Эффективность, безопасность и переносимость гемтузумаба озогамицина в комбинации с FLAG/FLAG-Ida или азацитидином при рецидивах и рефрактерном течении острого миелобластного лейкоза

И.Г. Будаева, Д.В. Зайцев, А.А. Шатилова, Е.Н. Точеная, А.В. Петров, Р.И. Вабищевич, Д.В. Моторин, Р.Ш. Бадаев, Д.Б. Заммоева, В.В. Иванов, С.В. Ефремова, К.В. Богданов, Ю.В. Миролюбова, Т.С. Никулина, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий, Л.Л. Гиршова

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Ирина Гармаевна Будаева, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(931)351-07-06; e-mail: irina2005179@mail.ru

Для цитирования: Будаева И.Г., Зайцев Д.В., Шатилова А.А. и др. Эффективность, безопасность и переносимость гемтузумаба озогамицина в комбинации с FLAG/FLAG-Ida или азацитидином при рецидивах и рефрактерном течении острого миелобластного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):299–307.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-299-307


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность, безопасность и переносимость гемтузумаба озогамицина (ГО) в комбинации с химиотерапией FLAG/FLAG-Ida или азацитидином у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В исследование включено 32 пациента (16 мужчин, 16 женщин). Медиана возраста составила 44 года (диапазон 23–83 года). Среди них было 15 (46,8 %) пациентов с рефрактерным течением ОМЛ и 17 (53,2 %) — с рецидивами. ГО в комбинации с режимами FLAG/FLAG-Ida использовался у 15 (46,8 %) пациентов, в комбинации с азацитидином — у 17 (53,2 %). Безопасность терапии оценивалась согласно шкале CTCAE v. 5.0.

Результаты. Частота общего ответа, включающего полную ремиссию (ПР), ПР МОБ–, ПР с неполным восстановлением показателей крови, морфологически свободный от лейкоза статус, составила 59,4 % (19/32). Рефрактерность наблюдалась у 31,25 % (10/32) пациентов. Ранняя летальность составила 9,4 % (3/32). Общий ответ в группе с азацитидином составил 64,7 % (11/17), с FLAG/FLAG-Ida — 53,3 % (8/15). У 4 (80 %) из 5 пациентов с рефрактерностью к предшествующему лечению по схеме FLAG достигнут ответ после терапии ГО + азацитидин. У 58,9 % (10/17) пациентов после терапии ГО + азацитидин удалось выполнить трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Частота инфузионных осложнений ГО в группах статистически значимо не различалась (= 0,72) и составила 46,7 % (7/15) (40 % — I–II степени, 6,7 % — III степени) в группе ГО + FLAG/FLAG-Ida и 35,3 % (6/17) (29,4 % — I–II степени, 5,9 % — IV степени) в группе ГО + азацитидин. В группе ГО + FLAG/FLAG-Ida 5 (33,3 %) пациентов имели серьезные нежелательные явления (СНЯ) в виде сепсиса. В группе ГО + азацитидин СНЯ отмечались у 6 (35,3 %) пациентов: 4 (66,6 %) — сепсис, 1 (16,7 %) — острая сердечно-сосудистая недостаточность, 1 (16,7 %) — острая дыхательная недостаточность. Медиана (диапазон) длительности нейтропении IV степени тяжести составила 23 (10–39) дня, нейтропении III степени — 24 (11–38) дня, тромбоцитопении IV степени — 21 (11–41) день, III степени — 26 (16–45) дней, I–II степени — 25 (22–45) дней. Длительность тромбоцитопении была более продолжительной у пациентов, получавших ГО + FLAG/FLAG-Ida, однако статистически значимых различий не отмечено. Случаев веноокклюзионной болезни печени не зарегистрировано. Медиана общей выживаемости (ОВ) в целом по обеим группам (n = 32) составила 31,4 мес., безрецидивной (n = 21) — 13,3 мес. В группе пациентов с эффективным лечением медиана ОВ не достигнута. В группе без эффекта этот показатель составил 18 мес. (= 0,0442).

Заключение. Комбинации ГО с химиотерапией FLAG/FLAG-Ida или азацитидином оказались эффективными у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ОМЛ. Возможность достижения ремиссии не зависела от принадлежности к группе риска по ELN, пола, возраста, уровня экспрессии CD33, числа предшествующих линий терапии, количества рецидивов. Комбинация ГО + азацитидин оказалась эффективной, безопасной и вполне переносимой у пациентов, рефрактерных к предшествующей высокодозной химиотерапии, а также при отягощенном соматическом статусе по ECOG. Это позволило в последующем выполнить аллоТГСК у данной категории больных. Частота развития гематологической и негематологической токсичности, длительность восстановления показателей крови статистически значимо не различались в обеих группах. Тромбоцитопения была более продолжительной в группе ГО + FLAG/FLAG-Ida, что согласуется с литературными данными. Эффективное лечение на основе ГО при рецидивах и рефрактерном течении ОМЛ существенно улучшает показатели ОВ: при сроке наблюдения 36 мес. медиана не достигнута.

Ключевые слова: острый миелобластный лейкоз, рецидив, рефрактерность, гемтузумаб озогамицин, режимы FLAG/FLAG-Ida, азацитидин, эффективность, безопасность, токсичность.

Получено: 5 февраля 2021 г.

Принято в печать: 15 мая 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Wang ES, Aplenc R, Chirnomas D, et al. Safety of gemtuzumab ozogamicin as monotherapy or combination therapy in an expanded-access protocol for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2020;61(12):1965–2973. doi: 10.1080/10428194.2020.1742897.
  2. Dombret H, Gardin C. An update of current treatments for adult acute myeloid leukemia. Blood. 2016;127(1):53–61. doi: 10.1182/blood-2015-08-604520.
  3. Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J. 2016;6(7):e441. doi: 10.1038/bcj.2016.50.
  4. Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, et al. Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2001;19(13):3244–54. doi: 10.1200/JCO.2001.19.13.3244.
  5. Zein N, Poncin M, Nilakantan R, et al. Calicheamicin gamma 1I and DNA: molecular recognition process responsible for site-specificity. Science. 1989;244(4905):697–9. doi: 10.1126/science.2717946.
  6. Linenberger ML. CD33-directed therapy with gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukemia: progress in understanding cytotoxicity and potential mechanisms of drug resistance. Leukemia. 2005;19(2):176–82. doi: 10.1038/sj.leu.2403598.
  7. Sievers EL, Appelbaum FR, Spielberger RT, et al. Selective ablation of acute myeloid leukemia using antibody-targeted chemotherapy: A phase I study of an anti-CD33 calicheamicin immunoconjugate. Blood. 1999;93(11):3678–84. doi: 10.1182/blood.v93.11.3678.411k24_3678_3684.
  8. Bross PF, Beitz J, Chen G, et al. Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2001;7(6):1490–6.
  9. Deangelo DJ, Liu D, Stone R, et al. Preliminary report of a phase 2 study of gemtuzumab ozogamicin in combination with cytarabine and daunorubicin in patients < 60 years of age with de novo acute myeloid leukemia. Proceed Am Soc Clin Oncol. 2003: Abstract 2325.
  10. Petersdorf SH, Kopecky KJ, et al. A phase 3 study of gemtuzumab ozogamicin during induction and postconsolidation therapy in younger patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2013;121(24):4854–60. doi: 10.1182/blood-2013-01-466706.
  11. Caron PC, Jurcic JG, Scott AM, et al. A phase 1B trial of humanized monoclonal antibody M195 (anti-CD33) in myeloid leukemia: specific targeting without immunogenicity. Blood. 1994;83(7):1760–8. doi: 10.1182/blood.v83.7.1760.bloodjournal8371760.
  12. Castaigne S, Pautas C, Terre C, et al. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2012;379(9825):1508–16. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60485-1.
  13. Lambert J, Pautas С. Terre Ch, et al. Gemtuzumab ozogamicin for de novo acute myeloid leukemia: final efficacy and safety updates from the open-label, phase III ALFA-0701 trial. Haematologica. 2019;104(1):113–9. doi: 10.3324/haematol.2018.188888.
  14. Amadori S, Suciu S, Selleslag D, et al. Gemtuzumab ozogamicin versus best supportive care in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia unsuitable for intensive chemotherapy: results of the randomized phase III EORTC-GIMEMA AML-19 trial. J Clin Oncol. 2016;34(9):972–9. doi: 10.1200/jco.2015.64.0060.
  15. Taksin AL, Legrand O, Raffoux E, et al. High efficacy and safety profile of fractionated doses of Mylotarg as induction therapy in patients with relapsed acute myeloblastic leukemia: a prospective study of the alfa group. Leukemia. 2007;21(1):66–71. doi: 10.1038/sj.leu.2404434.
  16. Debureaux P-E, Labopin М, Mamez A-C, et al. Fractionated gemtuzumab ozogamicin in association with high dose chemotherapy: a bridge to allogeneic stem cell transplantation in refractory and relapsed acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2019;55(2):452–60. doi: 10.1038/s41409-019-0690-2.
  17. Chevallier P, Delaunay J, Turlure P, et al. Long-term disease-free survival after gemtuzumab, intermediate-dose cytarabine, and mitoxantrone in patients with CD33(+) primary resistant or relapsed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008;26(32):5192–7. doi: 10.1200/jco.2007.15.9764.
  18. Medeiros BC, Tanaka TN, Balaian L, et al. A Phase I/II Trial of the Combination Azacitidine and Gemtuzumab Ozogamicin for Treatment of Relapsed Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2018;18(5):346–352.e5. doi: 10.1016/j.clml.2018.02.017.
  19. Walter RB, Medeiros BC, Gardner KM, et al. Gemtuzumab ozogamicin in combination with vorinostat and azacitidine in older patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a phase I/II study. Haematologica. 2013;99(1):54–9. doi: 10.3324/haematol.2013.096545.
  20. Arain S, Christian S, Patel PR. Safety and efficacy of gemtuzumab ozogamicin and venetoclax in patients with relapsed or refractory CD33+ acute myeloid leukemia: A phase Ib study. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):TPS7566. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.TPS7566.
  21. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.
  22. Dohner H, Elihu H, Estey EH, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.
  23. Зайцев Д.В., Гиршова Л.Л., Иванов В.В. и др. Гемтузумаб озогамицин в лечении пациентов с рефрактерным течением острого миелоидного лейкоза, находящихся в критическом состоянии (описание 3 клинических наблюдений). Клиническая онкогематология. 2020;13(1):67–74. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-67-74.
    [Zaitsev DV, Girshova LL, Ivanov VV, et al. Gemtuzumab Ozogamicin in the Treatment of Critical Patients with Refractory Acute Myeloid Leukemia (3 Case Reports). Clinical oncohematology. 2020;13(1):67–74. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-67-74. (In Russ)]
  24. Stone RM, Moser B, Sanford B, et al. High dose cytarabine plus gemtuzumab ozogamicin for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: Cancer and Leukaemia Group B study 19902. Leuk Res. 2011;35(3):329–33. doi: 10.1016/j.leukres.2010.07.017.
  25. Hosono N, Ookura M, Araie H, et al. Clinical outcomes of gemtuzumab ozogamicin for relapsed acute myeloid leukemia: single-institution experience. Int J Hematol. 2020;113(3):362–9. doi: 10.1007/s12185-020-03023-4.
  26. Будаева И.Г., Гиршова Л.Л., Овсянникова Е.Г. и др. Прогнозирование эффективности режима FLAG ± Ida у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острых миелоидных лейкозов. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):289–96. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-289-296.
    [Budaeva IG, Girshova LL, Ovsyannikova EG, et al. Prediction of FLAG ± Ida Regimen Efficacy in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2019;12(3):289–96. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-289-296. (In Russ)]
  27. Chantepie SP, Reboursiere E, Mear JB, et al. Gemtuzumab ozogamicin in combination with intensive chemotherapy in relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2015;56(8):2326–30. doi: 3109/10428194.2014.986478.
  28. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy improves survival in older patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012;30(32):3924–31. doi: 10.1200/jco.2012.42.2964.