Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у пациентов с апластической анемией: проблемы, особенности, анализ клинического наблюдения

Е.Р. Шилова1, Т.В. Глазанова1, Ж.В. Чубукина1, О.Е. Розанова1, М.Н. Зенина1, А.В. Сельцер1, В.И. Ругаль1, В.А. Балашова1, В.А. Кобилянская1, И.И. Кробинец1, В.Ю. Удальева1, И.И. Зотова1, Л.В. Стельмашенко1, Н.А. Романенко1, Т.Б. Замотина1, И.В. Хоршева1, С.В. Волошин1,2,3

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

Для переписки: Елена Романовна Шилова, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(981)129-09-77; e-mail: rniiht@mail.ru

Для цитирования: Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Чубукина Ж.В. и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у пациентов с апластической анемией: проблемы, особенности, анализ клинического наблюдения. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):319–28.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-319-328


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — заболевание, обусловленное приобретенным клональным нарушением гемопоэтических стволовых клеток с повышенной чувствительностью мембраны клеток клона к комплементу. ПНГ может быть как самостоятельным заболеванием, так и связанным с другими патологическими состояниями, характеризующимися костномозговой недостаточностью, в первую очередь с апластической анемией (АА). При АА, ассоциированной с ПНГ (АА/ПНГ), величина патологического клона исходно может быть различной. У части больных наблюдается постепенное нарастание ПНГ-клона, появление признаков внутрисосудистого гемолиза и трансформация в классическую гемолитическую ПНГ. В таком случае важно оценить клиническую ситуацию и определить наличие показаний к терапии ингибиторами комплемента. В ходе таргетной терапии необходимо оценить эффективность лечения, основанного на контроле комплемент-обусловленного гемолиза, и определить возможные причины недостаточного эффекта.

Материалы и методы. Работа построена на обсуждении 1 клинического наблюдения. Пациентка, 1964 г.р., с первичным диагнозом АА находилась под наблюдением в ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА» с 1989 г. по настоящее время. Лечение больной включало гемокомпонентную терапию, антилимфоцитарный иммуноглобулин, циклоспорин, лечебный плазмаферез, экулизумаб и симптоматические средства.

Результаты. Представлен случай трансформации нетяжелой АА с ремиссией после проведенной иммуносупрессивной терапии в классическую гемолитическую ПНГ. На собственном примере клинического наблюдения обсуждаются особенности течения, вопросы диагностики и лечения АА/ПНГ на различных этапах заболевания, причины неполного эффекта таргетной терапии.

Заключение. Приведенный клинический случай подтверждает актуальность современных методов исследования по выявлению ПНГ-клона на ранних этапах диагностики АА и динамического наблюдения в связи с вероятностью нарастания величины клона с ПНГ-фенотипом, особенно на этапе восстановления гемопоэза. Определение размера ПНГ-клона и уровня сывороточной лактатдегидрогеназы необходимо для своевременного изменения стратегии лечения с переходом на долгосрочный таргетный контроль гемолиза, что позволяет избежать необратимых изменений внутренних органов и тяжелых осложнений. При недостаточном эффекте таргетной терапии с сохранением анемии показано проведение пробы Кумбса, поскольку вероятен С3-опосредованный внесосудистый гемолиз.

Ключевые слова: апластическая анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, ПНГ-фенотип, ПНГ-клон, таргетная терапия, С3-опосредованный гемолиз.

Получено: 24 декабря 2018 г.

Принято в печать: 29 мая 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78(4):211–30. doi: 10.1002/cyto.b.20525.

  2. Sutherland DR, Keeney M, Illingworth A. Practical guidelines for the high-sensitivity detection and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones by flow cytometry. Cytometry B Clin. Cytom. 2012;82(4):195–208. doi: 10.1002/cyto.b.21023.

  3. Kulagin A, Lisukov I, Ivanova M, et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study. Br J Haematol. 2014;164(4):546–54. doi: 10.1111/bjh.12661.

  4. Shilova ER, Glazanova TV, Chubukina ZV, et al. Aplastic anemia associated with PNH-clone – a single centre experience. Blood. 2016;128(22):5080.

  5. De Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood. 2008;112(8):3099–106. doi: 10.1182/blood-2008-01-133918.

  6. Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. 2013;121(25):4985–96. doi: 10.1182/blood-2012-09-311381.

  7. Shresenmeier H, Hertenstein B, Wagner B, et al. A patogenetic link between aplastic anemia and paroxysmal nocturnal haemoglobinuria is suggested by a high frequency of aplastic anaemia patients with a deficiency of phosphatidylinositol glycan anchored proteins. Exp Haematol. 1995;23(2):181.

  8. Wanachiwanawin W, Siripanyaphinyo U, Piyawattanasakul N, et al. A cohort study of the nature of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones and PIG-A mutations in patients with aplastic anemia. Eur J Haematol. 2006;76(6):502–9. doi: 10.1111/j.0902-4441.2005.t01-1-EJH2467.x.

  9. Glazanova TV, Chubukina ZV, Rozanova OE, et al. Detection of PNH-clone in patients with depression of hemopoiesis. Haematologica. 2013;98(Suppl 1):579.

  10. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006;108(8):2509–19. doi: 10.1182/blood-2006-03-010777.

  11. Mortazavi Y, Merk B, McIntosh J, et al. The spectrum of PIG-A gene mutations in aplastic anaemia/paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (AA/PNH): a high incidence of multiple mutation and evidence of mutational hot spot. Blood. 2003;101(7):2833–41. doi: 10.1182/blood-2002-07-2095.

  12. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28.

    [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]

  13. Kulagin A, Golubovskaya I, Ivanova M, et al. Incidence and risk factors for hemolytic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in aplastic anemia (AA) patients. Bone Marrow Transplant. 2014;49(Suppl 1):S42–43.

  14. Lee JW, Jang JH, Kim JS, et al. Clinical signs and symptoms associated with increased risk for thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from a Korean Registry. Int J Hematol. 2013;97(6):749–57. doi: 10.1007/s12185-013-1346-4.

  15. Loshi M, Porcher R, Barraco F, et al. Impact of eculizumab treatment on paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a treatment versus no-treatment study. Am J Hematol. 2016;91(4):366–70. doi: 10.1002/ajh.24278.

  16. Kelly R, Hill A, Hillmen P, et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood. 2011;117(25):6786–92. doi: 10.1182/blood-2011-02-333997.

  17. Nishimura J, Yamamoto M, Hayashi S, et al. Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab. N Engl J Med. 2014;370(7):632–9. doi: 10.1056/NEJMoa1311084.

  18. Camitta BM, Rozman C, Marin P, et al. Criteria for severe aplastic anaemia. Lancet 1988;331(8580):303–4. doi: 10.1016/s0140-6736(88)90388-1.

  19. van Kamp H, van Imhoff G, de Wolf J, et al. The effect of cyclosporine on hematological parameters in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 1995;89(1):79–82. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb08907.x.

  20. Лисуков И.А., Крючкова И.В., Кулагин А.Д. и др. Клинический случай пароксизмальной ночной гемоглобинурии с ответом на терапию циклоспорином А. Гематология и трансфузиология. 1998;43(5):45–6.

    [Lisukov IA, Kryuchkova IV, Kulagin AD, et al. Clinical case of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with response to cyclosporine A therapy. Gematologiya i transfuziologiya. 1998;43(5):45–6. (In Russ)]

  21. Подопригора Г.И., Андреев В.Н. Современные методы изучения фагоцитарной активности лейкоцитов in vitro. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1976;53(1):19–26.

    [Podoprigora GI, Andreev VN. Current methods of studying the phagocytic activity of leukocytes in vitro. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii. 1976;53(1):19–26. (In Russ)]

  22. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333(19):1253–8. doi: 10.1056/NEJM199511093331904.

  23. Hall SE, Rosse WF. The use of monoclonal antibodies and flow cytometry in the diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 1996;87(12):5332–40.

  24. Козлов Л.В. Исследование функциональной активности компонентов факторов системы комплемента человека. Вопросы медицинской химии. 2002;48(6):624–31.

    [Kozlov LV. Study of functional activity of components and factors of the human complement system. Voprosy meditsinskoi khimii. 2002;48(6):624–31. (In Russ)]

  25. Risitano A, Notaro R, Marando L, et al. Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients treated by eculizumab. Blood. 2009;113(17):4094–5100. doi: 10.1182/blood-2008-11-189944.

  26. Hill A, Rother R, Arnold L, et al. Eculizumab prevents intravascular hemolysis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and unmasks low-level extravascular hemolysis occurring through C3 opsonization. Haematologica. 2010;95(4):567–73. doi: 10.3324/haematol.2009.007229.

  27. Sugimori C, Chuhjo T, Feng H, et al. Minor population of CD55-CD59- blood cells predict response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplastic anaemia. Blood. 2006;107(4):1308–14. doi: 10.1182/blood-2005-06-2485.

  28. Sosie G, Mary J-Y, de Gramont A, et al. Paroxysmal noctural haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. Lancet. 1996;348(9027):573–7. doi: 10.1016/s0140-6736(95)12360-1.

  29. Araten D, Bessler M, McKenzie S, et al. Dynamics of hematopoiesis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): no evidence for intrinsic growth advantage of PNH clones. Leukemia. 2002;16(11):2243–8. doi: 10.1038/sj.leu.2402694.

  30. Cacciapuoti C, Terrazzano G, Barone L, et al. Glycosyl-phosphatidyl-inositol-defective granulocytes from paroxysmal nocturnal haemoglobinuria patients show increased bacterial ingestion but reduced respiratory burst induction. Am J Hematol. 2007;82(2):98–107. doi: 10.1002/ajh.20779.

  31. Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии. Пер. с англ. М.: Бином, 2001.

    [Wood M, Bunn P. Hematology/Oncology Secrets. ( ed.: Wood ME, Bunn PA. Sekrety gematologii i onkologii. Moscow: Binom Publ.; 2001.)]

  32. Brodsky R. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804–11. doi: 10.1182/blood-2014-02-522128.