рецидив

Nivo-BeGEV как подготовка к трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерном течении классической лимфомы Ходжкина: результаты многоцентрового проспективного клинического исследования

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , ,

Я.К. Мангасарова1, Т.Н. Моисеева1, О.В. Марголин1, Л.Г. Горенкова1, Е.С. Нестерова1, Ф.Э. Бабаева1, М.О. Багова1, Е.А. Фастова1, Р.Р. Абдурашидова1, Л.С. Аль-Ради1, Е.И. Дорохина1, Е.М. Володичева2, В.А. Лапин3, О.С. Самойлова4, С.К. Кравченко1, А.У. Магомедова1, Е.Е. Звонков1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница», ул. Яблочкова, д. 1А, корп. 1, Тула, Российская Федерация, 300053

3 ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница», ул. Яковлевская, д. 7, Ярославль, Российская Федерация, 150062

4 ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», ул. Родионова, д. 190, Нижний Новгород, Российская Федерация, 603126

Для переписки: Яна Константиновна Мангасарова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)395-82-52; e-mail: v.k.jana@mail.ru

Для цитирования: Мангасарова Я.К., Моисеева Т.Н., Марголин О.В. и др. Nivo-BeGEV как подготовка к трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерном течении классической лимфомы Ходжкина: результаты многоцентрового проспективного клинического исследования. Клиническая онкогематология. 2023;16(3):280–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-280-286

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность и безопасность иммунохимиотерапии Nivo-BeGEV (ниволумаб в комбинации с бендамустином, гемцитабином и винорелбином) при рецидивах и рефрактерном течении (р/р) классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) у пациентов с планируемой трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. В период с 2018 по 2022 г. в исследование был включен 51 пациент с р/р кЛХ, получавший иммунохимиотерапию по схеме Nivo-BeGEV. Медиана возраста составила 38 лет (диапазон 19–57 лет). Мужчин было 30, женщин — 21. Для оценки ответа в соответствии с критериями LYRIC выполняли ПЭТ-КТ. Безопасность и переносимость анализировали путем регистрации нежелательных явлений в соответствии с критериями NCI CTCAE, версия 5.

Результаты. Медиана наблюдения составила 12 мес. (диапазон 3–54 мес.). Полные ремиссии констатированы в 100 % наблюдений. Ранний рецидив зарегистрирован у 1 (2 %) пациента. 2-летние общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 100 и 93 % соответственно. Тяжелые нежелательные явления III–IV степени в период проведения протокола Nivo-BeGEV развились у 6 (13 %) из 51 пациента.

Заключение. Результаты многоцентрового проспективного клинического исследования метода иммунохимиотерапии Nivo-BeGEV в качестве подготовки к аутоТГСК у пациентов с р/р кЛХ продемонстрировали его высокую эффективность вне зависимости от состава и длительности предшествующего противоопухолевого лекарственного лечения при приемлемом профиле токсичности.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, иммунохимиотерапия Nivo-BeGEV, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, ингибиторы иммунных контрольных точек, рецидив, рефрактерное течение.

Получено: 13 марта 2023 г.

Принято в печать: 9 июня 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/NEJMoa022473.
  2. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9.
  3. Moskowitz CH, Yahalom J, Zelenetz AD, et al. High-dose chemo-radiotherapy for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and the significance of pre-transplant functional imaging. Br J Haematol. 2010;148(6):890–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08037.x.
  4. Labrador J, Cabrero-Calvo M, Perez-Lopez E, et al. ESHAP as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol. 2014;93(10):1745–53. doi: 10.1007/s00277-014-2114-0.
  5. Josting A, Muller H, Borchmann P, et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2010;28(34):5074–80. doi: 10.1200/JCO.2010.30.5771.
  6. Santoro A, Magagnoli M, Spina M, et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2007;92(1):35–41. doi: 10.3324/haematol.10661.
  7. Santoro A, Mazza R, Pulsoni A, et al. Five-year results of the BEGEV salvage regimen in relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2020;4(1):136–40. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000984.
  8. Baetz T, Belch A, Couban S, et al. Gemcitabine, dexamethasone and cisplatin is an active and non-toxic chemotherapy regimen in relapsed or refractory Hodgkin’s disease: a phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Ann Oncol. 2003;14(12):1762–7. doi: 10.1093/annonc/mdg496.
  9. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al. Programmed Death-1 Blockade With Pembrolizumab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure. J Clin Oncol. 2016;34(31):3733–9. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3467.
  10. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.
  11. Chen R, Zinzani PL, Lee HJ, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 2-year follow-up of KEYNOTE-087. Blood. 2019;134(14):1144–53. doi: 10.1182/blood.2019000324.
  12. Лепик К.В., Волков Н.П., Михайлова Н.Б. и др. Отдаленные результаты терапии ниволумабом у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):280–8. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-280-288.
    [Lepik KV, Volkov NP, Mikhailova NB, et al. Long-Term Outcomes of Nivolumab Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Classic Hodgkin’s Lymphoma after High-Dose Chemotherapy with Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Real Clinical Practice. Clinical oncohematology. 2020;13(3):280–8. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-280-288. (In Russ)]
  13. Moskowitz AJ, Schoder H, Yahalom J, et al. PET-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: a non-randomised, open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(3):284–92. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70013-6.
  14. Moskowitz AJ, Advani RH, Bartlett NL, et al. Brentuximab Vedotin and Nivolumab for Relapsed or Refractory Classic Hodgkin Lymphoma: Long-Term Follow-up Results from the Single-Arm Phase 1/2 Study. Blood. 2019;134(Suppl_1):238. doi: 10.1182/blood-2019-122576.
  15. Gusak A, Fedorova L, Lepik K, et al. Immunosuppressive Microenvironment and Efficacy of PD-1 Inhibitors in Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma: Checkpoint Molecules Landscape and Macrophage Populations. Cancers (Basel). 2021;13(22):5676. doi: 10.3390/cancers13225676.
  16. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.
  17. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.
  18. Carreau NA, Pail O, Armand P, et al. Checkpoint Blockade Treatment May Sensitize Hodgkin Lymphoma to Subsequent Therapy. Oncologist. 2020;25(10):878–85. doi: 10.1634/theoncologist.2020-0167.
  19. Rossi C, Gilhodes J, Maerevoet M, et al. Efficacy of chemotherapy or chemo-anti-PD-1 combination after failed anti-PD-1 therapy for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: A series from Lysa centers. Am J Hematol. 2018;93(8):1042–9. doi: 10.1002/ajh.25154.
  20. Mocikova H, Pytlik R, Markova J, et al. Pre-transplant positron emission tomography in patients with relapsed Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2011;52(9):1668–74. doi: 10.3109/10428194.2011.573889.
  21. Smeltzer JP, Cashen AF, Zhang Q, et al. Prognostic significance of FDG-PET in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma treated with standard salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(11):1646–52. doi: 10.1016/j.bbmt.2011.04.011.
  22. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin’s lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica. 2012;97(7):1073–9. doi: 10.3324/haematol.2011.056051.
  23. Moskowitz CH, Matasar MJ, Zelenetz AD, et al. Normalization of pre-ASCT, FDG-PET imaging with second-line, non-cross-resistant, chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119(7):1665–70. doi: 10.1182/blood-2011-10-388058.
  24. Gentzler RD, Evens AM, Rademaker AW, et al. F-18 FDG-PET predicts outcomes for patients receiving total lymphoid irradiation and autologous blood stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2014;165(6):793–800. doi: 10.1111/bjh.12824.
  25. Cheson BD, Ansell S, Schwartz L, et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Blood. 2016;128(21):2489–96. doi: 10.1182/blood-2016-05-718528.
  26. Moskowitz AJ, Shah G, Schoder H, et al. Phase II Trial of Pembrolizumab Plus Gemcitabine, Vinorelbine, and Liposomal Doxorubicin as Second-Line Therapy for Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2021;39(28):3109–17. doi: 10.1200/JCO.21.01056.
  27. Mei MG, Lee HJ, Palmer JM, et al. Response-adapted anti-PD-1–based salvage therapy for Hodgkin lymphoma with nivolumab alone or in combination with ICE. Blood. 2022;139(25):3605–16. doi: 10.1182/blood.2022015423.
  28. Bryan LJ, Casulo C, Allen P, et al. Pembrolizumab (PEM) Added to ICE Chemotherapy Results in High Complete Metabolic Response Rates in Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma (cHL): A Multi-Institutional Phase II Trial. Blood. 2021;138(Suppl 1):229. doi: 10.1182/blood-2021-145111.
  29. Мамедова А.А., Мочкин Н.Е., Саржевский В.О. и др. Комбинированная иммунохимиотерапия у больных рефрактерной/рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина как лечение 2-й линии перед аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток (предварительные результаты). Онкогематология. 2022;17(3):40–7. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-40-47.
    [Mamedova AA, Mochkin NE, Sarzhevskiy VO, et al. Combined immunochemotherapy in patients with refractory/relapsed classical Hodgkin’s lymphoma as a 2nd line treatment before autologous hematopoietic stem cell transplantation (preliminary results). Oncohematology. 2022;17(3):40–7. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-40-47. (In Russ)]
  30. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.

Эффективность, безопасность и переносимость гемтузумаба озогамицина в комбинации с FLAG/FLAG-Ida или азацитидином при рецидивах и рефрактерном течении острого миелобластного лейкоза

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , , ,

И.Г. Будаева, Д.В. Зайцев, А.А. Шатилова, Е.Н. Точеная, А.В. Петров, Р.И. Вабищевич, Д.В. Моторин, Р.Ш. Бадаев, Д.Б. Заммоева, В.В. Иванов, С.В. Ефремова, К.В. Богданов, Ю.В. Миролюбова, Т.С. Никулина, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий, Л.Л. Гиршова

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Ирина Гармаевна Будаева, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(931)351-07-06; e-mail: irina2005179@mail.ru

Для цитирования: Будаева И.Г., Зайцев Д.В., Шатилова А.А. и др. Эффективность, безопасность и переносимость гемтузумаба озогамицина в комбинации с FLAG/FLAG-Ida или азацитидином при рецидивах и рефрактерном течении острого миелобластного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):299–307.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-299-307

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность, безопасность и переносимость гемтузумаба озогамицина (ГО) в комбинации с химиотерапией FLAG/FLAG-Ida или азацитидином у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В исследование включено 32 пациента (16 мужчин, 16 женщин). Медиана возраста составила 44 года (диапазон 23–83 года). Среди них было 15 (46,8 %) пациентов с рефрактерным течением ОМЛ и 17 (53,2 %) — с рецидивами. ГО в комбинации с режимами FLAG/FLAG-Ida использовался у 15 (46,8 %) пациентов, в комбинации с азацитидином — у 17 (53,2 %). Безопасность терапии оценивалась согласно шкале CTCAE v. 5.0.

Результаты. Частота общего ответа, включающего полную ремиссию (ПР), ПР МОБ–, ПР с неполным восстановлением показателей крови, морфологически свободный от лейкоза статус, составила 59,4 % (19/32). Рефрактерность наблюдалась у 31,25 % (10/32) пациентов. Ранняя летальность составила 9,4 % (3/32). Общий ответ в группе с азацитидином составил 64,7 % (11/17), с FLAG/FLAG-Ida — 53,3 % (8/15). У 4 (80 %) из 5 пациентов с рефрактерностью к предшествующему лечению по схеме FLAG достигнут ответ после терапии ГО + азацитидин. У 58,9 % (10/17) пациентов после терапии ГО + азацитидин удалось выполнить трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Частота инфузионных осложнений ГО в группах статистически значимо не различалась (p = 0,72) и составила 46,7 % (7/15) (40 % — I–II степени, 6,7 % — III степени) в группе ГО + FLAG/FLAG-Ida и 35,3 % (6/17) (29,4 % — I–II степени, 5,9 % — IV степени) в группе ГО + азацитидин. В группе ГО + FLAG/FLAG-Ida 5 (33,3 %) пациентов имели серьезные нежелательные явления (СНЯ) в виде сепсиса. В группе ГО + азацитидин СНЯ отмечались у 6 (35,3 %) пациентов: 4 (66,6 %) — сепсис, 1 (16,7 %) — острая сердечно-сосудистая недостаточность, 1 (16,7 %) — острая дыхательная недостаточность. Медиана (диапазон) длительности нейтропении IV степени тяжести составила 23 (10–39) дня, нейтропении III степени — 24 (11–38) дня, тромбоцитопении IV степени — 21 (11–41) день, III степени — 26 (16–45) дней, I–II степени — 25 (22–45) дней. Длительность тромбоцитопении была более продолжительной у пациентов, получавших ГО + FLAG/FLAG-Ida, однако статистически значимых различий не отмечено. Случаев веноокклюзионной болезни печени не зарегистрировано. Медиана общей выживаемости (ОВ) в целом по обеим группам (n = 32) составила 31,4 мес., безрецидивной (n = 21) — 13,3 мес. В группе пациентов с эффективным лечением медиана ОВ не достигнута. В группе без эффекта этот показатель составил 18 мес. (p = 0,0442).

Заключение. Комбинации ГО с химиотерапией FLAG/FLAG-Ida или азацитидином оказались эффективными у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ОМЛ. Возможность достижения ремиссии не зависела от принадлежности к группе риска по ELN, пола, возраста, уровня экспрессии CD33, числа предшествующих линий терапии, количества рецидивов. Комбинация ГО + азацитидин оказалась эффективной, безопасной и вполне переносимой у пациентов, рефрактерных к предшествующей высокодозной химиотерапии, а также при отягощенном соматическом статусе по ECOG. Это позволило в последующем выполнить аллоТГСК у данной категории больных. Частота развития гематологической и негематологической токсичности, длительность восстановления показателей крови статистически значимо не различались в обеих группах. Тромбоцитопения была более продолжительной в группе ГО + FLAG/FLAG-Ida, что согласуется с литературными данными. Эффективное лечение на основе ГО при рецидивах и рефрактерном течении ОМЛ существенно улучшает показатели ОВ: при сроке наблюдения 36 мес. медиана не достигнута.

Ключевые слова: острый миелобластный лейкоз, рецидив, рефрактерность, гемтузумаб озогамицин, режимы FLAG/FLAG-Ida, азацитидин, эффективность, безопасность, токсичность.

Получено: 5 февраля 2021 г.

Принято в печать: 15 мая 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Wang ES, Aplenc R, Chirnomas D, et al. Safety of gemtuzumab ozogamicin as monotherapy or combination therapy in an expanded-access protocol for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2020;61(12):1965–2973. doi: 10.1080/10428194.2020.1742897.
  2. Dombret H, Gardin C. An update of current treatments for adult acute myeloid leukemia. Blood. 2016;127(1):53–61. doi: 10.1182/blood-2015-08-604520.
  3. Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J. 2016;6(7):e441. doi: 10.1038/bcj.2016.50.
  4. Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, et al. Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2001;19(13):3244–54. doi: 10.1200/JCO.2001.19.13.3244.
  5. Zein N, Poncin M, Nilakantan R, et al. Calicheamicin gamma 1I and DNA: molecular recognition process responsible for site-specificity. Science. 1989;244(4905):697–9. doi: 10.1126/science.2717946.
  6. Linenberger ML. CD33-directed therapy with gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukemia: progress in understanding cytotoxicity and potential mechanisms of drug resistance. Leukemia. 2005;19(2):176–82. doi: 10.1038/sj.leu.2403598.
  7. Sievers EL, Appelbaum FR, Spielberger RT, et al. Selective ablation of acute myeloid leukemia using antibody-targeted chemotherapy: A phase I study of an anti-CD33 calicheamicin immunoconjugate. Blood. 1999;93(11):3678–84. doi: 10.1182/blood.v93.11.3678.411k24_3678_3684.
  8. Bross PF, Beitz J, Chen G, et al. Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2001;7(6):1490–6.
  9. Deangelo DJ, Liu D, Stone R, et al. Preliminary report of a phase 2 study of gemtuzumab ozogamicin in combination with cytarabine and daunorubicin in patients < 60 years of age with de novo acute myeloid leukemia. Proceed Am Soc Clin Oncol. 2003: Abstract 2325.
  10. Petersdorf SH, Kopecky KJ, et al. A phase 3 study of gemtuzumab ozogamicin during induction and postconsolidation therapy in younger patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2013;121(24):4854–60. doi: 10.1182/blood-2013-01-466706.
  11. Caron PC, Jurcic JG, Scott AM, et al. A phase 1B trial of humanized monoclonal antibody M195 (anti-CD33) in myeloid leukemia: specific targeting without immunogenicity. Blood. 1994;83(7):1760–8. doi: 10.1182/blood.v83.7.1760.bloodjournal8371760.
  12. Castaigne S, Pautas C, Terre C, et al. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2012;379(9825):1508–16. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60485-1.
  13. Lambert J, Pautas С. Terre Ch, et al. Gemtuzumab ozogamicin for de novo acute myeloid leukemia: final efficacy and safety updates from the open-label, phase III ALFA-0701 trial. Haematologica. 2019;104(1):113–9. doi: 10.3324/haematol.2018.188888.
  14. Amadori S, Suciu S, Selleslag D, et al. Gemtuzumab ozogamicin versus best supportive care in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia unsuitable for intensive chemotherapy: results of the randomized phase III EORTC-GIMEMA AML-19 trial. J Clin Oncol. 2016;34(9):972–9. doi: 10.1200/jco.2015.64.0060.
  15. Taksin AL, Legrand O, Raffoux E, et al. High efficacy and safety profile of fractionated doses of Mylotarg as induction therapy in patients with relapsed acute myeloblastic leukemia: a prospective study of the alfa group. Leukemia. 2007;21(1):66–71. doi: 10.1038/sj.leu.2404434.
  16. Debureaux P-E, Labopin М, Mamez A-C, et al. Fractionated gemtuzumab ozogamicin in association with high dose chemotherapy: a bridge to allogeneic stem cell transplantation in refractory and relapsed acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2019;55(2):452–60. doi: 10.1038/s41409-019-0690-2.
  17. Chevallier P, Delaunay J, Turlure P, et al. Long-term disease-free survival after gemtuzumab, intermediate-dose cytarabine, and mitoxantrone in patients with CD33(+) primary resistant or relapsed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008;26(32):5192–7. doi: 10.1200/jco.2007.15.9764.
  18. Medeiros BC, Tanaka TN, Balaian L, et al. A Phase I/II Trial of the Combination Azacitidine and Gemtuzumab Ozogamicin for Treatment of Relapsed Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2018;18(5):346–352.e5. doi: 10.1016/j.clml.2018.02.017.
  19. Walter RB, Medeiros BC, Gardner KM, et al. Gemtuzumab ozogamicin in combination with vorinostat and azacitidine in older patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a phase I/II study. Haematologica. 2013;99(1):54–9. doi: 10.3324/haematol.2013.096545.
  20. Arain S, Christian S, Patel PR. Safety and efficacy of gemtuzumab ozogamicin and venetoclax in patients with relapsed or refractory CD33+ acute myeloid leukemia: A phase Ib study. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):TPS7566. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.TPS7566.
  21. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.
  22. Dohner H, Elihu H, Estey EH, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.
  23. Зайцев Д.В., Гиршова Л.Л., Иванов В.В. и др. Гемтузумаб озогамицин в лечении пациентов с рефрактерным течением острого миелоидного лейкоза, находящихся в критическом состоянии (описание 3 клинических наблюдений). Клиническая онкогематология. 2020;13(1):67–74. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-67-74.
    [Zaitsev DV, Girshova LL, Ivanov VV, et al. Gemtuzumab Ozogamicin in the Treatment of Critical Patients with Refractory Acute Myeloid Leukemia (3 Case Reports). Clinical oncohematology. 2020;13(1):67–74. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-67-74. (In Russ)]
  24. Stone RM, Moser B, Sanford B, et al. High dose cytarabine plus gemtuzumab ozogamicin for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: Cancer and Leukaemia Group B study 19902. Leuk Res. 2011;35(3):329–33. doi: 10.1016/j.leukres.2010.07.017.
  25. Hosono N, Ookura M, Araie H, et al. Clinical outcomes of gemtuzumab ozogamicin for relapsed acute myeloid leukemia: single-institution experience. Int J Hematol. 2020;113(3):362–9. doi: 10.1007/s12185-020-03023-4.
  26. Будаева И.Г., Гиршова Л.Л., Овсянникова Е.Г. и др. Прогнозирование эффективности режима FLAG ± Ida у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острых миелоидных лейкозов. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):289–96. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-289-296.
    [Budaeva IG, Girshova LL, Ovsyannikova EG, et al. Prediction of FLAG ± Ida Regimen Efficacy in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2019;12(3):289–96. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-289-296. (In Russ)]
  27. Chantepie SP, Reboursiere E, Mear JB, et al. Gemtuzumab ozogamicin in combination with intensive chemotherapy in relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2015;56(8):2326–30. doi: 3109/10428194.2014.986478.
  28. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy improves survival in older patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012;30(32):3924–31. doi: 10.1200/jco.2012.42.2964.

 

 

Прогноз эффективности режима FLAG ± Ida у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острых миелоидных лейкозов

МИЕЛОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

И.Г. Будаева, Е.Г. Овсянникова, Е.Н. Горюнова, О.В. Кулемина, Д.В. Зайцев, Д.В. Моторин, Р.Ш. Бадаев, Д.Б. Заммоева, В.В. Иванов, К.В. Богданов, О.С. Писоцкая, Ю.В. Миролюбова, Т.С. Никулина, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий, Л.Л. Гиршова

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Ирина Гармаевна Будаева, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(931)351-07-06; e-mail: irina2005179@mail.ru

Для цитирования: Будаева И.Г., Овсянникова Е.Г., Горюнова Е.Н. и др. Прогноз эффективности режима FLAG ± Ida у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острых миелоидных лейкозов. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):289–96.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-289-296

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность режима FLAG/FLAG-Ida, выявить факторы, влияющие на достижение ремиссии, продолжительность безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острого миелобластного лейкоза (ОМЛ).

Материалы и методы. В исследование включено 54 пациента (28 мужчин, 26 женщин), медиана возраста составила 37 лет (диапазон 18–70 лет). У 27 (50 %) из 54 пациентов имело место рефрактерное течение ОМЛ, у 27 (50 %) — рецидивы. В качестве индукционной терапии использовались режимы FLAG и FLAG-Ida. Трансплантация костного мозга выполнена 37 (68,5 %) пациентам. Молекулярно-генетическое и цитогенетическое исследования проводились до терапии и на 28-й день после ее начала. Уровень экспрессии гена WT1 оценивался на 14–16-й день лечения.

Результаты. Полные ремиссии (ПР) достигнуты у 42 (77,8 %) из 54 пациентов. Рефрактерность к терапии наблюдалась у 9 (16,7 %) из 54 пациентов, летальность составила 5,5 % (3/54). Частота достижения ремиссии была выше при рецидивах ОМЛ в сравнении с рефрактерным течением ОМЛ — 85,2 (23/27) и 70,4 % (19/27) соответственно. Пациенты с числом бластных клеток в костном мозге (КМ) ≥ 10 % на 14–16-й день терапии имели статистически значимо более низкий уровень достижения ПР (60 %) в сравнении с группой < 10 % бластных клеток в КМ (89,6 %; p = 0,024) и меньшую БРВ (медиана 7,6 vs 17,6 мес. соответственно; p = 0,03). Медиана БРВ у пациентов со снижением экспрессии гена WT1 < 1 log на 14–16-й день составила 5 vs 18 мес. у больных без этого снижения (p = 0,01). Показатели БРВ различались в группах пациентов с числом бластных клеток в КМ < 10 % на 14–16-й день терапии в зависимости от уровня редукции экспрессии гена WT1 (p = 0,04). Пациенты с МОБ-отрицательным статусом (57,1 %) имели статистически значимо более продолжительные БРВ и ОВ в сравнении с больными с МОБ+ (медиана БРВ 17,6 vs 5,2 мес. соответственно, p = 0,02; медиана ОВ 19 vs 6,9 мес., p = 0,0002). Медианы БРВ и ОВ различались только в группах низкого и высокого риска по ELN (медиана не достигнута vs 5,2 мес. соответственно, p = 0,039; медиана не достигнута vs 10,2 мес., p = 0,039).

Заключение. FLAG и FLAG-Ida — эффективные и безопасные режимы лечения пациентов с рецидивами и рефрактерным ОМЛ. Достижение ремиссии не зависит от группы риска и срока развития рецидивов. Число бластных клеток в КМ на 14–16-й день терапии FLAG/FLAG-Ida — прогностический фактор, влияющий на достижение и продолжительность ремиссии. Уровень экспрессии гена WT1 в ранний постиндукционный период служит чувствительным маркером БРВ. Статус МОБ и принадлежность к определенной молекулярно-генетической группе риска (ELN) являются важными прогностическими факторами, влияющими на показатели БРВ и ОВ.

Ключевые слова: острый миелобластный лейкоз, рецидив, рефрактерность, режимы FLAG и FLAG-Ida.

Получено: 2 ноября 2018 г.

Принято в печать: 28 мая 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;374(23):2209–21. doi: 10.1056/NEJMoa1516192.

  2. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2003;21(24):4642–9. doi: 10.1200/JCO.2003.04.036.

  3. Dohner H, Elihu H, Estey EH, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.

  4. Othus M, Appelbaum FR, Petersdorf SH, et al. Fate of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia who fail primary induction therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):559–64. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.10.025

  5. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.

  6. Elihu H, Estey E. Acute myeloid leukemia: 2016 Update on risk-stratification and management. Am J Hematol. 2016;91(8):824–46. doi: 10.1002/ajh.24439.

  7. Biggs JC, Horowitz MM, Gale RP, et al. Bone marrow transplants may cure patients with acute leukemia never achieving remission with chemotherapy. Blood. 1992;80(4):1090–3.

  8. Duval M, Klein JP, He W, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for acute leukemia in relapse or primary induction failure. J Clin Oncol. 2010;28(23):3730–8. doi: 10.1200/JCO.2010.28.8852.

  9. Sureda A. Indications for allo- and auto-SCT for hematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe. Bone Marrow Transplant. 2015;50(8):1037–56. doi: 10.1038/bmt.2015.6.

  10. Araki D, Othus M, Walter RB, et al. Effect of allogeneic hematopoietic cell transplantation in first complete remission on post-relapse complete remission rate and survival in acute myeloid leukemia. Haematologica. 2015;100(7):254–6. doi: 10.3324/haematol.2014.

  11. Delia M, Pastore D, Carluccio P, et al. FLAG-Ida regimen as bridge therapy to allotransplant in refractory/relapsed AML patients. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(11):767–773. doi: 10.1016/j.clml.2017.06.002.

  12. Estey E, Kornblau S, Pierce S, et al. A stratification system for evaluating and selecting therapies in patients with relapsed or primary refractory acute myelogenous leukemia. Blood. 1996;88(2):756.

  13. Estey EH. Treatment of relapsed and refractory acute myelogenous leukemia. Leukemia. 2000;14(3):476–9. doi: 10.1038/sj.leu.2401568.

  14. Estey E, Plunkett W, Gandhi V, et al. Fludarabine and arabinosylcytosine therapy for refractory and relapsed acute myelogenous leukemia. Leuk Lymphoma. 1993;9(4–5):343–50. doi: 10.3109/10428199309148532.

  15. Estey E, Thall P, Andreeff M, et al. Use of granulocyte colony-stimulating factor before, during, and after fludarabine plus cytarabine induction therapy of newly diagnosed acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndromes; comparison with fludarabine plus cytarabine without granulocyte colony-stimulating factor. J Clin Oncol. 1994;12(4):671–8. doi: 10.1200/JCO.1994.12.4.671.

  16. Gandhi V, Plunkett W. Modulation of arabinosylnucleoside metabolism by arabinosylnucleotides in human leukemia cells. Cancer Res. 1988;48(2):329–34.

  17. Gandhi V, Estey E, Keating MJ, et al. Fludarabine potentiates metabolism of cytarabine in patients with acute myelogenous leukemia during therapy. J Clin Oncol. 1993;11(1):116–24. doi: 10.1200/JCO.1993.11.1.116.

  18. Anderlini P. Idarubicin cardiotoxicity: A retrospective study in acute myeloid leukemia and myelodysplasia. J Clin Oncol. 1995;13(11):2827–34. doi: 10.1200/JCO.1995.13.11.2827.

  19. Lee SR, Yang DH, Ahn JS, et al. The Clinical outcome of FLAG chemotherapy without idarubicin in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. J Korean Med Sci. 2009;24(3):498–503. doi: 10.3346/jkms.2009.24.3.498.

  20. Dohner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136–52. doi: 10.1056/NEJMra1406184.

  21. Patel JP, Gonen M, Figueroa ME. Prognostic Relevance of Integrated Genetic Profiling in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2012;366(12):1079–89. doi: 10.1056/NEJMoa1112304.

  22. Wang LJ, Ding J, Zhu CY, et al. Clinic outcome of FLAG regimen treating patients with refractory and relapse acute myeloid leukemia. J Exper Hematol. 2016;24(1):19–24.

  23. Jun Xu, Ting-Ting Lv, Xiao-Fen Zhou, et al. Efficacy of common salvage chemotherapy regimens in patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia: A retrospective cohort study. Medicine. 2018;97(39): doi: 10.1097/MD.0000000000012102.

  24. Breems DA, Van Putten WL, Huijgens PC, et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2005;23(9):1969–78. doi: 10.1200/jco.2005.06.027.

  25. Carella AM, Cascavilla N, Greco MM, et al. Treatment of poor risk acute myeloid leukemia with fludarabine, cytarabine and G-CSF (flag regimen): a single center study. Leuk Lymphoma. 2001;40(3–4):295–303. doi: 10.3109/10428190109057928.

  26. Ferrara F, Palmieri S, Pocali B, et al. De novo acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia: treatment results and prognostic evaluation from a series of 44 patients treated with fludarabine, cytarabine and G-CSF (FLAG). Eur J Haematol. 2002;68(4):203–9. doi: 10.1034/j.1600-0609.2002.01651.x.

  27. Bao Y, Zhao J, Li Z-Z. Comparison of clinical remission and survival between CLAG and FLAG induction chemotherapy in patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia: a prospective cohort study. Clin Transl Oncol. 2018;20(7):870–80. doi: 10.1007/s12094-017-1798-8.

  28. Ossenkoppele GJ, Graveland WJ, Sonneveld P, et al. The value of fludarabine in addition to ARA-C and G-CSF in the treatment of patients with high-risk myelodysplastic syndromes and AML in elderly patients. Blood. 2004;103(8):2908–13. doi: 10.1182/blood-2003-07-2195.

  29. Jackson G, Taylor P, Smith GM, et al. A multicentre, open, non-comparative phase II study of a combination of fludarabine phosphate, cytarabine and granulocyte colony-stimulating factor in relapsed and refractory acute myeloid leukaemia and de novo refractory anaemia with excess of blasts in transformation. Br J Haematol. 2001;112(1):127–37. doi: 1046/j.1365-2141.2001.02551.x.

  30. Virchis A, Koh M, Rankin P, et al. Fludarabine, cytosine arabinoside, granulocyte-colony stimulating factor with or without idarubicin in the treatment of high risk acute leukaemia or myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2004;124(1):26–32. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04728.x.

  31. Farooq MU, Mushtaq F, Farooq A, et al. FLAG vs FLAG-IDA: outcomes in relapsed/refractory acute leukemias. Cancer Chemother Pharmacol. 2019;83(2):1–2. doi: 10.1007/s00280-019-03792-8.

  32. Heinemann V, Murray D, Walters R, et al. Mitoxantrone-induced DNA damage in leukemia cells is enhanced by treatment with high-dose arabinosylcytosine. Cancer Chemother Pharmacol. 1988;22(3):205–10. doi: 10.1007/BF00273412.

  33. Loughlin S, Gandhi V, Plunkett W, et al. The effect of 9-beta-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine and 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine on the cell cycle phase distribution, topoisomerase II level, mitoxantrone cytotoxicity, and DNA strand break production in K562 human leukemia cells. Cancer Chemother Pharmacol. 1996;38(3):261–8. doi: 10.1007/s002800050480.

  34. Gabert J, Beillard E, Velden VH, et al. Standardization and quality control studies of ‘real-time’ quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia – a Europe Against Cancer program. Leukemia. 2003;17(12):2318–57. doi: 10.1038/sj.leu.2403135.

  35. Willasch AM, Gruhn B, Coliva T, et al. Combined usage of Wilms’ tumor gene quantitative analysis and multiparameter flow cytometry for minimal residual disease monitoring of acute myeloid leukemia patients after allogeneic hematopoietic stem cells transplantation. Exp Ther Med. 2018;15(2):1403–9. doi: 10.3892/etm.2017.5547.

  36. Богданов К.В., Моторин Д.В., Никулина Т.С. и др. Мониторинг донорского химеризма и минимальной остаточной болезни у онкогематологических больных после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Биомедицинская химия. 2017;63(6):570–81. doi: 10.18097/PBMC

    [Bogdanov KV, Motorin DV, Nikulina TS, et al. Donor chimerism and minimal residual disease monitoring in leukemia patients after allo-HSCT. Biomeditsinskaya khimiya. 2017;63(6):570–81. doi: 10.18097/PBMC20176306570. (In Russ)]

  37. Pastore D, Specchia G, Carluccio P, et al. FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed acute myeloid leukemia: single-center experience. Ann Hematol. 2003;82(4):231–5. doi: 10.1007/s00277-003-0624-2.

  38. Montillo M, Mirto S, Petti MC, et al. Fludarabine, cytarabine, and G-CSF (FLAG) for the treatment of poor risk acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 1998;58(2):105–9. doi: 1002/(sici)1096-8652(199806)58:2<105::aid-ajh3>3.0.co;2-w.

  39. Nokes TJ, Johnson S, Harvey D, et al. FLAG is a useful regimen for poor prognosis adult myeloid leukaemias and myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma. 1997;27(1–2):93–101. doi: 10.3109/10428199709068275.

Промежуточные результаты проспективного наблюдательного исследования: 2-летний опыт применения ибрутиниба при рецидивах и рефрактерном течении мантийноклеточной лимфомы в реальной клинической практике

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , ,

В.И. Воробьев, В.А. Жеребцова, Е.И. Дубровин, Л.А. Быченкова, Ю.Б. Кочкарева, Л.А. Муха, В.Л. Иванова, Н.К. Хуажева, В.В. Птушкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Владимир Иванович Воробьев, канд. мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; e-mail: morela@mail.ru

Для цитирования: Воробьев В.И., Жеребцова В.А., Дубровин Е.И. и др. Промежуточные результаты проспективного наблюдательного исследования: 2-летний опыт применения ибрутиниба при рецидивах и рефрактерном течении мантийноклеточной лимфомы в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология 2019;12(2):165–72.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-165-172

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность и токсичность монотерапии ибрутинибом у больных с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ).

Материалы и методы. Ибрутиниб у данной категории пациентов применяется с апреля 2016 г. Критериями для назначения препарата служили возраст старше 18 лет и наличие подтвержденного диагноза ЛКМЗ с выявлением ядерной гиперэкспрессии циклина D1 или наличием транслокации t(11;14)(q13;q32). Тяжелый соматический статус, панцитопения, инфекционные осложнения (за исключением угрожающих жизни), бластоидный вариант, число линий предшествующей терапии не считались противопоказаниями для назначения ибрутиниба. Препарат использовался в дозе 560 мг внутрь 1 раз в сутки до прогрессирования или достижения неприемлемой токсичности.

Результаты. С 20 апреля 2016 г. по 6 апреля 2018 г. терапия ибрутинибом начата у 42 пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛКМЗ. Медиана возраста составила 69 лет (диапазон 40–81 год); мужчины — 64 %; ECOG > 2 баллов — 14 %; бластоидный вариант — 38 %; медиана числа предшествующих линий терапии — 2 (диапазон 1–11). Частота общего ответа составила 85 % (полная ремиссия 35 %); 57 % (24/42) пациентов продолжают лечение ибрутинибом с длительностью приема 4–667 дней. Медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) составила 365 дней (95%-й доверительный интервал 31–698 дней). Медиана общей выживаемости не достигнута. При бластоидном варианте медиана БСВ составила 92 дня, в альтернативной группе медиана не была достигнута и БСВ составила 76 % на 12 мес. (p < 0,001). Переносимость ибрутиниба в большинстве случаев была удовлетворительной. Самыми распространенными осложнениями были миалгия и мышечные судороги (57 % наблюдений), диарея (46 %, III степени в 5 % случаев), геморрагические осложнения (63 %, все I–II степени тяжести), нарушения сердечного ритма (7 %). Инфекционные осложнения отмечены у 31 % больных. В 1 случае начало терапии ибрутинибом осложнилось нейтропенией IV степени. Относительная интенсивность дозы составила более 98 % (диапазон 91,6–100 %). Коррекция терапии ибрутинибом (уменьшение дозы или перерыв в приеме) из-за токсичности или планируемых оперативных вмешательств имела место у 10 (24 %) пациентов. Никому из принимавших ибрутиниб не потребовалось полностью прекратить лечение из-за осложнений.

Заключение. Полученные данные по применению ибрутиниба в реальной клинической практике сопоставимы с результатами международных многоцентровых исследований (PCYC-1104, SPARK и RAY). Благоприятный профиль токсичности и довольно высокая скорость противоопухолевого ответа позволяют назначать данный препарат при тяжелом соматическом статусе, низком уровне форменных элементов крови и даже при наличии инфекционных осложнений. В то же время ряд побочных эффектов, часть из которых проявляется только через 6 мес. терапии, делает необходимым постоянный врачебный мониторинг за пациентами, особенно при подготовке к любым оперативным вмешательствам.

Ключевые слова: лимфома из клеток мантийной зоны, ибрутиниб, рецидив, рефрактерное течение, таргетная терапия.

Получено: 4 ноября 2018 г.

Принято в печать: 11 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.

  2. Zhou Y, Wang H, Fang W, et al. Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between 1992 and 2004. Cancer. 2008;113(4):791–8. doi: 10.1002/cncr.23608.

  3. Smith A, Roman E, Appleton S, et al. Impact of novel therapies for mantle cell lymphoma in the real world setting: a report from the UK’s Haematological Malignancy Research Network (HMRN). Br J Haemotol. 2018;181(2):215–28. doi: 10.1111/bjh.15170.

  4. Leux C, Maynadie M, Troussard X, et al. Mantle cell lymphoma epidemiology: a population-based study in France. Ann Hematol. 2014;93(8):1327–33. doi: 10.1007/s00277-014-2049-5.

  5. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol. 2012;158(3):355–62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x.

  6. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2010;150(2):200–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08228.x.

  7. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol. 2012;156(3):346–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08958.x.

  8. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(13):1250–60. doi: 10.1056/nejmoa1701769.

  9. Воробьев В.И., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Мантийноклеточная лимфома: программное лечение первичных больных в возрасте до 65 лет. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):274–81.

    [Vorob’ev VI, Kravchenko SK, Gemdzhian EG, et al. Mantle cell lymphoma: program therapy for untreated patients under 65 years. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):274–81. (In Russ)]

  10. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. 2013;381(9873):1203–10. doi: 10.1016/s0140-6736(12)61763-2.

  11. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood. 2014;123(19):2944–52. doi: 10.1182/blood-2013-11-531327.

  12. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2012;367(6):520–31. doi: 10.1056/nejmoa1200920.

  13. Robak T, Huang H, Jin J, et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(10):944–53. doi: 10.1056/nejmoa1412096.

  14. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol, 2006;24(30):4867–74. doi: 10.1200/jco.2006.07.9665.

  15. Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin Oncol. 2013;31(29):3688–95. doi: 10.1200/jco.2013.49.2835.

  16. Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2016;387(10020):770–8. doi: 10.1016/s0140-6736(15)00667-4.

  17. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013,369(6):507–16. doi: 10.1056/nejmoa1306220.

  18. Davids SM, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients with Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(8):826–33. doi: 10.1200/jco.2016.70.4320.

  19. Khan WN. Colonel Bruton’s kinase defined the molecular basis of X-linked agammaglobulinemia, the first primary immunodeficiency. J Immunol. 2012;188(7):2933–5. doi: 10.4049/jimmunol.1200490.

  20. Herrera AF, Jacobsen ED. Ibrutinib for the treatment of mantle cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2014;20(21):5365–71. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-14-0010.

  21. Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(29):13075–80. doi: 10.1073/pnas.1004594107.

  22. Cinar M, Hamedani F, Mo Z, et al. Bruton tyrosine kinase is commonly over expressed in mantle cell lymphoma and its attenuation by Ibrutinib induces apoptosis. Leuk Res. 2013;37(10):1271–7. doi: 10.1016/j.leukres.2013.07.028.

  23. de Rooij MFM, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590–4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989.

  24. Ponader S, Chen S-S, Buggy JJ, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012;119(5):1182–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417.

  25. Buggy JJ, Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy. Int Rev Immunol. 2012;31(2):119–32. doi: 10.3109/08830185.2012.664797.

  26. Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood. 2011;117(23):6287–96. doi: 10.1182/blood-2011-01-328484.

  27. Cheng S, Ma J, Guo A, et al. BTK inhibition targets in vivo CLL proliferation through its effects on B-cell receptor signaling activity. Leukemia. 2014;28(3):649–57. doi: 10.1038/leu.2013.358.

  28. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013;31(1):88–94. doi: 10.1200/jco.2012.42.7906.

  29. Wang M, Rule S, Martin P, et al. Single-agent ibrutinib demonstrates safety and durability of response at 2 years follow-up in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated results of an international, multicenter, open-label phase 2 study. Blood. 2014;124(21):4453, abstract.

  30. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/jco.2013.54.8800.

  31. Rule S, Dreyling M, Goy A, et al. Outcomes in 370 patients with mantle cell lymphoma treated with ibrutinib: a pooled analysis from three open-label studies. Br J Haematol. 2017;179(3):430–8. doi: 10.1111/bjh.14870.

  32. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(6):507–16. doi: 10.1056/nejmoa1306220.

  33. Cheah CY, Chihara D, Romaguera JE, et al. Patients with mantle cell lymphoma failing ibrutinib are unlikely to respond to salvage chemotherapy and have poor outcomes. Ann Oncol. 2015;26(6):1175–9. doi: 10.1093/annonc/mdv111.

  34. Martin P, Maddocks K, Noto K, et al. Poor overall survival of patients with ibrutinib-resistant mantle cell lymphoma. Blood. 2014;124(21):3047, abstract.

  35. Balasubramanian S, Schaffer M, Deraedt W, et al. Mutational analysis of patients with primary resistance to single-agent ibrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL). Blood. 2014;124(21):78, abstract.

  36. Woyach JA, Furman RR, Liu T-M, et al. Resistance mechanisms for the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. N Engl J Med. 2014;370(24):2286–94. doi: 10.1056/nejmoa1400029.

  37. Sarkozy C, Traverse-Glehen A, Bachy E, et al. Comparative Effectiveness of Single-Agent Ibrutinib in the Ray Trial Versus Real-World Treatment in the Lyon-Sud Database in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. Blood. 2017;130: 2770, abstract.

Блокада PD-1-пути ниволумабом — новая возможность иммунотерапии классической лимфомы Ходжкина

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ , , , ,

Е.А. Демина

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Елена Андреевна Демина, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: drdemina@yandex.ru

Для цитирования: Демина Е.А. Блокада PD-1-пути ниволумабом — новая возможность иммунотерапии классической лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):213–19.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-213-219

РЕФЕРАТ

За последние два десятилетия показано, что индивидуализация программного лечения с одновременной интенсификацией химиотерапии позволяет излечить большинство больных классической лимфомой Ходжкина (кЛХ). Однако у 10–30 % больных развиваются рецидивы или отмечается резистентное течение заболевания. Дальнейшая интенсификация терапии сопровождается токсичностью, снижающей общую выживаемость и качество жизни больных. Современный стандарт терапии второй линии, включающий высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), позволяет достичь длительной 5-летней выживаемости без прогрессирования лишь у 50–60 % больных с рецидивами и не более 40–45 % — при рефрактерном течении. Приблизительно у 50 % больных после ВДХТ и аутоТГСК наблюдается возврат заболевания. Медиана общей выживаемости у пациентов с рецидивами не превышает 2 лет. АллоТГСК несколько улучшает результаты, но ее выполнение возможно далеко не у всех больных. Необходимость повышения эффективности терапии рецидивов и резистентных форм кЛХ и снижения токсичности высокоэффективных программ послужила основанием для поиска новых возможностей лечения. Идея использовать анти-CD30-моноклональные антитела против специфичного маркера опухолевых клеток Березовского—Рид—Штернберга в качестве средства для доставки высокоэффективного противоопухолевого соединения монометилауристатина Е непосредственно в опухолевую клетку привела к созданию нового CD30-таргетного конъюгата брентуксимаба ведотина. Препарат продемонстрировал высокую эффективность, но не решил проблему полностью. Создание анти-PD1-антител ниволумаба открыло новые возможности в лечении кЛХ. В настоящем обзоре представлены сведения о фармакологии препарата, механизме противоопухолевого действия, а также результаты крупных международных рандомизированных клинических исследований.

Ключевые слова: ниволумаб, лимфома Ходжкина, рецидив, резистентность, лечение.

Получено: 5 февраля 2018 г.

Принято в печать: 30 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Engert A, Jounes A, Hematologic malignancies: Hodgkin lymphoma. A Comprehensive Overview. 2nd edition. Berlin, Heidelberg: Springer; 2015. pp. 437. doi: 10.1007/978-3-319-12505-3.
  2. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi:1016/s1470-2045(13)70341-3.
  3. Czyz J, Szydlo R, Knopinska-Posluszny W, et al. Treatment for primary refractory Hodgkin’s disease: a comparison of high-dose chemotherapy followed by ASCT with conventional therapy. Bone Marrow Transplant. 2004;33(12):1225–9. doi: 10.1038/sj.bmt.1704508.
  4. Gerrie AS, Power MM, Shepherd JD, et al. Chemoresistance can be overcome with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2014;25(11):2218–23. doi: 10.1093/annonc/mdu387.
  5. Sureda A, Constans M, Iriondo A, et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005;16(4):625–33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.
  6. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin’s disease: analysis of 280 patients from the French registry. Societe Francaise de Greffe de Moelle. Bone Marrow Transplant. 1997;20(1):21–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1700838.
  7. Crump M. Management of Hodgkin lymphoma in relapse after autologous stem cell transplant. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008;2008(1):326–33. doi: 10.1182/asheducation-2008.1.326.
  8. Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cAC10-vcMMAE, an antiCD30–monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood. 2003;102(4):1458–65. doi: 10.1182/blood-2003-01-0039.
  9. Sutherland MSK, Sanderson RJ, Gordon KA, et al. Lysosomal Trafficking and Cysteine Protease Metabolism Confer Target-specific Cytotoxicity by Peptide-linked Anti-CD30-Auristatin Conjugates. J Biol Chem. 2006;281(15):10540–7. doi: 10.1074/jbc.M510026200.
  10. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(8):1236–43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.
  11. Arai S, Fanale M, DeVos S, et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–3. doi: 10.3109/10428194.2013.798868.
  12. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.
  13. Boussiotis VA. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway. N Engl J Med. 2016;375(18):1767–78. doi: 10.1056/NEJMra1514296.
  14. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;372(21):2006–17. doi: 10.1056/NEJMoa1414428.
  15. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. doi: 10.1056/NEJMoa1606774
  16. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.
  17. Kuppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15–27. doi: 10.1038/nrc2542.
  18. Yamamoto R, Nishikori M, Kitawaki T, et al. PD-1-PD-1 ligand interaction contributes to immunosuppressive microenvironment of Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;111(6):3220–4. doi: 1182/blood-2007-05-085159.
  19. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.
  20. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.
  21. Green MR, Rodig S, Juszczynski P, et al. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: implications for targeted therapy. Clin Cancer Res. 2012;18(6):1611–8. doi: 1158/1078-0432.ccr-11-1942.
  22. Chen BJ, Chapuy B, Ouyang J, et al. PD-L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3462–73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0855.
  23. Merryman R, Armand Ph. Hodgkin lymphoma and PD-1 blockade: an unfinished story. Ann Lymphoma. 2017;1:4. doi: 10.21037/aol.2017.08.03.
  24. Ansell SM. Nivolumab in the Treatment of Hodgkin Lymphoma. Clin Cancer Res. 2017;23(7):1623–6. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1387.
  25. Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. doi: 10.1056/NEJMoa1602252.
  26. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7.
  27. Borghaei H, Paz‑Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627–39. doi: 10.1056/NEJMoa1507643.
  28. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123–35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627.
  29. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.
  30. Wolchok JD, Rollin L, Larkin J. Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(25):2503–4. doi: 10.1056/NEJMc1714339.
  31. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.
  32. Armand P. Immune checkpoint blockade in hematologic malignancies. Blood. 2015;125(22):3393–400. doi: 10.1182/blood-2015-02-567453.
  33. Kasamon YL, De Carlo RA, Wang Y, et al. FDA Approval Summary: Nivolumab for the Treatment of Relapsed or Progressive Classical Hodgkin Lymphoma. 2017;22(5):585–91. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0004.
  34. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/JCO.2006.09.2403.
  35. Fanale M, Engert A, Younes A. Nivolumab for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma after autologous transplant: full results after extended follow-up of the phase 2 CheckMate 205 trail. Hematol Oncol. 2017;35:135–6. doi: 10.1002/hon.2437_124.
  36. Majhail NS, Weisdorf DJ, Defor TE, et al. Long-Term Results of Autologous Stem Cell Transplantation for Primary Refractory or Relapsed Hodgkin’s Lymphoma. Biol Blood Marrow 2006;12(10):1065–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.06.006
  37. Merryman RW, Kim HT, Zinzani PL, et al. Safety and efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplant after PD-1 blockade in relapsed/refractory lymphoma. Blood. 2017;129(10):1380–8. doi: 10.1182/blood-2016-09-738385.
  38. Saha A, Aoyama K, Taylor PA, et al. Host programmed death ligand 1 is dominant over programmed death ligand 2 expression in regulating graft-versus-host disease lethality. Blood. 2013;122(17):3062–73. doi: 10.1182/blood-2013-05-500801.
  39. Ciurea SO, Zhang MJ, Bacigalupo AA, et al. Haploidentical transplant with posttransplant cyclophosphamidevs matched unrelated donor transplant for acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(8):1033–40. doi: 10.1182/blood-2015-04-639831.
  40. Опдиво® [инструкция по медицинскому применению]. Принстон, США: Bristol-Myers Squibb Company. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. Ссылка активна на 30.03.2018.[Opdivo® [package insert]. Princeton, NJ, USA: Bristol-Myers Squibb Company. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. (accessed 30.03.2018) (In Russ)]
  41. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin Lymphoma. Version 1.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf (accessed 05.04.2018).
  42. Herrera AF, Moskowitz AJ, Bartlett NL, et al. Interim results from a phase 1/2 study of brentuximab vedotin in combination with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Hematol Oncol. 2017;35:85–6. doi: 10.1002/hon.2437_73.
  43. Ramchandren R, Fanale MA, Rueda A, et al. Nivolumab for Newly Diagnosed Advanced-Stage Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): Results from the Phase 2 CheckMate 205 Study. ASH Annual Meeting Abstracts. 2017: Abstract 651.
  44. Mikhailova N, Lepik K, Kondakova E, et al. Regaining the Tumor Control in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma after Nivolumab Failure with Addition of Another Antineoplastic Agent. ASH Annual Meeting Abstracts. 2017: Abstract

Брентуксимаб ведотин в терапии рецидивов и рефрактерной лимфомы Ходжкина: опыт применения в Краснодарском крае

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ , , ,

О.Д. Сердюк, Д.А. Яскульский

ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

Для переписки: Ольга Дмитриевна Сердюк, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040; тел.: +7(918)441-08-33; e-mail: 7-18@mail.ru

Для цитирования: Сердюк О.Д., Яскульский Д.А. Брентуксимаб ведотин в терапии рецидивов и рефрактерной лимфомы Ходжкина: опыт применения в Краснодарском крае. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):50–3.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-50-53

РЕФЕРАТ

Проблема терапии рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина (ЛХ) остается актуальной. Заболеваемость ЛХ в Краснодарском крае увеличивается. Несмотря на успехи лечения ЛХ, в целом число больных с рецидивами остается достаточно высоким. Стандартная терапия второй линии позволяет достичь контроля над заболеванием только у половины пациентов с рецидивами ЛХ. Однако при рецидивах после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) до недавнего времени не было дополнительных лечебных опций. Ограничивались сдерживающими курсами полихимиотерапии. Применение конъюгата моноклонального антитела к CD30 и цитотоксического препарата позволяет контролировать болезнь у пациентов с рецидивами после высокодозной химиотерапии с последующей аутоТГСК. В настоящей статье представлены сведения о фармакологии брентуксимаба ведотина, механизме его противоопухолевого действия, а также описано собственное клиническое наблюдение по применению препарата после аутоТГСК у пациентки с ЛХ.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, брентуксимаб ведотин, таргетная терапия, рецидив.

Получено: 25 ноября 2017 г.

Принято в печать: 8 января 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016. С. 9, 22. [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. pp. 9, 22. (In Russ)]
  2. Злокачественные новообразования в России в 2013 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Стравинского, Г.В. Петровой. М., 2017. С. 113, 212. [Kaprina AD, Stravinskii VV, Petrova GV, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2013 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant Tumors in Russia 2013 (Morbidity and Mortality.) Moscow; 2015. pp. 113, 212. (In Russ)]
  3. Казанцева М.В., Тесленко Л.Г., Бондарева И.С. и др. Злокачественные новообразования в Краснодарском крае (2010–2014 годы). Состояние онкологической помощи населению. Краснодар, 2015. С. 262. [Kazantseva MV, Teslenko LG, Bondareva IS, et al. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Krasnodarskom krae (2010–2014 gody). Sostoyanie onkologicheskoi pomoshchi naseleniyu. (Malignant tumors in the Krasnodar region (2010–2014). The state of cancer care.) Krasnodar; 2015. pp. 262. (In Russ)]
  4. Ferrero S, Drandi D, Mantoan B, et al. Minimal residual disease detection in lymphoma and multiple myeloma: impact on therapeutic paradigms. Hematol Oncol. 2011;29(4):167–76. doi: 10.1002/hon.989.
  5. Демина Е.А. Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405. [Demina EA. Brentuximab Vedotin: New Possibilities for Treatment of Relapses and Refractory Hodgkin’s Lymphomas. Clinical oncohematology. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405. (In Russ)]
  6. Katz J, Janik JA, Yones A. Brentuximab vedotin (SGN-35). Clin Cancer Res. 2011;17(20):6428–36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0488.
  7. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128(12):1562–6. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.
  8. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/jco.2011.38.0410.
  9. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(8):1236–43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.

Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , ,

Е.А. Демина

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Елена Андреевна Демина, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7 (499)324-90-89; e-mail: drdemina@yandex.ru

Для цитирования: Демина Е.А. Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):390–405.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405

РЕФЕРАТ

Концепция полной излечимости при лимфоме Ходжкина сформулирована еще в 70-е годы прошлого столетия. Тем не менее у 10–30 % больных развиваются рецидивы, кроме того, не исключается резистентное течение опухоли. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток — современный стандарт лечения при рецидивах и рефрактерных формах лимфомы Ходжкина. Однако длительные ремиссии достигаются только у половины этой категории больных. Токсичность эффективных программ терапии первой линии и недостаточная эффективность программ, применяемых при рецидивах и резистентных формах болезни, служат основанием для поиска новых методов лечения этой злокачественной опухоли. Одним из новых подходов к терапии лимфомы Ходжкина стало создание иммуноконъюгата брентуксимаба ведотина. В настоящем обзоре представлены сведения о фармакологии препарата, механизме противоопухолевого действия, а также результаты крупных международных рандомизированных клинических исследований.

Ключевые слова: брентуксимаб ведотин, лимфома Ходжкина, рецидив, лечение.

Получено: 14 июня 2016 г.

Принято в печать: 17 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. De Vita VT. The consequences of the chemotherapy of Hodgkin’s disease: the 10th David A. Karnofsky memorial lecture. Cancer. 1981;47(1):1–13. doi: 10.1002/1097-0142(19810101)47:1<1::AID-CNCR2820470102>3.0.co;2-2.
  2. Engert A, Younes A, eds. Hematologic malignancies: Hodgkin lymphoma. 2nd edition. A Comprehensive Update on Diagnostics and Clinics. Berlin Heidelberg: Springer; 2015. doi: 10.1007/978-3-319-12505-3.
  3. Horning S, Fanale M, deVos S, et al. Defining a population of Hodgkin lymphoma patients for novel therapeutics: An international effort. Ann Oncol. 2008;19(Suppl 4): Abstract 118.
  4. Falini B, Pileri S, Pizzolo G, et al. CD30 (Ki-1) molecule: A new cytokine receptor of the tumor necrosis factor receptor superfamily as a tool for diagnosis and immunotherapy. Blood. 1995;85(1):1–14.
  5. Matsumoto K, Terakawa M, Miura K, et al. Extremely rapid and intense induction of apoptosis in human eosinophils by anti-CD30 antibody treatment in vitro. J Immunol. 2004;172(4):2186–93. doi: 10.4049/jimmunol.172.4.2186.
  6. Ansell SM, Horwitz SM, Engert A, et al. Phase I/II study of an anti-CD30 monoclonal antibody (MDX-060) in Hodgkin’s lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(19):2764–9. doi: 10.1200/jco.2006.07.8972.
  7. Forero-Torres A, Leonard JP, Younes A, et al. A Phase II study of SGN-30 (anti-CD30 mAb) in Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):171–9. doi: 10.1111/j.1365-2009.07740.x.
  8. Dosio F, Brusa P and Cattel L Immunotoxins and Anticancer Drug Conjugate Assemblies: The Role of the Linkage between Components. 2011;3(12):848–83. doi: 10.3390/toxins3070848.
  9. Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30–monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. 2003;102(4):1458–65. doi: 10.1182/blood-2003-01-0039.
  10. Sutherland MSK, Sanderson RJ, Gordon KA, et al. Lysosomal Trafficking and Cysteine Protease Metabolism Confer Target-specific Cytotoxicity by Peptide-linked Anti-CD30-Auristatin Conjugates. J Biol Chem. 2006;281(15):10540–7. doi: 10.1074/jbc.M510026200.
  11. Katz J, Janik JA, Yones A. Brentuximab vedotin (SGN-35). Clin Cancer Res. 2011;17(20):6428–36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0488.
  12. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival data demonstrating durable responses from a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;126(Suppl 23): Abstract 2736. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.
  13. Gardai SJ, Epp A, Law C-L. Brentuximab vedotin-mediated immunogenic cell death. Cancer Res. 2015;75(15): Abstract 2469. doi: 10.1158/1538-7445.am2015-2469.
  14. Oflazoglu E, Stone IJ, Gordon KA. Macrophages contribute to the antitumor activity of the anti-CD30 antibody SGN-30. Blood. 2007;110(13):4370–2. doi: 10.1182/blood-2007-06-097014.
  15. Fu L, Xinqun Z, Kim E, et al. Relationship between in vivo antitumor activity of ADC and payload release in preclinical models. Cancer Res. 2014;74(19): Abstract 3694. doi: 10.1158/1538-am2014-3694.
  16. Kim YH, Tavallaee M, Sundram U, et al. Phase II Investigator-Initiated Study of Brentuximab Vedotin in Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome With Variable CD30 Expression Level: A Multi-Institution Collaborative Project. J Clin Oncol. 2015;33(32):3750–8. doi: 10.1200/jco.2014.60.3969.
  17. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/jco.2011.38.0410.
  18. Arai S, Fanale M, DeVos S, et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–3. doi: 10.3109/10428194.2013.798868.
  19. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(8):1236–43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.
  20. Lee JJ, Swain SM. Peripheral neuropathy induced by microtubule-stabilizing agents. J Clin Oncol. 2006;24(10):1633–42. doi: 10.1200/jco.2005.04.0543.
  21. Swain SM, Arezzo JC. Neuropathy associated with microtubule inhibitors: Diagnosis, incidence, and management. Clin Adv Hematol Oncol. 2008;6(6):455–67.
  22. Zinzani PL, Corradini P, Gianni AM, et al. Brentuximab Vedotin in CD30-Positive Lymphomas: A SIE, SIES, and GITMO Position Paper. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15(9):507–13. doi: 10.1016/j.clml.2015.06.008.
  23. Rothe A, Sasse S, Goergen H, et al. Brentuximab vedotin for relapsed or refractory CD30 hematologic malignancies: the German Hodgkin Study Group experience. Blood. 2012;120(7):1470–2. doi: 10.1182/blood-2012-05-430918.
  24. Gibb A, Jones C, Bloor A, et al. Brentuximab vedotin in refractory CD30 lymphomas: a bridge to allogeneic transplantation in approximately one quarter of patients treated on a Named Patient Programme at a single UK center. Haematologica. 2013;98(4):611–4. doi: 10.3324/haematol.2012.069393.
  25. Zinzani PL, Viviani S, Anastasia A, et al. Brentuximab vedotin in relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma: the Italian experience and results of its use in daily clinical practice outside clinical trials. Haematologica. 2013;98(8):1232–6. doi: 10.3324/haematol.2012.083048.
  26. Perrot A, Monjanel H, Bouabdallah R, et al. Brentuximab vedotin as single agent in refractory or relapsed CD30-positive Hodgkin lymphoma: the French name patient program experience in 241 patients. Haematologica. 2014;99(s1):498, abstr. S1293.
  27. Perrot A, Monjanel H, Bouabdallah R, et al. Lymphoma Study Association (LYSA). Impact of post-brentuximab vedotin consolidation on relapsed/refractory CD30+ Hodgkin lymphomas: a large retrospective study on 240 patients enrolled in the French Named-Patient Program. 2016;101(4):466–73. doi: 10.3324/haematol.2015.134213. Epub 2016 Jan 14.
  28. Moskowitz CH, Yahalom J, Zelenetz AD, et al. High-Dose Chemo-Radiotherapy for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma and the Significance of Pre-transplant Functional Imaging. Br J Haematol. 2010;148(6):890–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08037.x.
  29. Moskowitz AJ, Schoder H, Gerecitano JF. FDG-PET Adapted Sequential Therapy with Brentuximab Vedotin and Augmented ICE Followed By Autologous Stem Cell Transplant for Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21): Abstract 2099.
  30. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales M-A, et al. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/jco.2012.45.3308.
  31. LaCasce A, Sawas A, Bociek RG, et al. A phase 1/2 single-arm, open-label study to evaluate the safety and efficacy of brentuximab vedotin in combination with bendamustine for patients with Hodgkin lymphoma in the first salvage setting: interim results. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):S161. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.12.257.
  32. Aparicio J, Segura A. Garcera S, et al. ESHAP is an Active Regimen for Relapsing Hodgkin’s Disease. Ann Oncol. 1999;10(5):593–5. doi: 10.1023/A:1026454831340.
  33. Garcia-Sanz R, Sureda A, Alonso-Alvarez S, et al. Evaluation of the Regimen Brentuximab Vedotin Plus ESHAP (BRESHAP) in Refractory or Relapsed Hodgkin Lymphoma Patients: Preliminary Results of a Phase I-II Trial from the Spanish Group of Lymphoma and Bone Marrow Transplantation (GELTAMO). Blood. 2015: Abstract 582.
  34. Bartlett NL, Chen R, Fanale MA, et al. Retreatment with brentuximab vedotin in CD30-positive hematologic malignancies. J Hematol Oncol. 2014;7(1):24. doi: 10.1186/1756-8722-7-24.
  35. Batlevi CL, Younes A. Novel therapy for Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):394–9. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.394.
  36. Majhail NS, Weisdorf DJ, Defor TE, et al. Long-term results of autologous stem cell transplantation for primary refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(10):1065–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.06.006.
  37. Moskowitz CH, Paszkiewicz-Kozik E, Nadamanee A, et al. Analysis of primary-refractory Hodgkin lymphoma pts in a randomized, placebo-controlled study of brentuximab vedotin consolidation after autologous stem cell transplant. Hematol Oncol. 2015;33:165, abstr. 120.
  38. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.
  39. Walewski JA, Nademanee A, Masszi T, et al. Multivariate analysis of PFS from the AETHERA trial: a phase 3 study of brentuximab vedotin consolidation after autologous stem cell transplant for HL. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): Abstract 8519.
  40. Sweetenham JW, Walewski J, Nadamanee A, et al. Updated Efficacy and Safety Data from the AETHERA Trial of Consolidation with Brentuximab Vedotin after Autologous Stem Cell Transplant (ASCT) in Hodgkin Lymphoma Patients at High Risk of Relapse. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(3):S19e–S481, abstr. 24. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.11.315.
  41. Bonthapally V, Ma E, Viviani S, et al. Healthcare utilization in the AETHERA trial: phase 3 study of brentuximab vedotin in patients at increased risk of residual Hodgkin lymphoma post-ASCT. Hematol Oncol. 2015;33:193, abstr. 177.
  42. Kuruvilla J, Connors JM, Sawas A, et al. A phase 1 study of brentuximab vedotin (BV) and bendamustine (B) in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma (HL) and anaplastic large T-cell lymphoma (ALCL). Hematol Oncol. 2015;33:148, abstr. 090.
  43. Theurich S, Malcher J, Wennhold K, et al. Brentuximab Vedotin Combined With Donor Lymphocyte Infusions for Early Relapse of Hodgkin Lymphoma After Allogeneic Stem-Cell Transplantation Induces Tumor-Specific Immunity and Sustained Clinical Remission. J Clin Oncol. 2013;31(5):e59–e63. doi: 10.1200/jco.2012.43.6832.
  44. Vaklavas C, Forero-Torres A. Safety and efficacy of brentuximab vedotin in patients with Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Ther Adv Hematol. 2012;3(4):209–25. doi: 10.1177/2040620712443076.

Острые миелоидные лейкозы: собственный опыт применения цитарабина в малых дозах и кладрибина при рецидивах и резистентном течении

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

С.В. Грицаев, И.И. Кострома, А.А. Кузяева, И.М. Запреева, Е.В. Литвинская, Л.В. Стельмашенко, С.А. Тиранова, И.С. Мартынкевич, Н.А. Потихонова, К.М. Абдулкадыров

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Сергей Васильевич Грицаев, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-54-68; e-mail: gritsaevsv@mail.ru

Для цитирования: Грицаев С.В., Кострома И.И., Кузяева А.А. и др. Острые миелоидные лейкозы: собственный опыт применения цитарабина в малых дозах и кладрибина при рецидивах и резистентном течении. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):48–53.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-48-53

РЕФЕРАТ

Цель. Оценка эффективности схемы, включающей малые дозы цитарабина (Ара-Ц) в комбинации с кладрибином у больных с рецидивами или резистентным течением острых миелоидных лейкозов (ОМЛ). Выделение клинико-лабораторных показателей, связанных с вероятностью достижения лечебного эффекта.

Методы. Проанализированы результаты лечения 10 больных в возрасте 26–58 лет (медиана 48 лет). У 7 больных диагностирован ОМЛ de novo, у 2 — лейкозная трансформация предшествующего миелоидного заболевания и у 1 — рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ-2). Первично-резистентный вариант течения лейкоза констатирован у 4 больных, рецидив ОМЛ имел место у 3. При РАИБ-2 ответа на индукционный курс «7+3» не получено. Больные ОМЛ из предшествующего миелоидного заболевания до включения в исследование получали многочисленные курсы химиотерапии без эффекта. Исследуемый курс предполагал введение Ара-Ц по 10–15 мг/м2 подкожно 2 раза в сутки в 1–14-й день и кладрибина по 5 мг/м2 внутривенно 1 раз в сутки в 1–5-й день. Повторный курс выполнялся при снижении содержания бластных клеток в пунктате костного мозга не менее чем на 50 % по сравнению с исходным уровнем. Обследование и сопроводительная терапия проводились согласно протоколам, утвержденным в клинике.

Результаты. Проведено 1–2 курса согласно условиям протокола. Ответ достигнут у 5 больных: полная ремиссия (ПР) — у 2 и частичная (ЧР) — у 3. Наиболее частым осложнением была гематологическая токсичность. Трансфузии компонентов крови получали все больные. Летальных исходов в течение 8 нед. не наблюдалось. Длительность ответа варьировала от 2 до 3 мес. За это время 2 больным с ПР выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, однако у одного из них начало режима кондиционирования совпало с повышением числа бластных клеток в костном мозге. Поиск неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток начат 2 больным с ЧР. Отличительными признаками больных с ПР/ЧР были первичный ОМЛ, отсутствие мутаций генов FLT3 и c-KIT, длительность курса не менее 10 дней.

Заключение. Курс, включающий малые дозы Ара-Ц в комбинации с кладрибином, может рассматриваться как вариант лечения отдельных больных с рецидивами и резистентным течением ОМЛ de novo.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, рецидив, резистентное течение, малые дозы цитарабина, кладрибин.

Получено: 4 июня 2015 г.

Принято в печать: 8 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al. A randomized investigation of high dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood. 1996;88(8):2841–51.
  2. Tallman MS, Gilliland G, Rowe JM. Drug therapy for acute myeloid leukemia. Blood. 2005;106(4):1154–63. doi: 10.1182/blood-2005-01-0178.
  3. Estey EH. Acute myeloid leukemia: 2014 update on risk-stratification and management. Am J Hematol. 2014;89(11):1063–81. doi: 10.1002/ajh.23834.
  4. Yanada M, Garcia-Manero G, Borthakur G, et al. Potential cure of acute myeloid leukemia. Cancer. 2007;110(12):2756–60. doi: 10.1002/cncr.23112.
  5. Mangan JK, Luger SM. Salvage therapy for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Ther Adv Hematol. 2011;2(2):73–82. doi: 10.1177/2040620711402533.
  6. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Гематология и трансфузиология 2014;59(1):3–29.
    [Savchenko VG, Parovichnikova EN, Afanas’ev BV, et al. National clinical recommendations for diagnosis and treatment of acute myeloid leukemias in adults. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1):3–29. (In Russ)]
  7. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Зюзгин И.С. и др. Гетерогенность острого миелоидного лейкоза с транслокацией t(8;21)(q22;q22). Терапевтический архив. 2014;86(7):45–52.
    [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Zyuzgin IS, et al. Heterogenicity of acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22) translocation. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):45–52. (In Russ)]
  8. Milligan DW, Grimwade D, Cullis JO, et al. Guidelines on the management of acute myeloid leukemia in adults. Br J Haematol 2006; 135(4): 450–74. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06314.x.
  9. Fey MF, Buske C. Acute myeloblastic leukemias in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl. 6):138–43. doi: 10.1093/annonc/mdt320.
  10. Parker WB, Bapat AR, Shen JX, et al. Interaction of 2-halogenated dATP analogs (F, Cl, and Br) with human DNA polymerases, DNA primase, and ribonucleotide reductase. Mol Pharmacol. 1988;34(4):485–91.
  11. Hirota Y, Yoshioka A, Tanaka S, et al. Imbalance of deoxyribonucleoside triphosphates, DNA double-strand breaks, and cell death caused by 2-chlorodeoxyadenosine in mouse FM3A cells. Cancer Res. 1989;49(4):915–9.
  12. Wrzesien-Kus A, Robak T, Lech-Maranda E, et al. A multicenter, open, non-comparative, phase II study of the combination of cladribine, cytarabine, and G-CSF and induction therapy in refractory acute myeloid leukemia – a report of the Polish Adult Leukemia Group (PALG). Eur J Hematol. 2003;71(3):155–62. doi: 10.1034/j.1600-0609.2003.00122.x.
  13. Price SL, Lancet JE, George TJ, et al. Salvage chemotherapy regimens for acute myeloid leukemia: Is one better? Efficacy comparison between CLAG and MEC regimens. Leuk Res. 2011;35(3):301–4. doi: 10.1016/j.leukres.2010.09.002.
  14. Kern W, Schleyer E, Braess J, et al. Efficacy of fludarabine, intermittent sequential high-dose cytosine arabinoside, and mitoxantrone (FIS-HAM) salvage therapy in highly resistant acute leukemias. Ann Hematol. 2001;80(6):334–9. doi: 10.1007/s002770100293.
  15. Hashmi KU, Khan B, Ahmed P, et al. FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed acute leukaemias: single centre study. J Pak Med Assoc. 2005;55(6):234–8.
  16. Pastore D, Specchia G, Carluccio P, et al. FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed acute myeloid leukemia: single-center experience. Ann Hematol. 2003;82(4):231–5.
  17. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2003;21(24):4642–9. doi: 10.1200/jco.2003.04.036.
  18. Breems DA, van Putten WLJ, Huijgens PC, et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2005;23(9):1969–78. doi: 10.1200/jco.2005.06.027.
  19. Breems DA, van Putten WL, de Greef GE, et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol. 2008;26(29):4791–7. doi: 10.1200/jco.2008.16.0259.
  20. Armistead PM, de Lima M, Pierce S, et al. Quantifying the survival benefit for allogeneic stem cell transplantation in relapsed acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(11):1431–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.07.008.
  21. Kurosawa S, Yamaguchi T, Miyawaki S, et al. Prognostic factors and outcomes of adult patients with acute myeloid leukemia after first relapse. Haematologica. 2010;95(11):1857–64. doi: 10.3324/haematol.2010.027516.
  22. Mangan JK, Luger SM. Salvage therapy for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Ther Adv Hematol. 2011;2(2):73–82. doi: 10.1177/2040620711402533.
  23. Freyer CW, Gupta N, Wetzler M, Wang ES. Revisiting the role of cladribine in acute myeloid leukemia: an improvement on past accomplishments or more old news? Am J Hematol. 2015;90(1):62–72. doi: 10.1002/ajh.23862.
  24. Zhang WG, Wang FX, Chen YX, et al. Combination chemotherapy with low-dose cytarabine, homoharringtonine, and granulocyte colony-stimulating factor priming in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2008;83(3):185–8. doi: 10.1002/ajh.20903.
  25. Liu L, Zhang Y, Jin Z, et al. Increasing the dose of aclarubicin in low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor (CAG regimen) can safely and effectively treat relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Int J Hematol. 2014;99(5):603–8. doi: 10.1007/s12185-014-1528-8.
  26. Assouline S, Culjkovic-Kraljacic B, Bergeron J, et al. A phase I trial of ribavirin and low-dose cytarabine for the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia with elevated eIF4E. Haematologica. 2015;100(1):e7–9. doi: 10.3324/haematol.2014.111245.

Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , ,

Н.С. Куличкина, Е.С. Беляева, Г.Л. Менткевич, В.К. Бояршинов, А.С. Левашов, И.В. Глеков, А.В. Попа

НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Александр Валентинович Попа, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-55-03; e-mail: apopa@list.ru

Для цитирования: Куличкина Н.С., Беляева Е.С., Менткевич Г.Л. и др. Лечение рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина у детей. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):13–21.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-13-21

РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Большинство детей, больных лимфомой Ходжкина (ЛХ), удается излечить независимо от стадии болезни благодаря современной программной риск-адаптированной терапии. Однако у 3–5 % детей развиваются рецидивы заболевания или отмечается рефрактерность к проводимой терапии. Цель — сравнительный анализ эффективности противоопухолевой терапии ViGePP vs ICE у больных с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ; оценка необходимости выполнения аутоТГСК и места комбинированного химиолучевого лечения у этой категории пациентов.

Методы. С июня 2003 г. по декабрь 2014 г. 35 больным с рецидивами (n = 18) и рефрактерными формами (n = 17) ЛХ проводилась терапия, основанная на двух режимах: ICE (n = 14; 40 %) и ViGePP (n = 14; 40 %). У 7 (20 %) больных осуществлена смена одного режима на другой в связи с неудовлетворительным противоопухолевым ответом на первые два курса лечения.

Результаты. Непосредственная эффективность лечения была существенно выше у больных, получавших химиотерапию по схеме ViGePP в сравнении с ICE, независимо от статуса болезни: рецидив или первичная рефрактерность. Полный ответ чаще регистрировался у тех больных с рецидивами ЛХ, у которых на начальных этапах программное лечение включало лучевую терапию. Более высокие показатели выживаемости оказались у девочек, чем у мальчиков, а также у детей с полным общим ответом на противорецидивное лечение. При рецидивах отдаленные результаты лечения (безрецидивная и общая выживаемость) были лучше у детей, получивших 4 курса ViGePP, в сравнении с получившими 2 курса ICE. Высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК не позволяет преодолеть развившуюся к химиотерапии рефрактерность.

Заключение. Дети с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ нуждаются в интенсивной противорецидивной химиотерапии с целью достичь полного ответа с последующей высокодозной химиотерапией и аутоТГСК.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, дети, рецидив, рефрактерность, аутоТГСК.

Получено: 9 ноября 2015 г.

Принято в печать: 25 декабря 2015

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Беляева Е.С. Современные подходы к лечению детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009. С. 1–29.
    [Belyaeva ES. Sovremennye podkhody k lecheniyu detei s rasprostranennymi stadiyami limfomy Khodzhkina. (Modern approaches to treatment of children with advanced Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Moscow; 2009. p. 1–29. (In Russ)]
  2. Schellong G, Dorfell W, Claviez A, et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol. 2005;23:6181–9. doi: 10.1200/JCO.2005.07.930.
  3. Behrend H, Van Buningen BN, Van Leeuwen EF. Treatment of Hodgkin’s disease in children with or without radiotherapy. Cancer. 1987;59:1870–3. doi: 10.1002/1097-0142(19870601)59:11<1870::aid-cncr2820591105>3.0.co;2-d.
  4. Hudson MM, Krasin M, Link MP, et al. Risk-adapted combined-modality therapy with VAMP/COP and response-based, involved-field radiation for unfavorable pediatric Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 2004;22:4541–50. doi: 10.1200/jco.2004.02.139.
  5. Gorde-Grosjean S, Oberlin O, Leblanc T, et al. Outcome of children and adolescents with recurrent/refractory classical Hodgkin lymphoma, a study from the Societe Francaise de Lutte contre le Cancer des Enfants et des Adolescents (SFCE). Br J Haematol. 2012;158(5):649–56. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09199.x.
  6. Metzger ML, Hudson MM, Rrasin MJ, et al. Initial Response to Salvage Therapy Determines Prognosis in Relapsed Pediatric Hodgkin Lymphoma Patient. Cancer. 2010;116(18):4376–84. doi: 10.1002/cncr.25225.
  7. Schellong G, Dorfell W, Clavez A, et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol. 2005;23:6181–9. doi: 10.1200/jco.2005.07.930.
  8. Stoneham S, Ashley S, Pincerton CR, et al. Outcome after autologous stem cell transplantation in relapse or refractory childhood Hodgkin’s disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2004;26:740–5. doi: 10.1097/00043426-200411000-00010.
  9. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Prognostic factors for survival after high-doses therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin’s lymphoma: analysis of 280 patients from the French registry. Society Francaise de Greefe de Moelle. Bone Marrow Transplant. 1997;20:21–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1700838.
  10. Harris RT, Termuhlen AM, Smith LM, et al. Autologous Stem Cell Transplantation in Children with Refractory and Relapsed Lymphoma: Results of Children’s Oncology Group Study A5962. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(2):249–58. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.07.002.
  11. Morschhauser F, Brice P, Ferme C, et al. Risk-Adapted Salvage Treatment With Single or Tandem Autologous Stem-Cell Transplantation for First Relapse/Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Results of the Prospective Multicenter H96 Trial by the GELA/SFGM Study Group. J Clin Oncol. 2008;26(36):5980–7. doi: 10.1200/jco.2007.15.5887.
  12. Claviez A, Canals C, Dierickx D, et al. Allogenic Hematopoietic Stem Sells Transplantation in Children and Adolescents with Recurrent and Refractory Hodgkin Lymphoma: an Analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114(10):2060–7. doi: 10.1182/blood-2008-11-189399.
  13. Shafer JA, Heslop HE, Brenner MK, et al. Outcome of hematopoietic stem cell transplant as salvage therapy for Hodgkin’s lymphoma in adolescents and young adults at a single institution. Leuk Lymphoma. 2010;51(4):664–70. doi: 10.3109/10428190903580410.
  14. Okeley NM, Miyamoto JB, Zhang X, et al. Intracellular activation of SGN-35, a potent anti-CD30 antibody–drug conjugate. Clin Cancer Res. 2010;163:888–97. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2069.
  15. Bonthapally V, Yang H, Ayyagari R, et al. Brentuximab Vedotin Compared with Other Therapies in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma Post ASCT: Median Overall Survival Meta-Analysis. Curr Med Res Opin. 2015;7:1–48. doi: 10.1185/03007995.2015.1048208.

Множественная миелома (лечение рецидивов и рефрактерных форм): обзор литературы и собственные данные. Часть III

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ , , , , , , , , , , ,

С.С. Бессмельцев

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Российская Федерация

РЕФЕРАТ

Использование новых подходов в лечении рецидивов/рефрактерных форм множественной миеломы (ММ) привело к существенному увеличению общей выживаемости больных, достижению качественного ответа и более длительной ремиссии по сравнению с пациентами, получавшими стандартную химиотерапию. Эти изменения связаны главным образом с применением новых препаратов: бортезомиба, талидомида, леналидомида, каждый из которых обладает выраженной противомиеломной активностью. Бортезомиб, талидомид и леналидомид используются в комбинации как с химиотерапевтическими препаратами, так и друг с другом, что существенно повышает эффективность лечения больных ММ. Однако, если больные не отвечают на бортезомиб и иммуномодуляторы, прогноз ухудшается. В настоящее время число препаратов, которые используются при ММ, достаточно большое, причем спектр их все более расширяется. Тем не менее результаты лечения больных с рецидивами/рефрактерными формами ММ не вполне удовлетворительные, что свидетельствует о трудностях разработки эффективных лекарственных средств. Появилось большое количество препаратов второго и третьего поколений, которые становятся все более доступными для клинического применения. Проводятся клинические исследования I, II и III фаз по оценке эффективности карфилзомиба, помалидомида, вориностата, панобиностата, ромидепсина, перифосина, танеспимицина, бендамустина и элотузумаба при рецидивах/рефрактерных формах ММ. В обзоре представлены современные подходы к ведению пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ММ, основанные на результатах клинических исследований и собственных данных, целью которых было оптимизировать результаты лечения. Представлена эффективность различных классов новых лекарственных средств, обсуждены все «за» и «против», полученные в доклинических и клинических исследованиях. Подробно освещены побочные эффекты новых препаратов.

Ключевые слова: множественная миелома, рецидив, рефрактерное течение, бортезомиб, талидомид, леналидомид, карфилзомиб, помалидомид, лечение, полная ремиссия, общая выживаемость, нейропатия.

Читать  статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему. Алматы: Коста, 2007. [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. Mnozhestvennaya miyeloma. Sovremennyy vzglyad na problemu (Multiple myeloma. Current view of the problem). Almaty: Kosta, 2007.]
  2. Harousseau J.L., Shaughnessy J.Jr., Richardson P. Multiple myeloma. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2004: 237–56.
  3. Stewart A.K. Novel therapies for relapsed myeloma. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2009: 555–65.
  4. Podar K., Tai Y.T., Hideshima T. et al. Emerging therapies for multiple myeloma. Expert. Opin. Emerg. Drugs 2009; 14: 99–127.
  5. Ругаль В.И., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю. и др. Структурные особенности паренхимы и стромы костного мозга больных множественной миеломой. Medline.ru. 2012; 13: 515–23. [Rugal V.I., Bessmeltsev S.S., Semenova N.Yu., et al. Structural features of bone marrow parenchyma and stroma in patients with multiple myeloma. Medline.ru. 2012; 13: 515–23. (In Russ.)].
  6. Morgan G.J., Kaiser M.F. How to use new biology to guide therapy in multiple myeloma. ASH Educ. Book 2012; 2012(1): 342–9.
  7. Morgan G.J., Gregory W.M., Davies F.E. et al.; National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Studies Group. The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis. Blood 2012; 119(1): 7–15.
  8. Fonseca R., Debes-Marun C.S., Picken E.B. et al. The recurrent IgH translocations are highly associated with nonhyperdiploid variant multiple myeloma. Blood 2003; 102(7): 2562–67.
  9. Hideshima T., Bergsagel P.L., Kuehl W.M., Anderson K.C. Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications. Blood 2004; 104: 607–18.
  10. Rajkumar S.V., Harousseau J.-L., Durie B. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood. Prepublished online Feb 3, 2011; doi: 10.1182/blood-2010-10-299487.
  11. Lonial S. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematol. Educ. Ann. Congr. Eur. Hematol. Assoc. 2013; 7: 216–26.
  12. Kumar S.K., Lee J.H., Lahuerta J.J. et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsed after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia 2012; 26: 149–57.
  13. Durie B.G.M., Harousseau J.-L., Miguel J.S. et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20(9): 1467–73.
  14. Anderson K.C., Kyle R.A., Rajkumar S.V. et al. Clinically relevant end points and new drug approvals for myeloma. Leukemia 2008; 22(2): 231–9.
  15. Niesvizky R., Richardson P.G., Rajkumar S.V. et al. The relationship between quality of response and clinical benefit for patients treated on the bortezomib arm of the international, randomized, phase 3 APEX trial in relapsed multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2008; 143(1): 46–53.
  16. Dimopoulos M., Kyle R., Fermand J.-P. et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood 2011; 117(18): 4701–5.
  17. Avet-Loiseau H. Ultra high-risk myeloma. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2010; 2010: 489–93.
  18. Mohty B., El-Cheikh J., Yakoub-Agha I. et al. Treatment strategies in relapsed and refractory multiple myeloma: a focus on drug sequencing and ‘retreatment’ approaches in the era of novel agents. Leukemia 2012; 26: 73–85.
  19. Kumar S., Mahmood S.T., Lacy M.Q. et al. Impact of early relapse after auto-SCT for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2008; 42: 413–20.
  20. Kroger N., Perez-Simon J.A., Myint H. et al. Relapse to prior autograft and chronic graft-versus-host disease are the strongest prognostic factors for outcome of melphalan/fludarabine-based dose reduced allogeneic stem cell transplantation in patients multiple myeloma. Biol. Blood Marrow Transplant. 2004; 10: 698–708.
  21. Kroger N., Shimoni A., Schilling G. et al. Unrelated stem cell transplantation after reduced intensity conditioning for patients with multiple myeloma relapsing after autologous transplantation. Br. J. Haematol. 2009; 148: 323–31.
  22. Garban F., Attal M., Michaller M. et al. Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation (IFM99-04 trial) in highrisk de novo multiple myeloma. Blood 2006; 107: 3474–80.
  23. Lonial S. Relapsed multiple myeloma. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2010: 303–9.
  24. Mikhael J.R., Goodwin J., Qi X. et al. p53 Deletion Yields High Response Rates but Rapid Progression and Poor Overall Survival in Multiple Myeloma Patients Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation. ASH Ann. Meet. Abstr. 2007; 110: 953.
  25. Kaufman J., Nooka A., Muppidi S. et al. Survival outcomes of early autologous stem cell transplant (ASCT) followed by lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVD) maintenance in patients with high-risk multiple myeloma (MM). ASCO Ann. Meet. Abstr. 2012: 8100.
  26. Blade J., Samson D., Reece D. et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br. J. Haematol. 1998; 102(5): 1115–23.
  27. Alexanian R., Barlogie B., Dixon D. High-dose glucocorticoid treatment of resistant myeloma. Ann. Intern. Med. 1986; 105: 8–11.
  28. Gertz M.A., Garton J.P., Greipp P.R., Witzig T.E., Kyle R.A. A phase II study of high-dose methylprednisolone in refractory or relapsed multiple myeloma. Leukemia 1995; 9: 2115–8.
  29. Barlogie B., Smith L., Alexanian R. Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents. N. Engl. J. Med. 1984; 310: 1353–6.
  30. Anderson H., Scarffe J.H., Ranson M. et al. VAD chemotherapies remission induction for multiple myeloma. Br. J. Cancer 1995; 71: 326–30.
  31. Phillips J.K., Sherlaw-Johnson C., Pearce R. et al. A randomized study of MOD versus VAD in the treatment of relapsed and resistant multiple myeloma. Leuk. Lymphoma 1995; 17: 465–72.
  32. Durie B.G., Dixon D.O., Carter S. et al. Improved survival duration with combination chemotherapy induction for multiple myeloma: a Southwest Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 1986; 4: 1227–37.
  33. Giles F.J., Wickham N.R., Rapoport B.L. et al. Cyclophosphamide, etoposide, vincristine, adriamycin, and dexamethasone (CEVAD) regimen in refractory multiple myeloma: an International Oncology Study Group (IOSG) phase II protocol. Am. J. Hematol. 2000; 63: 125–30.
  34. Munshi N., Desikan K., Jagannath S. et al. Dexamethasone, cyclophosphamide, etoposide and cisplatinum (DCEP), an effective regimen for relapse after high-dose chemotherapy and autologous transplantation. Blood 1996; 88: Abstract 586a.
  35. Passweg J.R., Baldomero H., Bregni M. et al. Hematopoietic SCT in Europe: date and trends in 2011. Bone Marrow Transplant. Advance online publication 15 April 2013; doi: 10.1038/bmt.2013.51.
  36. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Возможности применения производных нитрозометилмочевины и вепезида в химиотерапии множе- ственной миеломы и злокачественных лимфом. Совр. онкол. 2002; 1: 25–9.  [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. Potentials use of nitrosourea derivatives and VePesid in chemotherapy for multiple myeloma and malignant lymphomas. Sovr. onkol., 2002; 1: 25–9. (In Russ.)].
  37. Parameswaran R., Giles C., Boots M. et al. CCNU (lomustin), idsrubicin and dexamethasone (CIDEX): an effective oral regimen for the treatments of refractory or relapsed myeloma. Br. J. Haematol. 2000; 109: 571–5.
  38. Abdulkadyrov K.M., Bessmeltsev S.S. Use of VCAP, ARA-COP and VAD schedules in treatment of patients with multiple myeloma (MM). XVI International Cancer Congress. New Delhi (India), 1994: Abstract NA-02807.
  39. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., Рукавицын О.А. Эффектив- ность некоторых программ полихимиотерапии при лечении больных множественной миеломой. Tер. арх. 1998; 3: 46–9. [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M., Rukavitsyn O.A. Efficacy of some polychemotherapy programs in management of patient with multiple myeloma. Ter. arkh., 1998; 3: 46–9. (In Russ.)].
  40. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В. Сравнительная оценка раз- личных методов лечения больных с множественной миеломой. Эфферент. тер. 2000; 2: 54–63. [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V. Comparative evaluation of various therapeutic methods in patients with multiple myeloma. Efferent. ter. 2000; 2: 54–63. (In Russ.)].
  41. Mohrbacher A.F., Gregory S.A., Gabriel D.A. et al. Liposomal daunorubicin (DaunoXome) plus dexamethasone for patients with multiple myeloma. A phase II International Oncology Study Group study. Cancer 2002; 94: 2645–52.
  42. Alexanian R., Dimopoulos M.A., Hester I. et al. Early myeloablative therapy for multiple myeloma. Blood 1994; 84(12): 4278–82.
  43. Pulsoni A., Villiva N., Cavalieri E. et al. Continuous low dose of melphalan and prednisone in patients with multiple myeloma of very old age or severe associated disease. Drugs Aging 2002; 19: 947–53.
  44. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. a-2а-интерферон (Реаферон) в лечении больных множественной миеломой. Вопр. онкол. 1999; 4: 393–7. [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. a-2a-interferon (Reaferon) in management of patients with multiple myeloma. Vopr. onkol., 1999; 4: 393–7. (In Russ.)].
  45. Joshua D.E., Penny R., Matthews J.P. et al. Australian Leukemia Study Group myeloma II: a randomized trial of intensive combination chemotherapy with or without interferon in patients with myeloma. Br. J. Haematol. 1997; 97: 38–45.
  46. Gertz M.A., Kalish L.A., Kyle R.A. et al. Phase III study comparing vincristine, doxorubicine (Adriamycin), and dexamethasone (VAD) chemotherapy with VAD plus recombinant interferon alfa-2 in refractory or relapsed multiple myeloma. An Eastern Cooperative Oncology Group study. Am. J Clin. Oncol. 1995; 18: 475–80.
  47. Peest D. The role of alpha-interferon in multiple myeloma. Pathol. Biol. (Paris) 1999; 47(2): 172–7.
  48. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Эффективность циклоспорина А при рефрактерных формах множественной миеломы и рецидиве заболевания. Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. Мат-лы Рос. науч.-практ. конф., посвященной 70-летию Российского НИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург, 18–20 июня 2002 г. СПб., 2002: 98. [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. Effektivnost tsiklosporina A pri refrakternykh formakh mnozhestvennoy mielomy i retsidive zabolevaniya. Aktualnye voprosy gematologii i transfuziologii. Mat-ly Ros. nauch.-prakt. konf., posvyashchennoy 70-letiyu Rossiyskogo NII gematologii i transfuziologii, (Efficacy of cyclosporine A in refractory forms and relapses of multiple myeloma. Current issues in hematology and transfusiology. In: Materials of Rus. scient.-pract. conference dedicated to 70th anniversary of the Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology. Saint Petersburg, June 18-20, 2002, St. Petersburg, 2002: 98.]
  49. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Современные принципы лечения больных множественной миеломой. Гематол. i трансфузiол.: фунд. та приклад. пит. Мат-лы науч.-практ. конф., Киев, 13–14 октября 2005 г. Киев, 2005: 21–3. [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. Sovremennye printsipy lecheniya bolnykh mnozhestvennoy mielomoy. Gematol. i transfuziol.: fund. ta priklad. pit. Mat-ly nauch.-prakt. konf. (Current principles of management of patients with multiple myeloma. Hematol. and transfuiol.: fund. and pract. issues. In: Material of scient.-pract. conference, Kiev, October 13-14, 2005), Kiev, 2005: 21–3.]
  50. Schwarzenbach H. Expression of MDR1/P-glycoprotein, the multidrug resistance protein MRP, and the lung-resistance protein LRP in multiple myeloma. Med. Oncol. 2002; 19: 87–104.
  51. Uchiyama-Kokubu N., Watanabe T., Nakajima M. A bioassay for the activity of PSC 833 in human serum for modulation of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance. Anticancer Drugs 2000; 11: 583–90.
  52. Koskela K., Pelliniemi T.T., Pulkki K., Remes K. Treatment of multiple myeloma with all-trans retinoic acid alone and in combination with chemotherapy: a phase I/II trial. Leuk. Lymphoma 2004; 45: 749–54.
  53. Singhal S., Mehta J., Desikan R. et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1565–71.
  54. Barlogie B., Desikan R., Eddlemon P. et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood 2001; 98: 492–4.
  55. Kumar S., Gertz M.A., Dispenzieri A. et al. Response rate, durability of response, and survival after thalidomide therapy for relapsed multiple myeloma. Mayo Clin. Proc. 2003; 78: 34–9.
  56. Yakoub-Agha I., Mary J., Hulin C. et al. Low-dose vs. high-dose thalidomide for advanced multiple myeloma: A prospective trial from the Intergroupe Francophone du Myelome. Eur. J. Haematol. 2012; 88: 249–5.
  57. Neben K., Moehler T., Benner A. et al. Dose-dependent effect of thalidomide on overall survival in relapsed multiple myeloma. Clin. Cancer Res. 202; 8: 3377–80.
  58. Glasmacher A., Hahn C., Hoffmann F. et al. A systematic review of phase-II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2006; 132: 584–93.
  59. Kropff M., Baylon H.G., Hillengass J. et al. Thalidomide versus dexamethasone for the treatment of relapsed and/or refractory multiple myeloma: results from OPTIMUM, a randomized trial. Haematologica 2012; 97(5): 784–91.
  60. Mileshkin L., Stark R., Day B. et al. Development of neuropathy in patients with myeloma treated with thalidomide: patterns of occurrence and the role of electrophysiologic monitoring. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 4507–14.
  61. Richardson P., Schlossman R., Jagannath S. et al. Thalidomide for patients with relapsed multiple myeloma after high-dose chemotherapy and stem cell transplantation: results of an open-label multicenter phase 2 study of efficacy, toxicity, and biological activity. Mayo Clin. Proc. 2004; 79: 875–82.
  62. Dimopoulos M.A., Zervas K., Kouvatseas G. et al. Thalidomide and dexamethasone combination for refractory multiple myeloma. Ann. Oncol. 2001; 12: 991–5.
  63. Weber D. Thalidomide: a wide spectrum of activity. Myeloma Focus. Newslett. Multiple Myel. Res. Found. 2002; IV: 4.
  64. Palumbo A., Bertola A., Falco P. et al. Efficacy of low dose thalidomide as first salvage regimen in multiple myeloma. Hemat. J. 2004; 5: 318–24.
  65. Fermand J.P., Jaccard A., Macro M. et al. A randomized comparison of dexamethasone + thalidomide (Dex/Tal) vs Dex + Placebo (Dex/P) in patients (pts) with relapsing multiple myeloma (MM). Blood 2006; 108: Abstract 3563.
  66. Offidani M., Corvatta L., Marconi M. et al. Thalidomide plus oral melphalan compared with thalidomide alone for advanced multiple myeloma. Hematol. J. 2004; 5: 312–7.
  67. Palumbo A., Avonto I., Bruno B. et al. Intravenous melphalan, thalidomide and prednisone in refractory and relapsed multiple myeloma. Eur. J. Hematol. 2006; 76: 273–7.
  68. Srakovic G., Elson P., Trebisky B. et al. Use of melphalan, thalidomide and dexamethasone in treatment of refractory and relapsed multiple myeloma. Med. Oncol. 2002; 19: 219–26.
  69. Kyriakou C., Thomson K., D’Sa S. et al. Low-dose thalidomide in combination with oral weekly cyclophosphamide and pulsed dexamethasone is a well tolerated and effective regimen in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2005; 29: 763–5.
  70. Dimopoulos M.A., Hamilos G., Zomas A. et al. Pulsed cyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone: an oral regiment for previously treated patients with multiple myeloma. Hematol. J. 2004; 5: 112–7.
  71. Kropff M.N., Lang N., Bisping G. et al. Hyperfractionated cyclophosphamide in combination with pulsed dexamethasone and thalidomide (HyperCTD) in primary refractory or relapsed multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2003; 122: 607–16.
  72. Garcia-Sanz R., Gonzales-Porras H.R., Hermandez J.M. et al. The oral combination of thalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone (ThaCyDex) is effective in relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia 2004; 18: 856–63.
  73. Offidani M., Corvatta L., Marconi M. et al. Low dose thalidomide with pegylated liposomal doxorubicin and high-dose dexamethasone for relapsed/ refractory multiple myeloma: a prospective, multicenter, phase II study. Haematologica 2006; 91: 133–6.
  74. Hussein M.A., Baz R., Srkalovic G. et al. Phase 2 study of pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, decreased-frequency dexamethasone, and thalidomide in newly diagnosed and relapsed-refractory multiple myeloma. Mayo Clin. Proc. 2006; 81: 889–95.
  75. Husseun M.A. Thromboembalism risk reduction in multiple myeloma patients treated with immunomodulatory drug combinations. Tromb. Haemost. 2006; 95: 924–30.
  76. Pineda-Roman M., Zangari M., van Rhee F. et al. VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractory multiple myeloma. Leukemia 2008; 22: 1419–27.
  77. Biehn S.E., Moore D.T., Voorhees P.M. et al. Extended follow-up of outcome measures in multiple myeloma patients treated on a phase I study with bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin. Ann. Hematol. 2007; 86: 211–6.
  78. Reece D.E., Rodriguez G.P., Chen C. et al. Phase I-II trial of bortezomib plus oral cyclophosphamide and prednisone in relapsed and refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2008; 26(29): 4777–83.
  79. Garderet L., Iacobelli S., Moreau P. et al. Superiority of the Triple Combination of Bortezomib-Thalidomide-Dexamethasone Over the Dual Combination of Thalidomide-Dexamethasone in Patients With Multiple Myeloma Progressing or Relapsing After Autologous Transplantation: The MMVAR/IFM 2005-04 Randomized Phase III Trial From the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J. Clin. Oncol. 2012; 30: 2475–82.
  80. Richardson P.G., Schlossman R.L., Weller E. et al. Immunomodulatory drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood 2002; 100(9): 3063–7.
  81. Richardson P.G., Blood E., Mitsiades C.S. et al. A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2006; 108: 3458–64.
  82. Weber D., Knight R., Chen C. et al. Prolonged Overall Survival with Lenalidomide Plus Dexamethasone Compared with Dexamethasone Alone in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. ASH Ann. Meet. Abstr. 2007; 110: 412.
  83. Dimopoulos M., Spencer A., Attal M. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 2123–32.
  84. Reece D.E., Masih-Khan E., Chen C. et al. Lenalidomide (Revlimid) +/- corticosteroids in elderly patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.); 2006; 108: Abstract 3550.
  85. Dimopoulos M.A., Chen C., Spencer A. et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 Phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia 2009; 23(11): 2147–52.
  86. Wang M., Dimopoulos M.A., Chen C. et al. Lenalidomide plus dexamethasone is more effective than dexamethasone alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma regardless of prior thalidomide exposure. Blood 2008; 112(12): 4445–51.
  87. Stadtmauer E., Weber D., Dimopoulos M. et al. Lenalidomide in combination with dexamethasone is more effective than dexamethasone at first relapse in relapsed multiple myeloma. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.). 2006; 108: Abstract 3552.
  88. Chanan-Khan A.A., Yu Z., Weber D. et al. Lenalidomide (L) in combination with dexamethasone (D) improves time to progression (TTP) in non-stem cell transplant patients (pts) with relapsed or refractory (rel/ref) multiple myeloma (MM): analysis from MM-009 and MM-010 randomized phase III clinical trials. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.). 2006; 108: Abstract 3554.
  89. Kyle R.A., Gertz M.A., Witzig T.E. et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin. Proc. 2003; 78: 21–33.
  90. Chen N., Lau H., Kong L. et al. Pharmacokinetics of lenalidomide in subjects with various degrees of renal impairment and in subjects on hemodialysis. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(12): 1466–75.
  91. Weber D., Wang M., Chen C. et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone provides improved overall survival compared to high-dose dexamethasone alone for relapsed or refractory multiple myeloma (MM): results of 2 phase III studies (MM-009, MM-010) and subgroup analysis of patients with impaired renal function. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.). 2006; 108: Abstract 3547.
  92. Bahlis N.J., Song K., Trieu Y. et al. Lenalidomide overcomes poor prognosis conferred by del13q and t(4; 14) but not del17p13 in multiple myeloma: results of the Canadian MM016 trial. Blood 2007; 110: Abstract 3597.
  93. Knight R., De Lap R.J., Zeldis J.B. Lenalidomide and venous thrombosis in multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2079–80.
  94. Nooka A.K., Kaufman J.L., Heffner L.T. et al. Thromboembolic Events (TEE) with Lenalidomide-Based Therapies for Multiple Myeloma (MM): Emory Experience. ASH Ann. Meet. Abstr. 2009; 114: Abstract 3888.
  95. Reece D.E., Masih-Khan E., Chen C. et al. Use of Lenalidomide (Revlimid(R) +/- Corticosteroids in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Patients with Elevated Baseline Serum Creatinine Levels. ASH Ann. Meet. Abstr. 2006; 108: Abstract 3548.
  96. Baz R., Walker E., Karam M.A. et al. Lenalidomide and pegylated liposomal doxorubicin-based chemotherapy for relapsed or refractory multiple myeloma: safety and efficacy. Ann. Oncol. 2006; 17: 1766–71.
  97. Knop S., Gerecke C., Topp M.S. et al. Lеnalidomide (revlimidTM), adriamicin and dexamethasone chemotherapy (RAD) is safe and effective in treatment of relapsed multiple myeloma — first results of a German multicentre phase I/II trial. ASH Ann. Meet. Abstr. 2006; 108: 408.
  98. Knop S., Gerecke C., Topp M.S. et al. RAD (Revlimid, Adriamycin, Dex) is a new treatment regimen for relapsed multiple myeloma. Haematologica 2007; 92(s2): Abstract PO-658.
  99. Morgan G.J., Schey S.A., Wu P. et al. Lenalidomide (Revlimid), in combination with cyclophosphamide and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen for myeloma patients. Br. J. Haematol. 2007; 137: 268–9.
  100. Reece D.E., Masin-Khan E., Khan A. et al. Phase I-II trial of oral cyclophosphamide, prednisone and lenalidomide (revlimid (R) (CPR) for treatment of patients with relapsed and refractory multiple myeloma. ASH Ann. Meet. Abstr. 2009; 114: 1874.
  101. Richardson P.G., Weller E., Jagannath S. et al. Multicenter, phase I, dose-escalation trial of lenalidomide plus bortezomib for relapsed and relapsed/ refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 5713–9.
  102. Anderson K., Jagannath S., Jakubowiak A. et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: Encouraging outcomes and tolerability in a phase II study. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). J. Clin. Oncol. 2009; 27(15S): 8536.
  103. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Эффективность леналидомида при рефрактерных/рецидивирующих формах множественной миеломы. Онкогематология 2012; 1: 6–14. [Bessmeltsev S.S., Karyagina Ye.V., Stelmashenko L.V. et al. Lenalidomide efficacy in refractory/relapsing forms of multiple myeloma. Onkogematologiya 2012; 1: 6–14. (In Russ.)].
  104. Orlowski R.Z., Stinchcombe T.E., Mitchell B.S. et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 4420–7.
  105. Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J. et al. A phase 2 study f bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N. Engl. J. Med. 2003; 348(26): 2609–17.
  106. Jagannath S., Barlogie B., Berenson J. et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br. J. Haematol. 2004; 127(2): 165–72.
  107. Jagannath S., Barlogie B., Berenson J.R. et al. Updated survival analyses after prolonged follow-up of the phase 2, multicenter CREST study of bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2008; 143(4): 537–40.
  108. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W. et al. Bortezomib or highdose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2005; 352(24): 2487–98.
  109. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M. et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood 2007; 110(10): 3557–60.
  110. Richardson P., Sonneveld P., Schuster M. et al. Safety and efficacy of bortezomib in high-risk and elderly patients with relapsed myeloma. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, May 13–17, 2005; Orlando, Florida. Abstract 6533.
  111. Horton T.M., Gannavarapu A., Blaney S.M. et al. Bortezomib interactions with chemotherapy agents in acute leukemia in vitro. Cancer Chemother. Pharmacol. 2006; 58(1): 13–23.
  112. Jagannath S., Richardson P.G., Barlogie B. et al. Bortezomib in combination with dexamethasone for the treatment of patients with relapsed and/ or refractory multiple myeloma with less than optimal response to bortezomib alone. Haematologica 2006; 91: 929–34.
  113. Kropff M.H., Bisping G., Wenning D. et al. Bortezomib in combination with dexamethasone for relapsed multiple myeloma. Leuk. Res. 2005; 29: 587–90.
  114. Mikhael J.R., Belch A.R., Prince H.M. et al. High response rate to bortezomib with or without dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: results of a global phase 3b expanded access program. Br. J. Haematol. 2009; 144: 169–75.
  115. Chou T. Multiple Myeloma: Recent Progress in Diagnosis and Treatment. J. Clin. Exp. Hematopathol. 2012; 52(3): 149–59.
  116. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Бортезомиб (Велкейд) в комбинации с дексаметазоном в лечении рефрактерных/рецидивирующих форм множественной миеломы. Результаты заключительного анализа. Клин. онкогематол. 2009; 2(3): 236–44. [Bessmeltsev S.S., Karyagina Ye.V., Stelmashenko L.V., et al. Bortezomib (Velcade) in combination with dexamethasone in therapy for refractory/relapsing forms of multiple myeloma (final analysis results). Klin. onkogematol. 2009; 2(3): 236–44. (In Russ.)].
  117. Richardson P.G., Briemberg H., Jagannath S. et al. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 3113–20.
  118. Moreau P., Richardson P.G., Cavo M. et al. Proteasome inhibitors in multiple myeloma: 10 years later. Blood 2012; 120(5): 947–59.
  119. Moreau P., Coiteux V., Hulin C. et al. Prospective comparison of subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with multiple myeloma. Haematologica 2008; 93(12): 1908–11.
  120. Moreau P., Pylypenko H., Grosicki S. et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 2011; 12(5): 431–40.
  121. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Бортезомиб (велкейд) и дексаметазон в лечении рефрактерных/рецидивирующих форм множественной миеломы (результаты промежуточного анализа). Вестн. гематол. 2008; 4: 14–22. [Bessmeltsev S.S., Karyagina Ye.V., Stelmashenko L.V., et al. Bortezomib (Velcade) in combination with dexamethasone in therapy for refractory/relapsing forms of multiple myeloma (interim analysis results). Vest. gematol. 2008; 4: 14–22. (In Russ.)].
  122. Mitsiades N., Mitsiades C.S., Richardson P.G. et al. The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents: therapeutic applications. Blood 2003; 101(6): 2377–80.
  123. Orlowski R.Z., Voorhees P.M., Garcia R.A. et al. Phase 1 trial of the proteasome inhibitor bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin in patients with advanced hematologic malignancies. Blood 2005; 105(8): 3058–65.
  124. Orlowski R.Z., Nagler A., Sonneveld P. et al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J. Clin. Oncol. 2007; 25(25): 3892–901.
  125. Spencer A., Hajek R., Nagler A. et al. Doxil + velcade in previously treated high risk myeloma. Haematologica 2007; 92: 162. 126. San Miguel J., Hajek R., Nagler A. et al. Doxil + velcade in previously treated ³ 65y myeloma pts. Haematologica 2007; 92: 159.
  126. Palumbo A., Gay F., Bringhen S. et al. Bortezomib, doxorubicin and dexamethasone in advanced multiple myeloma. Ann. Oncol. 2008; 19(6): 1160–5.
  127. Pineda-Roman M., Zangari M., van Rhee F. et al. VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractory multiple myeloma. Leukemia 2008; 22: 1419–27.
  128. Cioli S., Leoni F., Gigli F. et al. Low dose velcade, thalidomide and dexamethasone (LD-VTD): An effective regimen for relapsed and refractory multiple myeloma patients. Leuk. Lymphoma 2006; 47: 171–3.
  129. Garderet L., Iacobelli S., Moreau P. et al. Bortezomib (VELCADE)-thalidomide-dexamethasone (VTD) is superior to thalidomide-dexamethasone (TD) in patients with multiple myeloma (MM) progressing or relapsing after autologous transplantation [abstract]. Haematologica 2011; 96(s2): 420–1. Abstract 1008.
  130. Reece D.E., Rodriguez G.P., Chen C. et al. Phase I-II trial of bortezomib plus oral cyclophosphamide and prednisone in relapsed and refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2008; 26(29): 4777–83.
  131. Kropff M., Bisping G., Liebisch P. et al. Bortezomib in combination with high dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2005; 106: 2549.
  132. Berenson J., Yang H., Swift R. et al. Bortezomib in Combination with Melphalan in the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Phase I/II Study. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2004; 104: Abstract 209.
  133. Terpos E., Anagnostopoulos A., Kastritis E. et al. The Combination of Bortezomib, Melphalan, Dexamethasone and Intermittent Thalidomide (VMDT) Is an Effective Treatment for Relapsed/Refractory Myeloma: Results of a Phase II Clinical Trial. ASH Ann. Meet. Abstr. 2005; 106: 363.
  134. Terpos E., Kastritis E., Roussou M. et al. The combination of bortezomib, melphalan, dexamethasone and intermittent thalidomide is an effective regimen for relapsed/refractory myeloma and is associated with improvement of abnormal bone metabolism and angiogenesis. Leukemia 2008; 22: 2247–56.
  135. Palumbo A., Ambrosini M.T., Pregno P. et al. Velcade plus Melphalan, Prednisone and Thalidomide (V-MPT) for advanced multiple myeloma. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2005; 106: 2553.
  136. Mitsiades N., Mitsiades C.S., Poulaki V. et al. Molecular sequelae of proteasome inhibition in human multiple myeloma cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2002; 99(22): 14374–9.
  137. Richardson P., Jagannath S., Jakubowiak A. et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed/ refractory multiple myeloma (MM): encouraging response rates and tolerability with correlation of outcome and adverse cytogenetics in a phase II study. ASH Ann. Meet. Abstr. 2008; 112: Abstract 1742.
  138. Wolf J., Richardson P.G., Schuster M. et al. Utility of bortezomib retreatment in relapsed or refractory multiple myeloma patients: a multicenter case series. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2008; 6: 755–9.
  139. Hrusovsky I., Emmerich B., Enhgelhardt M. et al. Response to bortezomib retreatment is determined by duration of preceding treatment free interval — results from a retrospective multicenter survey. Haematologica 2008; 93(Suppl. 1): 259. Abstract 0645.
  140. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M. et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood 2007; 110: 3557–60.
  141. Conner Th.M., Doan Q.Ch.D., Walters I.B. et al. An Observational, Retrospective Analysis of Retreatment with Bortezomib for Multiple Myeloma. Clin. Lymph. Myel. 2008; 8(3): 140–5.
  142. Hrusovsky I., Emmerich B., von Rohr A. et al. Bortezomib retreatment in relapsed multiple myeloma: results from a retrospective multicentre survey in Germany and Switzerland. Oncology 2010; 79(3–4): 247–54.
  143. Petrucci M.T., Blau I., Corradini P. et al. Efficacy and safety of retreatment with bortezomib in patients with multiple myeloma: interim results from RETRIEVE, a prospective international phase 2 study. Haematologica 2010; 95(s2): 152. Abstract 0377.
  144. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Карягина Е.В. и др. Лечение рефрактерных/рецидивирующих форм множественной миеломы. Medline. ru. 2011; 12: 763–80. [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V., Karyagina Ye.V., et al. Management of refractory/relapsing forms of multiple myeloma. Medline.ru. 2011; 12: 763–80. (In Russ.)].
  145. Verhelle D., Corral L.G., Wong K. et al. Lenalidomide and CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cells while expanding normal CD34+ progenitor cells. Cancer Res. 2007; 67(2): 746–55.
  146. Mitsiades N., Mitsiades C.S., Poulaki V. et al. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Blood 2002; 99(12): 4525–30.
  147. Schey S., Ramasamy K. Pomalidomide therapy for myeloma. Expert. Opin. Investig. Drugs 2011; 20: 691–700.
  148. Terpos E., Kanellias N., Christoulas D. et al. Pomalidomide: a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma. Oncol. Targ. Ther. 2013; 6: 531–8.
  149. Schey S.A., Fields P., Bartlett J.B. et al. Phase I study of an immunomodulatory thalidomide analog, CC-4047, in relapsed or refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 3269–76.
  150. Streetly M.J., Gyertson K., Daniel Y. et al. Alternate day pomalidomide retains anti-myeloma effect with reduced adverse events and evidence of in vivo immunomodulation. Br. J. Haematol. 2008; 141(1): 41–51.
  151. Richardson P.G., Siegel D.S., Vij R. et al. Randomized, Open Label Phase 1/2 Study of Pomalidomide (POM) Alone or in Combination with Low-Dose Dexamethasone (LoDex) in Patients (Pts) with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma Who Have Received Prior Treatment That Includes Lenalidomide (LEN) and Bortezomib (BORT): Phase 2 Results. ASH Ann. Meet. Abstr. 2011; 118: 634.
  152. Richardson P.G., Siegel D., Baz R. et al. Phase 1 study of pomalidomide MTD, safety, and efficacy in patients with refractory multiple myeloma who have received lenalidomide and bortezomib. Blood 2013; 121(11): 1961–7.
  153. Leleu X., Attal M., Arnulf B. et al. High Response Rates to Pomalidomide and Dexamethasone in Patients with Refractory Myeloma, Final Analysis of IFM 2009-02. ASH Ann. Meet. Abstr. 2011; 118: 812.
  154. Leleu X., Attal M., Arnulf B. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone is active and well tolerated in bortezomib and lenalidomide– refractory multiple myeloma: Intergroupe Francophone du Myelome 2009-02. Published online before print January 14, 2013, doi: 10.1182/blood-2012-09- 452375. Blood 2013; 121(11): 1968–75.
  155. Lacy M.Q., Kumar S.K., LaPlant B.R. et al. Pomalidomide Plus Low-Dose Dexamethasone (Pom/Dex) in Relapsed Myeloma: Long Term Follow up and Factors Predicting Outcome in 345 Patients. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 201.
  156. Vij R., Richardson P.G., Jagannath S. et al. Pomalidomide (POM) with or without low-dose dexamethasone (LoDEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): outcomes in pts refractory to lenalidomide (LEN) and/or bortezomib (BORT). J. Clin. Oncol. 2012; 30(Suppl.): Abstract 8016.
  157. Dimopoulos M.A., Lacy M.Q., Moreau P. et al. Pomalidomide in combination with low-dose dexamethasone: demonstrates a significant progression free survival and overall survival advantage, in relapsed/refractory ММ: a phase 3, multicenter, randomized, open-label study. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2012; 120: Abstract LBA-6.
  158. San-Miguel J.F., Weisel K.C., Moreau Ph. et al. MM-003: A phase III, multicenter, randomized, open-label study of pomalidomide (POM) plus lowdose dexamethasone (LoDEX) versus high-dose dexamethasone (HiDEX) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). 2013 ASCO Annual Meeting. J. Clin. Oncol. 2013; 31(Suppl.): Abstract 8510.
  159. Palumbo A., Larocca A., Montefusco V. et al. Pomalidomide Cyclophosphamide and Prednisone (PCP) Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 446.
  160. Shah J.J., Stadtmauer E.A., Abonour R. et al. A Multi-Center Phase I/ II Trial of Carfilzomib and Pomalidomide with Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 74.
  161. Richardson P.G., Hofmeister C.C., Siegel D. et al. MM-005: A Phase 1, Multicenter, Open-Label, Dose-Escalation Study to Determine the Maximum Tolerated Dose for the Combination of Pomalidomide, Bortezomib, and Low-Dose Dexamethasone in Subjects with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 727.
  162. Mark T.M., Boyer A., Rossi A.C. et al. ClaPD (Clarithromycin, Pomalidomide, Dexamethasone) Therapy in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2012; 120: Abstract 77.
  163. Jain S., Diefenbach C., Zain J., O’Connor O.A. Emerging role of carfilzomib in treatment of relapsed and refractory lymphoid neoplasms and multiple myeloma. Core Evid. 2011; 6: 43–57.
  164. Reece D.E. Carfilzomib in multiple myeloma: gold, silver, or bronze? Blood 2012; 120(14): 2776–7.
  165. Badros A.Z., Vij R., Martin T. et al. Phase I study of carfilzomib in patients (pts) with relapsed and refractory multiple myeloma (MM) and varying degrees of renal insufficiency [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 3877.
  166. Jagannath S., Vij R., Stewart A.K. et al. An open-label single arm pilot phase II study (PX-171-003-A0) of low-dose, single agent carfilzomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Clin. Lymph. Myel. Leuk. 2012; 12: 310–8.
  167. Vij R., Wang M., Kaufman J.L. et al. An open-label, single-arm, phase 2 (PX-171-004) study of single-agent carfilzomib in bortezomib-naive patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 2012; 119: 5661–70.
  168. Siegel D.S., Martin T., Wang M. et al. Results of PX-171-003-A1, an open-label, single-arm, phase 2 (ph 2) study of carfilzomib (CFZ) in patients (pts) with relapsed and refractory multiple myeloma (MM). Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2010; 116(21): 433. Abstract 985.
  169. Siegel D.S., Martin T., Wang M. et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2012; 120(14): 2817–25.
  170. Vij R., Siegel D.S., Kaufman J.L. et al. Results of an ongoing open-label, phase II study of carfilzomib in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (R/R MM). J. Clin. Oncol. 2010; 28(15s): 573s. Abstract 8000.
  171. Vij R., Wang M., Kaufman J.L. et al. An open-label, single-arm, phase 2 (PX-171-004) study of single-agent carfilzomib in bortezomib-naive patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma [published online ahead of print May 3, 2012]. Blood. doi: 10.1182/blood-2012-03-414359.
  172. Jakubowiak A.J., Martin T., Singhal S. et al. Responses to single-agent carfilzomib (CFZ) are not affected by cytogenetics in patients (pts) with relapsed and refractory multiple myeloma. Ann. Oncol. 2011; 22(Suppl. 4): iv122. Abstract 117.
  173. Singhal S., Siegel D.S., Martin T. et al. Integrated safety from phase 2 studies of monotherapy carfilzomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM): an updated analysis [abstract]. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2011; 118(21): 819. Abstract 1876.
  174. Badros A.Z., Vij R., Martin T. et al. Carfilzomib in multiple myeloma patients with renal impairment: pharmacokinetics and safety. Leukemia 2013; 27: 1707–14.
  175. Niesvizky R., Wang L., Orlowski R.Z. et al. Phase Ib multicenter dose escalation study of carfilzomib plus lenalidomide and low dose dexamethasone (CRd) in relapsed and refractory multiple myeloma (MM) [abstract]. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2009; 114(22): 128–9. Abstract 304.
  176. Wang M., Bensinger W., Martin T. et al. Interim results from PX-171-006, a phase (Ph) II multicenter dose-expansion study of carfilzomib (CFZ = CRd), lenalidomide (LEN), and low-dose dexamethasone (loDex) in relapsed and/or refractory multiple myeloma (R/R MM). ASCO Ann. Meet. 2011; 29(15): 8025.
  177. Hajek R., Bryce R., Ro S. et al. Design and rationale of FOCUS (PX- 171-011): a randomized, open-label, phase 3 study of carf lzomib versus best supportive care regimen in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (R/R MM). BMC Cancer 2012; 12: 415.
  178. Potts B.C., Albitar M.X., Anderson K.C. Marizomib, a proteasome inhibitor for all seasons: preclinical profile and a framework for clinical trials. Curr. Cancer Drug Targ. 2011; 11(3): 254–84.
  179. Richardson P.G., Spencer A., Cannell P. et al. Phase 1 clinical evaluation of twice-weekly marizomib (NPI-0052), a novel proteasome inhibitor, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (MM) [abstract]. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2011; 118(21): 140–1. Abstract 302.
  180. Richardson P.G., Baz R., Wang L. et al. Investigational agent MLN9708, an oral proteasome inhibitor, in patients (pts) with relapsed and/or refractory multiple myeloma (MM): results from the expansion cohorts of a phase 1 doseescalation study. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2011; 118(21): 140. Abstract 301.
  181. Kumar S., Bensinger W.I., Reeder C.B. et al. Weekly dosing of the investigational oral proteasome inhibitor MLN9708 in patients with relapsed and/ or refractory multiple myeloma: results from a phase 1 dose-escalation study [abstract]. Blood (ASH Ann. Meet. Abstr.) 2011; 118(21): 371–2. Abstract 816.
  182. Hideshima T., Catley L., Yasui H. et al. Perifosine, an oral bioactive novel alkylphospholipid, inhibits Akt and induces in vitro and in vivo cytotoxicity in human multiple myeloma cells. Blood 2006; 107: 4053–62.
  183. Mitsiades C.S., Mitsiades N., Poulaki V. et al. Activation of NF-kappaB and upregulation of intracellular anti-apoptotic proteins via the IGF-1/Akt signaling in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Oncogene 2002; 21: 5673–83.
  184. Jakubowiak A., Richardson P., Zimmerman T.M. et al. Phase I results of perifosine (KRX-0401) in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with relapse or refractory multiple myeloma (mm) [ASH abstract]. Blood 2008; 112: 3691.
  185. Richardson P., Lonial S., Jakubowiak A. et al. Multi-center phase II study of perifosine (KRX-0401) alone and in combination with dexamethasone (dex) for patients with relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma: promising activity as combination therapy with manageable toxicity [ASH abstract]. Blood 2007; 110: 1164.
  186. Richardson P., Wolf J.L., Jakubowiak A. et al. Perifosine in combination with bortezomib and dexamethasone extends progression-free survival and overall survival in relapsed/refractory multiple myeloma patients previously treated with bortezomib: updated phase I/II trial results [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 1869.
  187. Khan N., Jeffers M., Kumar S. et al. Determination of the class and isoform selectivity of small-molecule histone deacetylase inhibitors. Biochem. J. 2008; 409: 581–9.
  188. Wolf J.L., Siegel D., Matous J. et al. A phase II study of oral panobinostat (LBH589) in adult patients with advanced refractory multiple myeloma [ASH abstract]. Blood 2008; 112: 2774.
  189. Spencer A., Taylor K.M., Lonial S. et al. Panobinostat plus lenalidomide and dexamethasone phase I trial in multiple myeloma (MM) [ASCO abstract]. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 8542.
  190. Berenson J.R., Yellin O., Boccia R.V. et al. A phase I study of oral melphalan combined with LBH589 for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MM) [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 1855.
  191. Siegel D., Sezer O., San Miguel J. et al. A phase IB, multicenter, openlabel, dose-escalation study of oral panobinostat (LBH589) and I.V. bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma [ASH abstract]. Blood 2008; 112: 2781.
  192. San Miguel J., Sezer O., Siegel D. et al. A phase IB, multi-center, openlabel dose-escalation study of oral panobinostat (LBH589) and I.V. bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 3852.
  193. Alsina M., Schlossman R., Weber D.M. et al. PANORAMA 2: a phase II study of panobinostat in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed and bortezomib-refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2012; 30(Suppl.): Abstract 8012.
  194. Richardson P.G., Schlossman R.L., Alsina M. et al. PANORAMA 2: Panobinostat in Combination With Bortezomib and Dexamethasone in Patients With Relapsed and Bortezomib-Refractory Myeloma. Blood 2013. doi: 10.1182/blood- 2013-01-481325 (Epub Ahead of Print: bloodjournal.hematologylibrary.org).
  195. Prince M., Quach H., Neeson P. et al. Safety and efficacy of the combination of bortezomib with the deacetylase inhibitor romidepsin in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: preliminary results of a phase I trial [ASH abstract]. Blood 2007; 110: 1167.
  196. Berenson J.R., Yellin O., Mapes R. et al. A phase II study of a 1-hour infusion of romidepsin combined with bortezomib for multiple myeloma (MM) patients with relapsed or refractory disease. [ASCO abstract]. J. Clin. Oncol 2009; 27: e19508.
  197. Harrison S.J., Quach H., Yuen K. et al. High response rates with the combination of bortezomib, dexamethasone and the pan-histone deacetylase inhibitor romidepsin in patients with relapsed or refractory multiple myeloma in a phase I/II clinical trial [ASH abstract]. Blood 2008; 112: 3698.
  198. Mann B.S., Johnson J.R., Cohen M.H. et al. FDA approval summary: vorinostat for treatment of advanced primary cutaneous T-cell lymphoma. Oncologist 2007; 12: 1247–52.
  199. Badros A., Burger A.M., Philip S. et al. Phase I study of vorinostat in combination with bortezomib for relapsed and refractory multiple myeloma. Clin. Cancer Res. 2009; 15: 5250–7.
  200. Jagannath S., Weber D., Sobecks R. et al. The combination of vorinostat and bortezomib provides long-term responses in patients with relapsed or refractory multiple myeloma [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 3886.
  201. Siegel D., Jagannath S., Lonial S. et al. Update on the phase IIb, openlabel study of vorinostat in combination with bortezomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 3890.
  202. Siegel D., Weber D.M., Mitsiades C. et al. Combined vorinostat, lenalidomide and dexamethasone therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a phase I study [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 305.
  203. Voorhees P.M., Gasparetto C., Richards K.L. et al. Vorinostat in combination with pegylated liposomal doxorubicin and bortezomib for patients with relapsed/refractory multiple myeloma: results of a phase I study [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 306.
  204. Siegel D.S., Dimopoulos M.A., Yoon S.-S. et al. VANTAGE 095: vorinostat in combination with bortezomib in salvage multiple myeloma patients: final study results of a global phase 2b trial. ASH Ann. Meet. Abstr. 2011; 118: 480.
  205. Siegel D., Munster P.N., Rubin E.H. et al. The combined safety and tolerability profile of vorinostat-based therapy for solid or hematologic malignancies [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 1710.
  206. Raje N., Hari P.N., Vogl D.T. et al. Rocilinostat (ACY-1215), a selective HDAC6 inhibitor, alone and in combination with bortezomib in multiple myeloma: preliminary results from the first-in-humans phase I/II study. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 4061.
  207. Kapoor T.M., Mayer T.U., Coughlin M.L. et al. Probing spindle assembly mechanisms with monastrol, a small molecule inhibitor of the mitotic kinesin, Eg5. J. Cell Biol. 2000; 150: 975–88.
  208. Sawin K.E., LeGuellec K., Philippe M. et al. Mitotic spindle organization by a plus-end-directed microtubule motor. Nature 1992; 359: 540–3.
  209. Shah J.J., Zonder J., Cohen A. et al. ARRY-520 Shows Durable Responses in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma in a Phase 1 Dose-Escalation Study. ASH Ann. Meet. Abstr. 2011; 118: 1860.
  210. Shah J.J., Zonder J.A., Cohen A. et al. The Novel KSP Inhibitor ARRY- 520 Is Active Both with and without Low-Dose Dexamethasone in Patients with Multiple Myeloma Refractory to Bortezomib and Lenalidomide: Results From a Phase 2 Study. ASH Ann. Meet. Abstr. 2012; 120: 449.
  211. Leoni L.M., Bailey B., Reifert J. et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 309–17.
  212. Michael M., Bruns I., Bolke E. et al. Bendamustine in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Eur. J. Med. Res. 2010; 15: 13–9.
  213. Knop S., Straka C., Haen M. et al. The efficacy and toxicity of bendamustine in recurrent multiple myeloma after high-dose chemotherapy. Haematologica 2005; 90: 1287–8.
  214. Ponisch W., Rozanski M., Goldschmidt H. et al. Combined bendamustine, prednisolone and thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br. J. Haematol. 2008; 143: 191–200.
  215. Fenk R., Michael M., Zohren F. et al. Escalation therapy with bortezomib, dexamethasone and bendamustine for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leuk. Lymphoma 2007; 48: 2345–51.
  216. Havasi A., Li Z., Wang Z. et al. Hsp27 inhibits Bax activation and apoptosis via a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism. J. Biol. Chem. 2008; 283: 12305–13.
  217. Ciocca D.R., Calderwood S.K. Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications. Cell Stress Chaperones 2005; 10: 86–103.
  218. Chauhan D., Li G., Hideshima T. et al. Hsp27 inhibits release of mitochondrial protein Smac in multiple myeloma cells and confers dexamethasone resistance. Blood 2003; 102: 3379–86.
  219. Chauhan D., Li G., Shringarpure R. et al. Blockade of Hsp27 overcomes bortezomib/proteasome inhibitor PS-341 resistance in lymphoma cells. Cancer Res. 2003; 63: 6174–7.
  220. Badros A.Z., Richardson P.G., Albitar M. et al. Tanespimycin + bortezomib in relapsed/refractory myeloma patients: results from the Time-2 study. Blood 2009; 114: 1871 (ASH abstract).
  221. Richardson P., Chanan-Khan A.A., Lonial S. et al. Tanespimycin + bortezomib demonstrates safety, activity, and effective target inhibition in relapsed/refractory myeloma patients: updated results of a phase 1/2 study [ASH abstract]. Blood 2009; 114: 2890.
  222. Badros A.Z., Richardson P.G., Albitar M. et al. Tanespimycin + bortezomib in relapsed/refractory myeloma patients: results from the Time-2 study (ASH abstract). Blood 2009; 114: 1871.
  223. Lonial S., Jagannath S. Monoclonal antibodies in the treatment of multiple myeloma. Haematologica. 13th International Myeloma Workshop, Paris, France, May 3–6, 2011; Abstract Book: S22–3.
  224. Plesner T., Lokhorst H.M., Gimsing P. et al. Daratumumab, a CD38 monoclonal antibody in patients with multiple myeloma — date from a doseescalation phase I/II study. 54th American Society Hematology Annual Meeting and Exposition; December 8–11, 2012; Atlanta, GA.
  225. Харченко М.Ф., Бессмельцев С.С. Значение протеогликанов в патогенезе множественной миеломы. Medline.ru. 2010; 11: 404–23. [Kharchenko M.F., Bessmeltsev S.S. Significance of proteoglycans in pathogenesis of multiple myeloma. Medline.ru. 2010; 11: 404–23. (In Russ.)].
  226. Dimopoulos M.A., San-Miguel J.F., Anderson K.C. Emerging therapies for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Eur. J. Haematol. 2010; 86: 1–15.
  227. Tai Y.T., Dillon M., Song W. et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody-dependent cellular cytotoxicity in the bone marrow milieu. Blood 2008; 112: 1329–37.
  228. Hsi E.D., Steinle R., Balasa B. et al. CS1, a potential new therapeutic antibody target for the treatment of multiple myeloma. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 2775–84.
  229. Van Rhee F., Szmania S.M., Dillon M. et al. Combinatorial efficacy of anti-CS1 monoclonal antibody elotuzumab (HuLuc63) and bortezomib against multiple myeloma. Mol. Cancer Ther. 2009; 8: 2616–24.
  230. Lonial S., Vij R., Harousseau J. et al. Multiple Myeloma Research Consortium. Elotuzumab in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase I/II study. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 8020.
  231. Richardson P.G., Jagannath S., Moreau P. et al. A phase 2 study of elotuzumab in combination with lenalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: update results: 54th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 8–11, 2012; Atlanta, GA.