamethasone (VAD) chemotherapy with VAD plus recombinant interferon alfa-2 in refractory or relapsed multiple myeloma. An Eastern Cooperative Oncology Group study. Am. J Clin. Oncol. 1995; 18: 475–80.
  47. Peest D. The role of alpha-interferon in multiple myeloma. Pathol. Biol. (Paris) 1999; 47(2): 172–7.
  48. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Эффективность циклоспорина А при рефрактерных формах множественной миеломы и рецидиве заболевания. Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. Мат-лы Рос. науч.-практ. конф., посвященной 70-летию Российского НИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург, 18–20 июня 2002 г. СПб., 2002: 98. [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. Effektivnost tsiklosporina A pri refrakternykh formakh mnozhestvennoy mielomy i retsidive zabolevaniya. Aktualnye voprosy gematologii i transfuziologii. Mat-ly Ros. nauch.-prakt. konf., posvyashchennoy 70-letiyu Rossiyskogo NII gematologii i transfuziologii, (Efficacy of cyclosporine A in refractory forms and relapses of multiple myeloma. Current issues in hematology and transfusiology. In: Materials of Rus. scient.-pract. conference dedicated to 70th anniversary of the Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology. Saint Petersburg, June 18-20, 2002, St. Petersburg, 2002: 98.]
  49. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Современные принципы лечения больных множественной миеломой. Гематол. i трансфузiол.: фунд. та приклад. пит. Мат-лы науч.-практ. конф., Киев, 13–14 октября 2005 г. Киев, 2005: 21–3. [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. Sovremennye printsipy lecheniya bolnykh mnozhestvennoy mielomoy. Gematol. i transfuziol.: fund. ta priklad. pit. Mat-ly nauch.-prakt. konf. (Current principles of management of patients with multiple myeloma. Hematol. and transfuiol.: fund. and pract. issues. In: Material of scient.-pract. conference, Kiev, October 13-14, 2005), Kiev, 2005: 21–3.]
  50. Schwarzenbach H. Expression of MDR1/P-glycoprotein, the multidrug resistance protein MRP, and the lung-resistance protein LRP in multiple myeloma. Med. Oncol. 2002; 19: 87–104.
  51. Uchiyama-Kokubu N., Watanabe T., Nakajima M. A bioassay for the activity of PSC 833 in human serum for modulation of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance. Anticancer Drugs 2000; 11: 583–90.
  52. Koskela K., Pelliniemi T.T., Pulkki K., Remes K. Treatment of multiple myeloma with all-trans retinoic acid alone and in combination with chemotherapy: a phase I/II trial. Leuk. Lymphoma 2004; 45: 749–54.
  53. Singhal S., Mehta J., Desikan R. et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1565–71.
  54. Barlogie B., Desikan R., Eddlemon P. et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood 2001; 98: 492–4.
  55. Kumar S., Gertz M.A., Dispenzieri A. et al. Response rate, durability of response, and survival after thalidomide therapy for relapsed multiple myeloma. Mayo Clin. Proc. 2003; 78: 34–9.
  56. Yakoub-Agha I., Mary J., Hulin C. et al. Low-dose vs. high-dose thalidomide for advanced multiple myeloma: A prospective trial from the Intergroupe Francophone du Myelome. Eur. J. Haematol. 2012; 88: 249–5.
  57. Neben K., Moehler T., Benner A. et al. Dose-dependent effect of thalidomide on overall survival in relapsed multiple myeloma. Clin. Cancer Res. 202; 8: 3377–80.
  58. Glasmacher A., Hahn C., Hoffmann F. et al. A systematic review of phase-II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2006; 132: 584–93.
  59. Kropff M., Baylon H.G., Hillengass J. et al. Thalidomide versus dexamethasone for the treatment of relapsed and/or refractory multiple myeloma: results from OPTIMUM, a randomized trial. Haematologica 2012; 97(5): 784–91.
  60. Mileshkin L., Stark R., Day B. et al. Development of neuropathy in patients with myeloma treated with thalidomide: patterns of occurrence and the role of electrophysiologic monitoring. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 4507–14.
  61. Richardson P., Schlossman R., Jagannath S. et al. Thalidomide for patients with relapsed multiple myeloma after high-dose chemotherapy and stem cell transplantation: results of an open-label multicenter phase 2 study of efficacy, toxicity, and biological activity. Mayo Clin. Proc. 2004; 79: 875–82.
  62. Dimopoulos M.A., Zervas K., Kouvatseas G. et al. Thalidomide and dexamethasone combination for refractory multiple myeloma. Ann. Oncol. 2001; 12: 991–5.
  63. Weber D. Thalidomide: a wide spectrum of activity. Myeloma Focus. Newslett. Multiple Myel. Res. Found. 2002; IV: 4.
  64. Palumbo A., Bertola A., Falco P. et al. Efficacy of low dose thalidomide as first salvage regimen in multiple myeloma. Hemat. J. 2004; 5: 318–24.
  65. Fermand J.P., Jaccard A., Macro M. et al. A randomized comparison of dexamethasone + thalidomide (Dex/Tal) vs Dex + Placebo (Dex/P) in patients (pts) with relapsing multiple myeloma (MM). Blood 2006; 108: Abstract 3563.
  66. Offidani M., Corvatta L., Marconi M. et al. Thalidomide plus oral melphalan compared with thalidomide alone for advanced multiple myeloma. Hematol. J. 2004; 5: 312–7.
  67. Palumbo A., Avonto I., Bruno B. et al. Intravenous melphalan, thalidomide and prednisone in refractory and relapsed multiple myeloma. Eur. J. Hematol. 2006; 76: 273–7.
  68. Srakovic G., Elson P., Trebisky B. et al. Use of melphalan, thalidomide and dexamethasone in treatment of refractory and relapsed multiple myeloma. Med. Oncol. 2002; 19: 219–26.
  69. Kyriakou C., Thomson K., D’Sa S. et al. Low-dose thalidomide in combination with oral weekly cyclophosphamide and pulsed dexamethasone is a well tolerated and effective regimen in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2005; 29: 763–5.
  70. Dimopoulos M.A., Hamilos G., Zomas A. et al. Pulsed cyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone: an oral regiment for previously treated patients with multiple myeloma. Hematol. J. 2004; 5: 112–7.
  71. Kropff M.N., Lang N., Bisping G. et al. Hyperfractionated cyclophosphamide in combination with pulsed dexamethasone and thalidomide (HyperCTD) in primary refractory or relapsed multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2003; 122: 607–16.
  72. Garcia-Sanz R., Gonzales-Porras H.R., Hermandez J.M. et al. The oral combination of thalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone (ThaCyDex) is effective in relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia 2004; 18: 856–63.
  73. Offidani M., Corvatta L., Marconi M. et al. Low dose thalidomide with pegylated liposomal doxorubicin and high-dose dexamethasone for relapsed/ refractory multiple myeloma: a prospective, multicenter, phase II study. Haematologica 2006; 91: 133–6.
  74. Hussein M.A., Baz R., Srkalovic G. et al. Phase 2 study of pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, decreased-frequency dexamethasone, and thalidomide in newly diagnosed and relapsed-refractory multiple myeloma. Mayo Clin. Proc. 2006; 81: 889–95.
  75. Husseun M.A. Thromboembalism risk reduction in multiple myeloma patients treated with immunomodulatory drug combinations. Tromb. Haemost. 2006; 95: 924–30.
  76. Pineda-Roman M., Zangari M., van Rhee F. et al. VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractory multiple myeloma. Leukemia 2008; 22: 1419–27.
  77. Biehn S.E., Moore D.T., Voorhees P.M. et al. Extended follow-up of outcome measures in multiple myeloma patients treated on a phase I study with bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin. Ann. Hematol. 2007; 86: 211–6.
  78. Reece D.E., Rodriguez G.P., Chen C. et al. Phase I-II trial of bortezomib plus oral cyclophosphamide and prednisone in relapsed and refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2008; 26(29): 4777–83.
  79. Garderet L., Iacobelli S., Moreau P. et al. Superiority of the Triple Combination of Bortezomib-Thalidomide-Dexamethasone Over the Dual Combination of Thalidomide-Dexamethasone in Patients With Multiple Myeloma Progressing or Relapsing After Autologous Transplantation: The MMVAR/IFM 2005-04 Randomized Phase III Trial From the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J. Clin. Oncol. 2012; 30: 2475–82.
  80. Richardson P.G., Schlossman R.L., Weller E. et al. Immunomodulatory drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood 2002; 100(9): 3063–7.
  81. Richardson P.G., Blood E., Mitsiades C.S. et al. A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2006; 108: 3458–64.
  82. Weber D., Knight R., Chen C. et al. Prolonged Overall Survival with Lenalidomide Plus Dexamethasone Compared with Dexamethasone Alone in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. ASH Ann. Meet. Abstr. 2007; 110: 412.
  83. Dimopoulos M., Spencer A., Attal M. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 2123–32.
  84. Reece D.E., Masih-Khan E., Chen C. et al. Lenalidomide (Revlimid) +/- corticosteroids in elderly patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.); 2006; 108: Abstract 3550.
  85. Dimopoulos M.A., Chen C., Spencer A. et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 Phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia 2009; 23(11): 2147–52.
  86. Wang M., Dimopoulos M.A., Chen C. et al. Lenalidomide plus dexamethasone is more effective than dexamethasone alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma regardless of prior thalidomide exposure. Blood 2008; 112(12): 4445–51.
  87. Stadtmauer E., Weber D., Dimopoulos M. et al. Lenalidomide in combination with dexamethasone is more effective than dexamethasone at first relapse in relapsed multiple myeloma. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.). 2006; 108: Abstract 3552.
  88. Chanan-Khan A.A., Yu Z., Weber D. et al. Lenalidomide (L) in combination with dexamethasone (D) improves time to progression (TTP) in non-stem cell transplant patients (pts) with relapsed or refractory (rel/ref) multiple myeloma (MM): analysis from MM-009 and MM-010 randomized phase III clinical trials. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.). 2006; 108: Abstract 3554.
  89. Kyle R.A., Gertz M.A., Witzig T.E. et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin. Proc. 2003; 78: 21–33.
  90. Chen N., Lau H., Kong L. et al. Pharmacokinetics of lenalidomide in subjects with various degrees of renal impairment and in subjects on hemodialysis. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(12): 1466–75.
  91. Weber D., Wang M., Chen C. et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone provides improved overall survival compared to high-dose dexamethasone alone for relapsed or refractory multiple myeloma (MM): results of 2 phase III studies (MM-009, MM-010) and subgroup analysis of patients with impaired renal function. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.). 2006; 108: Abstract 3547.
  92. Bahlis N.J., Song K., Trieu Y. et al. Lenalidomide overcomes poor prognosis conferred by del13q and t(4; 14) but not del17p13 in multiple myeloma: results of the Canadian MM016 trial. Blood 2007; 110: Abstract 3597.
  93. Knight R., De Lap R.J., Zeldis J.B. Lenalidomide and venous thrombosis in multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2079–80.
  94. Nooka A.K., Kaufman J.L., Heffner L.T. et al. Thromboembolic Events (TEE) with Lenalidomide-Based Therapies for Multiple Myeloma (MM): Emory Experience. ASH Ann. Meet. Abstr. 2009; 114: Abstract 3888.
  95. Reece D.E., Masih-Khan E., Chen C. et al. Use of Lenalidomide (Revlimid(R) +/- Corticosteroids in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Patients with Elevated Baseline Serum Creatinine Levels. ASH Ann. Meet. Abstr. 2006; 108: Abstract 3548.
  96. Baz R., Walker E., Karam M.A. et al. Lenalidomide and pegylated liposomal doxorubicin-based chemotherapy for relapsed or refractory multiple myeloma: safety and efficacy. Ann. Oncol. 2006; 17: 1766–71.
  97. Knop S., Gerecke C., Topp M.S. et al. Lеnalidomide (revlimidTM), adriamicin and dexamethasone chemotherapy (RAD) is safe and effective in treatment of relapsed multiple myeloma — first results of a German multicentre phase I/II trial. ASH Ann. Meet. Abstr. 2006; 108: 408.
  98. Knop S., Gerecke C., Topp M.S. et al. RAD (Revlimid, Adriamycin, Dex) is a new treatment regimen for relapsed multiple myeloma. Haematologica 2007; 92(s2): Abstract PO-658.
  99. Morgan G.J., Schey S.A., Wu P. et al. Lenalidomide (Revlimid), in combination with cyclophosphamide and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen for myeloma patients. Br. J. Haematol. 2007; 137: 268–9.
  100. Reece D.E., Masin-Khan E., Khan A. et al. Phase I-II trial of oral cyclophosphamide, prednisone and lenalidomide (revlimid (R) (CPR) for treatment of patients with relapsed and refractory multiple myeloma. ASH Ann. Meet. Abstr. 2009; 114: 1874.
  101. Richardson P.G., Weller E., Jagannath S. et al. Multicenter, phase I, dose-escalation trial of lenalidomide plus bortezomib for relapsed and relapsed/ refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 5713–9.
  102. Anderson K., Jagannath S., Jakubowiak A. et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: Encouraging outcomes and tolerability in a phase II study. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J. Clin. Oncol. 2009; 27(15S): 8536.
  103. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Эффективность леналидомида при рефрактерных/рецидивирующих формах множественной миеломы. Онкогематология 2012; 1: 6–14. [Bessmeltsev S.S., Karyagina Ye.V., Stelmashenko L.V. et al. Lenalidomide efficacy in refractory/relapsing forms of multiple myeloma. Onkogematologiya 2012; 1: 6–14. (In Russ.)].
  104. Orlowski R.Z., Stinchcombe T.E., Mitchell B.S. et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 4420–7.
  105. Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J. et al. A phase 2 study f bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N. Engl. J. Med. 2003; 348(26): 2609–17.
  106. Jagannath S., Barlogie B., Berenson J. et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br. J. Haematol. 2004; 127(2): 165–72.
  107. Jagannath S., Barlogie B., Berenson J.R. et al. Updated survival analyses after prolonged follow-up of the phase 2, multicenter CREST study of bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2008; 143(4): 537–40.
  108. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W. et al. Bortezomib or highdose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2005; 352(24): 2487–98.
  109. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M. et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood 2007; 110(10): 3557–60.
  110. Richardson P., Sonneveld P., Schuster M. et al. Safety and efficacy of bortezomib in high-risk and elderly patients with relapsed myeloma. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, May 13–17, 2005; Orlando, Florida. Abstract 6533.
  111. Horton T.M., Gannavarapu A., Blaney S.M. et al. Bortezomib interactions with chemotherapy agents in acute leukemia in vitro. Cancer Chemother. Pharmacol. 2006; 58(1): 13–23.
  112. Jagannath S., Richardson P.G., Barlogie B. et al. Bortezomib in combination with dexamethasone for the treatment of patients with relapsed and/ or refractory multiple myeloma with less than optimal response to bortezomib alone. Haematologica 2006; 91: 929–34.
  113. Kropff M.H., Bisping G., Wenning D. et al. Bortezomib in combination with dexamethasone for relapsed multiple myeloma. Leuk. Res. 2005; 29: 587–90.
  114. Mikhael J.R., Belch A.R., Prince H.M. et al. High response rate to bortezomib with or without dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: results of a global phase 3b expanded access program. Br. J. Haematol. 2009; 144: 169–75.
  115. Chou T. Multiple Myeloma: Recent Progress in Diagnosis and Treatment. J. Clin. Exp. Hematopathol. 2012; 52(3): 149–59.
  116. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Бортезомиб (Велкейд) в комбинации с дексаметазоном в лечении рефрактерных/рецидивирующих форм множественной миеломы. Результаты заключительного анализа. Клин. онкогематол. 2009; 2(3): 236–44. [Bessmeltsev S.S., Karyagina Ye.V., Stelmashenko L.V., et al. Bortezomib (Velcade) in combination with dexamethasone in therapy for refractory/relapsing forms of multiple myeloma (final analysis results). Klin. onkogematol. 2009; 2(3): 236–44. (In Russ.)].
  117. Richardson P.G., Briemberg H., Jagannath S. et al. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 3113–20.
  118. Moreau P., Richardson P.G., Cavo M. et al. Proteasome inhibitors in multiple myeloma: 10 years later. Blood 2012; 120(5): 947–59.
  119. Moreau P., Coiteux V., Hulin C. et al. Prospective comparison of subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with multiple myeloma. Haematologica 2008; 93(12): 1908–11.
  120. Moreau P., Pylypenko H., Grosicki S. et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 2011; 12(5): 431–40.
  121. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Бортезомиб (велкейд) и дексаметазон в лечении рефрактерных/рецидивирующих форм множественной миеломы (результаты промежуточного анализа). Вестн. гематол. 2008; 4: 14–22. [Bessmeltsev S.S., Karyagina Ye.V., Stelmashenko L.V., et al. Bortezomib (Velcade) in combination with dexamethasone in therapy for refractory/relapsing forms of multiple myeloma (interim analysis results). Vest. gematol. 2008; 4: 14–22. (In Russ.)].
  122. Mitsiades N., Mitsiades C.S., Richardson P.G. et al. The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents: therapeutic applications. Blood 2003; 101(6): 2377–80.
  123. Orlowski R.Z., Voorhees P.M., Garcia R.A. et al. Phase 1 trial of the proteasome inhibitor bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin in patients with advanced hematologic malignancies. Blood 2005; 105(8): 3058–65.
  124. Orlowski R.Z., Nagler A., Sonneveld P. et al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J. Clin. Oncol. 2007; 25(25): 3892–901.
  125. Spencer A., Hajek R., Nagler A. et al. Doxil + velcade in previously treated high risk myeloma. Haematologica 2007; 92: 162. 126. San Miguel J., Hajek R., Nagler A. et al. Doxil + velcade in previously treated ³ 65y myeloma pts. Haematologica 2007; 92: 159.
  126. Palumbo A., Gay F., Bringhen S. et al. Bortezomib, doxorubicin and dexamethasone in advanced multiple myeloma. Ann. Oncol. 2008; 19(6): 1160–5.
  127. Pineda-Roman M., Zangari M., van Rhee F. et al. VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractory multiple myeloma. Leukemia 2008; 22: 1419–27.
  128. Cioli S., Leoni F., Gigli F. et al. Low dose velcade, thalidomide and dexamethasone (LD-VTD): An effective regimen for relapsed and refractory multiple myeloma patients. Leuk. Lymphoma 2006; 47: 171–3.
  129. Garderet L., Iacobelli S., Moreau P. et al. Bortezomib (VELCADE)-thalidomide-dexamethasone (VTD) is superior to thalidomide-dexamethasone (TD) in patients with multiple myeloma (MM) progressing or relapsing after autologous transplantation [abstract]. Haematologica 2011; 96(s2): 420–1. Abstract 1008.
  130. Reece D.E., Rodriguez G.P., Chen C. et al. Phase I-II trial of bortezomib plus oral cyclophosphamide and prednisone in relapsed and refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2008; 26(29): 4777–83.
  131. Kropff M., Bisping G., Liebisch P. et al. Bortezomib in combination with high dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2005; 106: 2549.
  132. Berenson J., Yang H., Swift R. et al. Bortezomib in Combination with Melphalan in the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Phase I/II Study. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2004; 104: Abstract 209.
  133. Terpos E., Anagnostopoulos A., Kastritis E. et al. The Combination of Bortezomib, Melphalan, Dexamethasone and Intermittent Thalidomide (VMDT) Is an Effective Treatment for Relapsed/Refractory Myeloma: Results of a Phase II Clinical Trial. ASH Ann. Meet. Abstr. 2005; 106: 363.
  134. Terpos E., Kastritis E., Roussou M. et al. The combination of bortezomib, melphalan, dexamethasone and intermittent thalidomide is an effective regimen for relapsed/refractory myeloma and is associated with improvement of abnormal bone metabolism and angiogenesis. Leukemia 2008; 22: 2247–56.
  135. Palumbo A., Ambrosini M.T., Pregno P. et al. Velcade plus Melphalan, Prednisone and Thalidomide (V-MPT) for advanced multiple myeloma. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2005; 106: 2553.
  136. Mitsiades N., Mitsiades C.S., Poulaki V. et al. Molecular sequelae of proteasome inhibition in human multiple myeloma cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2002; 99(22): 14374–9.
  137. Richardson P., Jagannath S., Jakubowiak A. et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed/ refractory multiple myeloma (MM): encouraging response rates and tolerability with correlation of outcome and adverse cytogenetics in a phase II study. ASH Ann. Meet. Abstr. 2008; 112: Abstract 1742.
  138. Wolf J., Richardson P.G., Schuster M. et al. Utility of bortezomib retreatment in relapsed or refractory multiple myeloma patients: a multicenter case series. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2008; 6: 755–9.
  139. Hrusovsky I., Emmerich B., Enhgelhardt M. et al. Response to bortezomib retreatment is determined by duration of preceding treatment free interval — results from a retrospective multicenter survey. Haematologica 2008; 93(Suppl. 1): 259. Abstract 0645.
  140. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M. et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood 2007; 110: 3557–60.
  141. Conner Th.M., Doan Q.Ch.D., Walters I.B. et al. An Observational, Retrospective Analysis of Retreatment with Bortezomib for Multiple Myeloma. Clin. Lymph. Myel. 2008; 8(3): 140–5.
  142. Hrusovsky I., Emmerich B., von Rohr A. et al. Bortezomib retreatment in relapsed multiple myeloma: results from a retrospective multicentre survey in Germany and Switzerland. Oncology 2010; 79(3–4): 247–54.
  143. Petrucci M.T., Blau I., Corradini P. et al. Efficacy and safety of retreatment with bortezomib in patients with multiple myeloma: interim results from RETRIEVE, a prospective international phase 2 study. Haematologica 2010; 95(s2): 152. Abstract 0377.
  144. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Карягина Е.В. и др. Лечение рефрактерных/рецидивирующих форм множественной миеломы. Medline. ru. 2011; 12: 763–80. [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V., Karyagina Ye.V., et al. Management of refractory/relapsing forms of multiple myeloma. Medline.ru. 2011; 12: 763–80. (In Russ.)].
  145. Verhelle D., Corral L.G., Wong K. et al. Lenalidomide and CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cells while expanding normal CD34+ progenitor cells. Cancer Res. 2007; 67(2): 746–55.
  146. Mitsiades N., Mitsiades C.S., Poulaki V. et al. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Blood 2002; 99(12): 4525–30.
  147. Schey S., Ramasamy K. Pomalidomide therapy for myeloma. Expert. Opin. Investig. Drugs 2011; 20: 691–700.
  148. Terpos E., Kanellias N., Christoulas D. et al. Pomalidomide: a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma. Oncol. Targ. Ther. 2013; 6: 531–8.
  149. Schey S.A., Fields P., Bartlett J.B. et al. Phase I study of an immunomodulatory thalidomide analog, CC-4047, in relapsed or refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 3269–76.
  150. Streetly M.J., Gyertson K., Daniel Y. et al. Alternate day pomalidomide retains anti-myeloma effect with reduced adverse events and evidence of in vivo immunomodulation. Br. J. Haematol. 2008; 141(1): 41–51.
  151. Richardson P.G., Siegel D.S., Vij R. et al. Randomized, Open Label Phase 1/2 Study of Pomalidomide (POM) Alone or in Combination with Low-Dose Dexamethasone (LoDex) in Patients (Pts) with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma Who Have Received Prior Treatment That Includes Lenalidomide (LEN) and Bortezomib (BORT): Phase 2 Results. ASH Ann. Meet. Abstr. 2011; 118: 634.
  152. Richardson P.G., Siegel D., Baz R. et al. Phase 1 study of pomalidomide MTD, safety, and efficacy in patients with refractory multiple myeloma who have received lenalidomide and bortezomib. Blood 2013; 121(11): 1961–7.
  153. Leleu X., Attal M., Arnulf B. et al. High Response Rates to Pomalidomide and Dexamethasone in Patients with Refractory Myeloma, Final Analysis of IFM 2009-02. ASH Ann. Meet. Abstr. 2011; 118: 812.
  154. Leleu X., Attal M., Arnulf B. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone is active and well tolerated in bortezomib and lenalidomide– refractory multiple myeloma: Intergroupe Francophone du Myelome 2009-02. Published online before print January 14, 2013, doi: 10.1182/blood-2012-09- 452375. Blood 2013; 121(11): 1968–75.
  155. Lacy M.Q., Kumar S.K., LaPlant B.R. et al. Pomalidomide Plus Low-Dose Dexamethasone (Pom/Dex) in Relapsed Myeloma: Long Term Follow up and Factors Predicting Outcome in 345 Patients. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 201.
  156. Vij R., Richardson P.G., Jagannath S. et al. Pomalidomide (POM) with or without low-dose dexamethasone (LoDEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): outcomes in pts refractory to lenalidomide (LEN) and/or bortezomib (BORT). J. Clin. Oncol. 2012; 30(Suppl.): Abstract 8016.
  157. Dimopoulos M.A., Lacy M.Q., Moreau P. et al. Pomalidomide in combination with low-dose dexamethasone: demonstrates a significant progression free survival and overall survival advantage, in relapsed/refractory ММ: a phase 3, multicenter, randomized, open-label study. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2012; 120: Abstract LBA-6.
  158. San-Miguel J.F., Weisel K.C., Moreau Ph. et al. MM-003: A phase III, multicenter, randomized, open-label study of pomalidomide (POM) plus lowdose dexamethasone (LoDEX) versus high-dose dexamethasone (HiDEX) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). 2013 ASCO Annual Meeting. J. Clin. Oncol. 2013; 31(Suppl.): Abstract 8510.
  159. Palumbo A., Larocca A., Montefusco V. et al. Pomalidomide Cyclophosphamide and Prednisone (PCP) Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 446.
  160. Shah J.J., Stadtmauer E.A., Abonour R. et al. A Multi-Center Phase I/ II Trial of Carfilzomib and Pomalidomide with Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 74.
  161. Richardson P.G., Hofmeister C.C., Siegel D. et al. MM-005: A Phase 1, Multicenter, Open-Label, Dose-Escalation Study to Determine the Maximum Tolerated Dose for the Combination of Pomalidomide, Bortezomib, and Low-Dose Dexamethasone in Subjects with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 727.
  162. Mark T.M., Boyer A., Rossi A.C. et al. ClaPD (Clarithromycin, Pomalidomide, Dexamethasone) Therapy in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2012; 120: Abstract 77.
  163. Jain S., Diefenbach C., Zain J., O’Connor O.A. Emerging role of carfilzomib in treatment of relapsed and refractory lymphoid neoplasms and multiple myeloma. Core Evid. 2011; 6: 43–57.
  164. Reece D.E. Carfilzomib in multiple myeloma: gold, silver, or bronze? Blood 2012; 120(14): 2776–7.
  165. Badros A.Z., Vij R., Martin T. et al. Phase I study of carfilzomib in patients (pts) with relapsed and refractory multiple myeloma (MM) and varying degrees of renal insufficiency [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 3877.
  166. Jagannath S., Vij R., Stewart A.K. et al. An open-label single arm pilot phase II study (PX-171-003-A0) of low-dose, single agent carfilzomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Clin. Lymph. Myel. Leuk. 2012; 12: 310–8.
  167. Vij R., Wang M., Kaufman J.L. et al. An open-label, single-arm, phase 2 (PX-171-004) study of single-agent carfilzomib in bortezomib-naive patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 2012; 119: 5661–70.
  168. Siegel D.S., Martin T., Wang M. et al. Results of PX-171-003-A1, an open-label, single-arm, phase 2 (ph 2) study of carfilzomib (CFZ) in patients (pts) with relapsed and refractory multiple myeloma (MM). Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2010; 116(21): 433. Abstract 985.
  169. Siegel D.S., Martin T., Wang M. et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2012; 120(14): 2817–25.
  170. Vij R., Siegel D.S., Kaufman J.L. et al. Results of an ongoing open-label, phase II study of carfilzomib in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (R/R MM). J. Clin. Oncol. 2010; 28(15s): 573s. Abstract 8000.
  171. Vij R., Wang M., Kaufman J.L. et al. An open-label, single-arm, phase 2 (PX-171-004) study of single-agent carfilzomib in bortezomib-naive patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma [published online ahead of print May 3, 2012]. Blood. doi: 10.1182/blood-2012-03-414359.
  172. Jakubowiak A.J., Martin T., Singhal S. et al. Responses to single-agent carfilzomib (CFZ) are not affected by cytogenetics in patients (pts) with relapsed and refractory multiple myeloma. Ann. Oncol. 2011; 22(Suppl. 4): iv122. Abstract 117.
  173. Singhal S., Siegel D.S., Martin T. et al. Integrated safety from phase 2 studies of monotherapy carfilzomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM): an updated analysis [abstract]. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2011; 118(21): 819. Abstract 1876.
  174. Badros A.Z., Vij R., Martin T. et al. Carfilzomib in multiple myeloma patients with renal impairment: pharmacokinetics and safety. Leukemia 2013; 27: 1707–14.
  175. Niesvizky R., Wang L., Orlowski R.Z. et al. Phase Ib multicenter dose escalation study of carfilzomib plus lenalidomide and low dose dexamethasone (CRd) in relapsed and refractory multiple myeloma (MM) [abstract]. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2009; 114(22): 128–9. Abstract 304.
  176. Wang M., Bensinger W., Martin T. et al. Interim results from PX-171-006, a phase (Ph) II multicenter dose-expansion study of carfilzomib (CFZ = CRd), lenalidomide (LEN), and low-dose dexamethasone (loDex) in relapsed and/or refractory multiple myeloma (R/R MM). ASCO Ann. Meet. 2011; 29(15): 8025.
  177. Hajek R., Bryce R., Ro S. et al. Design and rationale of FOCUS (PX- 171-011): a randomized, open-label, phase 3 study of carf lzomib versus best supportive care regimen in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (R/R MM). BMC Cancer 2012; 12: 415.
  178. Potts B.C., Albitar M.X., Anderson K.C. Marizomib, a proteasome inhibitor for all seasons: preclinical profile and a framework for clinical trials. Curr. Cancer Drug Targ. 2011; 11(3): 254–84.
  179. Richardson P.G., Spencer A., Cannell P. et al. Phase 1 clinical evaluation of twice-weekly marizomib (NPI-0052), a novel proteasome inhibitor, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (MM) [abstract]. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2011; 118(21): 140–1. Abstract 302.
  180. Richardson P.G., Baz R., Wang L. et al. Investigational agent MLN9708, an oral proteasome inhibitor, in patients (pts) with relapsed and/or refractory multiple myeloma (MM): results from the expansion cohorts of a phase 1 doseescalation study. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2011; 118(21): 140. Abstract 301.
  181. Kumar S., Bensinger W.I., Reeder C.B. et al. Weekly dosing of the investigational oral proteasome inhibitor MLN9708 in patients with relapsed and/ or refractory multiple myeloma: results from a phase 1 dose-escalation study [abstract]. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2011; 118(21): 371–2. Abstract 816.
  182. Hideshima T., Catley L., Yasui H. et al. Perifosine, an oral bioactive novel alkylphospholipid, inhibits Akt and induces in vitro and in vivo cytotoxicity in human multiple myeloma cells. Blood 2006; 107: 4053–62.
  183. Mitsiades C.S., Mitsiades N., Poulaki V. et al. Activation of NF-kappaB and upregulation of intracellular anti-apoptotic proteins via the IGF-1/Akt signaling in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Oncogene 2002; 21: 5673–83.
  184. Jakubowiak A., Richardson P., Zimmerman T.M. et al. Phase I results of perifosine (KRX-0401) in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with relapse or refractory multiple myeloma (mm) [ASH abstract]. Blood 2008; 112: 3691.
  185. Richardson P., Lonial S., Jakubowiak A. et al. Multi-center phase II study of perifosine (KRX-0401) alone and in combination with dexamethasone (dex) for patients with relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma: promising activity as combination therapy with manageable toxicity [ASH abstract]. Blood 2007; 110: 1164.
  186. Richardson P., Wolf J.L., Jakubowiak A. et al. Perifosine in combination with bortezomib and dexamethasone extends progression-free survival and overall survival in relapsed/refractory multiple myeloma patients previously treated with bortezomib: updated phase I/II trial results [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 1869.
  187. Khan N., Jeffers M., Kumar S. et al. Determination of the class and isoform selectivity of small-molecule histone deacetylase inhibitors. Biochem. J. 2008; 409: 581–9.
  188. Wolf J.L., Siegel D., Matous J. et al. A phase II study of oral panobinostat (LBH589) in adult patients with advanced refractory multiple myeloma [ASH abstract]. Blood 2008; 112: 2774.
  189. Spencer A., Taylor K.M., Lonial S. et al. Panobinostat plus lenalidomide and dexamethasone phase I trial in multiple myeloma (MM) [ASCO abstract]. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 8542.
  190. Berenson J.R., Yellin O., Boccia R.V. et al. A phase I study of oral melphalan combined with LBH589 for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MM) [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 1855.
  191. Siegel D., Sezer O., San Miguel J. et al. A phase IB, multicenter, openlabel, dose-escalation study of oral panobinostat (LBH589) and I.V. bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma [ASH abstract]. Blood 2008; 112: 2781.
  192. San Miguel J., Sezer O., Siegel D. et al. A phase IB, multi-center, openlabel dose-escalation study of oral panobinostat (LBH589) and I.V. bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 3852.
  193. Alsina M., Schlossman R., Weber D.M. et al. PANORAMA 2: a phase II study of panobinostat in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed and bortezomib-refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2012; 30(Suppl.): Abstract 8012.
  194. Richardson P.G., Schlossman R.L., Alsina M. et al. PANORAMA 2: Panobinostat in Combination With Bortezomib and Dexamethasone in Patients With Relapsed and Bortezomib-Refractory Myeloma. Blood 2013. doi: 10.1182/blood- 2013-01-481325 (Epub Ahead of Print: bloodjournal.hematologylibrary.org).
  195. Prince M., Quach H., Neeson P. et al. Safety and efficacy of the combination of bortezomib with the deacetylase inhibitor romidepsin in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: preliminary results of a phase I trial [ASH abstract]. Blood 2007; 110: 1167.
  196. Berenson J.R., Yellin O., Mapes R. et al. A phase II study of a 1-hour infusion of romidepsin combined with bortezomib for multiple myeloma (MM) patients with relapsed or refractory disease. [ASCO abstract]. J. Clin. Oncol 2009; 27: e19508.
  197. Harrison S.J., Quach H., Yuen K. et al. High response rates with the combination of bortezomib, dexamethasone and the pan-histone deacetylase inhibitor romidepsin in patients with relapsed or refractory multiple myeloma in a phase I/II clinical trial [ASH abstract]. Blood 2008; 112: 3698.
  198. Mann B.S., Johnson J.R., Cohen M.H. et al. FDA approval summary: vorinostat for treatment of advanced primary cutaneous T-cell lymphoma. Oncologist 2007; 12: 1247–52.
  199. Badros A., Burger A.M., Philip S. et al. Phase I study of vorinostat in combination with bortezomib for relapsed and refractory multiple myeloma. Clin. Cancer Res. 2009; 15: 5250–7.
  200. Jagannath S., Weber D., Sobecks R. et al. The combination of vorinostat and bortezomib provides long-term responses in patients with relapsed or refractory multiple myeloma [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 3886.
  201. Siegel D., Jagannath S., Lonial S. et al. Update on the phase IIb, openlabel study of vorinostat in combination with bortezomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 3890.
  202. Siegel D., Weber D.M., Mitsiades C. et al. Combined vorinostat, lenalidomide and dexamethasone therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a phase I study [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 305.
  203. Voorhees P.M., Gasparetto C., Richards K.L. et al. Vorinostat in combination with pegylated liposomal doxorubicin and bortezomib for patients with relapsed/refractory multiple myeloma: results of a phase I study [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 306.
  204. Siegel D.S., Dimopoulos M.A., Yoon S.-S. et al. VANTAGE 095: vorinostat in combination with bortezomib in salvage multiple myeloma patients: final study results of a global phase 2b trial. ASH Ann. Meet. Abstr. 2011; 118: 480.
  205. Siegel D., Munster P.N., Rubin E.H. et al. The combined safety and tolerability profile of vorinostat-based therapy for solid or hematologic malignancies [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 1710.
  206. Raje N., Hari P.N., Vogl D.T. et al. Rocilinostat (ACY-1215), a selective HDAC6 inhibitor, alone and in combination with bortezomib in multiple myeloma: preliminary results from the first-in-humans phase I/II study. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 4061.
  207. Kapoor T.M., Mayer T.U., Coughlin M.L. et al. Probing spindle assembly mechanisms with monastrol, a small molecule inhibitor of the mitotic kinesin, Eg5. J. Cell Biol. 2000; 150: 975–88.
  208. Sawin K.E., LeGuellec K., Philippe M. et al. Mitotic spindle organization by a plus-end-directed microtubule motor. Nature 1992; 359: 540–3.
  209. Shah J.J., Zonder J., Cohen A. et al. ARRY-520 Shows Durable Responses in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma in a Phase 1 Dose-Escalation Study. ASH Ann. Meet. Abstr. 2011; 118: 1860.
  210. Shah J.J., Zonder J.A., Cohen A. et al. The Novel KSP Inhibitor ARRY- 520 Is Active Both with and without Low-Dose Dexamethasone in Patients with Multiple Myeloma Refractory to Bortezomib and Lenalidomide: Results From a Phase 2 Study. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 449.
  211. Leoni L.M., Bailey B., Reifert J. et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 309–17.
  212. Michael M., Bruns I., Bolke E. et al. Bendamustine in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Eur. J. Med. Res. 2010; 15: 13–9.
  213. Knop S., Straka C., Haen M. et al. The efficacy and toxicity of bendamustine in recurrent multiple myeloma after high-dose chemotherapy. Haematologica 2005; 90: 1287–8.
  214. Ponisch W., Rozanski M., Goldschmidt H. et al. Combined bendamustine, prednisolone and thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br. J. Haematol. 2008; 143: 191–200.
  215. Fenk R., Michael M., Zohren F. et al. Escalation therapy with bortezomib, dexamethasone and bendamustine for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leuk. Lymphoma 2007; 48: 2345–51.
  216. Havasi A., Li Z., Wang Z. et al. Hsp27 inhibits Bax activation and apoptosis via a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism. J. Biol. Chem. 2008; 283: 12305–13.
  217. Ciocca D.R., Calderwood S.K. Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications. Cell Stress Chaperones 2005; 10: 86–103.
  218. Chauhan D., Li G., Hideshima T. et al. Hsp27 inhibits release of mitochondrial protein Smac in multiple myeloma cells and confers dexamethasone resistance. Blood 2003; 102: 3379–86.
  219. Chauhan D., Li G., Shringarpure R. et al. Blockade of Hsp27 overcomes bortezomib/proteasome inhibitor PS-341 resistance in lymphoma cells. Cancer Res. 2003; 63: 6174–7.
  220. Badros A.Z., Richardson P.G., Albitar M. et al. Tanespimycin + bortezomib in relapsed/refractory myeloma patients: results from the Time-2 study. Blood 2009; 114: 1871 (ASH abstract).
  221. Richardson P., Chanan-Khan A.A., Lonial S. et al. Tanespimycin + bortezomib demonstrates safety, activity, and effective target inhibition in relapsed/refractory myeloma patients: updated results of a phase 1/2 study [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 2890.
  222. Badros A.Z., Richardson P.G., Albitar M. et al. Tanespimycin + bortezomib in relapsed/refractory myeloma patients: results from the Time-2 study (ASH abstract). Blood 2009; 114: 1871.
  223. Lonial S., Jagannath S. Monoclonal antibodies in the treatment of multiple myeloma. Haematologica. 13th International Myeloma Workshop, Paris, France, May 3–6, 2011; Abstract Book: S22–3.
  224. Plesner T., Lokhorst H.M., Gimsing P. et al. Daratumumab, a CD38 monoclonal antibody in patients with multiple myeloma — date from a doseescalation phase I/II study. 54th American Society Hematology Annual Meeting and Exposition; December 8–11, 2012; Atlanta, GA.
  225. Харченко М.Ф., Бессмельцев С.С. Значение протеогликанов в патогенезе множественной миеломы. Medline.ru. 2010; 11: 404–23. [Kharchenko M.F., Bessmeltsev S.S. Significance of proteoglycans in pathogenesis of multiple myeloma. Medline.ru. 2010; 11: 404–23. (In Russ.)].
  226. Dimopoulos M.A., San-Miguel J.F., Anderson K.C. Emerging therapies for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Eur. J. Haematol. 2010; 86: 1–15.
  227. Tai Y.T., Dillon M., Song W. et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody-dependent cellular cytotoxicity in the bone marrow milieu. Blood 2008; 112: 1329–37.
  228. Hsi E.D., Steinle R., Balasa B. et al. CS1, a potential new therapeutic antibody target for the treatment of multiple myeloma. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 2775–84.
  229. Van Rhee F., Szmania S.M., Dillon M. et al. Combinatorial efficacy of anti-CS1 monoclonal antibody elotuzumab (HuLuc63) and bortezomib against multiple myeloma. Mol. Cancer Ther. 2009; 8: 2616–24.
  230. Lonial S., Vij R., Harousseau J. et al. Multiple Myeloma Research Consortium. Elotuzumab in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase I/II study. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 8020.
  231. Richardson P.G., Jagannath S., Moreau P. et al. A phase 2 study of elotuzumab in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: update results: 54th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 8–11, 2012; Atlanta, GA.